Rev Panam Infectol 2014;16(2):113-122
ARTICULO DE REVISIÓN / ARTIGO DE REVISÃO
Opciones terapéuticas para el manejo de la
Leishmaniasis cutánea americana
Treatment options for american cutaneous leishmaniasis
Fernanda Barberis¹
Ivan Darío B Vélez²
Rev Panam Infectol 2014;16(2):113-123
Conflicto de intereses: ninguno
Recibido en 29/2/2012
Aceptado para publicación en 5/8/2013
RESUMEN
La Leishmaniasis es una enfermedad parasitaria transmitida
por insectos vectores. Es un problema de salud preocupante y
emergente. Un gran porcentaje de la población en el mundo está
expuesta a la enfermedad. La Leishmaniasis cutánea es una forma
clínica circunscripta a la piel. Se reportan 1.500.000 nuevos
casos por año en el mundo. Se caracteriza por presentar lesiones
crónicas y estigmatizantes. Varias opciones de tratamiento se han
experimentado con resultados diversos. La Organización Mundial de
la Salud (OMS), en el año 2010, actualizó las drogas disponibles
para esta enfermedad y elaboró recomendaciones. En Argentina
predominan las formas clínicas visceral (LV) y cutánea (LC). El
Ministerio de Salud de la Nación propone guías de tratamiento
para la LV. El objetivo de esta revisión es analizar las opciones
de tratamiento propuestas por la OMS y evaluar su utilización en
Argentina para la Leishmaniasis cutánea americana (LCA).
Palabras clave: Leishmaniasis cutánea; Leishmaniasis visceral;
Tratamiento; Antimoniales; Anfotericina B
ABSTRACT
¹Médica. Hospital Universitario CEMIC (Centro
de Educación Médica e Investigaciones Clínicas),
Instituto Universitario CEMIC, Buenos Aires,
Argentina.
²Profesor, Doctor. Director PECET (Programa de
Estudio y Control de Enfermedades Tropicales),
Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.
Leishmaniasis is a parasitic disease transmitted by insect vectors.
Is an emergent and health concern. A large percentage of the
population in the world is exposed to this disease. Cutaneous
Leishmaniasis is circumscribed to skin and one million and a half
new cases are reported every year in the world. It affects the skin
through chronic and stigmatizing lesions. Several treatment options
have been used with different results. The World Health Organization
(WHO) updated the available drugs to treat Leishmaniasis and made
recommendations in the 2010 year. In Argentina, visceral (VL)
and cutaneous (CL) Leishmaniasis are the most frequent types of
presentation of the disease. Recommended therapeutic options
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Barberis F, Vélez BID et al • Opciones terapéuticas para el manejo de la Leishmaniasis cutánea americana
to manage VL, but not for CL, are published by the
Ministry of Health of the Nation. The objective of this
review is to analyze the treatment options suggested
by the WHO and evaluate its use for the treatment
of American cutaneous leishmaniasis (ACL) in
Argentina.
Keywords: Leishmaniasis, Cutaneous;
Leishmaniasis, Visceral; Combined
Modality Therapy; Amphotericin B INTRODUCCIÓN
La Leishmaniasis es una enfermedad parasitaria
endémica en 98 países del mundo. Es considerada
un problema de salud mundial, con 350.000.000 de
personas expuestas a la infección y una incidencia de
2.000.000 de nuevos casos por año(1). Representa
un problema de salud pública y se considera
enfermedad emergente, por lo cual son prioritarias
las acciones destinadas a la prevención, tratamiento,
investigación y control de la enfermedad en el marco
de la Organización Mundial de la Salud (categoría I
de la OMS).
La Leishmaniasis es transmitida por insectos
vectores flebotomíneos del género Lutzomyia
(nuevo mundo) y Phlebotomus (viejo mundo)(2). El
insecto (hembra) infectado por Leishmania pica al
ser humano y animales para alimentarse, al mismo
tiempo que inocula la forma promastigote del
parasito, dando lugar a la infección. Pueden existir
infecciones asintomáticas que sólo se evidencian
por la prueba de Montenegro positiva. Son los casos
que se presentan cuando el hospedero ha sido capaz
de montar una respuesta inmunológica suficiente y
eliminar o inhibir el desarrollo del parásito.
Clínicamente la leishmaniasis puede manifestarse
de las siguientes formas: Leishmaniasis visceral (LV),
mucosa (LM) y cutánea (LC). El desarrollo de una u
otra dependerá de la capacidad del hospedero de
controlar o no la infección, y de la especie infectante
de Leishmania
En casos en que la interacción parásito – sistema
inmunológico del hospedero – factores genéticos del
hospedero sea desfavorable, la multiplicación del
parásito en su forma amastigote no podrá controlarse
y comenzarán los síntomas y signos clínicos.
La Leishmaniasis visceral se distribuye en
varios países del mundo, siendo los más afectados
Bangladesh, Brasil, Etiopía, India, Nepal y Sudán
(concentrando el 90% de los casos de Leishmaniasis
visceral en el mundo)(1). En América se extiende desde
el sur de Estados Unidos hasta el norte de Argentina.
La especie responsable es L. infantum, y los vectores
principales son Lu. longipalpis y Lu. evansi.
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La LV se caracteriza por afectar órganos del sistema
hematopoyético, secundario a la diseminación
hematógena y linfática del parásito desde el sitio de
inoculación. La LV afecta predominantemente a niños
menores de 10 años. Puede manifestarse en forma
oligosintomática o bien como cuadros graves y letales.
La LV generalmente produce un gran compromiso del
estado general. Las manifestaciones clínicas más
frecuentes son: pérdida de peso, malestar general,
fiebre ondulante, hepato y/o esplenomegalia,
adenopatías generalizadas, palidez, anemia y
leucopenia(³). Los cuadros más severos se asocian a
desnutrición y han ido en aumento los reportes de LV
asociado a la infección por HIV. En la ausencia de un
tratamiento adecuado y oportuno suele sobrevenir la
muerte.
La Leishmaniasis mucosa es generada principal­
mente por las especies L. braziliensis, L. panamensis y
L. guyanensis. La mayoría de los casos son informados
en Bolivia, Brasil y Perú. Se caracteriza por generar
lesiones a distancia del sitio de inoculación a través
de la diseminación hematógena desde la lesión en
la piel hacia las mucosas oro-naso-faríngea. Prefiere
asentarse en la parte anterior del tabique nasal.
Inicialmente se observa hiperemia, posteriormente
nódulos semejantes a granos de arroz que luego se
ulceran y finalmente perforan los tejidos de mucosa
nasal, yugal, paladar y de la faringe y se pueden
extender al dorso nasal, labios y mejilla. Suelen ser
lesiones crónicas, con tendencia a la sobreinfección
y con regular respuesta a los antimoniales (recaídas
frecuentes). Además del tratamiento antiparasitario
frecuentemente se requiere reconstrucción quirúrgica
de las secuelas.
Finalmente, en la Leishmaniasis cutánea, las
lesiones están circunscriptas a la piel. Se calcula
una incidencia anual de 1.5 millones de casos de LC
en el mundo(1). En América está distribuída desde el
sur de Estados Unidos hasta el norte de la República
Argentina(2). Se considera un problema de salud
pública por la morbilidad que acarrea, por generar
lesiones crónicas en áreas descubiertas de la piel, por
no existir vacunación ni medicamentos profilácticos
para adquirir la enfermedad y porque el acceso de
las comunidades a los tratamientos adecuados es
dificultosa.
Luego de un período de incubación que va desde 2
semanas a 2 meses, aparece en el lugar de picadura
del insecto vector un área de eritema que evoluciona a
pápula. Ésta puede ser única o múltiple (dependiendo
de cuántas veces se ha alimentado el insecto o de la
capacidad de diseminación de la especie y el estado
inmunológico del hospedero). Esta lesión progresa
hacia la formación de un nódulo y luego una úlcera
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por necrosis central de la reacción granulomatosa del
nódulo. Los bordes suelen sobreelevarse e indurarse
y puede formarse una costra central. Algunas
lesiones, dejadas a su evolución natural, pueden
autolimitarse y curar en 3-6 meses (L. mexicana
es la más frecuente en LCA en resolver sola)(4) o
por el contrario, hacerse crónicas. Las lesiones
cutáneas pueden tener infecciones sobreagregadas
por bacterias ú hongos. En ese caso las lesiones se
tornan dolorosas y al tratamiento antiparasitario se
debe adicionar tratamiento antibiótico o antifúngico.
Al curar queda una cicatriz característica, que suele
ser estigmatizante(5).
Las especies de Leishmania que causan la forma
cutánea americana pertenecen a los subgéneros
Viannia (L. braziliensis, L. peruviana, L. guyanensis
y L. panamensis) y Leishmania (L. mexicana, L.
venezuelensis, L. amazonensis)(²). En Argentina la
especie predominante es L. braziliensis(3).
Una forma de LC que se denomina Leishmaniasis
cutánea diseminada, se genera a partir de la
diseminación del parásito por la piel dando lugar a
lesiones nodulares y en placa, múltiples, y es causada
por especies como L. amazonensis y L. panamensis.
Otra forma de LC es la Leishmaniasis cutánea difusa,
que se caracteriza por lesiones nodulares múltiples
y dispersas por todo el cuerpo, preferentemente
en cara y extremidades. Responden mal a los
tratamientos convencionales. Se asocia a estados de
inmunosupresión en donde no es posible controlar
la multiplicación del parásito y por consiguiente
sobreviene su diseminación. Algunas especies,
como L. amazonensis, puede generar una inhibición
de la inmunidad celular, escapando a la respuesta
inmunológica pobre del hospedero y facilitando su
reproducción.
Para el tratamiento de la Leishmaniasis en los
últimos 70 años, los antimoniales pentavalentes han
sido la primera elección. Sin embargo, ha aumentado
el arsenal terapéutico con alternativas por vía oral y
parenteral, y se ha profundizado en el conocimiento
de los efectos adversos de los antimoniales, motivo
por el cual el Comité de Expertos de la OMS revisó en
el año 2010 todos los tratamientos disponibles para
las diferentes formas de la enfermedad.
Las recomendaciones sugieren que el tratamiento
depende del criterio médico, en base a la evaluación
clínico-epidemiológica del paciente, adecuando
estas mismas al país de pertenencia, según especies
prevalentes, y adaptando las alternativas a su
comunidad.
En Argentina, la Leishmaniasis en sus formas
visceral y cutánea son endémicas, siendo la provincias
que registran mayor número de casos Misiones y
Corrientes para LV y LC, Santiago del Estero para LV y
Salta, Jujuy, Tucumán, Catamarca, Chaco y Formosa
para LC(3).
Las guías nacionales propuestas por el Ministerio
de Salud de la Nación hacen las recomendaciones
para el tratamiento de Leishmaniasis Visceral y el
manejo de los perros infectados que son el reservorio
principal de la enfermedad.
El propósito de esta revisión es presentar las
alternativas de tratamiento para la LC en Argentina,
incluidos los casos importados de otros países.
TRATAMIENTOS DISPONIBLES
Los siguientes son los tratamientos recomendados por
la OMS para el manejo de la Leishmaniasis Cutánea
Americana:
Tratamientos locales:
• Termoterapia
• Crioterapia
• Antimoniales pentavalentes intralesionales
Tratamientos sistémicos:
• Antimoniales pentavalentes (intramuscular
-IM- o intravenoso -IV-)
• Miltefosina
• Pentamidina
• Anfotericina B (desoxicolato y formulaciones
lipídicas)
• Ketoconazol
Otros:
• Paromomicina
• Imiquimod
TRATAMIENTOS LOCALES
Los tratamientos locales son de elección en
pacientes que presentan pocas lesiones y pequeñas.
Son menos tóxicos y mejor tolerados que el tratamiento
sistémico. El médico evaluará la extensión (<5cm),
el número (menos de cuatro), la localización y
la especie infectante probable, para definir la
posibilidad de realizar tratamiento intralesional. En
base a los hallazgos decidirá cuál es la mejor opción
que se adecúe al paciente. El tratamiento local en
infecciones por L. braziliensis y L. panamensis puede
ser inadecuado dado que no previenen la posibilidad
de compromiso mucoso que suele asociarse (aunque
en baja frecuencia) a estas especies, a pesar de que
el tratamiento sistémico no excluye esta posibilidad.
Por este motivo, la elección de un tratamiento local
debe ser bien sopesada.
Termoterapia
Algunas especies de Leishmania, como L. major,
L. tropica en el viejo mundo y L. mexicana en el nuevo
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Barberis F, Vélez BID et al • Opciones terapéuticas para el manejo de la Leishmaniasis cutánea americana
mundo, son termolábiles cuando son expuestas a
altas temperaturas (>39ºC), limitando la reproducción
de los amastigotes(6). La termoterapia consiste en
aplicaciones de calor a 50ºC, previa administración
de anestesia local, logrando una quemadura en el
sitio de la lesión y por lo tanto, la inviabilidad de
los parásitos. Basado en estos hallazgos, si bien la
termolabilidad parece depender de cada especie, ha
comenzado a estudiarse esta opción terapéutica con
buenos resultados(7).
Los estudios realizados en Afganistán para
infecciones por L. tropica han demostrado superioridad
cuando se los comparó antimoniales sistémicos,
y con tasas similares de curación comparado con
antimoniales intralesionales (69.4% termoterapia
versus 75.3% antimoniales intralesionales)(8).
Otros estudios realizados en LCA en Guatemala,
México, Brasil y Colombia, para especies como
L. braziliensis, L. panamensis y L. mexicana,
demostraron tasas de curación similares cuando se las
comparó con tratamiento sistémico con antimoniales,
de entre 71%-90%(6).
Un estudio reciente realizado en Colombia comparó
el tratamiento con termoterapia versus antimoniato
de meglumina (IM), logrando tasas de curación con
termoterapia por protocolo del 64% y del 85% para
los antimoniales. No hubo diferencias en la respuesta
al tratamiento entre ambas especies (L. braziliensis
y L. panamensis). Se observó una tasa de respuesta
a antimoniales menor que las reportadas en los años
´90 (93%). El tratamiento con antimoniales mostró
más efectos adversos(9).
Estos resultados son alentadores, ya que el uso
de la termoterapia permite mayor acceso de la
población al tratamiento y disminuir los efectos
tóxicos sistémicos del tratamiento con antimoniales
parenterales.
Los efectos adversos asociados a este
procedimiento pueden ser las quemaduras de
segundo grado, sobreinfección bacteriana, edema y
ardor lesional. No se recomienda su uso en cara ni
en lesiones muy extensas o complicadas que puedan
generar mayores secuelas que las que la misma
enfermedad provoca.
Crioterapia
La crioterapia consiste en la aplicación de
nitrógeno líquido directamente en las lesiones. Fue
utilizada desde 1982 como estrategia de tratamiento
en Leishmaniasis cutánea con buenos resultados,
a pesar de que posteriormente se demostró que
la respuesta en comparación con antimoniales
pentavalentes podía ser variable. Los estudios
realizados con nitrógeno líquido (-195ºC) en una o dos
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aplicaciones/semana, durante 6 semanas, han sido
evaluados en LC del viejo mundo, logrando tasas de
curación de 77-95%(1). Otros estudios compararon el
tratamiento combinado de crioterapia + antimoniales
intralesionales. Los resultados fueron más alentadores
que cada terapia por separado, en LC del viejo mundo,
a saber: 100% curación a las 6 semanas con la terapia
combinada versus 68% para crioterapia sola versus
44% para antimoniales solos. Hallazgos similares se
encontraron en un estudio en Irán, con mayores tasas
de curación con el tratamiento combinado. Estos
resultados sugieren que el tratamiento combinado
de antimoniales y crioterapia podría ser más efectivo
que ambos tratamientos por separado. Los efectos
adversos más frecuentes relacionados a la crioterapia
son: hipopigmentación, formación de ampollas post
procedimiento y sobreinfección bacteriana. No es
recomendable la crioterapia en lesiones extensas
ya que requiere mayores aplicaciones de nitrógeno
líquido(7).
Antimoniales intralesionales
La aplicación de antimoniales locales permite lograr
altas concentraciones de la droga directamente en la
lesión. Esta modalidad disminuye los efectos tóxicos
sistémicos secundarios a la administración parenteral
del medicamento. Del mismo modo, permite el uso
de antimoniales en aquellos pacientes que tienen
alguna contraindicación para recibir el tratamiento
sistémico, como en ancianos, enfermedad cardíaca
con trastornos de la conducción o insuficiencia renal/
hepática severa.
Varios han sido los estudios que demostraron
su eficacia, en comparación con el tratamiento
sistémico.
Un estudio de 710 pacientes en Arabia Saudita
(donde la mayoría de las lesiones son causadas por L.
tropica y L. major) que utilizó estibogluconato sódico
intralesional logró una tasa de curación del 72% y
de mejoría clínica del 24%10. Otro estudio realizado
en Brasil, con aislamientos de L. braziliensis obtuvo
buenos resultados (80% curación) en 74 pacientes
tratados con antimoniales intralesionales(11).
Con estos datos, si bien la experiencia en terapia
intralesional con antimoniales es limitada en LCA, los
hallazgos en los estudios realizados en el viejo mundo
son alentadores para explorar su eficacia en el nuevo
mundo.
TRATAMIENTOS SISTÉMICOS
En aquellos pacientes que padecen de lesiones
múltiples, o complicadas y que no son pasibles
de tratamiento local, se opta por el tratamiento
sistémico. Varias son las opciones que recomienda la
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OMS, además de los antimoniales pentavalentes que
han sido de elección en los últimos 70 años.
Otras drogas han sido estudiadas con el objetivo de
reducir la toxicidad asociada a antimoniales, generar
vías de administración más cómodas como la vía oral,
reducir costos y mejorar la adherencia del paciente
para evitar la aparición de resistencia secundario a
abandonos de tratamiento.
Antimoniales pentavalentes
Los antimoniales pentavalentes, estibogluconato
sódico 10% Sb5+ (100mg Sb5+/ml) y antimoniato de
meglumina 8.1% Sb5+ (81mg Sb5+/ml), siguen siendo
una de las drogas más eficaces en el tratamiento de
la LCA. Se han utilizado desde los años ´40 hasta la
actualidad.
Su mecanismo de acción no está del todo claro.
Se cree que el antimonial ingresa a la célula del
hospedero parasitada y se convierte del estado
pentavalente al trivalente (forma activa). Ingresa al
parásito a través de una porina de membrana. Ya en
el interior del mismo interfiere en la glicólisis y en los
mecanismos oxidativos, disminuyendo la producción
de ATP y GTP.
Tanto el estibogluoconato sódico como el
antimoniato de meglumina son de uso parenteral
(intravenoso -IV- o intramuscular -IM-). La aplicación
intramuscular puede traer aparejado dolor intenso
en el sitio de administración, motivo de fallas en
la adherencia al tratamiento. Se recomienda una
duración del tratamiento de 20 días para la LCA y de
28 días para LM.
El tratamiento prolongado en comparación con el
tratamiento de 7 días, logró mayores tasas de curación
al año de finalizado el mismo, con diferencias
estadísticamente significativas(12).
El control de la evolución de las lesiones y la
respuesta clínica de las lesiones deber realizarse
a mediados y al fin del tratamiento, a los 45 días,
a los 90 y a los 180 días, para definir la curación
definitiva, falla o recurrencia.
Dados los efectos tóxicos del tratamiento se
sugiere solicitar antes del inicio controles de amilasa,
hepatograma, función renal y hemograma. En aquellas
mujeres en edad fértil, se sugiere prueba de embarazo
y asegurar contracepción durante el tratamiento.
Los efectos adversos asociados a los antimoniales
pentavalentes pueden ser banales o tan severos que
lleven a la interrupción de los mismos. Los más
frecuentes son artralgias, mialgias, fiebre, dolor en el
sitio de inyección (IM), cefalea, gusto metálico, dolor
abdominal, vómitos y diarrea. Según su intensidad y
tolerancia, se evaluará la suspensión. Las reacciones
adversas más severas pueden ser: aumento de
transaminasas hepáticas (hepatitis), aumento de
la amilasa pancreática (pancreatitis), falla renal,
leucopenia, anemia y trombocitopenia. Puede también
generar trastornos de la conducción miocárdica
(dependiente de dosis y tiempo de tratamiento) como
inversión de onda T, prolongación del intervalo QT y
arritmias(1, 13-14). Por este motivo, está contraindicado
en pacientes con trastornos de la conducción,
como también en pacientes con insuficiencia renal
(el 80% de la droga sin modificaciones se excreta
por vía urinaria) o insuficiencia hepática. Tampoco
puede administrarse en embarazadas ya que no ha
sido estudiado los efectos en el feto ni en madres
durante el período de lactancia (se desconoce si es
excretado por leche materna). Debe administrarse
con precaución en ancianos dado que tienen mayor
tendencia a presentar efectos adversos.
Por todas estas razones, el tratamiento con
antimoniales encierra aún ciertas dificultades que
representan un desafío para la búsqueda de nuevas
drogas más complacientes. De todos modos, son
drogas eficaces para el tratamiento de LCA y otras
formas clínicas, con tasas de curación del 80-85%(15).
En cuanto a la elección de estibogluconato sódico
o antimoniato de meglumina, ambos han demostrado
igual eficacia sin diferencia en efectos adversos(16) ni
en poder de curación clínica y microbiológica(17).
Miltefosina
La miltefosina es un análogo sintético de la fosfatidilcolina, con actividad antineoplásica, antiprotozoaria, antiviral e inmunomoduladora. Su mecanismo de
acción no está del todo claro. Se cree que interfiere
en la síntesis de fosfolípidos y esteroles a través de la
interacción en mecanismos de transducción de señales(18). La gran ventaja de esta droga es su posología
oral, lo cual facilita la adherencia al tratamiento.
Los efectos adversos asociados más frecuentes son
de origen gastrointestinal: vómitos, diarrea, náuseas,
epigastralgia, cefalea, y pérdida del apetito.
Está contraindicada en el embarazo por ser
teratogénico y en mujeres en edad fértil se debe
asegurar la anticoncepción durante todo el tratamiento
y hasta por lo menos 3 meses después de finalizado
el mismo por su larga vida media(2).
La miltefosina fue comparada con placebo
en Colombia y Guatemala (2008) logrando tasas
de curación de 91% vs 38% y del 53% vs 21%,
respectivamente. La diferencia entre ambas ramas
fue significativa y se demostró la eficacia de la
miltefosina comparada con placebo. Pero las tasas
de curación de ambos países fueron llamativamente
distintas. Esta diferencia se adjudicó a las diferentes
especies de ambos países(18).
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En Bolivia, se compararon ambos tratamientos
partiendo de datos ya conocidos, que informan que
la mayoría de las LCA son por L. braziliensis (94%).
Esta extrapolación fue en base a un estudio previo,
realizado en la misma región, para LM. Las tasas de
curación fueron similares para la rama miltefosina
vs antimoniato de meglumina, siendo de 88% vs
94%, respectivamente(20). Este reporte no realizó
identificación de especie.
Estudios posteriores, con un mayor tamaño de
muestra y con identificación de especie, compararon
ambos tratamientos (miltefosina versus antimoniato
de meglumina). En Colombia, se obtuvieron tasas de
curación por protocolo para L. braziliensis del 49%
con miltefosina versus 65% con antimoniales y para
L. panamensis del 60% con miltefosina versus 72%
con antimoniales. Estos hallazgos demostraron que
los antimoniales fueron superiores a miltefosina
para el tratamiento de la LCA. No hubo diferencias
significativas en la respuesta al tratamiento por
especies, si bien se observó una menor respuesta a
los antimoniales y a miltefosina en L. braziliensis que
en L. panamensis (15).
Sin embargo, en Brasil se observó mayor tasa de
curación en la rama miltefosina (75%) vs antimoniato
de meglumina (53%), con diferencia estadísticamente
significativa, en adultos con LCA por L. braziliensis.
En niños <12 años, las tasas de curación fueron
similares entre ambas ramas (21).
Otros resultados que demostraron mayor
efectividad de miltefosina y menor respuesta a
antimoniales se observaron también en Brasil, para
infecciones por L. guyanensis (22).
Por lo tanto, la elección de miltefosina para LCA
pude ser utilizada como una alternativa de tratamiento
a los antimoniales(1).
Pentamidina
La pentamidina es un antifolato, cuyo mecanismo
de acción es la interferencia en la incorporación de
nucleótidos en las cadenas de ARN y ADN, e inhibición
de la topoisomerasa II del kinetoplasto, inactivando
la transcripción de proteínas. Fue utilizado durante
mucho tiempo como antiprotozoario con efectos
muy tóxicos utilizado a dosis altas para otros fines
(neumonía por P. jirovecii).
En el caso de la Leishmaniasis, se utiliza en forma
parenteral (IV/IM) y es una buena opción en pacientes
que no pueden recibir antimoniales.
La vida media es de 6,5 hs cuando su administración
es intravenosa o intramuscular. Alcanza buena
concentración en tejidos, especialmente en hígado,
bazo, riñones y glándulas suprarrenales, pulmón y
páncreas. Los efectos adversos pueden ser leves o
118
severos. Entre los leves, náuseas, vómitos, gusto
metálico, intolerancia. La administración parenteral
puede asociarse a hipotensión severa (generalmente
con la primera dosis de infusión), arritmias cardíacas
y prolongación del intervalo QT, pancreatitis,
hipoglucemia,
hipocalcemia,
hipomagnasemia,
anemia, plaquetopenia, leucopenia, y nefrotoxicidad
en el 25% de los pacientes.
Es de categoría C para el embarazo y atraviesa
placenta, por lo cual no debe administrarse durante
la gestación (se ha observado teratogenicidad en
animales). Tampoco debe indicarse en madres en
período de lactancia (23).
Un estudio realizado en Perú comparó la eficacia
de la pentamidina (2mg/kg en días alternativos
durante 7 dosis) versus el tratamiento estándar
(antimoniato de meglumina) para L. braziliensis. Los
resultados no fueron alentadores, ya que se lograron
tasas de curación del 78% para la rama antimoniato
y 35% para la rama pentamidina. La frecuencia de
efectos adversos severos no fue superior frente a los
que recibieron el tratamiento estándar(13).
Resultados distintos fueron obtenidos en dos
estudios realizado en Colombia donde las tasas de
curación con ambos tratamientos fueron similares y
muy elevados (90-95%) para L. panamensis (24).
En base a estos hallazgos, la pentamidina puede
ser utilizada como droga efectiva o ante falla al
tratamiento con antimoniales, y está indicada
especialmente para infecciones por L. panamensis y
L. guyanensis teniendo en cuenta que no parece ser
efectiva en infecciones por L. braziliensis (1).
Anfotericina B
La anfotericina B es un compuesto poliénico cuyo
mecanismo de acción es alterar la permeabilidad
de membrana de las células blanco. La primera
formulación fue la anfotericina B desoxicolato,
utilizada desde los años 60 para el tratamiento de la
Leishmaniasis cutánea y mucosa del Nuevo Mundo
en pacientes con fallo a los antimoniales25. Dado sus
efectos adversos severos como la hipokalemia, rash,
insuficiencia renal y miocarditis, además de otros
menos severos pero frecuentes como flebitis local,
escalofríos, fiebre (asociados a la infusión), náuseas,
vómitos, anemia y neurotoxicidad se ha comenzado a
emplear formas lipídicas que demostraron tener un
mejor perfil de seguridad.
La forma recomendada para el tratamiento de la
Leishmaniasis cutánea es la vía parenteral. Su vida
media es de 24 hs y no está indicada en insuficiencia
renal ni en lactancia o hipersensibilidad demostrada
a la droga. Es un medicamento categoría B en el
embarazo(23). Se recomienda la administración
Rev Panam Infectol 2014;16(2):113-122
(previa a la infusión de la droga) de acetaminofen
o difenhidramina para disminuir las complicaciones
asociadas a la infusión, que suelen producir bastante
malestar.
La Anfotericina B liposomal ha sido evaluada
para el tratamiento de Leishmaniasis visceral desde
el año 1997, a la dosis diaria de 3 a 5 mg/kg día
durante 4 a 7 días con una dosis total de 21 mg/
kg. En un estudio reciente realizado en la India
para tratamiento de LV causada por L. donovani
con dosis única de 10mg/kg tuvo tasas de curación
del 97% y fue similar al tratamiento convencional
con anfotericina B desoxicolato(26). Estos hallazgos
invitaron a profundizar en el estudio de sus beneficios
para otras formas de leishmaniasis.
En el caso de la LCA, la anfotericina B
(preferentemente en su forma liposomal) se considera
uno de los tratamientos disponibles para infecciones
por L. braziliensis. También está recomendada en
recaídas o fallas a los antimoniales y en la LM(1-2).
Varios estudios han demostrado eficacia con el
tratamiento de anfotericina B, aunque la mayoría
están realizados con escaso número de pacientes o son
reportes de casos en pacientes con fallo terapéutico
a los antimoniales. El que mayor número incluyó fue
un estudio retrospectivo de 20 pacientes, con una
tasa de respuesta al tratamiento con anfotericina B
liposomal del 84%, algunos requirieron un segundo
curso de tratamiento, pero todos curaron(25).
Si bien esta droga no está exenta de complicaciones
severas y es costosa, en sus versiones lipídicas (que
es la menos tóxica) y comprada por los gobiernos a
través de la OMS, se obtienen precios preferenciales
que la hacen abordable para el tratamiento de la LCA.
Se reserva entonces para fallas de tratamientos.
Los pacientes HIV+ parecen tener mayor tasa de
efectos adversos asociados a los antimoniales, con lo
cual el tratamiento con anfotericina B liposomal es
una alternativa promisoria(1).
Ketoconazol
Es un inhibidor de la síntesis de ergosterol,
componente de la membrana del parásito. Como
resultado, aumenta la permeabilidad de la célula,
generando la pérdida de los iones intracelulares con la
posterior destrucción. Está asociado a hepatotoxicidad,
motivo por el cual debe administrarse con precaución
y control de función hepática en pacientes con daño
hepático previo por cualquier causa. Es considerada
categoría C en el embarazo dado que se han reportado
efectos teratogénicos en animales, con lo cual no
debería administrarse en mujeres gestantes. Debe
verificarse que el paciente no esté recibiendo otras
drogas que pueden interaccionar con el ketoconazol
y por tanto, están contraindicadas (astemizole,
cisapride, terfenadine y triazolam). El ketoconazol
ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de formas
localizadas de Leishmaniasis y la OMS lo recomienda
para LC producida por L. mexicana(27), siendo igual
de eficaz que el antimoniato de meglumina y superior
cuando se lo comparó con placebo(28).
OTROS TRATAMIENTO
En la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas, otros
tratamientos se han investigado pero aún no pueden
ser recomendados como primer línea de tratamiento.
Entre ellos, la paromomicina e imiquimod.
• Paromomicina Tópica: Es un antibiótico aminoglucósido. Su mecanismo de acción es la unión a la
subunidad 30 S ribosomal, inhibiendo la síntesis de
proteínas. En esta ocasión, la aplicación tópica de
paromomicina en crema es una alternativa de tratamiento en zonas donde los antimoniales son de
difícil acceso o están contraindicados. La paromomicina en crema (asociada a cloruro de metilbenzalconio al 12% o urea al 10%, ambas con 15% de
paromomicina) ha sido estudiada en varias especies
causantes de LCA con resultados variables. Un estudio llevado a cabo en Colombia29 comparó la crema
de paromomicina con antimoniales, versus el tratamiento estándar con antimoniato de meglumina. El
tratamiento con paromomicina combinado o solo,
fue inferior que el tratamiento sistémico de referencia. Otro estudio realizado en Ecuador30, que incluyó
120 sujetos, aleatorizados a recibir antimoniato de
meglumina (tratamiento acortado de 10 días, según
normativa nacional de ese país) versus paromomicina tópica con cloruro de metilbenzalconio 2 veces/día por 30 días versus paromomicina tópica
con urea en igual posología. Los resultados fueron
superiores para el tratamiento sistémico (91.7% de
curación) en relación a los tratamientos tópicos. De
todos modos, no fueron bajas las tasas de curación
con el tratamiento local (70-79%) con lo cual podría
ser una estrategia útil.
• Imiquimod: El imiquimod es un inmunomodulador.
Activa directamente a los macrófagos generando la
muerte intracelular de los amastigotes a través de
un mecanismo de traducción de señales. Se lo ha
estudiado en combinación con tratamientos estándar
logrando mayores tasas de curación, mejoría estética
de las lesiones y mayor rapidez en la cicatrización
cuando se lo utiliza con antimoniales sistémicos (la
combinación fue superior que ambos tratamientos
administrados solos)14. Los mismos hallazgos fueron
descriptos en un estudio realizado en Perú31. El uso
de imiquimod está recomendado en casos de recaída,
en terapia combinatoria2.
119
Barberis F, Vélez BID et al • Opciones terapéuticas para el manejo de la Leishmaniasis cutánea americana
Esquemas de tratamiento (dosis y vías de administración)
Los distintos esquemas propuestos por el Comité
de Expertos de la OMS son recomendaciones que
deben ajustarse al paciente, a la disponibilidad de la
droga en el país, al número de lesiones, localización
y extensión y a la especie probable infectante. Luego
de realizar un balance costo beneficio, el médico
decidirá cuál es el tratamiento que mejor se ajusta
al paciente.
Tratamientos locales (para todas las especies):
• Termoterapia: previa anestesia local con
lidocaína. Realizar 1-3 sesiones de calor localizado
(50ºC) de 30 segundos con 4-7 días de intervalo.
• Crioterapia: 1-3 sesiones de -195º una o dos
veces por semana por aproximadamente 6 semanas.
• Antimoniales intralesionales: Colocar 0.5 a 5
ml de antimonial pentavalente inoculando tanto los
bordes de la úlcera como el fondo, hasta que ésta
se vea blanquecina. Administrar cada 3-7 días hasta
cumplir entre 1-5 infiltraciones.
• Paromomicina tópica: formulación de 15% de
paromomicina + cloruro de metilbenzalconio 12%.
Colocar 2 veces al día sobre la lesión durante 20 días.
Tratamientos sistémicos:
• Antimoniales pentavalentes IV/IM: 20 mg/
kg/día por 20 días. Recordar: contraindicado en
embarazadas y lactancia, afectación cardíaca severa,
insuficiencia renal o hepática severa. Máxima dosis
diaria: 3 ampollas de 5 ml/día. Si se administra en
forma IV, diluir la dosis de antimonial en 250 ml de
dextrosa 5% e infundir en formal lenta durante 120
minutos1-13.
• Miltefosina: 2.5 mg/kg/día por 28 días por vía
oral. Para un adulto >50kg, la dosis es de 150 mg
(3 comp.) por día. Preferentemente, administrar la
medicación posteriormente a las comidas. Recordar
que está contraindicado en embarazadas y lactancia.
Asegurar contracepción durante y hasta 3 meses
después del fin del tratamiento.
• Pentamidina: 3-4 mg/kg/día en días alternos, por
un total de 3-4 dosis, en forma IV o IM. Administrar
preferentemente un bolo intravenoso de 500 ml de
solución fisiológica para evitar hipotensión asociada
a la infusión IV. Reconstituir el polvo liofilizado de
300 mg con 5 ml de agua destilada para lograr una
concentración final de 60 mg/ml. Tomar la dosis
calculada para el paciente y diluirla en 100 ml de
dextrosa 5%, e infundir en 60-120 minutos(1-13).
• Anfotericina B Liposomal: la dosis recomendada
es de 3mg/kg/día hasta una dosis total de 21mg/kg.
Se recomienda la infusión diluída en dextrosa 5%, y
administrarla en un período de 120 minutos.
• Anfotericina B desoxicolato: 0,7 mg/kg/día por
120
25-30 dosis. Las mismas recomendaciones que
las mencionadas para anfotericina B liposomal, a
excepción de que la infusión debe ser administrada
en forma lenta, entre 4-6 hs.
• Ketoconazol: 600 mg/día por 28 días por vía oral.
Para evaluar la eficacia de los tratamientos en
lograr la curación de las lesiones, se evalúa al paciente
en los siguientes períodos de tiempo: al final del
tratamiento, a las 6 y 12 semanas después del final del
tratamiento, a los 6 y a los 12 meses (si se pudiera).
Las definiciones de respuesta terapéutica son:
• Cura inicial: reepitelialización completa de todas
las úlceras y desaparición completa de la induración
a los 3 meses de finalizado el tratamiento.
• Cura definitiva: cura inicial más ausencia de
recurrencias o extensión a mucosas por 6 meses
luego de finalizado el tratamiento.
• Falla: se considera falla y se debe iniciar terapia
de reemplazo con un medicamento o vía de aplicación
diferente en los siguientes casos:
• Aumento mayor del 50% del tamaño de la
lesión al final del tratamiento comparado con la
lesión inicial;
• Disminución menor del 50% en el área de la
lesión a las 6 semanas comparado con el área al final
del tratamiento,
• Signos de actividad de la lesión a las 12 semanas
de finalizado el tratamiento.
• Recurrencia o reactivación de la lesión original
luego de la curación o aparición de compromiso
mucoso durante el seguimiento.
• Reinfección: aparición de nuevas lesiones
en sitios diferentes a las originarias, luego de que
el paciente fue definido curado y retornó a zona
endémica.
CONCLUSIONES
La Leishmaniasis es un problema mundial y prioridad
para la OMS en la búsqueda de nuevas estrategias que
permitan un mayor control de la enfermedad. Durante
varias décadas los antimoniales pentavalentes a altas
dosis y por vía parenteral fueron la primera elección
para el tratamiento de todas sus formas clínicas.
Se han desarrollado nuevos medicamentos y se
tiene mayor información sobre efectos secundarios
y nuevas rutas de administración, incluidos los
tratamientos tópicos y orales. Se ha avanzado en
la experimentación de otras drogas menos tóxicas y
altamente efectivas.
Las nuevas recomendaciones OMS establecen
que la evaluación del médico debe ser adecuada
para definir el mejor tratamiento en base al número,
localización de las lesiones, comorbilidades, especie
infectante probable y acceso a las drogas disponibles
Rev Panam Infectol 2014;16(2):113-122
en el país y la comunidad. Siempre que sea posible se
intentará realizar tratamiento local ya que es menos
tóxico y genera mayor adherencia del paciente. De no
ser posible, se evaluará el tratamiento sistémico que
mejor se adecúe. En Argentina la mayor experiencia es
con antimoniales pentavalentes y anfotericina B. La
presente revisión actualiza sobre otros tratamientos
que podrían probarse en la región para considerarlos
futuras estrategias para la LCA.
Es importante recordar que las medidas de
control no sólo deben estar destinadas a mejorar
el tratamiento, sino también pesquisar reservorios
de la enfermedad (perros, en Argentina), fomentar
el uso de repelentes y mosquiteros en la población
expuesta, control de los vectores mediante el uso de
insecticidas y medidas de salud pública destinadas a
la erradicación de la enfermedad.
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Correspondencia
Dra. Barberis
Sección Infectología, Centro de Educación Médica e
Investigaciones Clínicas, CEMIC. Galván 4102, CP
1431, CABA. Buenos Aires, Argentina
E-mail: [email protected]