Normas de Orientação Clínica da EASL: Abordagem da Infeção
pelo Vírus da Hepatite C
Associação Europeia para o Estudo do Fígado*
Introdução
A infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) é uma das principais
causas de doença hepática crónica no mundo. O impacto a longo
prazo da infeção pelo VHC é muito variável, desde alterações mínimas a ﬁbrose e cirrose extensas, com ou sem carcinoma hepatocelular (CHC). O número de indivíduos cronicamente infetados no
mundo é aproximadamente de 160 milhões, mas a sua maioria
não tem consciência da sua infeção. A implementação dos critérios alargados para o rastreio do VHC, tais como o direcionamento
às coortes de nascimento, é objeto de grande debate entre diferentes partes interessadas. A abordagem aos doentes com doença
hepática relacionada com o VHC tem avançado consideravelmente durante as últimas duas décadas, graças à melhoria do conhecimento fisiopatológico da doença e à evolução dos procedimentos
diagnósticos e melhorias na prevenção e tratamento.
Estas normas de orientação clínica (NOCs) da EASL destinam-se a auxiliar os médicos e outros profissionais de saúde, bem
como os doentes e outras pessoas interessadas, no processo de
tomada da decisão clínica, descrevendo a abordagem otimizada
dos doentes com infeções agudas e crónicas por VHC. Estas NOCs
aplicam-se aos tratamentos aprovados no momento da sua publicação. Dois inibidores da protease (IPs) completaram os estudos
de fase III nos doentes infetados com o genótipo 1 do VHC e estão
atualmente disponíveis na Europa e noutras regiões. Por isso, estas NOCs da EASL sobre a abordagem da infeção pelo VHC foram
atualizadas para incluir orientações sobre o uso destes dois fármacos, e serão atualizadas regularmente com base na aprovação de
novos tratamentos e experiência clínica suplementares com os
dois fármacos. Além disso, os utilizadores de substâncias são cada
Recebido a 5 de novembro de 2013; aceite a 5 de novembro de 2013
Colaboradores: David Mutimer (Coordenador), Alessio Aghemo, Helmut Diepolder, Francesco Negro, Geert Robaeys, Stephen Ryder, Fabien Zoulim. Revisores:
Markus Peck, Antonio Craxi, Michael Fried, Stefan Zeuzem.
* Correspondência: Sede da EASL, 7 Rue Daubin, CH 1203 Genebra, Suiça
Tel.: + 41 22 807 0360; fax: + 41 22 328 0724.
Endereço eletrónico: easlofﬁce@easlofﬁce.eu
Siglas e Acrónimos: AAD – antiviral de ação direta; ALT – alanina aminotransferase;
BOC – boceprevir; CHC – carcinoma hepatocelular; CYP3A4 – citocromo P450 3A4;
EA – efeito adverso; EPO – eritropoietina; EV – escape virológico; G-CSF – fator
estimulador de colónias de granulócitos; GRADE – Classificação de Avaliação e Desenvolvimento de Análise das Recomendações; IEE – imunoensaios enzimáticos;
IFN – interferão; IMC – índice de massa corporal; IP – inibidor da protease; MRH
– medição da rigidez hepática; NOCs – normas de orientação clínica; PegIFN/RBV
– interferão-α peguilado e ribavirina; PWID – pessoas que injetam drogas; RVP –
resposta virológica precoce; RVR – resposta virológica rápida; RVRe – resposta virológica rápida extensa; RVS – resposta virológica sustentada; RVT – resposta virológica tardia; SCAR – reação adversa cutânea grave; TH – transplante hepático; TSH
– hormona tiroestimulante; TSO – tratamento de substituição opiácea; TVR – telaprevir; UDI – uso de drogas injetáveis; UI – unidades internacionais; VHB – vírus
da hepatite B; VHC – vírus da hepatite C.
vez mais considerados como um grupo de doentes tratáveis de
risco. As NOCs da EASL foram atualizadas neste aspeto. As NOCs
precedentes sobre o VHC foram publicadas recentemente em
2011 [1]. Estas NOCs atualizadas foram construídas sobre o trabalho anteriormente publicado; por isso, muito permanece inalterado. Em particular, a terapêutica dupla continua a ser o tratamento
padrão para os doentes com o genótipo não-1 e para alguns doentes com infeção do genótipo 1. Os autores das NOCs atuais reconhecem o trabalho empreendido pelo Prof. Dr. Craxi e pelos autores das NOCs de 2011 que constituem a base da revisão atual.
Contexto
Epidemiologia
Estima-se que aproximadamente 160 milhões de indivíduos, ou
seja, 2,35% da população mundial, estejam cronicamente infetados com o VHC [2]. Estima-se atualmente que entre 7,3 e 8,8 milhões de indivíduos estejam infetados com o VHC na União Europeia, ou seja, duas vezes mais que uma estimativa feita em 1997
[3]. Em geral, a prevalência do VHC na Europa varia entre 0,4% e
3,5%, com ampla variação geográfica e taxas mais elevadas no Sul
e no Leste [4-6].
O VHC é um vírus de ARN de cadeia positiva, caracterizado por
alta heterogeneidade de sequência. Foram descritos sete genótipos do VHC, numerados de 1 a 7, e um grande número de subtipos
[6]. Os genótipos e os subtipos (que se identificam por letras minúsculas) diferem respetivamente entre si entre 30% e 20% nas
suas sequências. O genótipo 1 é o genótipo mais prevalente em
todo o mundo, com uma percentagem mais elevada do subtipo 1b
na Europa e do subtipo 1a nos EUA. O genótipo 3a é muito prevalente na população europeia de pessoas que injetam drogas
(PWID). Este grupo está atualmente a sofrer um aumento da incidência e prevalência de infeções com o genótipo 4 do VHC. O genótipo 2 encontra-se em aglomerados na região mediterrânica,
enquanto os genótipos 5 e 6 são raros na Europa [7]. O novo genótipo 7 foi identificado em doentes oriundos do Canadá e da Bélgica, possivelmente infetados na África Central [8]. A identificação
dos genótipos e subtipos do VHC não é apenas de interesse epidemiológico, mas determina o tipo e a duração do tratamento antiviral, incluindo o risco de seleção de variantes associadas à resistência durante o tratamento.
Até a década de 1990, as principais vias da infeção pelo VHC
foram transfusão de sangue, procedimentos de injeção inseguros e
uso de drogas injetáveis (UDI). Globalmente, estima-se que estas
vias sejam responsáveis por aproximadamente 70% dos casos crónicos nos países desenvolvidos. Atualmente, todavia, a triagem do
VHC nos hemoderivados por meio dos imunoensaios enzimáticos
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Normas de
Orientação Clínica
Normas de Orientação Clínica
Normas de
Orientação Clínica
Normas de Orientação Clínica
(IEE) e do teste de ácidos nucleicos erradicou praticamente a hepatite C associada à transfusão. Além disso, nos países desenvolvidos,
as novas infeções pelo VHC raramente estão relacionadas com os
procedimentos médicos ou cirúrgicos não seguros. A propagação
entre a comunidade PWID – facilitada pela partilha de objetos de
uso pessoal, habitação instável, abuso frequente de cocaína e historial de prisão – é atualmente responsável pela maioria dos casos
incidentais nos países desenvolvidos. A alta cobertura de programas combinados de redução de risco (ex.: tratamento de substituição opiácea e programas de troca de agulhas) pode reduzir a
incidência do VHC na comunidade PWID, e alguns modelos sugerem que a implementação do tratamento do VHC pode mesmo
reduzir a transmissão dentro desta população [9]. Outros comportamentos invasivos, tais como a tatuagem ou a acupunctura com
materiais inseguros, também estão implicados nas transmissões
ocasionais do VHC. O risco de transmissão heterossexual e perinatal do VHC é baixo, enquanto a atividade homossexual masculina
tornou-se uma importante via de transmissão nos países ocidentais [10]. Por outro lado, a situação é bastante diferente nos países
subdesenvolvidos, onde a falta de consciência pública e o uso contínuo de instrumentos médicos inseguros ainda originam uma
percentagem considerável de novas infeções pelo VHC.
História natural e consequências para a saúde pública
A hepatite C aguda é raramente grave, e os sintomas ocorrem entre
10 a 50% dos casos. Na Europa, a infeção pelo VHC é responsável por
10% dos casos de hepatite aguda [11]. A incidência da infeção aguda
pelo VHC diminuiu e atualmente é de aproximadamente 1/100 000
por ano, mas este número está provavelmente subestimado, dado
referir-se principalmente aos doentes sintomáticos. A progressão
para a infeção crónica ou persistente ocorre em cerca de três quartos
dos casos, é influenciada pelo genótipo IL28B e está relacionada com
hepatite crónica de grau variável e com taxas variáveis de progressão da ﬁbrose. A infeção desaparece espontaneamente na fase crónica apenas excecionalmente. A hepatite C crónica complica com cirrose ao longo de várias décadas. Em média, 10 a 20% dos doentes
desenvolve cirrose em 20-30 anos de infeção [12]. Numa metanálise
de estudos transversais da comunidade PWID infetada com o VHC, a
prevalência da cirrose aos 20 anos de infeção foi de 15% [13]. Quando
na fase da cirrose, o risco de desenvolver CHC é de aproximadamente 1 a 5% por ano. Os doentes diagnosticados com CHC têm 33% de
mortalidade durante o primeiro ano após o diagnóstico [14].
Na Europa, e dependente da percentagem relativa de doentes
com infeção pelo vírus da hepatite B (VHB) na mesma área geográfica, a prevalência de anticorpos anti-VHC nos doentes com
cirrose varia entre 11 a 61% [15]. Adicionalmente, a prevalência
dos anticorpos anti-VHC nos doentes com CHC varia entre 18 e
64% [15]. Em geral, a taxa de mortalidade padronizada nos indivíduos anti-VHC positivos varia entre 1,6 e 4,5, e num estudo recente da Escócia era tão elevada quanto 25 [16]. Estima-se que, nos
países onde o uso de drogas injetáveis (UDI) é o principal fator de
risco para a infeção do VHC, 20 a 25% das mortes entre os indivíduos infetados pelo VHC são por doença hepática e que 15 a 30%
são por causas relacionadas com as drogas, embora o risco atribuível de morte varie e esteja relacionado com a idade [17].
Além dos encargos de saúde relacionados com a monoinfeção
pelo VHC, a Europa tem uma população signiﬁcativa de coinfetados VHC/VIH. Ainda que representem uma pequena percentagem
de todos os VHC-positivos, tendem a ter lesões hepáticas mais
avançadas e (até à data) têm exibido taxas de resposta dececionantes para o tratamento antiviral.
2
A progressão da hepatite C para cirrose é muito variável, dependendo da presença de cofatores capazes de acelerar o processo
ﬁbrótico. Os cofatores comprovados para progressão de fibrose incluem idade avançada na infeção, sexo masculino, consumo de álcool crónico, obesidade, resistência à insulina e diabetes tipo 2, e imunossupressão (como na transplantação de órgãos sólidos e na
infeção pelo VIH não tratada). De forma relevante, apesar da lenta
progressão da doença do VHC ao longo dos 20 anos iniciais da infeção, a idade avançada pode acelerar a progressão da ﬁbrose [18]. O
tabagismo pode aumentar a inflamação e acelerar a fibrose [19].
Adicionalmente, o uso diário de canábis tem sido associado com fibrose hepática mais avançada, embora os dados publicados recentemente tenham questionado esta associação [20]. O consumo de
café está associado com mais baixa atividade inflamatória, com fibrose menos avançada e com a redução do risco de desenvolvimento do CHC [21-23]. Por todos os motivos supracitados, a base da
abordagem do VHC é a modiﬁcação dos cofatores. Uma consideração adicional é o facto de que muitos destes cofatores também reduzem a taxa de resposta no tratamento baseado em interferão (IFN).
Padrão atual de tratamento e terapêuticas em desenvolvimento
O principal objetivo do tratamento do VHC é curar a infeção, que
está geralmente relacionada com a resolução da doença hepática
nos doentes sem cirrose. Os doentes com cirrose mantêm risco de
complicações fatais, embora a uma taxa mais baixa, mesmo após
ter sido erradicada a infeção viral. A infeção é curada em mais de
99% dos doentes que atingem uma resposta virológica sustentada
(RVS), deﬁnida como ARN-VHC indetetável 24 semanas após a conclusão do tratamento. Até 2011, a combinação de interferão-α peguilado (IFN-α peguilado) e ribavirina (doravante designado como
PegIFN/RBV) era o tratamento aprovado para a hepatite C crónica
[24]. Com este esquema, os doentes infetados com o genótipo 1 do
VHC apresentavam taxas de RVS de aproximadamente 40% na América do Norte e 50% na Europa Ocidental. Taxas mais elevadas de
RVS eram alcançadas nos doentes infetados com os genótipos 2, 3,
5 e 6 do VHC (até cerca de 80%, e melhor para o genótipo 2 do que
para os genótipos 3, 5 e 6), e as taxas de RVS intermédias eram alcançadas nos doentes com o genótipo 4 do VHC [7]. Em 2011, o telaprevir (TVR) e o boceprevir (BOC) foram aprovados para a infeção
do genótipo 1 do VHC. Estes dois fármacos são a primeira geração
de antivirais de ação direta (AADs), ambos tendo como alvo a serina
protease NS3/4A do VHC e descritos deste modo como inibidores da
protease (PIs); isto é, o TVR e o BOC devem ser administrados em
combinação com o PegIFN/RBV. Estes esquemas de terapêutica tripla têm-se mostrado eficazes no tratamento de doentes naïve e nos
doentes com experiência terapêutica, incluindo os previamente
respondedores nulos para a terapêutica dupla com PegIFN/RBV. As
indicações para o tratamento, dosagens, horários, efeitos secundários e precauções estão descritos nas secções abaixo.
Existem outros AADs em estadios distintos do desenvolvimento
clínico, alguns deles tendo como alvo o genótipo 1 do VHC, bem
como outros genótipos. Os fármacos experimentais incluem inibidores da serina protease NS3/4A de segunda geração, inibidores nucleosídeos/nucleotídeos e não nucleosídeos da ARN polimerase
ARN-dependente do VHC, e inibidores NS5A. Além disso, os fármacos antivirais dirigidos ao hospedeiro (HTAs), tais como os inibidores de ciclofilina, têm como alvo as funções das células do hospedeiro que estão envolvidas no ciclo de vida do VHC. As novas estratégias
terapêuticas visam maior eficácia, atividade pangenotípica, tratamento de duração encurtada, administração facilitada, tolerância
melhorada e adesão do doente [25]. É muito provável que os esque-
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
mas poupadores e livres de IFN, com ou sem ribavirina, submetidos
atualmente a ensaios clínicos, entrem na prática clínica nos próximos anos. As decisões sobre a necessidade e o tempo de tratamento
antiviral necessitarão de ter em conta esta rápida taxa de mudança.
Metodologia
Estas NOCs da EASL foram desenvolvidas por um painel de especialistas escolhidos pelo Conselho Diretivo da EASL. As recomendações foram revistas por revisores especializados externos e aprovadas pelo Conselho Diretivo da EASL. As NOCs foram estabelecidas
usando dados a partir de pesquisas nas bases de dados PubMed e
Cochrane. As NOCs foram baseadas na medida do possível na evidência de publicações existentes e, se a evidência não estava disponível, na opinião e experiência profissional dos especialistas. O nível de evidência e a recomendação são citados sempre que possível.
A evidência e as recomendações nestas normas foram classificadas
de acordo com o sistema de Classificação de Avaliação, Desenvolvimento e Análise das Recomendações (GRADE). A força das recomendações reflete deste modo a qualidade da evidência subjacente. Os princípios do sistema de GRADE foram enunciados. A
qualidade da evidência nestas NOCs foi classiﬁcada em um dos três
níveis: alto (A), moderado (B) ou baixo (C). O sistema de GRADE
apresenta duas classes de recomendação: forte (1) ou fraca (2) (Tabela 1). As NOCs consideram assim a qualidade da evidência:
quanto maior a qualidade da evidência, mais provável será uma
forte recomendação ser indicada; quanto maior for a variabilidade
nos valores e nas preferências ou quanto maior a incerteza, mais
provável será uma recomendação mais fraca ser indicada.
Os membros do painel das NOCs consideraram as seguintes
questões:
- Como deve ser diagnosticada a hepatite C aguda e crónica?
- Quais são os objetivos do tratamento?
- Quais são os resultados dos tratamentos atuais e os preditores
de resposta?
- Como é que devem os doentes ser avaliados antes do tratamento?
- Quais são as contraindicações para o tratamento?
- Quem deve ser tratado com os atuais fármacos aprovados?
- Em que doentes pode o tratamento ser diferido?
- Quais os fármacos de primeira linha?
- Como é que deve ser feita a abordagem terapêutica?
- Como deve o tratamento ser adaptado à resposta virológica?
- Como podem ser melhoradas as taxas de RVS do tratamento
antiviral?
- Como deve ser feito o seguimento dos doentes com RVS?
- O que deve ser oferecido aos indivíduos que não conseguem
alcançar RVS?
- Como é que devem ser tratados os doentes com doença hepática grave?
- Como é que devem ser tratados grupos específicos?
- Como é que devem ser tratados os doentes infetados no contexto de hábitos toxifílicos?
- Como devemos tratar os doentes com hepatite C aguda?
- Como deve ser feito o seguimento dos doentes não tratados e
os respondedores não-sustentados?
- Quais são as perspetivas de novos tratamentos?
Normas de Orientação Clínica
Diagnóstico da hepatite C aguda e crónica
O diagnóstico da infeção aguda e crónica pelo VHC baseia-se na
deteção de ARN do VHC por um método molecular sensível (limite
inferior de deteção <15 unidades internacionais [UI]/ml). Os anticorpos anti-VHC podem ser detetados pelo imunoensaio enzimático (IEE) na grande maioria dos doentes com infeção pelo VHC,
mas os resultados do IEE podem ser negativos na hepatite C aguda
precoce e em doentes profundamente imunossuprimidos. Após a
eliminação viral espontânea ou induzida pelo tratamento, os anticorpos anti-VHC persistem na ausência de ARN do VHC, mas podem diminuir e mesmo desaparecer em alguns indivíduos [27,28].
O diagnóstico da hepatite C aguda só pode ser feito se a seroconversão para os anticorpos anti-VHC puder ser documentada,
dado que não existe nenhum marcador serológico que comprove
que a infeção pelo VHC é aguda. Cerca de 50% dos doentes com
hepatite C aguda é anti-VHC positivo no momento do diagnóstico.
Nestes casos, pode-se suspeitar de hepatite C aguda se os sinais e
sintomas clínicos forem compatíveis com a doença (alanina aminotransferase [ALT] >10 x limite superior do normal, icterícia) na
ausência de antecedentes pessoais de doença hepática crónica ou
de outras causas de hepatite aguda e/ou se for identificada uma
provável origem recente de transmissão. Em todos os casos, o ARN
do VHC pode ser detetado durante a fase aguda, embora possam
ocorrer breves períodos de ARN do VHC indetetável.
O diagnóstico da hepatite C crónica baseia-se na deteção de
anticorpos anti-VHC e de ARN do VHC na presença de indícios de
hepatite crónica, tanto pelas aminotransferases elevadas como
pela histologia. Visto que, no caso de uma infeção recente pelo
VHC, a eliminação viral espontânea é muito rara após quatro a seis
Tabela 1. Classificação de evidências usadas nas Normas de Orientação Clínica da EASL (adaptadas do sistema GRADE)
Qualidade da evidência
Notas
Classificação
Alta
Moderada
É muito improvável que pesquisa adicional mude a nossa confiança na estimativa do efeito
É provável que pesquisa adicional tenha um impacto importante sobre a nossa confiança
na estimativa do efeito e pode alterar a estimativa
É muito provável que pesquisa adicional tenha um impacto importante sobre a nossa
confiança na estimativa do efeito e é suscetível de alterar a estimativa. Qualquer estimativa
do efeito é incerta
A
B
Recomendação
Notas
Classificação
Forte
Os fatores que influenciam a força da recomendação incluem a qualidade da evidência, os
custos e os presumíveis resultados com importância para o doente
1
Fraca
Variabilidade nas preferências e valores, ou mais incerteza. Recomendação é feita com
menor certeza; maior consumo de recursos ou custos
2
Baixa
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
C
3
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Normas de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Normas de
Orientação Clínica
Normas de Orientação Clínica
meses de infeção, o diagnóstico da hepatite C crónica pode ser
feito após esse período de tempo.
Recomendações
•
Os anticorpos anti-VHC são o exame de diagnóstico de
primeira linha para a infeção pelo VHC
(recomendação A1)
•
Em caso de suspeita de hepatite C aguda ou nos doentes
imunocomprometidos, os testes de ARN do VHC devem
fazer parte da avaliação inicial
(recomendação A1)
•
Se forem detetados anticorpos anti-VHC, o ARN do VHC
deve ser determinado por um método molecular sensível
(recomendação A1)
•
Os indivíduos anti-VHC positivos, ARN do HCV negativos
devem ser reavaliados para o ARN do VHC após 3 meses
para confirmar uma infeção recuperada
(recomendação A1)
Metas e Objetivos do tratamento do VHC
A meta do tratamento é erradicar a infeção pelo VHC de forma a
prevenir complicações hepáticas e extra-hepáticas relacionadas
com o VHC tais como a ﬁbrose, a necroinflamação hepática, a cirrose, o CHC e a morte.
O objetivo do tratamento é a RVS, deﬁnida por ARN do VHC
indetetável 24 semanas após o término do tratamento, avaliada
por um método molecular sensível com um limite inferior de deteção <15 UI/ml (RVS24). Os estudos com seguimento a longo prazo têm demonstrado que uma RVS corresponde à cura definitiva
da infeção pelo VHC em mais de 99% dos casos [29]. A validade do
uso de ARN do VHC indetetável nas 12 semanas após o término do
tratamento (RVS12) foi aceite pelos reguladores na Europa e nos
EUA, dado que a concordância com a RVS24 é de 99% [30]. Esta
concordância precisa de ser mais validada nos ensaios clínicos em
curso.
Recomendações
•
O objetivo da terapia é erradicar a infeção HCV para evitar
a cirrose hepática, CHC e morte. O objetivo do tratamento
é obter ARN do VHC indetetável num ensaio sensível
(<15 UI/ml) às 12 e 24 semanas após o término do
tratamento (ou seja, uma RVS)
(recomendação A1)
•
Nos doentes com cirrose, a erradicação do VHC reduz a
taxa de descompensação e reduzirá, embora possa não
abolir, o risco de CHC. Nestes doentes, deve ser
continuada a triagem para o CHC
(recomendação A1)
Avaliação pré-terapêutica
A relação causal entre a infeção pelo VHC e a doença hepática deve
ser estabelecida, a severidade da doença hepática deve ser avaliada, e os parâmetros virológicos basais que serão úteis para adaptar
o tratamento devem ser determinados.
4
Pesquisa de outras causas de doença hepática
As outras causas de doença hepática crónica ou fatores que possam
afetar a história natural ou a progressão de doença hepática devem
ser sistematicamente investigados, e todos os doentes devem ser
testados para outros vírus hepatotrópicos, particularmente o VHB.
Os hábitos etanólicos deve ser avaliados e quantificados, e deve ser
dado aconselhamento específico para abstinência alcoólica. Devem
ser avaliadas possíveis comorbilidades – incluindo alcoolismo, coinfeção com o VIH, autoimunidade, doenças hepáticas metabólicas ou
genéticas (ex.: hemocromatose genética, diabetes ou obesidade) –, e
a possibilidade de hepatotoxicidade induzida por fármacos.
Avaliação da gravidade da doença hepática
A avaliação da gravidade da doença hepática é recomendada antes
do tratamento. A identificação dos doentes com cirrose é de
especial importância, dado que a probabilidade de resposta ao tratamento e o prognóstico pós-tratamento são proporcionais ao estadio da fibrose. A ausência de ﬁbrose significativa também pode
ter implicações importantes para a escolha ou calendarização do
tratamento. A avaliação do estadio de ﬁbrose por biópsia não é
necessária nos doentes com evidência clínica de cirrose. Os doentes com provável cirrose necessitam de triagem para o CHC. Uma
vez que os doentes com ALT repetidamente normal podem apresentar ﬁbrose signiﬁcativa, a avaliação da severidade da doença
deve ser realizada independentemente dos padrões da ALT.
A biópsia hepática continua a ser o método de referência. O
risco de complicações graves é muito baixo (1/4 000 a 1/10 000).
Com base na literatura abundante sobre a hepatite C crónica, métodos alternativos não invasivos podem agora ser usados em vez
da biópsia hepática para avaliar a gravidade da doença hepática
antes do tratamento com um nível seguro de previsibilidade. A
medição da rigidez hepática (MRH) pode ser usada para avaliar a
ﬁbrose hepática nos doentes com hepatite C crónica, desde que
seja dada atenção aos fatores que podem afetar adversamente o
seu desempenho, tal como a obesidade. Também podem ser aplicados protocolos bem estabelecidos de biomarcadores de ﬁbrose.
Tanto a MRH como os biomarcadores identificam bem a cirrose e
a ausência de ﬁbrose, mas têm menor desempenho na identificação de graus intermédios de ﬁbrose.
A combinação de biomarcadores sanguíneos ou a combinação
da MRH e um marcador sanguíneo melhoram a precisão e reduzem a necessidade de biópsia hepática para resolver a incerteza
[31,32]. Estes testes são de particular interesse nos doentes com
alterações da coagulação, embora a biópsia hepática transjugular
possa também ser utilizada com segurança nesta situação, com a
vantagem de poder também avaliar a tensão portal. Em caso de
resultados contraditórios com marcadores não invasivos, a biópsia hepática pode estar indicada. Além disso, a histologia pode ser
necessária nos casos de etiologias mistas conhecidas ou suspeitas
(ex.: infeção pelo VHC com infeção pelo VHB, síndrome metabólico, alcoolismo ou autoimunidade).
Determinação do título e do genótipo do VHC
A quantificação do VHC é indicada para o doente que pode ser
submetido a tratamento antiviral. A quantificação do VHC deve
ser feita por um ensaio sensível e fiável, e os níveis devem ser indicados em UI/ml. O genótipo do VHC deve também ser avaliado
antes do início do tratamento. Como o atual tratamento para os
doentes infetados com o genótipo 1 inclui IPs de primeira geração,
a subtipagem também é relevante. A subtipagem 1a/b do genótipo
fornece informações relevantes referentes às diferentes taxas de
resposta e às barreiras genéticas de resistência aos IPs, quando
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
utilizados como parte da terapêutica tripla para a infeção do genótipo 1 [33]. Por exemplo, os dados de novos ensaios clínicos mostram que o subtipo 1a pode ser menos suscetível do que o subtipo
1b ao tratamento com algumas combinações de fármacos AAD.
Determinação da genética do hospedeiro
A genotipagem do IL28B pode fornecer informações úteis para a
tomada de decisão em doentes selecionados com os genótipos 1
ou 4. O valor preditivo negativo de um genótipo IL28B desfavorável não é suficiente para ser considerado uma regra de futilidade.
O genótipo favorável IL28B (IL28B CC) identifica doentes que são
mais propensos a atingir uma resposta virológica rápida (RVR) e
que têm a probabilidade significativa de cura com a terapêutica
dupla [34,35]. Em casos selecionados com o genótipo 1, pode ajudar o médico e o doente nas decisões de tratamento.
Recomendações
•
Deve ser estabelecida a relação causal entre a infeção
pelo VHC e a doença hepática
(recomendação A1)
•
A contribuição das comorbilidades para a progressão
da doença hepática deve ser avaliada, e devem ser
implementadas medidas corretivas adequadas
(recomendação A1)
•
A gravidade da doença hepática deve ser avaliada antes
do tratamento. A identificação dos doentes com cirrose é
de particular importância, dado que o seu prognóstico, a
sua probabilidade de resposta e a duração do tratamento
estão alterados
(recomendação A1)
•
A fase de fibrose pode ser inicialmente avaliada por métodos
não invasivos, sendo a biópsia hepática reservada para os
casos onde há incerteza ou potenciais etiologias adicionais
(recomendação B1)
•
A deteção e a quantificação de ARN do VHC devem ser
feitas por um ensaio sensível (limite inferior de deteção
de <15 UI/ml)
(recomendação A1)
•
O genótipo do VHC deve ser avaliado antes do início
do tratamento, e determinará a escolha do tratamento,
a dose de ribavirina e a duração do tratamento
(recomendação A1)
•
A subtipagem do genótipo 1a/1b pode ser relevante
para a terapêutica tripla baseada em IP
(recomendação B2)
•
A genotipagem do IL28B não é um pré-requisito para
o tratamento da hepatite
(recomendação B2)
Terapêutica tripla baseada em telaprevir e boceprevir
De forma geral, aplicam-se as mesmas contraindicações à terapêutica tripla baseada no TVR e no BOC que à terapêutica dupla
com o PegIFN/RBV (ver acima, “IFN-α e ribavirina“). Em doentes
com cirrose compensada, o tratamento deve ser realizado com um
cuidado especial, dado que a incidência de efeitos secundários
(especialmente alterações hematológicas e infeções graves) é significativamente aumentada na terapêutica tripla vs. dupla com
PegIFN/RBV, especialmente com albumina <3,5 g/dl ou plaquetas
<100 000 antes do início do tratamento [36].
Indicações para o tratamento: Quem deve ser tratado?
Todos os doentes naïve ao tratamento com doença hepática crónica compensada relacionada com o VHC, dispostos a serem tratados e sem contraindicações para o tratamento, devem ser considerados para a terapêutica. O tratamento deve ser agendado, em
vez de diferido, nos doentes com ﬁbrose avançada (pontuação
METAVIR de F3 a F4) e nos doentes com manifestações extra-hepáticas clinicamente significativas (crioglobulinemia sintomática
ou nefropatia por imunocomplexos do VHC). Para os doentes com
pouca ou nenhuma ﬁbrose, a calendarização da terapêutica é discutível, e o tratamento pode ser diferido enquanto se aguarda o
desenvolvimento e a disponibilidade de novas terapêuticas. A decisão de diferir o tratamento para um doente específico deve também considerar a preferência e prioridades do doente, a história
natural e o risco de progressão, a presença de comorbilidades e a
idade do doente. Em doentes que têm tratamento diferido, devem
ser regularmente investigadas evidências de progressão, reconsiderada a indicação para tratamento e discutidas novas terapêuticas assim que estas surjam.
Os doentes infetados com o genótipo 1 do VHC que não conseguiram erradicar o VHC na terapêutica prévia com PegIFN/RBV ou
com a combinação IFN-α não peguilado e ribavirina devem ser
considerados para a terapêutica tripla baseada em IP. Neste contexto, a terapêutica tripla produz taxas de RVS de 29% a 88%, dependendo do tipo de não-resposta anterior e do estadio da doença
hepática. A repetição de tratamento com o PegIFN/RBV, sem a adição de um IP, está associada a baixas taxas de RVS.
Os doentes com genótipos não-1 do VHC, que falharam com
tratamento anterior baseado em IFN-α podem ser considerados
para o tratamento com o PegIFN/RBV, dependendo de uma avaliação criteriosa de fatores, tais como a adequação do tratamento
prévio e o estadio da doença hepática. A decisão de tratar ou esperar também deve considerar a possível disponibilidade dos novos
fármacos antivirais.
Recomendações
•
Todos os doentes naïve ao tratamento com doença
compensada devido ao VHC devem ser considerados
para a terapêutica
(recomendação A1)
•
O tratamento deve ser agendado, não diferido, para os
doentes com fibrose significativa (pontuação METAVIR F3
a F4)
(recomendação A1)
•
Nos doentes com doença menos grave, a indicação para
e o tempo da terapêutica podem ser individualizados
(recomendação B1)
Contraindicações para o tratamento
IFN-α e ribavirina
O tratamento da hepatite C crónica com esquemas com PegIFN/
RBV é absolutamente contraindicado nos seguintes grupos de doentes: depressão não controlada, psicose ou epilepsia; mulheres
grávidas ou casais não dispostos a cumprir com contraceção eficaz; doenças concomitantes graves; doença hepática descompensada (embora o tratamento dos doentes com doença hepática
avançada, fora das recomendações aprovadas, possa ser viável em
centros especializados sob vigilância cuidadosa).
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
5
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Normas de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Normas de
Orientação Clínica
Normas de Orientação Clínica
Tratamento de primeira linha da hepatite C crónica: resultados
das terapêuticas atuais e preditores de resposta
Dados de fase III sobre telaprevir e boceprevir na infeção naïve
ao tratamento pelo genótipo 1
Nos ensaios clínicos de fase III de BOC e TVR de doentes VHC-1
naïve ao tratamento, os esquemas de terapêutica tripla atingiram
maiores taxas de RVS do que a terapêutica dupla com o PegIFN/RBV.
No estudo SPRINT-2 de BOC, os doentes foram aleatorizados
para três grupos de tratamento [37]. Todos os doentes receberam
4 semanas de tratamento de inicial com PegIFN/RBV. O tratamento
subsequente foi determinado pela aleatorização para um dos três
grupos de tratamento. O grupo 1 (grupo de controlo) recebeu 44 semanas adicionais de PegIFN/RBV com placebo. O grupo 2 (grupo
guiado pela resposta do BOC) recebeu PegIFN/RBV com 800 mg de
BOC três vezes ao dia. A duração do tratamento foi guiada pela resposta virológica ao mesmo sendo que os doentes com ARN do VHC
indetetável nas semanas 8 e 24 paravam todos os fármacos à semana 28, enquanto os doentes com ARN do VHC detetável em qualquer ponto de seguimento entre a semana 8 e 24 paravam o BOC na
semana 28, mas mantinham PegIFN/RBV até às 48 semanas. O grupo 3 (grupo do BOC de duração fixa) recebeu 44 semanas de PegIFN/RBV com BOC. As taxas da RVS foram respetivamente de 38%,
63% e 66% nos grupos 1, 2 e 3 (Tabela 2). Foram atingidas taxas de
RVS semelhantes pela proporção dos grupos 2 e 3 de doentes que
tinham o ARN do VHC indetetável desde a semana 8 à 24, quer se
parassem todos os fármacos à semana 28 após 24 semanas de terapêutica tripla (parte do Grupo 2), quer se continuassem o tratamento até a semana 48 com 44 semanas de terapêutica tripla (Grupo 3)
(com taxas da RVS de 96% em ambos os grupos). No entanto, nos
doentes onde o ARN do VHC ainda foi detetado à semana 8, as taxas
da RVS foram menores quando o BOC foi interrompido à semana 28
(com a continuação da terapêutica dupla) do que quando foi continuado como terapêutica tripla até à semana 48 (com taxas da RVS
de 66% vs. 75%). Com base nestes resultados e numa análise post hoc
dos dados dos doentes desenvolvida pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA), o tratamento guiado pela resposta recomendado para os doentes VHC-1 naïve que recebem o BOC como parte da
terapêutica tripla é o seguinte:
(1) Os doentes com ARN do VHC indetetável na semana 8 e que
permanece indetetável na semana 24 podem parar todos os
fármacos na semana 28.
(2) Os doentes com ARN de VHC detetável em qualquer ponto de
seguimento entre as semanas 8 e 24 devem continuar a tera-
pêutica tripla até à semana 36; nessa altura, o BOC deve ser
interrompido e o PegIFN/RBV continuado até à semana 48.
(3) O tratamento guiado pela resposta deve ser evitado na presença de cirrose, cujo plano de tratamento recomendado é
de uma fase de introdução de 4 semanas de PegIFN/RBV,
seguido por 44 semanas de PegIFN/RBV com BOC. Esta recomendação vem por prudência e não de dados detalhados
desta categoria de doentes.
A fase de introdução de 4 semanas com PegIFN/RBV permite a
avaliação da adesão do doente e da tolerância ao tratamento, e também a avaliação da chamada “sensibilidade ao IFN-α “ do doente,
proporcionando assim uma estimativa das probabilidades de uma
RVS nos doentes naïve ao tratamento com BOC. No estudo SPRINT-2,
os doentes com uma diminuição do ARN do VHC inferior a 1 log10
UI/ml na semana 4 apresentaram taxas de RVS de 4%, 28% e 38% nos
grupos 1, 2 e 3, respetivamente. Por outro lado, as taxas de RVS foram elevadas nos doentes com uma diminuição superior a 110 UI/
ml: 51%, 81% e 79% nos grupos 1, 2 e 3, respetivamente. Com efeito,
as taxas de RVS nos doentes que atingem ARN do VHC indetetável
durante a fase de introdução não aumentaram com a adição do
BOC: 97%, 90% e 90% nos grupos 1, 2 e 3, respetivamente.
O TVR para doentes naïve ao tratamento foi investigado em
dois ensaios clínicos de fase III: o ADVANCE e o ILLUMINATE. No
ADVANCE [38], os doentes naïve ao tratamento foram incluídos e
aleatorizados em três grupos de tratamento. O grupo 1 (controlo,
PR) recebeu PegIFN/RBV com placebo durante 48 semanas. O grupo 2 (T8PR) recebeu 8 semanas de terapêutica tripla de 750 mg
8/8h de TVR com PegIFN/RBV, seguido de um prolongamento de
PegIFN/RBV guiado pela resposta. O grupo 3 (T12PR) recebeu
12 semanas de terapêutica tripla de 750 mg 8/8h de TVR com PegIFN/RBV, seguido de um prolongamento com PegIFN/RBV guiado
pela resposta. Em ambos os grupos T8PR e T12PR, a duração do
tratamento baseou-se nos valores de ARN do VHC nas semanas 4
e 12. Os doentes com ARN do VHC indetetável nas semanas 4 a 12,
a chamada resposta virológica rápida extensa (RVRe; Tabela 3)
suspenderam o tratamento na semana 24, enquanto aqueles com
ARN do VHC detetável em qualquer um destes pontos de seguimento continuaram o PegIFN/RBV até a semana 48. As taxas de
RVS foram 44%, 69% e 75% respetivamente nos grupos de PR, T8PR
e T12PR (Tabela 2). Os doentes com uma RVRe alcançaram taxas
extremamente elevadas de RVS com o tratamento de 24 semanas
nos grupos T8PR (83%) e T12PR (89%). Em alguns dos doentes do
grupo PR que alcançaram a RVRe (apenas 8%), a taxa de RVS era
também extremamente elevada (97%). Nos doentes sem uma
Tabela 2. As taxas de resposta virológica sustentada nos ensaios clínicos de fase III do boceprevir e do telaprevir nos doentes naïve ao tratamento do genótipo 1 do VHC.
6
Estudo
Resposta virológica sustentada (%)
SPRINT-2
48 semanas com PegIFN/RBV38
4 semanas com PegIFN/RBV, depois com PegIFN/RBV + BOC na duração guiada pela resposta
4 semanas com PegIFN/RBV, depois 44 semanas com PegIFN/RBV + BOC
38
63
66
ADVANCE
48 semanas com PegIFN/RBV
8 semanas com PegIFN/RBV + TVR, depois com PegIFN/RBV na duração guiada pela resposta
12 semanas com PegIFN/RBV + TVR, depois PegIFN/RBV na duração guiada pela resposta
44
69
75
ILLUMINATE (doentes com apenas uma RVRe)
12 semanas com PegIFN/RBV + TVR, depois 12 semanas com PegIFN/RBV
12 semanas com PegIFN/RBV + TVR, depois 36 semanas com PegIFN/RBV
92
88
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
RVRe, as taxas de RVS foram de 39%, 50% e 54% respetivamente
nos grupos PR, T8PR e T12PR.
Estes dados foram o fundamento para o estudo de fase III
ILLUMINATE de otimização [39], que usou um desenho de estudo
aleatorizado para avaliar, em doentes que atinjam uma RVRe, o
benefício relativo das 12 semanas seguintes de terapêutica tripla
de TVR com PegIFN/RBV face a 12 ou 36 semanas de terapêutica
dupla com PegIFN/RBV. Todos os doentes receberam 12 semanas
de TVR 750 mg 8/8h com PegIFN/RBV. Os doentes com uma RVRe
foram aleatorizados para receber um prolongamento de 12 semanas de PegIFN/RBV (T12PR24), ou um prologamento de 36 semanas de PegIFN/RBV (T12PR48). Nos 60% de doentes com uma
RVRe, as taxas de RVS foram de 92% na coorte de T12PR24 e de
87,5% na coorte de T12PR48 (Tabela 2). Baseada nos resultados
destes dois estudos, a duração total do tratamento com a terapêutica tripla contendo TVR pode ser encurtada para 24 semanas nos doentes naïve com uma RVRe, devendo ser continuado
até à semana 48 nos doentes sem uma RVRe. Nos doentes com
cirrose, o tratamento com PegIFN/RBV deve ser continuado até à
semana 48 independentemente da cinética do ARN do VHC visto
que, no ensaio clínico ILLUMINATE, a taxa de RVS nos cirróticos
com uma RVRe foi maior quando no tratamento continuado até
à semana 48 (92% vs. 67%). Assim, com base nestes três estudos
de fase III que avaliaram o BOC ou TVR nos doentes naïve ao tratamento com genótipo 1, pode-se concluir que o tratamento de
escolha é a terapêutica tripla que combina o PegIFN/RBV com
qualquer um dos IPs.
O papel potencial da terapêutica dupla na infeção pelo genótipo 1
A terapêutica dupla pode ser adequada para doentes selecionados
naïve ao tratamento com características basais prevendo uma alta
probabilidade de RVR e RVS com PegIFN/RBV. A economia de custos
e a melhor tolerabilidade da terapêutica dupla devem ser tomadas
em conta. Adicionalmente, ocasionalmente os doentes têm comor-
bilidades que exigem medicação com interacções medicamentosas
adversas conhecidas ou previstas com os IPs de primeira geração.
Nos ensaios clínicos basais para a aprovação do tratamento com PegIFN/RBV, a RVS foi conseguida em 46% e 42% dos doentes infetados
com o genótipo 1 do VHC quando tratados com o IFN-α2a peguilado ou com o IFN-α2b peguilado e ribavirina, respetivamente [4042]. As taxas de RVS nestes doentes foram ligeiramente superiores
na Europa do que nos EUA. Estes resultados foram confirmados no
ensaio clínico IDEAL que comparou dois esquemas de tratamento
aprovados nos Estados Unidos da América: 41% dos doentes atingiram RVS quando tratados com IFN-α2a peguilado (180 μg/semana)
mais ribavirina baseada no peso (1,0 a 1,2 g/dia) por 48 semanas vs.
40% dos doentes tratados com o IFN-α2b peguilado (1,5 μg/kg/semana) mais ribavirina baseada em peso (0,8 a 1,4 g/dia) pelo mesmo período (taxas de RVS não significativamente diferentes) [43].
Além dos doentes que podem ter uma contraindicação ao tratamento com IP, a terapêutica dupla com o PegIFN/RBV pode atingir
taxas muito elevadas de RVS em doentes selecionados com uma
infeção fortemente sensível ao IFN-α, uma abordagem que pode
evitar os custos e efeitos secundários adicionais relacionados com o
tratamento com IP [44]. Por exemplo, a análise post hoc do subgrupo de doentes do genótipo 1 do VHC com o genótipo favorável
IL28B, a terapêutica dupla obteve taxas de RVS semelhantes à terapêutica tripla incluindo BOC. Isto é também atribuível aos doentes
que atingem uma RVR durante o PegIFN/RBV na fase de introdução
de 4 semanas. O TVR pode ser também usado com um período de
introdução de 4 semanas de terapêutica dupla, possivelmente para
os doentes com o genótipo favorável IL28B. Sob essa situação, a RVR
atingida poderia justificar a continuação da terapêutica dupla com
o PegIFN/RBV sem a combinação do TVR. Nesta categoria de doentes muito responsivos a IFN-α, a principal vantagem da terapêutica
tripla é a possibilidade de encurtar a duração total do tratamento
para 24 semanas com o esquema de TVR e para 28 semanas com o
esquema de BOC. Com a terapêutica dupla, o tratamento só deve ser
Tabela 3. Vigilância da resposta em tratamento durante a terapêutica dupla ou tripla: deﬁnições dos níveis de resposta virológica.
Combinação de fármacos/nível de resposta
Sigla
Definição
PegIFN/RBV
Resposta virológica rápida
Resposta virológica precoce
RVR
RVP
ARN do VHC indetetável num ensaio sensível na semana 4 de tratamento
ARN do VHC detetável no fim da semana 4 mas indetetável na semana 12,
mantido até ao término do tratamento
Diminuição superior a 2 log10 UI/ml do valor basal, mas com ARN de VHC
detetável na semana 12, depois indetetável na semana 24 e até ao término
do tratamento
Resposta virológica tardia
RVT
Resposta nula
RN
Resposta parcial
RP
Escape virológico*
EV
Diminuição inferior a 2 log10 UI/ml do valor basal de ARN do VHC na semana
12 do tratamento
Diminuição superior a 2 log10 UI/ml do valor basal de ARN do VHC na
semana 12 do tratamento, mas com ARN do VHC detetável na semana 24
Reaparecimento do ARN do VHC a qualquer momento, durante o tratamento,
após um resultado negativo ou aumento de 1 log10 UI/ml do nadir
PegIFN/RBV + TVR
Resposta virológica rápida extensa
PegIFN/RBV + BOC
Resposta precoce
Resposta tardia
RVRe
ARN do VHC indetetável num ensaio sensível nas semanas 4 e 12 do
tratamento
RP
VCH indetetável num ensaio sensível na semana 8 do tratamento (após
4 semanas de BOC)
ARN do VHC detetável num ensaio sensível na semana 8 do tratamento, mas
negativo na semana 12 (após 8 semanas de BOC)
RT
*A definição também se aplica aos esquemas com TVR e BOC.
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
7
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Normas de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Normas de
Orientação Clínica
Normas de Orientação Clínica
abreviado se o nível basal de ARN do VHC for inferior a 400 000 UI/
ml, uma RVR for alcançada e se mais nenhum preditor negativo de
resultado do tratamento estiver presente.
Dosagem de fármacos no tratamento do genótipo 1 do VHC
O IFN-α2a peguilado deve ser usado como dose de 180 μg/semana,
enquanto o IFN-α2b peguilado deve ser usado com a dose baseada
no peso de 1,5 μg/kg/semana. Na terapêutica tripla, a dose de ribavirina deve ser 1 000-1 200 mg/dia com base no peso corporal
para o IFN-α2a peguilado, e 800-1 400 mg/dia com base no peso
corporal para o IFN-α2b peguilado. A dose de TVR é 750 mg a cada
8h, embora os dados de ensaios clínicos recentemente apresentados mostram que a dosagem a cada 12 horas (1 125 mg a cada
12 horas) não tem eficácia inferior à aprovada (750 mg a cada 8
horas) [45]. A dose de BOC é 800 mg a cada 7-9 horas. Ambos os
IPs devem ser tomados com os alimentos. Cada dose de TVR deve
ser tomada com um lanche contendo 20 g de lípidos. Nos estudos
de fase III, o TVR foi associado a PegIFN-α2a, enquanto o BOC foi
estudado com ambos os IFNs peguilados. Num estudo aleatorizado, o tratamento com TVR alcançou taxas equivalentes de RVS
com qualquer um destes IFNs peguilados [46].
Recomendações
quentes. As taxas de RVS descritas variam entre 43% e 70% com o
plano de 48 semanas de IFN -α peguilado mais ribavirina baseada
no peso. Alguns estudos têm demonstrado taxas mais baixas de
RVS nos doentes de ascendência europeia com o genótipo 4 do
VHC, comparativamente a doentes de outras áreas geográficas [49].
Nos doentes infetados pelo genótipo 2, 3, 4, 5 ou 6 do VHC, o
esquema padrão de tratamento consiste na combinação de qualquer um dos dois IFN-α peguilados com ribavirina. O IFN-α2a peguilado deve ser medicado com 180 μg/semana, enquanto o IFNα2b deve ser usado com a dose baseada no peso de 1,5 μg/kg/
semana. A dose de ribavirina depende do genótipo do VHC. Os
doentes infetados com os genótipos 4, 5 e 6 do VHC devem receber uma dose de ribavirina baseada no peso, ou seja, 15 mg/kg de
peso corporal. Os doentes infetados com os genótipos 2 e 3 podem
ser tratados com uma dose fixa de 800 mg de ribavirina diariamente, mas os doentes que têm um índice de massa corporal
(IMC) superior a 25 ou que tenham fatores basais que sugiram baixa resposta (resistência à insulina, síndrome metabólica, ﬁbrose
ou cirrose grave, idade mais avançada) devem receber uma dose
de ribavirina baseada no peso.
Não há qualquer indicação para o uso dos IPs de primeira geração nos doentes com infeção pelo genótipo não-1 do VHC.
Recomendações
•
A combinação de PegIFN/RBV e TVR ou BOC é o
tratamento padrão aprovado para a hepatite C crónica do
genótipo 1 (recomendação A1). Não há nenhuma
comparação direta para permitir a recomendação de TVR
ou BOC como terapêutica preferencial
•
Os doentes com cirrose nunca devem receber tratamento
abreviado nos esquemas de tratamento com BOC ou TVR
(recomendação B1)
•
Os doentes selecionados com elevada probabilidade de
RVS para PegIFN/RBV ou com contraindicações ao BOC ou
ao TVR podem ser tratados com a terapêutica dupla
•
Quando a introdução é usada para identificar doentes com
infeção sensível a IFN-α, a possibilidade de continuação da
terapêutica dupla deve ter sido discutida com o doente
antes do início do tratamento
(recomendação B2)
•
Ambas as moléculas IFN-α peguilado, IFN-α2a peguilado
(180 μg/semana) e IFN-α2b peguilado (1,5 μg/kg/semana)
podem ser usadas na terapêutica dupla ou tripla
(recomendação B1)
•
A ribavirina deve ser usada segundo o tipo de IFN-α
peguilado para a terapêutica tripla
(recomendação B2)
•
A ribavirina deve ser usada na dose 15 mg/kg com base no
peso para a terapêutica dupla
(recomendação B2)
Doentes naïve ao tratamento com os genótipos 2, 3, 4, 5 ou 6
Nos doentes infetados com os genótipos 2 e 3 do VHC, a RVS foi alcançada nos principais ensaios clínicos em 76% e 82% dos casos com
IFN-α2a peguilado mais ribavirina e IFN-α2b mais ribavirina respetivamente. Alguns estudos em vida real relataram recentemente
taxas mais baixas da RVS para a infeção do genótipo 3 [47,48].
Os doentes com o genótipo 4 do VHC eram sub-representados
nos principais ensaios clínicos sobre o PegIFN/RBV. Portanto, a
maioria dos dados sobre as taxas de RVS derivam de estudos subse8
•
A combinação de IFN-α peguilado e da ribavirina é o
tratamento padrão aprovado para os genótipos 2, 3, 4, 5 e
6 da hepatite C crónica
(recomendação A1)
•
A ribavirina deve ter a dose baseada no peso com 15 mg/kg
para os genótipos 4, 5 e 6 e a dose fixa de 800 mg/dia para
os genótipos 2 e 3
(recomendação A2)
•
Os doentes com os genótipos 2 e 3 com fatores basais que
sugiram baixa resposta devem receber uma dose baseada
no peso de ribavirina de 15 mg/kg
(recomendação C2)
Vigilância do tratamento
A vigilância do tratamento inclui a vigilância da sua eficácia, segurança e efeitos secundários.
Vigilância da eficácia do tratamento
A vigilância da eficácia do tratamento baseia-se na medição repetida
dos níveis de ARN do VHC. Deve ser usado um ensaio clínico sensível
e preciso com um amplo intervalo de diagnóstico. O mesmo ensaio,
idealmente do mesmo laboratório, deve ser usado em cada doente
para medir o ARN do VHC em pontos distintos do seguimento, para
garantir a consistência dos resultados [50-52]. Para vigiar a eficácia
do tratamento e de orientar as decisões sobre a duração do tratamento, as medições do nível de ARN do VHC devem ser realizadas
em pontos de seguimento específicos. As medições devem apenas
ser feitas se e quando o resultado da medição tiver alguma inﬂuência
sobre o tratamento previsto, ou seja, se o resultado determinar que
o tratamento deve ser abandonado (regras de futilidade), poder ser
abreviado (tratamento guiado pela resposta) ou ser bem-sucedido
(término do tratamento e avaliação da RVS pós-tratamento).
Na terapêutica dupla, os níveis de ARN do VHC devem ser avaliados para um valor basal, nas semanas 4, 12, 24, no final do tratamento e 12 ou 24 semanas após o término do tratamento de
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
A taxa da RVS alcançada pela continuação do tratamento nestes doentes é de menos de 2%. Nos doentes com ARN do VHC detetável na
semana 24, há uma probabilidade muito pequena da RVS (1 a 3%) e o
tratamento deve ser interrompido [40,53,58,60]. Esta regra de paragem foi definida pela análise dos dados de um período em que os
ensaios de deteção eram menos sensíveis do que os ensaios disponíveis atualmente. Logicamente, o tratamento deve ser continuado nos
doentes com ARN indetetável baseando-se nos ensaios atuais.
Na terapêutica tripla com BOC, as regras de paragem foram
retrospetivamente derivadas da análise do estudo SPRINT-2.
Todos os fármacos devem ser interrompidos se o ARN do VHC for
>100 UI/ml na semana 12 do tratamento, se o ARN do VHC for detetável na semana 24 do tratamento e em caso de escape virológico (EV) posterior.
Nos esquemas baseados em TVR, as regras de paragem foram
retrospetivamente formuladas a partir da base de dados ADVANCE. Todos os fármacos devem ser interrompidos se o ARN do VHC
for >1 000 UI/ml na semana 4 ou 12 do tratamento e no caso de EV
posterior.
forma a avaliar a RVS. Na terapêutica tripla com BOC, o ARN do
VHC deve ser medido nas semanas 4, 8, 12, 24, no final do tratamento e 12 ou 24 semanas após o término do tratamento. Para o
tratamento com BOC, aqui e noutras localizações das NOCs, a temporização da quantificação de ARN refere-se às semanas após o
início da terapêutica dupla de introdução. Na terapêutica tripla
com o TVR (aqui assumida sem terapêutica dupla de introdução),
o ARN do VHC deve ser avaliado nas semanas 4, 12, 24, no final do
tratamento e 12 ou 24 semanas após o término do tratamento.
Para os doentes que recebem terapêutica dupla, pode ser
utilizado um nível basal baixo vs. elevado de ARN do VHC para
orientar as decisões de tratamento com base na resposta virológica em tratamento. O melhor nível discriminativo de ARN do VHC
não está definido e varia entre os 400 000 e os 800 000 UI/ml
(5,6-5,9 log10 IU/ml) [40,53-59].
Regras de paragem (por futilidade)
Com a terapêutica dupla, o tratamento deve ser interrompido na semana 12 se a diminuição de ARN do VHC for inferior a 2 log10 UI/ml.
A
PegIFN/RBV + TVR
Semana
0
ARN
do
VHC
PegIFN/RBV
4
12
24
Indetetável
Indetetável
RVRe
24 semanas de
tratamento*
Detetável
< 1000 UI/mL
Indetetável
Indetetável
48 semanas
de tratamento
Indetetável
Detetável
< 1000 UI/mL
A
Detetável
> 1000 UI/mL
PegIFN/RBV + TVR
Semana
0
12
Detetável
> 1000 UI/mL
VHC
RNA
B
4
No detectado
RVRe
STOP
24 sem de
tratamiento*
Detectado
< 1000 UI/mL
No detectado
No detectado
Detectado
< 1000 UI/mL
No detectado
48 sem de tratamiento
Detectado
> 1000 UI/mL
B
0
ARN
do
VHC
Semana
VHC
RNA
Detectado
> 1000 UI/mL
4
4
8
12
Detetável
RTa
o
24
Detectado
> 100 UI/mL
Indetetável
Indetetável 28 sem de tratamiento*
No detectado
48 semanas de tratamentoº
Indetetável
Detetável
< 100 UI/mL
No detectado
Detectado
DETENCIÓN
DETENCIÓN
Detetável
> 100 UI/mL
Detetável
STOP
STOP
Fig. 1. Algoritmos de abordagem. Para o uso da terapêutica tripla com PegIFN/RBV e TVR (A) ou BOC (B).
posta tardia; RVRe – resposta virológica rápida extensa.
28 semanas de tratamento*
Indetetável
24
48 sem de tratamientoº
Detectado
< 100 UI/mL
*solamente en fibrosis en estadio F0-F3 en pacientes no tratados
anteriormente y pacientes con recaída
DETENCIÓN
No detectado
No detectado
*apenas nos relapsos
aoportratamento
estadioedenos
fibrosisdoentes
y duración denaïve
BOC guiada
la respuesta previa
nos estadios de fibrose F0-F3
ºduração de BOC guiada pela resposta prévia e estadio da fibrose
Detectado
12
Indetetável
PegIFN/RBV + BOC
RTe
No detectado
RTe
Detectado
RTa
PegIFN/RBV + BOC
DETENCIÓN
8
DETENCIÓN
PegIFN/RBV
0
STOP
24
No detectado
PegIFN/RBV
Semana
Detetável
STOP
PegIFN/RBV
DETENCIÓN
– paragem do tratamento; RP – resposta precoce; RT – res-
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
9
STOP
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Normas de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Normas de
Orientação Clínica
Normas de Orientação Clínica
Terapêutica tripla guiada pela resposta virológica
A evidência e os princípios do tratamento guiado pela resposta
nos doentes naïve ao tratamento foram discutidos na secção “Dados de fase III sobre telaprevir e boceprevir na infeção naïve ao
tratamento pelo genótipo 1”.
Os algoritmos de tratamento para BOC e TVR, incluindo as
normas de orientação para o tratamento guiado pela resposta e as
regras de paragem, são apresentados na Fig. 1 A e B.
Terapêutica dupla guiada pela resposta virológica
A duração do tratamento PegIFN/RBV pode ser adaptada à resposta virológica em tratamento. No tratamento, os níveis de ARN do
VHC devem ser avaliados em três pontos de seguimento, independentemente do genótipo do VHC: valor basal e semanas 4 e 12. A
probabilidade da RVS é diretamente proporcional à velocidade de
desaparecimento do ARN do VHC (Fig. 2).
O tratamento deve ser interrompido na semana 12, se a diminuição de ARN do VHC for inferior a 2 log10 UI/ml. Os doentes com
uma diminuição superior a 2 log10 ou com ARN do VHC indetetável na semana 12 podem ser classificados em três grupos, de acordo com a sua resposta virológica (Tabela 3).
(1) A resposta virológica rápida (RVR) é deﬁnida como ARN
do VHC indetetável na semana 4 do tratamento.
(2) A resposta virológica precoce (RVP) é deﬁnida como ARN
do VHC indetetável na semana 12. Em alguma literatura,
esta é descrita como RVP completa (RVPc).
(3) A resposta virológica tardia (RVT) é deﬁnida como uma diminuição superior a 2 log10 com ARN de VHC detetável na
semana na semana 12 e ARN de VHC indetetável na semana
24. Em alguma literatura, esta é descrita como RVP parcial
(RVPp).
O reaparecimento de ARN do VHC a qualquer momento durante o tratamento e após a resposta virológica é classificado
como escape virológico (EV).
As seguintes durações de tratamento devem ser aplicadas de
acordo com a resposta virológica:
(1) Os doentes infetados com o genótipo 1 do VHC com uma
RVR podem ser tratados por 24 semanas. Uma metanálise
recente sugere que isto se aplica apenas para os doentes
com um baixo nível basal de ARN do VHC. Permanecendo
incerto o limiar a ser usado para distinguir os níveis basais
altos e baixos de ARN do VHC, os doentes infetados com o
genótipo 1 do VHC (e possivelmente também os infetados
com o genótipo 4) com um nível viral basal <4 000 000 UI/
ml devem ser tratados durante 24 semanas, sendo razoável
prolongar o tratamento para um total de 48 semanas nos
doentes com um elevado nível basal de ARN do VHC
[41,56,57,59,61,62]. Alguns autores sugerem um nível limiar
mais elevado.
(2) Os doentes infetados com o genótipo 1 do VHC (e possivelmente também os infetados com o genótipo 4) que alcançam uma RVP sem uma RVR devem ser tratados durante
48 semanas [61,63-68].
(3) Os doentes com o genótipo 1 do VHC e uma resposta virológica tardia (RVT) podem ser tratados durante 72 semanas,
desde que o ARN do VHC seja indetetável na semana 24.
Não existem dados suficientes sobre outros genótipos
[61,63-68]. (As Recomendações (2) e (3) claramente referem-se aos doentes infetados com o genótipo 1 que estão a
ser tratados num contexto em que os IPs estão indisponíveis ou são contraindicados.)
(4) Nos doentes infetados com os genótipos 2 e 3 do VHC
com uma RVR e carga viral basal baixa (<400 000 UI/ml),
pode ser considerado o encurtamento de duração do tratamento para 16 semanas, no entanto com uma probabilidade ligeiramente maior de recidiva pós-tratamento
[54,69-72].
(5) Nos doentes com os genótipos 2 e 3 do VHC com ﬁbrose
avançada, cirrose ou cofatores que afetam a resposta (resistência à insulina, síndrome metabólica, esteatose não-viral), não pode ser considerado o encurtamento da duração
do tratamento para 16 semanas, mesmo que tenham ARN
do VHC basal baixo e RVR. Não há evidência suficiente de
uma eficácia semelhante [55,73-75].
ARN do VHC
Fase 1 (24-48 h)
Fase 2
Limite de deteção
≤ 50 (UI/ml)
RVR
RVP
RVT
Eliminação de
células infetadas
0
1
4
12
24
Semanas
48
72
Probabilidade da RVS
RVP – resposta virológica precoce; RVR – resposta virológica rápida; RVT – resposta virológica tardia.
Fig. 2. Probabilidade da RVS de acordo com a resposta viral nas primeiras semanas com a terapêutica dupla sob PegIFN/RBV.
10
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Para os doentes a receber terapêutica dupla com PegIFN/RBV,
os perfis de tratamento guiados pela resposta estão descritos na
Fig. 3 para o genótipo 1 do VHC e na Fig. 4 para os genótipos 2 e 3
do VHC.
(6) Os doentes com os genótipos 2 e 3 sem RVR e com cofatores
negativos que afetam a resposta podem ser tratados durante 48 semanas, desde que o ARN do VHC seja indetetável na
semana 24 [41,76].
ARN do VHC
Semana
0
4
Neg
(RVR)
12
Pos
24
Pos ↓
< 2 log (RN)
Paragem
TTO
Pos
(RP)
Pos ↓
> 2 log
Neg
(RVT)
Neg
(RVP)
48 semanas
de tratamento
24 semanas de tratamento,
apenas com CVB*
basal
72 semanas
de tratamento
* CVB (Carga viral baixa) <400 000-800 000 UI/ml
Fig. 3. Tratamento guiado pela resposta nos doentes do genótipo 1 em terapêutica dupla com PegIFN/RBV (aplica-se também ao genótipo 4 com grau de evidência B2).
Neg – ARN do VHC indetetável; Pos – ARN do VHC detetável; RN – resposta nula; RP – resposta parcial; RVP – resposta virológica precoce; RVR – resposta virológica rápida;
RVT – resposta virológica tardia; TTO – tratamento.
ARN do VHC
Semana
0
4
Neg
Neg
(RVR)
(RVR)
12
Pos
Pos
Pos ↓
< 2 log ou positivo
na semana 24
Fatores
de risco
(fibrose, RI)
12-16 semanas
de tratamento*
Paragem
TTO
Pos ↓ > 2 log
mas negativo
posteriormente (RVT)
Neg
(RVT)
24 semanas
de tratamento
48 semanas
de tratamento
*Ligeiramente menos eficaz devido a maiores taxas de recidiva, especialmente para G3 com elevada carga viral
Fig. 4. Tratamento guiado pela resposta nos doentes dos genótipos 2 e 3 em terapêutica dupla com PegIFN/RBV (aplica-se também aos genótipos 5 e 6, excluindo
12-16 semanas, com grau de evidência C2). Neg – ARN do VHC indetetável; Pos – ARN do VHC detetável; RI – resistência à insulina; RVP – resposta virológica precoce; RVR –
resposta virológica rápida; RVT – resposta virológica tardia; TTO – tratamento.
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
11
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Normas de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Normas de
Orientação Clínica
Normas de Orientação Clínica
Recomendações
•
Deve ser usado um ensaio baseado na PCR em tempo real
com um limite inferior de deteção <15 UI/ml para controlar
a terapêutica tripla
(recomendação B1)
•
Durante a terapêutica tripla nos doentes com o genótipo 1
do VHC, as medições de ARN do VHC devem ser realizadas
nas semanas 4, 8, 12, 24 e no final do tratamento quando se
medica com BOC, e nas semanas 4, 12, 24 e no final do
tratamento, quando se medica com TVR
(recomendação A2)
•
Durante a terapêutica dupla para qualquer genótipo do VHC,
os níveis de ARN do VHC devem ser avaliados no início do
tratamento, nas semanas 4, 12, 24 e no final do tratamento
(recomendação A2)
•
Deve ser avaliada a resposta virológica do final do tratamento
e a RVS nas 12 ou 24 semanas após o término do tratamento
(recomendação A1)
•
O nível basal de ARN do VHC ser alto ou baixo pode ser um
critério útil para orientar as decisões do tratamento durante
a terapêutica dupla (recomendação B2). O nível limiar mais
seguro para distinguir os níveis basais baixos e altos de ARN
do VHC é 400 000 UI/ml
(recomendação C2)
•
A terapêutica dupla para todos os genótipos do VHC deve
ser interrompida na semana 12 se a diminuição de ARN do
VHC for inferior a 2 log10 UI/ml, e na semana 24 se o ARN
do VHC for ainda detetável
(recomendação B1)
•
A terapêutica tripla com BOC deve ser interrompida se o
ARN do VHC for >100 UI/ml na semana 12 do tratamento ou
se o ARN do VHC for detetável na semana 24 do tratamento
(recomendação B1)
•
A terapêutica tripla com TVR deve ser interrompida se o ARN
do VHC for >1 000 UI/ml nas semanas 4 ou 12 do tratamento
(recomendação B1)
•
A duração da terapêutica dupla deve ser adaptada à
resposta virológica em tratamento nas semanas 4 e 12. A
probabilidade da RVS é diretamente proporcional à rapidez
no desaparecimento de ARN do VHC
(recomendação B1)
•
Para os doentes a receberem terapêutica dupla que atingem
uma RVR e que têm o título viral basal baixo (<400 000 UI/
ml), pode ser considerado o tratamento por 24 semanas
(genótipo 1) ou por 16 semanas (genótipo 2/3). Se preditores
negativos de resposta (ou seja, fibrose/cirrose avançadas,
síndrome metabólica, resistência à insulina, esteatose
hepática) estiverem presentes, falta evidência publicada
para a eficácia semelhante do tratamento encurtado
(recomendação B2)
•
Os doentes a receberem terapêutica dupla com os genótipos
2 ou 3 e com qualquer preditor adverso da RVS, e que
atinjam uma RVP ou uma RVT sem uma RVR, podem ser
tratados durante 48 semanas
(recomendação B2)
•
Os doentes com o genótipo 1 que recebem terapêutica dupla
e que demonstram uma RVT podem ser tratados por 72
semanas, desde que o ARN do VHC seja indetetável na
semana 24
(recomendação B2)
12
Vigilância da segurança do tratamento
Os sintomas gripais estão muitas vezes presentes após as injeções
com o IFN-α peguilado. Estes são facilmente controlados com paracetamol, e tendem a atenuar-se após 4-6 semanas de terapêutica. Em cada visita, os doentes devem ser avaliados para os efeitos
secundários tais como fadiga intensa, depressão, irritabilidade,
distúrbios do sono, reações cutâneas e dispneia. A hormona tiroestimulante (TSH) deve ser medida a cada 12 semanas durante a
terapêutica [77].
Os efeitos secundários hematológicos do IFN-α peguilado e
ribavirina incluem neutropenia, anemia, trombocitopenia e linfopenia. Esses parâmetros devem ser avaliados nas semanas 1, 2 e 4
da terapêutica, e depois em intervalos de 4 a 8 semanas. Tanto o
BOC como o TVR aumentam o risco de anemia, principalmente
nos doentes com cirrose hepática.
Os efeitos adversos (EAs) dermatológicos são frequentes durante a terapêutica do VHC, tanto dupla como em esquemas com
IP. O TVR pode causar erupções na pele que podem ser graves e
exigir a interrupção precoce do componente TVR da terapêutica.
Nos ensaios clínicos do TVR, os EAs dermatológicos com terapêutica tripla baseada no TVR foram geralmente semelhantes aos observados com PegIFN/RBV, mas aproximadamente metade dos doentes tratados com TVR relatou uma erupção cutânea [38]. Mais de
90% destes EAs dermatológicos eram de grau 1 ou 2 (leve/moderado) e, na maioria dos casos, não ocorreu progressão para um grau
mais grave. Num pequeno número de casos (6%), a erupção cutânea levou à descontinuação do TVR, sendo os sintomas comummente autolimitados. Alguns casos foram classificados como reações adversas cutâneas graves (SCAR), um grupo de complicações
raras que são potencialmente fatais. O folheto informativo do TVR
não sugere a descontinuação do TVR para a erupção cutânea de
grau 1 ou 2, que pode ser tratada usando emolientes/cremes hidratantes e corticosteroides tópicos. Para a erupção cutânea de grau 3,
o folheto informativo indica a descontinuação imediata do TVR,
com a interrupção da ribavirina (com ou sem o IFN-α peguilado)
nos 7 dias após paragem do TVR se não houver melhoria (ou mais
cedo se se agravar). Em caso de suspeita ou diagnóstico confirmado de SCAR, toda a medicação deve ser descontinuada.
Recomendações
Reduções de dose do tratamento
A dose de IFN-α peguilado deve ser reduzida em caso de efeitos
secundários graves, tais como sintomas clínicos de depressão grave,
se a contagem absoluta de neutrófilos cair abaixo dos 750/mm3 ou
se a contagem de plaquetas for inferior a 50 000/mm3. Ao usar o
IFN-α2a peguilado, a dose pode ser reduzida de 180 μg/semana para
135 μg/semana, e depois para 90 μg/semana. Ao usar o IFN-α2b peguilado, a dose pode ser reduzida de 1,5 μg/kg/semana para 1,0 μg/
kg/semana, e depois para 0,5 μg/kg/semana. O IFN-α peguilado
deve ser interrompido em caso de depressão grave, se a contagem
de neutrófilos cair abaixo dos 500/mm3 ou se a contagem de plaquetas cair abaixo das 25 000/mm3. Se e quando os neutrófilos ou
plaquetas aumentarem a partir destes valores limite, o tratamento
pode ser reiniciado, mas com uma dose reduzida. As interrupções
de tratamento com interferão devem ser o mais breves possível. A
interrupção prolongada da administração do IFN irá reduzir a eficácia do tratamento e pode contribuir para o aparecimento de resistência ao IP durante a terapêutica tripla. Assim, nos casos em que as
contagens de neutrófilos e plaquetas determinam que existirá atraso significativo na retoma do IFN, o tratamento deve ser abandonado. A terapêutica dupla prolongada sem IFN com ribavirina e IPs de
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
primeira linha não tem qualquer papel na infeção do genótipo 1. Se
ocorrer uma anemia significativa (hemoglobina <10 g/dl), a dose de
ribavirina deve ser ajustada de forma descendente em 200 mg
de cada vez. A diminuição da hemoglobina é acelerada pela adição
de IPs de primeira linha a PegIFN/RBV. Uma redução acelerada da
dose pode ser necessária para os doentes com rápido decréscimo da
hemoglobina, particularmente se o valor basal da hemoglobina for
baixo e no caso de terapêutica tripla. A administração da ribavirina
deve ser interrompida se o nível de hemoglobina cair abaixo dos
8,5 g/dl. Alternativamente, podem ser usados fatores de crescimento para permitir que altas doses de IFN-α peguilado e/ou ribavirina
possam ser mantidas (ver abaixo) [40,41,53,77-82].
O tratamento deve ser interrompido imediatamente no caso
de agudização da hepatite (níveis da ALT 10 vezes acima do normal, se não presentes no início do tratamento) ou se uma infeção
bacteriana grave ocorrer em qualquer local, independentemente
da contagem de neutrófilos.
As doses de BOC ou TVR não devem ser reduzidas durante o
tratamento, dado que isto iria favorecer o desenvolvimento de resistência aos fármacos antivirais. Para ambos os IPs, o tratamento
também deve ser completamente interrompido devido aos efeitos
secundários ou ser continuado com a mesma dose, desde que seja
prescrita terapêutica adjuvante. A decisão deve ter em consideração o tipo de efeitos adversos e a probabilidade de alcançar RVS
com o tratamento em curso. Se o BOC ou o TVR forem interrompidos, não devem ser reintroduzidos no mesmo curso de tratamento.
Medidas para melhorar as taxas de sucesso do tratamento
As medidas habituais para melhorar a adesão ao tratamento devem ser implementadas, dado que foram associadas com taxas
significativamente mais elevadas de RVS.
Adesão ao tratamento
A adesão completa a IFN-α peguilado e ribavirina está relacionada
com maiores taxas de RVS. É recomendado que as reduções da dose
sejam revistas e que a dose ideal seja reposta logo que possível, para
atingir e manter o máximo de exposição a cada fármaco. A adesão
ao tratamento do VHC foi deﬁnida como a toma de ≥80% das doses
de IFN-α peguilado e ribavirina para ≥80% do período de tratamento, mas esta definição não faz a distinção entre doses falhadas e a
descontinuação de tratamento [83]. A exposição subótima a IFN é
principalmente devida à interrupção precoce do tratamento, e não
a doses falhadas ocasionais [84]. É de notar que tanto médicos [85]
como indivíduos [86] sobrestimam a adesão ao tratamento do VHC.
A exposição subótima a IFN pode também permitir o aparecimento
de variantes resistentes nos esquemas que contêm um AAD, especialmente durante a fase inicial do tratamento.
Antes de iniciarem o tratamento antiviral, os doentes devem
ser informados sobre o plano e os efeitos secundários esperados
durante o tratamento. Os doentes devem também ser informados
sobre as medidas preventivas e terapêuticas para amenizar efeitos
secundários pelo uso de antipiréticos, analgésicos ou antidepressivos (ver abaixo). As consultas regulares de seguimento devem
ser programadas para que o progresso do tratamento e a abordagem dos efeitos secundários possam ser discutidos. O fácil acesso
ao médico ou à equipa especializada de enfermagem deve ser facilitado em caso de efeitos secundários, para reduzir as taxas de
abandono para o mínimo. Devem ser instituídos procedimentos
de convocatória do doente nos casos de falta à consulta.
Os cuidados integrados de saúde hospitalares [87] e de saúde
primária [88], telemedicina na comunidade [89], educação por
enfermagem [90], psicoeducação [91], tratamento sob observação
direta [92-95], grupos de apoio interpares [88,96] e especialistas
de apoio interpares [97] são exemplos de estratégias que foram
bem sucedidas para melhorar a avaliação clínica, adesão ao tratamento e obtenção de RVS. O elemento-chave da abordagem clínica eficaz do VHC dentro de todos estes contextos é o acesso a uma
equipa multidisciplinar, incluindo geralmente vigilância e avaliação clínica por médicos e enfermeiros, serviços de alcoolismo e
toxicodependência, serviços psiquiátricos, assistência social e outros serviços de apoio social (incluindo apoio interpares, se estiver
disponível). As medidas para aumentar a adesão são os serviços
de vigilância e de educação interdisciplinares do VHC e, particularmente, a ajuda de uma enfermeira dedicada [98,99]. Para os
doentes estrangeiros, as dificuldades de linguagem e de compreensão devem ser abordadas antes do início do tratamento.
Para maximizar a probabilidade de benefício para os doentes
que começam novos esquemas de tratamento do VHC, os recursos
devem ser consagrados à preparação e avaliação pré-tratamento
do doente, bem ao apoio e vigilância da adesão em tratamento
[100,218].
Recomendações
•
O tratamento do VHC deve ser realizado dentro do
contexto de equipa multidisciplinar
(recomendação A1)
•
Os doentes infetados com o VHC devem ser
aconselhados sobre a importância da adesão para
alcançarem uma RVS
(recomendação A1)
•
Nos doentes com dificuldades socioeconómicas e nos
emigrantes, os serviços de apoio social devem ser uma
componente da abordagem clínica do VHC
recomendação B2)
•
Nos indivíduos que ativamente injetam drogas, é
obrigatório o acesso a programas de redução de risco
(recomendação A1)
•
Os grupos de apoio interpares devem ser equacionados
como um meio para melhorar a abordagem clínica do VHC
(recomendação B2)
•
O tratamento do VHC pode também ser considerado para
os doentes que consomem drogas ativamente, desde que
desejem receber tratamento e sejam capazes e dispostos
a manter consultas regulares. Além disso, o potencial para
interações medicamentosas envolvendo medicamentos
prescritos e não prescritos precisa ser considerado
(recomendação A1)
Correção de cofatores
Peso corporal. O índice de massa corporal (IMC) elevado influencia
negativamente a resposta ao PegIFN/RBV, mesmo após ajustes à
dose [101]. Recomenda-se a redução do peso corporal antes do
tratamento, mas os dados que sugerem que pode estar relacionada com melhores taxas de RVS são escassos.
Lípidos. O ciclo de vida do VHC está fortemente ligado ao metabolismo lipídico. Deste modo, alguns fármacos de redução do colesterol têm demonstrado que inibem a replicação do VHC e que po-
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
13
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Normas de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Normas de
Orientação Clínica
Normas de Orientação Clínica
dem melhorar a taxa de resposta ao tratamento, mas os dados são
limitados.
Álcool. O consumo de álcool tem um impacto sobre a adesão ao
tratamento [102]. Portanto, os doentes devem ser aconselhados a
parar ou reduzir o consumo de álcool antes do início do tratamento. Os doentes com o VHC que consomem álcool mas que são capazes de aderir a um curso completo de tratamento do VHC têm
taxas semelhantes de RVS comparativamente aos não-consumidores [103,104]. O tratamento para os doentes não capazes de se
abster do álcool deve ser adaptado ao indivíduo, centrando-se na
sua capacidade de aderir à medicação e às consultas. Os doentes
com hepatite C que consomem álcool ativamente durante o tratamento beneficiam de apoio adicional durante o tratamento antiviral [102-105].
Síndrome metabólica. A resistência à insulina e a diabetes tipo 2,
independentemente da sua patogénese, aceleram a progressão da
doença hepática e aumentam o risco para o desenvolvimento do
CHC. Também reduzem a resposta à combinação padrão PegIFN/
RBV. No entanto, é improvável que também possam diminuir a
resposta aos esquemas que contêm o IP [106]. A infeção pelo VHC
em si não carrega um risco aumentado de síndrome metabólica,
mas é capaz de perturbar a homeostasia da glicose através de vários mecanismos diretos e indiretos, levando a resistência à insulina hepática e extra-hepática. Isto traduz-se num risco aumentado para o desenvolvimento de diabetes tipo 2 em indivíduos
suscetíveis. O VHC pode também causar esteatose hepática, especialmente nos doentes infetados com o genótipo 3, embora o impacto clínico da esteatose “viral” seja controverso. Possivelmente
como resultado da resistência à insulina induzida pelo VHC, e apesar de um perﬁl lipídico paradoxalmente favorável, o risco cardiovascular aumenta moderadamente na hepatite C crónica. Assim,
as alterações do estilo de vida e as medidas farmacológicas direcionadas estão indicadas na hepatite C crónica com alterações
metabólicas. No entanto, os resultados das tentativas de aumentar
a taxa da RVS com PegIFN/RBV usando sensibilizantes da insulina
não são conclusivos e não justificam o uso desta classe de fármacos para esta finalidade [107].
Terapêutica de suporte
Fatores de crescimento. Sugere-se que a utilização de fatores de
crescimento hematológicos é útil para limitar a necessidade
de reduzir a dose do tratamento. A eritropoetina recombinante
(EPO) pode ser usada para manter ou melhorar os níveis de hemoglobina evitando reduções de dose ou interrupções de ribavirina.
Embora não existam ensaios clínicos prospetivos à data desenhados para demonstrar definitivamente que o uso da EPO tem um
impacto positivo na RVS, é amplamente utilizada para permitir
a manutenção de elevadas doses de ribavirina e para melhorar a
qualidade de vida durante o tratamento [108]. A EPO pode ser administrada quando o nível de hemoglobina cai abaixo dos 10 g/dl
e posteriormente titulada para manter os níveis de hemoglobina
entre os 10 e 12 g/dl. No entanto, não há consenso geral relativamente ao uso da EPO, particularmente no que respeita a dosagem
ideal, benefícios de tratamento, riscos potenciais e custo-efetividade, e o seu custo não é reembolsado em muitos países europeus
[109,110]. A anemia é mais profunda durante a terapêutica tripla
baseada no IP do que durante o tratamento sob PegIFN/RBV. Num
estudo prospetivo que comparou a administração da EPO vs. redução de dose da ribavirina em resposta à anemia durante a terapêutica tripla baseada no BOC, a taxa da RVS não foi afetada pela re14
dução da dose de ribavirina. Os resultados sugerem que a redução
da dose de ribavirina deve ser a resposta inicial à anemia neste
contexto, e que a redução de dose orientada pela anemia não compromete a probabilidade de RVS [111].
Neste momento, não evidência clara para indicar que a neutropenia tem efeitos adversos durante o tratamento sob PegIFN/
RBV. Embora a administração do fator estimulador de colónias de
granulócitos (G-CSF) possa permitir aos doentes continuar ou retomar o tratamento ideal do VHC, numa revisão sistemática, houve fraca evidência que tal melhore a probabilidade da RVS comparativamente com a redução de dose do IFN. Os efeitos adversos do
G-CSF são ligeiros. A avaliação económica foi inconclusiva [112].
A interrupção do tratamento devido à trombocitopenia é rara,
e os doentes com baixo número de plaquetas podem geralmente
ser iniciados no tratamento com PegIFN/RBV sem aumento dos
episódios de hemorragia grave. Os agonistas do recetor da trombopoietina podem aumentar o número de plaquetas no sangue. O
romiplostim e o eltrombopag estão atualmente disponíveis. O último demonstrou aumentar o número de plaquetas nos doentes
trombocitopénicos com cirrose relacionada com o VHC [113]. Os
dois fármacos receberam autorização de comercialização para o
uso nos doentes com trombocitopenia imune primária que não
respondem aos tratamentos convencionais. Os ensaios clínicos
com estes agonistas estão em curso na trombocitopenia relacionada com o VHC [114]. A FDA aprovou o uso do eltrombopag para
iniciar e manter o tratamento antiviral baseado no IFN-α do VHC
nos doentes com trombocitopenia. A aprovação foi baseada exclusivamente nos dados derivados dos estudos da terapêutica dupla
com PegIFN/RBV. A trombose da veia porta é uma complicação
potencial e temida da elevação de plaquetas neste contexto, particularmente nos doentes com cirrose avançada. Deste modo, o objetivo da terapêutica de suporte deve ser o aumento do número de
plaquetas para um nível seguro, mas não para níveis normais.
Antidepressivos. A depressão tem um grave impacto adverso na
qualidade de vida relativa à saúde durante o tratamento sob PegIFN/RBV, e foi o motivo mais frequente para a interrupção do tratamento nos principais ensaios clínicos. Os doentes com antecedentes e/ou sinais de depressão devem ser vistos por um psiquiatra
antes do início do tratamento para o risco ser avaliado. No caso de
ser necessário, estes doentes devem manter seguimento psiquiátrico. A terapêutica antidepressiva deve ser iniciada durante o tratamento se for adequado, e o seguimento apropriado é fundamental para se decidir se a interrupção do tratamento com IFN é
necessária.
O funcionamento social mais fraco está associado a depressão
de novo durante o tratamento com IFN. A comorbilidade psiquiátrica não está relacionada com baixa adesão, redução da toma da
medicação ou redução da RVS durante o tratamento sob IFN
[218]. As contraindicações psiquiátricas relativas para o tratamento do VHC incluem perturbações psiquiátricas agudas major
e não controladas. Embora os dados sejam contraditórios, estudos mostram que antidepressivos profiláticos podem reduzir a
depressão induzida pelo IFN, particularmente nos indivíduos
com depressão atual ou anterior. Os sintomas específicos da depressão respondem bem aos antidepressivos serotoninérgicos. Os
EAs psiquiátricos relacionados com o IFN podem ser controlados
sem ajustes na dose ou a interrupção do IFN [218]. A irritabilidade
e a ansiedade resultantes da privação do sono induzido pelo IFN
não devem ser confundidas com a depressão, e devem ser adequadamente tratadas com ansiolíticos em vez de hipnóticos ou
antidepressivos [115].
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Recomendações
•
A completa adesão a todos os fármacos antivirais deve ser
o objetivo para otimizar as taxas da RVS e para reduzir o
risco de aparecimento de resistência específica a fármacos
(recomendação A1)
•
O peso corporal influencia negativamente a resposta do
IFN-α peguilado e ribavirina (recomendação A2). A redução
do peso corporal nos doentes com excesso de peso antes
do tratamento pode aumentar a probabilidade da RVS
(recomendação C2)
•
•
•
A resistência à insulina está relacionada com a falha do
tratamento na terapêutica dupla (recomendação B2). Os
agentes sensibilizantes da insulina não têm eficácia
comprovada na melhoria das taxas de RVS nos doentes
insulinorresistentes
(recomendação C2)
A reinfeção após o tratamento bem sucedido do VHC
Ainda existe alguma preocupação que a reinfeção devido à persistência ou recorrência do comportamento de risco possa anular o
benefício potencial do tratamento. As taxas de reinfeção descritas
após o tratamento bem sucedido do VHC entre doentes de alto
risco – tal como a comunidade PWID –, são baixas, com estimativas de risco de 1% a 5% ao ano [116-120,218].
Recomendações
Os doentes devem ser aconselhados a absterem-se
de álcool durante o tratamento antiviral
(recomendação C2)
•
Na terapêutica dupla, o uso da EPO, quando o nível
de hemoglobina cai abaixo dos 10 g/dl, pode reduzir
a necessidade de reduzir a dose de ribavirina (que pode,
por sua vez, reduzir a probabilidade de alcançar a RVS)
(recomendação C2)
Os doentes não cirróticos com RVS devem dosear a ALT
e o ARN do VHC 48 semanas pós-tratamento, e têm alta
se a ALT for normal e se o ARN do VHC for negativo
(recomendação C2)
•
Os doentes cirróticos com RVS devem ser submetidos
a vigilância para o CHC a cada 6 meses por ecografia
(recomendação B1)
•
Devem ser implementadas normas de orientação clínica
para a abordagem da hipertensão e varizes portais, apesar
da primeira hemorragia varicosa ser rara em doentes de
baixo risco após a RVS (a não ser que causas adicionais
para manutenção de lesão hepática estejam presentes
e persistam)
(recomendação A2)
•
Os doentes com consumo atual de drogas não devem ser
excluídos do tratamento do VHC com base na perceção
do risco de reinfeção
(recomendação B1)
•
A seguir à RVS, a vigilância da reinfeção pelo VHC através
da avaliação anual de ARN do VHC deve ser realizada na
comunidade PWID com manutenção de comportamentos
de risco
(recomendação B2)
•
Nos doentes a receberem a terapêutica tripla baseada no
BOC/TVR, a redução da dose de ribavirina deve ser a
resposta inicial à anemia significativa
(recomendação B1)
•
Não há evidência de que a neutropenia durante o
tratamento sob PegIFN/RBV esteja relacionada com
episódios mais frequentes de infeção (recomendação C2),
ou que o uso do G-CSF reduza a taxa de infeções e/ou
melhore as taxas da RVS
(recomendação B2)
•
as varizes esofágicas por endoscopia se as estas estiverem presentes na endoscopia pré-tratamento (embora a primeira hemorragia
por varizes seja raramente observado após a RVS). A presença de
cofactores de doença hepática, tais como a antecedentes de alcoolismo e/ou diabetes tipo 2, pode determinar que avaliações adicionais serão necessárias.
Os doentes com antecedentes e/ou sinais de depressão
devem ser vistos por um psiquiatra antes do tratamento
(recomendação C2). Os doentes que desenvolvem
depressão durante o tratamento devem ser tratados
com antidepressivos. O tratamento antidepressivo
preventivo em indivíduos selecionados pode reduzir a
incidência de depressão durante o tratamento, sem
qualquer impacto sobre a RVS
(recomendação C2)
Repetição de tratamento dos respondedores virológicos não
sustentados ao IFN peguilado e ribavirina
Seguimento pós-tratamento dos doentes que atingem uma RVS
Os doentes não cirróticos que alcançam uma RVS devem repetir
doseamentos de ARN do VHC às 48 semanas pós-tratamento. Se o
ARN do VHC ainda não for detetado, a infeção pode ser considerada definitivamente erradicada, e o ARN do VHC não precisa ser
reexaminado de novo. Como o hipotiroidismo pode ocorrer depois
do término do tratamento, os níveis da TSH também devem ser
avaliados 1 e 2 anos após o tratamento. Os doentes com cofatores
pré-existentes de doença hepática (nomeadamente, antecedentes
de alcoolismo e/ou diabetes tipo 2) devem ser cuidadosamente e
periodicamente sujeitos a uma avaliação clínica minuciosa, conforme seja necessário.
Os doentes cirróticos que atingem uma RVS devem permanecer sob vigilância para o CHC a cada 6 meses por ecografia, e para
Há um número substancial de doentes com o genótipo 1 da hepatite C com tratamento anterior com o IFN-α peguilado ou padrão e
ribavirina que não alcançaram uma RVS com o mesmo. Em geral,
estes doentes podem ser divididos em três grupos conforme o padrão de resposta e falha virológica durante a terapêutica dupla. Esta
terminologia é agora rotineiramente aplicada nos critérios de seleção dos doentes e na descrição dos resultados de ensaios clínicos.
(1) Recidiva virológica: doentes que têm ARN do VHC indetetável no final do tratamento, mas que não atingem uma RVS.
(2) Resposta virológica parcial: doentes que têm uma diminuição >2 log10 UI/ml no ARN do VHC às 12 semanas de tratamento, mas que nunca alcançaram ARN do VHC indetetável.
(3) Resposta virológica nula: doentes que têm uma diminuição
<2 log10 UI/ml de ARN do VHC às 12 semanas de tratamento.
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
15
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Normas de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Normas de
Orientação Clínica
Normas de Orientação Clínica
Há que reconhecer que uma percentagem considerável de doentes com história de insucesso do tratamento com PegIFN/RBV não
têm a sua modalidade de não resposta descrita de forma precisa.
Os doentes com o genótipo 1 do VHC que não conseguem alcançar a RVS com PegIFN/RBV têm baixa probabilidade de alcançar
uma RVS quando voltam a ser tratados com os mesmos fármacos
nas mesmas doses. A probabilidade não excede os 10-15% de respondedores nulos prévios e os 30-40% de resposta/recidivas. O BOC
e o TVR não são usados para os genótipos diferentes do 1. Portanto,
os doentes com o genótipo não-1 podem voltar a ser tratados com
o PegIFN/RBV se tiverem uma indicação urgente para o tratamento
e/ou se existir evidência de exposição insuficiente a IFN-α peguilado ou ribavirina durante o primeiro tratamento (devido aos ajustes
de dose ou à fraca adesão). Podem ser consideradas durações mais
longas de tratamento (48 semanas para os genótipos 2 e 3, 72 semanas para os doentes com o genótipo 4), especialmente para os
doentes com RVT no primeiro ciclo de tratamento.
O tratamento de manutenção com uma dose baixa de IFN-α peguilado não é recomendado, dado que não demonstrou nenhuma eficácia
geral na prevenção das complicações da hepatite C crónica a longo prazo. Com o desenvolvimento clínico atual de novos fármacos para o tratamento da infeção pelo VHC crónica, recomenda-se que os doentes
que não respondem a um primeiro curso de PegIFN/RBV sejam incluídos em ensaios clínicos com estes novos fármacos, se possível.
Terapêutica tripla para os doentes com o genótipo 1 que sofreram
falha virológica durante a terapêutica dupla anterior com PegIFN/
RBV – resultados dos estudos de fase III com BOC e TVR
Os estudos de fase II e III foram agora realizados usando BOC e TVR
nos doentes que não atingiram uma RVS, apesar do tratamento prévio com a terapêutica antiviral dupla. O estudo RESPOND-2, que usa
BOC, incluiu um total de 403 doentes com resposta parcial ou recidiva prévias [121]. Os doentes com resposta nula anterior não foram incluídos neste estudo. Todos os doentes foram tratados com
tratamento de introdução por 4 semanas com PegIFN/RBV. Os doentes foram depois aleatorizados em três grupos. O grupo 1 recebeu PegIFN/RBV por 44 semanas adicionais (total de 48 semanas). O
grupo 2 recebeu tratamento guiado pela resposta com todos os doentes tratados com PegIFN/RBV e BOC por 32 semanas adicionais
(até às 36 semanas). Os doentes do grupo 2 com ARN do VHC indetetável nas semanas 8 e 12 concluíam o tratamento na semana 36,
ao passo que os doentes que tinham ARN do VHC detetável na semana 8 mas que era negativo na semana 12 continuaram apenas
com o PegIFN/RBV desde a semana 36 até à semana 48. O grupo 3
recebeu PegIFN/RBV e BOC por 44 semanas adicionais. As taxas de
RVS foram respetivamente de 21%, 59% e 66% nos grupos 1, 2 e 3. As
análises de subgrupo mostraram taxas de RVS nos doentes com recidiva anterior de 29%, 69% e 75% e nos doentes com resposta parcial anterior de 7%, 40% e 52% respetivamente nos grupos 1, 2 e 3.
No estudo REALIZE, usando TVR, 663 doentes com recidiva, resposta parcial ou nula prévias foram aleatorizados em três grupos
[122]. O grupo PR48 (controlo) recebeu PegIFN/RBV durante 48 semanas, o grupo T12PR48 recebeu PegIFN/RBV por 48 semanas com
TVR (ou seja, terapêutica tripla) nas primeiras 12 semanas, e o grupo de introdução T12PR48 recebeu o mesmo que o grupo T12PR48,
mas precedido de introdução com 4 semanas de PegIFN/RBV. As
taxas globais da RVS foram respetivamente de 17%, 64% e 66% para
os 3 grupos. A análise de subgrupo indicou taxas da RVS de 24%, 83%
e 88% para recidivas prévias, de 15%, 59% e 54% de respondedores
parciais prévios, e de 5%, 29% e 33% de respondedores nulos prévios.
Resumindo, há um benefício significativo na repetição do tratamento com terapêutica tripla contendo IP nos doentes que já tiveram
16
falha virológica com o tratamento PegIFN/RBV. Os benefícios da terapêutica tripla vs. terapêutica dupla são visíveis nos doentes com recidiva e padrões de falha da resposta parcial e nula prévias. Os esquemas usados para BOC e TVR nos dois estudos são bastante distintos,
mas ambos alcançaram taxas semelhantes de RVS. O BOC não tem
sido usado extensivamente nos doentes com uma resposta nula prévia. Os doentes presentes nos grupos de controlo dos estudos de fase
II ou III e que foram classificados como respondedores nulos foram
incluídos no estudo PROVIDE e foram então novamente tratados com
a terapêutica tripla de BOC mostrando uma taxa da RVS de 38%, com
melhores resultados nos doentes que tiveram uma diminuição >1 log
no ARN do VHC durante as 4 semanas de introdução [123].
Os doentes cirróticos tiveram resultados inferiores em todos os
grupos de tratamento, e o tratamento guiado pela resposta não é
aprovado nos doentes cirróticos, qualquer que seja a resposta de
tratamento prévia para a terapêutica dupla. Para as recidivas em
não-cirróticos, o tratamento guiado pela resposta pode ser usado
com qualquer fármaco. Os respondedores nulos ou parciais prévios
necessitam de tratamento com a duração total com qualquer fármaco, não devendo ser usado o tratamento guiado pela resposta.
As regras de paragem por futilidade são idênticas às aplicadas
nos doentes naïve ao tratamento com BOC e TVR. A falha do tratamento está fortemente associada com o aparecimento de resistência
viral. O significado a longo prazo da resistência viral é desconhecido
mas, nos doentes com baixa probabilidade de resposta à terapêutica
tripla baseada no IP (respondedores nulos prévios com cirrose), o
potencial para a cura deve ser contrabalançado com o desenvolvimento contínuo e rápido dos novos fármacos antivirais orais, e a
possibilidade da falha do tratamento sob IP ter impacto na eficácia
dos futuros fármacos (pela seleção de espécies resistentes ao IP).
Os doentes refratários a BOC não devem voltar a ser tratados
com TVR ou vice-versa.
Recomendações
•
Os doentes infetados com o genótipo 1 do VHC que não
conseguiram erradicar o VHC no tratamento prévio com
PegIFN/RBV devem ser considerados para a repetição de
tratamento com a combinação tripla de PegIFN/RBV e um IP
(recomendação A1)
•
A resposta anterior ao tratamento baseado no IFN é um
importante preditor de sucesso da terapêutica tripla, com
as recidivas a terem taxas maiores de cura que os
respondedores parciais que, por sua vez, têm taxas
maiores de cura que os respondedores nulos. Se o padrão
de resposta prévia à terapêutica dupla não estiver
claramente documentado, o doente não deve ser tratado
com o tratamento abreviado guiado pela resposta
(recomendação A2)
•
Os doentes com cirrose e respondedores nulos prévios tem
uma menor probabilidade de cura e não devem ser tratados
com o tratamento guiado pela resposta com qualquer IP
(recomendação B2)
•
Os doentes infetados com genótipos não-1 do VHC e que
falharam no tratamento prévio com IFN-α não peguilado,
com ou sem ribavirina, podem voltar a ser tratados com
IFN-α peguilado e ribavirina
(recomendação B2)
Tratamento de doentes com doença hepática grave
Cirrose compensada
O tratamento é fortemente recomendado para os doentes com cirrose compensada, com o fim de evitar as complicações da infeção
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
crónica pelo VHC que ocorrem exclusivamente neste grupo de indivíduos a curto e a médio prazo. De facto, numerosos estudos de
coorte e metanálises têm demonstrado que uma RVS nos doentes
com fibrose avançada está relacionada com uma diminuição
signiﬁcativa da incidência de descompensação e de CHC [124,125].
No entanto, as taxas de RVS com PegIFN/RBV são inferiores nos
doentes com ﬁbrose avançada ou cirrose do que nos doentes com
fibrose ligeira a moderada. Embora sejam superiores à terapêutica
dupla, as taxas de RVS em resposta à terapêutica tripla incluindo
IP dos doentes com o genótipo 1 também são negativamente afetadas pelo estadio da ﬁbrose.
A vigilância e abordagem dos efeitos secundários das terapêuticas dupla e tripla neste grupo de doentes deve ser realizadas com
cuidado especial, pois são geralmente mais velhos e têm menor tolerância do que os doentes com doença hepática menos avançada.
Os dados recentes dão ênfase a uma taxa significativa de efeitos secundários e aos EAs durante o tratamento de doentes cirróticos com
esquemas contendo IP, especialmente nos doentes com o número
de plaquetas <100 000/mm3 e níveis séricos basais de albumina
<35 g/dl [36]. Por este motivo, a terapêutica tripla baseada em IP nos
doentes com doença hepática avançada compensada deve ser feita
em centros de referência. A terapêutica tripla atual não tem qualquer papel nos doentes com doença hepática descompensada. Devido à hipertensão portal e hiperesplenismo, o número basal de leucócitos e plaquetas pode ser baixo nos doentes cirróticos. Os efeitos
secundários hematológicos são mais frequentes nos doentes cirróticos que nos não-cirróticos [126], e podem contraindicar o tratamento. Os fatores de crescimento podem ser particularmente úteis neste
grupo de doentes. Por exemplo, o eltrombopag (agonista da trombopoietina) tem sido usado para aumentar o número de plaquetas nos
doentes cirróticos com VHC, e o número maior de plaquetas pode
permitir a administração de IFN-α [113]. Pode haver um risco de
trombose da veia porta, particularmente se um número elevado de
plaquetas for alcançado nos doentes com cirrose avançada. Portanto, o eltrombopag deve ser usado com prudência e apenas para aumentar o número de plaquetas a um nível baixo, mas mais seguro.
Mesmo se atingirem RVS, os doentes cirróticos devem ser submetidos a vigilância regular para a ocorrência de CHC e de hipertensão portal, dado que o risco de complicações é diminuído mas
não extinto quando a infeção pelo VHC é erradicada.
O tratamento antiviral nos doentes que aguardam transplante
impede a reinfeção do enxerto se a RVS for alcançada [128-130].
Mais de metade dos doentes tem contraindicação ao uso do PegIFN/RBV, e os resultados do tratamento são geralmente fracos neste grupo de indivíduos com doença hepática em fase muito avançada. O tratamento antiviral está indicado nos doentes com função
hepática conservada (Child-Pugh A), em que a indicação para
transplante é o CHC. Nos doentes cirróticos com Child-Pugh B, o
tratamento antiviral pode ser individualmente oferecido nos centros especializados, preferencialmente nos doentes com preditores de boa resposta tais como os indivíduos infetados com os genótipos 2 ou 3 do VHC, ou nos doentes com um baixo nível basal
de ARN do VHC. Os doentes cirróticos com Child-Pugh C não devem ser tratados com esquemas baseados em IFN-α, devido a um
elevado risco de complicações fatais [128-130].
Nos indivíduos com doença hepática grave que podem ser tratados antes do transplante, o tratamento antiviral deve ser iniciado logo que possível, com o objetivo de alcançar uma RVS [130],
ou pelo menos de alcançar a negatividade sérica de ARN do VHC
aquando do transplante [128,129]. O tratamento pode ser iniciado
com doses baixas de IFN-α peguilado e ribavirina, seguindo um
esquema de baixa dose acelerado, ou em doses completas. Neste
último caso, as reduções da dose e as interrupções do tratamento
são necessárias em mais de 50% dos casos. Os EAs hematológicos
(anemia, neutropenia e trombocitopenia) são frequentes nos doentes com doença hepática terminal devido à hipertensão portal.
Assim, o tratamento requer vigilância frequente e ajustes de dose.
A utilização de fatores de crescimento (tais como a EPO e o
ﬁlgrastim) pode ser útil para controlar os efeitos secundários hematológicos. Não existem dados publicados para descrever o uso
de esquemas baseados em IP no tratamento de doentes em lista
de espera com doença hepática avançada. O TVR e o BOC apresentam toxicidade hematológica e um risco aumentado de infeções
graves, assim o perﬁl de efeitos secundários neste grupo de doentes pode ser particularmente desafiador.
Recomendações
•
Nos doentes que aguardam o transplante, o tratamento
antiviral, quando viável, evita a reinfeção do enxerto se for
alcançada uma RVS
(recomendação B2)
Recomendações
•
Os doentes com cirrose compensada devem ser tratados,
na ausência de contraindicações, com o fim de prevenir
complicações a curto e médio prazo
(recomendação B2)
•
O tratamento antiviral pode ser iniciado enquanto se aguarda
a TH, com o objetivo de alcançar uma RVS ou pelo menos
uma negatividade sérica de ARN do VHC antes do TH
(recomendação C2)
•
A vigilância e a abordagem dos efeitos secundários,
especialmente nos doentes com hipertensão portal,
número baixo de plaquetas e baixa albumina sérica,
devem ser realizados com particular cuidado. Os fatores
de crescimento podem ser úteis neste grupo de doentes
(recomendação C2)
•
Nos doentes cirróticos com Child-Pugh B, o tratamento
antiviral é oferecido individualmente nos centros
especializados, preferencialmente nos doentes com
preditores de boa resposta
(recomendação C2)
•
Os doentes cirróticos devem ser submetidos a vigilância
regular para o CHC, independentemente da RVS
(recomendação A1)
•
Os doentes cirróticos com Child-Pugh C não devem ser
tratados com os atuais esquemas antivirais baseados em
IFN-α, devido a um elevado risco de complicações fatais
(recomendação A1)
•
O tratamento pode ser iniciado com doses baixas de
IFN-α peguilado e ribavirina, seguindo um esquema de
baixa dose acelerado, ou em doses completas. Neste
último caso, as reduções da dose e as interrupções do
tratamento são necessárias em mais de 50% dos casos
(recomendação C2)
Doentes com indicação para transplante hepático
O transplante hepático (TH) é o tratamento de escolha para os doentes com doença hepática terminal. No entanto, a recidiva da
hepatite C causada pela reinfeção do enxerto é universal após o
transplante [127].
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
17
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Normas de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Normas de
Orientação Clínica
Normas de Orientação Clínica
Recidiva após transplante hepático
A recidiva de infeção pelo VHC é universal nos doentes com ARN
do VHC detetável no momento do transplante hepático [127]. O
curso da doença hepática relacionada com o VHC é acelerado nos
recetores da TH, e aproximadamente um terço deles desenvolve
cirrose no prazo de 5 anos após o transplante [131,132]. Foi demonstrado que o tratamento bem sucedido tem um impacto positivo tanto no enxerto como na sobrevida do doente [133].
Os doentes com recidiva da infeção pelo VHC pós-transplante devem ser considerados para tratamento, assim que a hepatite crónica estiver estabelecida e comprovada histologicamente.
Estes doentes geralmente têm uma melhor base para o tratamento do que na fase aguda da reinfeção e da hepatite relacionada, ou seja, menor imunossupressão, um estado clínico melhorado que garante melhor tolerabilidade, e um risco inferior
de provocar a rejeição do enxerto após o tratamento baseado
em IFN-α. A presença de fibrose ou hipertensão portal significativas um ano após o transplante são preditivas de rápida progressão da doença e perda de enxerto, e indicam tratamento
antiviral urgente [134,135]. Nos doentes com doença menos
avançada (com fibrose apenas portal e sem hipertensão portal),
a indicação para tratamento deve ser ponderada considerando a
probabilidade de uma erradicação viral sustentada e o risco de
complicações relacionadas com tratamento antiviral. No entanto, os doentes com ﬁbrose de enxerto menos grave têm uma melhor probabilidade de RVS do que aqueles com doença mais
avançada.
Os dados publicados sobre a eficácia limitam-se à experiência
com a terapêutica dupla sob Peg-IFN/RBV, embora estejam a surgir
dados preliminares da terapêutica tripla baseada em IP para doentes pós-transplante. Com a terapêutica dupla, a probabilidade de
uma RVS no contexto pós-transplante é de aproximadamente 30%,
com melhores taxas de resposta nos doentes infetados com os genótipos 2 ou 3 do VHC do que com o genótipo 1 [136-138]. Como a
disfunção renal é comum nos recetores de TH, as doses de ribavirina devem ser ajustadas em conformidade. A eficácia do tratamento
com PegIFN/RBV nos transplantados infetados pelo VHC é em parte
relativamente baixa devido à alta incidência dos efeitos secundários que exigem ajustes de dose frequentes e interrupções de tratamento. A anemia é a causa mais comum de interrupção do tratamento neste contexto (10-40% dos doentes) [136,137]. Por isso, tem
sido recomendado o uso da EPO, mas não existe evidência comprovada a mostrar que as taxas de RVS são reforçadas. A disfunção hepática pode ser observada durante o tratamento sob IFN-α, e a rejeição do enxerto é uma importante causa desta [139]. Sempre que os
parâmetros hepáticos se deteriorarem signiﬁcativamente durante o
curso do tratamento antiviral, deve ser realizada uma biópsia para
diagnosticar a causa e orientar as decisões do tratamento. Não há
evidência para um benefício da terapia de manutenção com baixas
doses de IFN-α peguilhado nos doentes que não alcançam RVS com
terapêutica dupla.
As interações medicamentosas são particularmente importantes no contexto pós-transplante. O IFN-α e a ribavirina estão
relativamente livres de interações significantes. Os IPs – TVR e
BOC – são potentes inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
hepático, a principal enzima responsável pelo metabolismo do tacrolimus e da ciclosporina. A coadministração destes fármacos
com um IP provoca um aumento dramático na exposição ao tacrolimus ou à ciclosporina [140,141]. Portanto, o início de um esquema contendo o IP exige uma imediata e profunda redução da dose
de ciclosporina ou tacrolimus. Adicionalmente, a interrupção do
IP requer um imediato estabelecimento da dose imunossupresso18
ra de pré-tratamento. Dados emergentes, mas ainda não publicados, conﬁrmam que o tratamento baseado no IP pode ser realizado com prudência no contexto pós-transplante [142].
Recomendações
•
Os doentes com recidiva da infeção pelo VHC póstransplante devem ser considerados para tratamento,
assim que a hepatite crónica estiver estabelecida e
comprovada histologicamente (recomendação B2). A
presença de fibrose ou hipertensão portal significativas
um ano após o transplante são preditivas de rápida
progressão da doença e perda de enxerto, e indicam
tratamento antiviral mais urgente
(recomendação B2)
•
Para os doentes com infeção com o genótipo 1 do VHC,
a terapêutica tripla baseada em IP pode ser usada, mas é
necessária vigilância frequente e ajuste de dose do
tacrolimus e da ciclosporina
(recomendação B1)
•
A rejeição do enxerto é rara mas pode ocorrer durante o
tratamento sob IFN-α (recomendação C2). A biópsia
hepática deve ser realizada sempre que os parâmetros
hepáticos se agravem no tratamento antiviral
(recomendação C2)
Tratamento de grupos especiais
Coinfeção pelo VIH
A progressão da doença hepática é acelerada nos doentes com
coinfeção VIH-VHC, particularmente nos indivíduos com baixo
número de células CD4-positivas e baixa função imune. Por esta
razão, o tratamento antirretroviral precoce deve ser considerado
nos doentes com coinfeção VIH-VHC [143]. Se o doente tiver imunodeficiência grave, com um número de células CD4-positivas
<200 células/µl, o número de CD4 deve ser melhorado usando tratamento antirretroviral altamente ativo antes do início do tratamento anti-VHC. Durante o tratamento com PegIFN/RBV, a didanosina, a estavudina e a zidovudina devem ser evitadas. O papel
do abacavir é controverso, e os dados recentemente publicados
não contraindicam o seu uso com ribavirina [144]. A gravidade da
doença hepática deve ser avaliada antes do tratamento por uma
biópsia hepática ou uma avaliação não-invasiva (testes serológicos ou MRH).
As indicações para o tratamento do VHC são idênticas aos doentes com monoinfeção pelo VHC [145]. O esquema supracitado
de IFN-α peguilado deve ser usado nos doentes coinfetados pelo
VIH, tal como nos doentes sem infeção pelo VIH. Para os doentes
que recebem terapêutica dupla com PegIFN/RBV, os dados publicados não definem claramente a dose preferencial de ribavirina e
a duração ideal do tratamento. Para os genótipos 2 e 3, pode ser
recomendada a dose fixa de 800 mg/dia de ribavirina. Para os doentes com o genótipo 1 do VHC, a exposição terapêutica total à
ribavirina está associada com a probabilidade de RVS [146]. No
entanto, a eficácia da ribavirina baseada no peso (1 a 1,2 g/dia) não
é claramente superior à de tratamento com dose fixa (800 mg/dia)
[147]. A dose mais elevada está associada a maior redução de hemoglobina. Para os genótipos do VHC fáceis de tratar, ainda não foi
feita uma comparação aleatorizada de 48 semanas vs. 24 semanas
de tratamento. A vigilância da cinética viral em tratamento deve
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
ser realizada, e os doentes devem ser tratados de acordo com as
suas respostas virológicas nas semanas 4 e 12. Para os doentes
com genótipos favoráveis capazes de alcançar negatividade do
ARN do VHC sérico em 4 semanas (RVR), 24 semanas de tratamento podem ser suficientes. Para os doentes que conseguem uma
RVP, mas não uma RVR, recomenda-se uma duração de 48 semanas de tratamento, independentemente do genótipo do VHC. Para
um determinado genótipo tratado com a terapêutica dupla PegIFN/RBV, as taxas de RVS em coinfetados são geralmente inferiores
do que para os doentes monoinfetados pelo VHC.
Os doentes VIH-positivos infetados com o genótipo 1 do VHC,
quer sejam doentes naïve ao tratamento do VHC, quer sejam doentes com experiência de tratamento, devem ser considerados para a
terapêutica tripla antiviral do VHC com IFN-α peguilado, ribavirina
e TVR ou BOC. Dados recentemente apresentados mostram que estas combinações podem ser usadas com segurança com esquemas
antivirais do VIH concomitantes e que as taxas de RVS são reforçadas pela inclusão do IP do VHC [148,149]. Naqueles estudos, os antivirais de VIH permitidos incluíam análogos de nucleosídeos, efavirenz, raltegravir e inibidores de protease do VIH selecionados
reforçados com ritonavir. Novos dados irão clarificar as interações
medicamentosas clinicamente relevantes entre TVR, BOC e antivirais de VIH estabelecidos. A abordagem colaborativa – incluindo
o hepatologista, o médico especialista em VIH e o farmacêutico – e
o conhecimento das interações medicamentosas conhecidas e potenciais serão a chave para uma utilização segura e bem sucedida
destes e futuros AADs do VHC nos doentes VIH-positivos [150].
As normas de orientação clínica do consenso para a abordagem do VHC agudo em indivíduos infetados pelo VIH foram publicadas em 2011 [151]. Independentemente do genótipo infetante,
as normas de orientação clínica recomendavam a combinação de
IFN-α peguilado e ribavirina baseada no peso para tratamento. A
duração do tratamento pode ser determinada pela cinética da resposta, com 24 semanas de tratamento aos doentes com negatividade do ARN sérico em 4 semanas (RVR), e 48 semanas de tratamento aos doentes com a primeira negatividade do ARN sérico
tardia para após as 4 semanas.
Recomendações
•
As indicações para o tratamento do VHC nos indivíduos
coinfetados VIH/VHC são idênticas aos doentes com
monoinfeção pelo VHC
(recomendação B2)
•
O esquema supracitado de IFN-α peguilado pode ser
usado nos doentes coinfetados pelo VIH tal como nos
doentes sem infeção pelo VIH, embora o prolongamento
do tratamento possa ser considerado para os doentes
com os genótipos 2 e 3 que apresentam uma cinética viral
precoce lenta
(recomendação B2)
•
Os doentes com VIH coinfetados com o genótipo 1 do VHC
devem ser considerados para a terapêutica tripla contendo
BOC ou TVR, mas deve tomar-se especial cuidado para
minimizar ou evitar potenciais interações medicamentosas
(recomendação B1)
•
Os doentes com VIH que têm infeção aguda pelo VHC
devem ser tratados com PegIFN/RBV, com uma duração
dependente da cinética viral, independentemente do
genótipo do VHC
(recomendação B2)
Coinfeção pelo VHB
Nos doentes com coinfeção VHB-VHC, o nível de ADN do VHB é
muitas vezes baixo ou indetetável, embora possa variar muito, e o
VHC é geralmente o principal motor de atividade da hepatite crónica. Os doentes devem ser cuidadosamente caracterizados relativamente ao estado replicativo do VHB e do VHC, e a infeção pelo
vírus da hepatite D deve ser investigada. Quando o VHC se replica
e causa a doença hepática, o doente deve ser tratado com PegIFN/
RBV, seguindo as mesmas regras aplicáveis aos doentes monoinfetados. As taxas da RVS neste grupo de doentes são geralmente
comparáveis com as dos doentes monoinfetados pelo VHC, ou até
mesmo superiores [152]. Existe um risco potencial de reativação
do VHB durante ou após a eliminação do VHC [153]. Neste caso, ou
se a replicação do VHB for detetável com um nível significativo, o
tratamento concomitante com análogos nucleosídeos/nucleotídeos do VHB pode estar indicado, embora possam existir interações
medicamentosas com os IPs. Não se tem conhecimento sobre o
uso da terapêutica tripla baseada em IP nesta população de doentes, embora os IPs do VHC possam ser usados no tratamento de
doentes que coinfetados pelo genótipo 1 do VHC e VHB.
Recomendações
•
Os doentes devem ser tratados com IFN-α peguilado,
ribavirina e IPs, seguindo as mesmas regras que os
doentes monoinfetados
(recomendação B2)
•
Se o VHB se replica para níveis consideráveis antes,
durante ou após a eliminação do VHC, o tratamento
concomitante com análogos nucleosídeos/nucleotídeos
do VHB pode estar indicado
(recomendação C2)
Tratamento de doentes com comorbilidades
Doentes hemodialisados. A infeção pelo VHC é prevalente na população de hemodialisados e está associada a um risco aumentado
de mortalidade por qualquer causa e específica por hepatopatia.
No entanto, a doença cardiovascular continua a ser a principal
causa de morte nos doentes hemodialisados, independentemente
do estado VHC. Como em todos os contextos, a candidatura de um
doente dialisado para o tratamento antiviral requer atenção especial às comorbilidades, já que a doença hepática pode ter pouco
impacto na morbilidade e mortalidade previstas do doente. A lesão hepática relacionada com o VHC pode ser acelerada pela imunossupressão, e o IFN-α pode precipitar a rejeição do enxerto renal. Por estas razões, o tratamento antiviral deve ser considerado
para todos os doentes hemodialisados candidatos a transplante
renal. Refletindo as preocupações sobre o uso da ribavirina neste
contexto, a maioria dos dados publicados descrevem o uso da monoterapia com IFN-α, principalmente nos pequenos estudos que
usam IFN-α convencional [154]. O IFN-α peguilado pode ser usado
e pode estar associado com taxas melhoradas de RVS [155,156]. O
IFN-α peguilado acumula-se nos doentes com disfunção renal
avançada, por isso é necessária uma redução de dose. A dose recomendada de PEG IFN-α 2a neste contexto é de 135 µg/semana. O
tratamento combinado com PegIFN/RBV pode ser considerado por
médicos experientes e pode aumentar as taxas de RVS [157]. A
dose individualizada de ribavirina de 200 mg/dia ou de 200 mg
cada 2 dias ou de 200 mg três vezes por semana após a hemodiálise e o suporte hematopoiético substancial são essenciais. Os es-
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
19
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Normas de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Normas de
Orientação Clínica
Normas de Orientação Clínica
tudos farmacocinéticos em doentes com doença renal terminal
não revelam qualquer impacto signiﬁcativo da disfunção renal
sobre a exposição a fármacos, sugerindo que o TVR e o BOC podem
ser usados para tratar a infeção pelo VHC neste contexto [158,159].
Não existem dados publicados descrevendo a segurança e a eficácia do tratamento antiviral com IP nos doentes com insuficiência
renal e VHC; assim, são essenciais estudos clínicos nesta população. Um estudo recentemente apresentado que incluía 36 doentes
hemodialisados naïve ao tratamento com genótipo 1 mostrou que
a terapêutica tripla com TVR tinha uma eficácia superior à terapêutica dupla com PegIFN/RBV, mas estava associada a maior anemia [160].
Recomendações
•
Os doentes hemodialisados, particularmente aqueles que
são candidatos ao transplante renal, devem ser
considerados para o tratamento antiviral
(recomendação A2)
•
O tratamento antiviral deve incluir IFN-α peguilado numa
dose adequadamente reduzida
(recomendação A1)
•
A ribavirina pode ser usada em doses muito baixas, mas
com prudência
(recomendação B2)
•
O BOC e o TVR podem ser usados com prudência nos
doentes com baixa clearance de creatinina, e o ajuste da
dose é provavelmente desnecessário
(recomendação C1)
Indivíduos com transplante de órgãos sólidos não-hepáticos. A infeção pelo VHC nos indivíduos com transplante renal pode estar associada ao aumento da taxa de progressão da fibrose hepática. A
maioria dos estudos das coortes de transplante renal mostram
que a positividade ao VHC está relacionada com baixa viabilidade
do enxerto e sobrevida dos doentes. A baixa viabilidade do enxerto reflete-se em parte na mortalidade aumentada dos doentes.
Além disso, as causas específicas relacionadas com o VHC como a
glomerulonefrite e o risco aumentado de diabetes afetarão o resultado do enxerto. A positividade ao VHC está associada com o
aumento de mortalidade por qualquer causa e específica por hepatopatia, embora as doenças cardiovasculares continuem a ser a
principal causa de morte dos doentes [161]. Como a cirrose é um
importante preditor de baixa sobrevida pós-transplante após o
transplante renal, é aconselhável fazer uma avaliação do estadio
de ﬁbrose hepática a todos os candidatos a transplante renal VHC
positivos [162]. Para os doentes com cirrose estabelecida que falham (ou não são elegíveis para) o tratamento antiviral do VHC, o
transplante renal isolado poderá ser contraindicado e deve ser
considerado o transplante combinado de fígado e rim [163].
O tratamento da infeção crónica pelo VHC com PegIFN/RBV
nos indivíduos com transplante renal está associada com um risco
de rejeição celular aguda ou crónica de 30% ou mais, resultando na
perda de enxerto e na sobrevida reduzida do doente. Portanto, o
tratamento com PegIFN/RBV tem riscos adicionais nestes doentes,
e a decisão de fazer tratamento antiviral deve considerar estes riscos. Sempre que possível, os doentes com indicação para trans-
20
plante renal devem ser tratados para a hepatite C antes do transplante [164].
Os dados sobre a infeção pelo VHC após transplante cardíaco
são escassos e controversos, com estudos que mostram taxas de
sobrevida inalteradas ou diminuídas nos doentes infetados pelo
VHC. Não estão disponíveis estudos sobre os riscos e benefícios do
tratamento antiviral nestes doentes, e o risco de rejeição do enxerto no tratamento com IFN-α continua a ser pouco claro. Neste
contexto, o tratamento da infeção pelo VHC crónica não pode ser
recomendado nos indivíduos com transplante cardíaco, e a indicação deve ser avaliada caso a caso se a infeção pelo anti-VHC for
extremamente grave.
As normas de orientação clínica internacionais listam a infeção do VHC crónica como uma contraindicação para o transplante
pulmonar [165]. O tratamento dos candidatos a transplante pulmonar antes da transplantação tem sido recomendado por alguns
autores, mas a experiência com esta abordagem é limitada. Não
existem dados sobre o impacto da infeção pelo VHC e o seu tratamento após o transplante do pâncreas ou do intestino delgado.
Recomendações
•
O tratamento do VHC antes do transplante renal pode
evitar a mortalidade específica por hepatopatia no doente
pós-transplante, e pode prevenir causas específicas do
VHC de disfunção do enxerto renal. Sempre que possível,
o tratamento antiviral deve ser dado a potenciais recetores
de transplante antes da entrada para lista de espera de
transplante renal
(recomendação B1)
•
O tratamento antiviral baseado no IFN-α está associado a
um risco significativo de rejeição de enxerto renal, e deve
ser evitado a menos que haja uma forte indicação para o
mesmo (por exemplo: hepatite colestática grave)
(recomendação A1)
Toxicodependentes ativos e doentes mantidos em tratamentos de
substituição. As coortes envelhecidas da comunidade PWID com
VHC crónico e baixa adesão ao tratamento estão a contribuir
signiﬁcativamente para a população com doença hepática avançada e para a mortalidade específica por hepatopatia [166,167]. Em
vários países onde a comunidade PWID é a principal população
afetada pelo VHC, 20-25% das mortes entre os indivíduos infetados pelo VHC são de doença hepática e 15-30% são relacionadas
com drogas [17]. A prevalência do VHC entre a comunidade PWID
é de 65% [168-170] e >80% entre a comunidade PWID a longo prazo [169]. Os genótipos 1a, 1b e 3a do VHC são comuns entre a
comunidade PWID [171], enquanto o genótipo 4d é comum entre
a comunidade PWID na Europa [172,173], e o genótipo 6 é comum
no sudeste da Ásia [7]. A incidência do VHC na comunidade PWID
é de 5-45% por ano [174,175]. Os fatores relacionados com o VHC
entre a comunidade PWID incluem sexo feminino [176], etnia
[177], habitação instável [178], uso frequente de cocaína injetável
[176,179], prisão [180], redes de drogas injetáveis [181] e empréstimo de agulhas [179]. A alta cobertura de programas combinados
de redução de risco (ex.: tratamento de substituição opiácea [TSO]
e programas de troca de agulhas) pode reduzir a incidência do
VHC [182,218].
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Apesar das ideias erradas existentes nas populações afetadas e
profissionais da saúde, não está descrita nenhuma toxicidade hepática por heroína [183] ou metadona [184]. A buprenorfina aumenta ocasionalmente as transaminases [185]. A metilenodioximetanfetamina (MDMA) causa raramente insuficiência hepática
aguda devido à toxicidade hepática direta [186], e pouco se sabe
sobre a toxicidade hepática associada à metanfetamina [187]. O
uso diário de canábis pode estar associado a fibrose hepática mais
avançada quando ajustada para o álcool e idade [188], e com esteatose hepática [189]. O consumo intenso de álcool está associado
a maior risco de cirrose [190]. O tabagismo pode aumentar a inflamação e a progressão da fibrose [19], mas mais estudos são necessários [218].
O tratamento do VHC pode ser considerado para a comunidade
PWID, desde que desejem receber tratamento e estejam capazes e
dispostos a manter as consultas regulares. Estão disponíveis normas de orientação clínica para a avaliação pré-terapêutica nos indivíduos infetados com o VHC [17,24]. Os modelos sugerem que a
implementação do tratamento do VHC para a comunidade PWID
poderia reduzir a transmissão [9,191]. Antecedentes de UDI e o consumo recente de drogas no início do tratamento não estão associados a redução da RVS, e as decisões para o tratamento devem ser
feitas caso a caso. Os indivíduos da comunidade PWID com problemas sociais atuais e/ou antecedentes de doença psiquiátrica ou que
consomem drogas com mais frequência durante o tratamento têm
risco de adesão diminuída e probabilidade reduzida de alcançar a
RVS, precisando de vigilância frequente durante o tratamento e
também de mais medidas de apoio. Os fatores independentemente
associados à baixa adesão e falha de conclusão do tratamento entre
os toxicodependentes incluem baixos níveis educacionais e habitação instável [84]. Os fatores independentemente associados a menor RVS entre os toxicodependentes incluem mau funcionamento
social [192], antecedentes de depressão não tratada [193] e o uso
frequente de drogas durante o tratamento [193,218].
Os indivíduos infetados pelo VHC da comunidade PWID têm
frequentemente comorbilidades sociais, clínicas e psiquiátricas
complexas, complicando as decisões do tratamento [194]. O fraco
conhecimento e perceções imprecisas sobre o VHC são barreiras
para o acesso ao tratamento [195,196]. Os fatores associados a não
receber tratamento do VHC incluem idade [197], etnia minoritária
[197], uso atual ou passado de drogas [194,198-200], uso atual de
álcool [197,198], doença hepática avançada [199], comorbilidades
médicas [197,200], doença psiquiátrica [197,199] e tratamento de
substituição opiácea (TSO) [194,198]. Muitos destes fatores são relevantes para a comunidade PWID [218].
O tratamento do VHC foi disponibilizado com sucesso aos toxicodependentes através de vários modelos clínicos, incluindo
centros de hepatite viral e de doença hepática hospitalares, centros de desintoxicação de drogas, centros de TSO, penitenciárias e
centros de saúde. As estratégias para melhorar a adesão ao tratamento foram discutidas na secção “Adesão ao tratamento” [218].
Em geral, os estudos demonstram que antecedentes de UDI
não comprometem a adesão [84,85], a conclusão de tratamento
[84,201] ou a RVS. Na verdade, o uso recente de drogas no início
do tratamento tem impacto limitado na adesão [84,85], na conclusão do tratamento [202-204] ou na RVS [192,203-206]. Contudo,
um estudo relatou uma conclusão de tratamento menor nos indivíduos com consumo recente de drogas no início do tratamento
[202]. O uso ocasional de drogas durante o tratamento não parece
afetar a adesão [84], a conclusão do tratamento [84,204], ou a RVS
[204,206]. No entanto, a baixa adesão [84,85] e a RVS [94,207] foram observadas nos indivíduos com o consumo frequente de drogas (diário ou cada 2 dias) durante o tratamento. A interrupção
ocorre frequentemente durante a fase precoce do tratamento
[208]. Nos doentes com adesão, o alcoolismo não tem qualquer
impacto negativo na RVS [102]. O tratamento do VHC não tem impacto no tratamento da dependência de drogas ou no consumo
aumentado de drogas [206,218].
Os programas de desenvolvimento clínico dos AAD excluíram
os indivíduos com consumo ativo de drogas, mas muitos dos ensaios clínicos incluíram doentes sob TSO. Os dados de segurança e
resultados do tratamento dos AAD não foram apresentados nas
subpopulações em TSO. Foram realizados estudos de interação
medicamentosa com TVR, metadona [209] e buprenorfina [210]
não tendo sido demonstrada qualquer interação clinicamente relevante. Também foram realizados estudos de interação para o
BOC com metadona e buprenorfina, não tendo sido demonstrada
qualquer alteração clinicamente significativa da exposição à metadona ou buprenorfina [211,212,218].
Além da TSO, os antidepressivos, os antipsicóticos e os sedativos são frequentemente utilizados em doentes ou pelos doentes
com problemas de dependência. O escitalopram e provavelmente
o citalopram podem ser usados com ambos IPs do VHC. O zolpidem pode ser considerado seguro. Devido à inibição do CYP3A4
pelos IPs, o midazolam e o alprazolam não devem ser coadministrados com BOC e TVR. O pimozid não deve ser coadministrado
com BOC e TVR. O CYP3A4 também está envolvido no metabolismo da sertralina e da mirtazapina. Por outro lado, a olanzapina
pode ser considerada como não tendo interação signiﬁcativa. A
fluoxetina e a paroxetina parecem ser seguras com BOC e TVR
[213-216,218].
Previsivelmente, não foram realizados estudos farmacocinéticos sobre o consumo de drogas recreativas e ilícitas. No entanto, é
evidente a importância prática nos doentes com antecedentes toxifílicos. A heroína, como um derivado 3,6-diacetil da morfina, é terminalmente metabolizada principalmente pelo CYP3A4. Por isso, é
possível que haja um aumento dos níveis de heroína quando BOC
ou TVR são usados. Infelizmente não existem dados farmacocinéticos. A existência de interação importante para o tetrahidrocanabinoide (THC) não é provável. Deve ser evitado o uso concomitante de
anfetaminas (MDMA) e ecstasy (PMA, PMMA). As consequências de
uma overdose podem ser fatais devido à hipertermia, arritmia cardíaca ou insuficiência hepática. Devido à complexidade do metabolismo da cocaína, o efeito de uma utilização concomitante com BOC
ou TVR é difícil de prever e deve ser evitada. O mesmo se aplica para
o consumo de crack. As interações dos barbitúricos e das benzodiazepinas com TVR e BOC podem aumentar os níveis dos barbitúricos
e das benzodiazepinas (resultando numa overdose de midazolam
que poderá potencialmente ser fatal) e também reduzir os níveis de
TVR e BOC, afetando assim a eficácia antiviral. Resumindo, o consumo de drogas ilícitas deve ser evitado durante o tratamento antiviral com TVR e BOC [217-219].
A percentagem de doentes com antecedentes de UDI submetidos a transplante hepático por cirrose relacionada com VHC ou
CHC é de 5-10% [220,221]. A recaída no consumo de drogas após o
transplante é rara [220,221]. Os critérios de seleção para o transplante hepático incluem: 6-24 meses de abstinência de drogas,
doença psiquiátrica controlada e a presença de redes de apoio
social estáveis [221,222]. O TSO não é uma contraindicação

[218,220,222-228].
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
21
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Normas de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Normas de
Orientação Clínica
Normas de Orientação Clínica
Recomendações
•
A comunidade PWID deve ser testada rotineiramente e voluntariamente para os anticorpos anti-VHC; se negativos, devem ser
repetidos a cada 6-12 meses
(recomendação B1)
•
Devem ser fornecidas agulhas esterilizadas à comunidade PWID e dado acesso ao TSO como parte dos programas combinados de
redução de risco globais, inclusive nas prisões
(recomendação B1)
•
A educação pré-terapêutica deve incluir discussões sobre a transmissão, fatores de risco para a progressão da fibrose, tratamento,
risco de reinfeção e estratégias de redução de complicações do VHC
(recomendação B1)
•
A comunidade PWID deve ser aconselhada a moderar a ingestão de álcool ou de abster-se se houver evidência de doença hepática
avançada
(recomendação A1)
•
A comunidade PWID deve ser aconselhada a moderar o consumo de canábis ou de abster-se se houver evidência de doença
hepática avançada
(recomendação B2)
•
O tratamento do VHC para a comunidade PWID deve ser considerado de forma individualizada e realizado num contexto de equipa
multidisciplinar
(recomendação A1)
•
A avaliação pré-terapêutica deve incluir uma avaliação da habitação, educação, questões culturais, funcionamento e suporte
sociais, finanças, nutrição e consumo de drogas e álcool. A comunidade PWID deve ser vinculada a serviços de apoio social e a
grupos de apoio interpares, se disponíveis
(recomendação A1)
•
Antecedentes de UDI e o consumo recente de drogas no início do tratamento não estão associados com a redução da RVS, e as
decisões para o tratamento devem ser feitas caso a caso
(recomendação B1)
•
Os consumidores de drogas e álcool ou quaisquer outros doentes com problemas sociais atuais e/ou antecedentes de doença
psiquiátrica, e aqueles com consumo frequente de drogas durante o tratamento correm o risco de baixa adesão e probabilidade
reduzida de alcançar a RVS. Precisam de vigilância frequente durante o tratamento e de apoio multidisciplinar mais intenso
(recomendação B1)
•
É necessária a avaliação da segurança e da eficácia do TVR e BOC na comunidade PWID
(recomendação C1)
•
O TVR e BOC podem ser usados na comunidade PWID em TSO (recomendação B1). O tratamento com TVR e BOC não requer
ajuste específico da dose de metadona e buprenorfina, mas devem ser vigiados os sinais de abstinência ou toxicidade opioide
(recomendação B1)
•
A análise da toma de TVR e BOC na comunidade PWID deve ser feita de forma individualizada, mas os indivíduos com doença hepática
precoce podem ser aconselhados a aguardar por mais dados e/ou pelo desenvolvimento potencial de tratamentos AAD melhorados
(recomendação B1)
•
Deve-se ter em conta que o TH é uma opção terapêutica nos doentes com antecedentes de UDI
(recomendação B2)
•
O TSO não é uma contraindicação para o transplante hepático, e os indivíduos no TSO não devem ser aconselhados a reduzir ou a
parar o tratamento
(recomendação A1)
Hemoglobinopatias. A hemoglobinopatia mais frequente relacionada com a hepatite C crónica é a talassemia major, que requer
frequentes transfusões sanguíneas e é prevalente nos países onde
o rastreio dos concentrados eritrocitários é, ou tenha sido, subótimo. Em alguns ensaios clínicos publicados, estes doentes tiveram
uma maior incidência de anemia durante o tratamento com PegIFN/RBV. Portanto, podem fazer um tratamento de combinação
22
padrão, mas estas complicações devem ser cuidadosamente geridas com transfusões de sangue e fatores de crescimento quando
necessários [229].
A infeção pelo VHC crónica também é frequente nos indivíduos com drepanocitose. Não foi publicado qualquer ensaio clínico
sobre o tratamento antiviral nesta população. Casos individuais
foram tratados com sucesso com PegIFN/RBV. Na ausência de es-
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
tudos publicados para examinar a segurança do BOC e TVR no tratamento de doentes com hemoglobinopatias, não existe nenhuma
razão para considerar que estes fármacos específicos são contraindicados. Ambos estão relacionados com anemia quando usados com PegIFN/RBV, portanto, pode ser necessária a transfusão
de sangue.
Seguimento de doentes não tratados ou com falha do tratamento
Os doentes não tratados com hepatite C crónica e os doentes que
não responderam ao tratamento anterior devem ser seguidos regularmente. A(s) razão(ões) para a falha do tratamento e do não
tratamento deve(m) ser claramente documentada(s). Para os doentes que falharam o tratamento prévio com PegIFN/RBV ou a terapêutica tripla baseada no IP, o padrão da falha e da resposta virológica deve ser cuidadosamente documentado. Deve realizar-se
a avaliação da adequação do doente aos ensaios clínicos dos AADs
experimentais e à repetição do tratamento com fármacos recém-lançados, quando disponíveis. As normas de orientação clínica
anteriores recomendavam a realização de uma biópsia hepática a
cada 3 a 5 anos. Podem ser feitos rastreios mais frequentes com
métodos não invasivos. Assim, os doentes não tratados devem ser
avaliados a cada 1 a 2 anos com um método não invasivo. Os doentes cirróticos devem ser submetidos a um rastreio específico
para o CHC a cada 6 meses.
O momento ideal para começar o tratamento não foi definitivamente estabelecido. Alguns investigadores estimam que o início da elevação da ALT, com ou sem sintomas clínicos, pode ser o
momento ideal para o tratamento [237-240]. Também foi sugerido que os doentes devem ser seguidos com a quantificação de
ARN do VHC por 4 semanas, e que só devem ser tratados os doentes que continuam a ser VHC-positivos às 12 semanas após o início
[241]. O tratamento da hepatite C aguda deve basear-se na monoterapia com IFN-α peguilado, ou seja, IFN-α2a peguilado 180 µg/
semana ou IFN-α2b peguilado 1,5 µg/kg/semana durante 24 semanas. Os doentes que não conseguem alcançar uma RVS com
este esquema podem voltar a ser tratados por 48 semanas, com ou
sem ribavirina nas doses habituais. Para os indivíduos infetados
pelo genótipo 1 com resposta falhada à monoterapia com IFN-α, a
terapêutica tripla baseada no IP incluindo TVR ou BOC pode também ser considerada.
Atualmente, não há nenhuma indicação para administrar o
IFN-α como profilaxia pós-exposição, na ausência documentada
de transmissão do VHC.
Recomendações
•
A monoterapia com IFN-α peguilado (ou seja, IFN-α2a
peguilado 180 μg/semana ou IFN-α2b peguilado 1,5 μg/
kg/semana durante 24 semanas) é recomendada nos
doentes com hepatite C aguda e alcança RVS em até
90% dos doentes tratados
(recomendação B2)
•
Os doentes que não respondem à monoterapia devem
repetir a terapêutica com PegIFN/RBV ou com a
terapêutica tripla baseada no IP
(recomendação C2)
Recomendações
•
Os doentes não tratados com hepatite C crónica e os
doentes que não responderam ao tratamento anterior
devem ser seguidos regularmente
(recomendação C2)
•
Os métodos não invasivos para o estadiamento da fibrose
são mais adequados para o seguimento regular
(recomendação C2)
•
O rastreio do CHC deve ser continuar indefinidamente nos
doentes cirróticos
(recomendação A2)
Tratamento da hepatite C aguda
A maioria dos doentes com hepatite C aguda são assintomáticos,
mas nestes é prevista uma alta taxa de cronicidade (50-90%). A
doença sintomática, o sexo feminino, a idade jovem e os polimorfismos genéticos na região a montante do gene IL28B foram associados com eliminação viral espontânea, mas nenhum destes parâmetros prevê com precisão a resolução espontânea a nível
individual.
Os doentes com hepatite C aguda devem ser considerados a
tratamento antiviral para prevenir a progressão para a hepatite C
crónica. Foram descritas elevadas taxas de RVS (>90%) com a monoterapia com IFN-α peguilado, essencialmente numa série de
doentes sintomáticos, independentemente do genótipo do VHC. A
terapêutica de combinação com ribavirina não aumenta a taxa de
RVS neste contexto, mas pode ser considerada durante o tratamento doentes com resposta lenta e outros preditores negativos
da resposta ao tratamento [230-236]. Não existem dados sobre o
uso da terapêutica tripla neste grupo de doentes.
Perspetiva de tratamentos emergentes
Os inibidores da protease, TVR e BOC, mudaram mas não transformaram o tratamento da infeção crónica pelo VHC. Estes fármacos
apenas estão indicados na infeção pelo genótipo 1, e o resultado
da terapêutica tripla continua dependente do uso do IFN e da sensibilidade do doente e do vírus ao tratamento com IFN e ribavirina. Portanto, o maior impacto foi no tratamento de doentes não
tratados previamente com o genótipo 1 do VHC e no tratamento
daqueles doentes com o genótipo 1 do VHC que tiveram uma recidiva após tratamento anterior com o PegIFN/RBV. Os efeitos secundários da terapêutica tripla são significativos, particularmente
nos doentes cirróticos. As taxas de resposta à terapêutica tripla
para os doentes com resposta parcial e nula prévias ao PegIFN/
RBV continuam a ser dececionantes, especialmente para os doentes cirróticos, mesmo com terapêutica de mais longa duração.
Entretanto, congratulamo-nos com os resultados de ensaios clínicos de fármacos e combinações AADs, incluindo esquemas livres
de IFN [25]. Foram descritas taxas de RVS superiores a 90% para a
duração do tratamento de 12 semanas. A maioria dos estudos continuam a centrar-se sobre a infeção do genótipo 1 e excluem a cirrose. No entanto, médicos e doentes partilham o otimismo de que
os novos antivirais tratarão todos os genótipos, com cura para a
maioria e poucos efeitos secundários em tratamentos de curta duração. Refletindo este otimismo, muitos dos médicos e doentes com
todos os genótipos do VHC escolhem adiar, em vez de prosseguir
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
23
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Normas de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Normas de
Orientação Clínica
Normas de Orientação Clínica
com a terapêutica dupla ou tripla. A avaliação do estadio da doença
hepática é provavelmente o principal fator que influencia esta escolha. No entanto, o limiar para o adiamento vs. tratamento imediato
difere entre especialistas, e está provavelmente a mudar em resposta aos resultados dos ensaios clínicos mais recentes. Como consequência das deficiências das terapêuticas dupla e tripla, e reﬂetindo
o nosso otimismo sobre os fármacos em desenvolvimento, os nossos centros estão cheios de doentes com altas, mas realistas, expectativas de que irão ser curados com um esquema antiviral indolor
num futuro não muito distante. Sempre que possível, os doentes
devem ser incentivados a participar em ensaios clínicos, que são
essenciais para a autorização e desenvolvimento oportuno de novos esquemas e fármacos antivirais.
É bem provável que haja uma entrada constante de fármacos
para o mercado. No entanto, muitos destes fármacos terão tido
pouca exposição aos grupos difíceis de tratar com cirrose, insuficiência hepática, insuficiência renal ou com coinfeção pelo VIH e
outras formas de imunossupressão. Nem é provável que tenham
sido muito expostos aos doentes com outras comorbilidades que
necessitam de tratamento com uma diversidade de fármacos que
irão interagir de várias maneiras com os novos antivirais. Precisamos ser prudentes ao elevar as expectativas destes doentes difíceis de tratar. Também precisamos de nos concentrar nos prováveis futuros problemas da prestação de cuidados, uma questão
não abordada de forma signiﬁcativa por estas normas de orientação clínica. A acumulação de doentes difíceis de tratar, combinada
com o “armazenamento“ dos doentes relativamente fáceis de tratar, seguidos pelo marketing e pela disponibilidade de vários esquemas de AADs, irão criar um enorme desafio prático e logístico.
Os médicos necessitam dos conhecimentos adequados, de desenvolver um serviço apropriado para disponibilização e garantir um
financiamento adequado e proporcionado para gerir a coorte. A
falha na realização de qualquer um destes aspetos limitará a enorme capacidade que os recentes desenvolvimentos de fármacos
têm o potencial para criar.
Conflitos de interesse
Alessio Aghemo: Bolsas e apoio à investigação: Roche e Gilead
Sciences. Conselho Consultivo: Roche. Conferências: Roche,
Janssen, Merck.
Helmut Diepolder: nada a declarar.
David Mutimer: Consultor da Roche, MSD, Janssen, Gilead,
Boehringer-Ingelheim, BMS, AbbVie.
Francesco Negro: Consultor para a Roche, MSD, Janssen,
Gilead. Apoio de investigação ilimitado da Roche e da Novartis.
Geert Robaeys: Conselho Consultivo da Merck, Gilead, Janssen.
Conferências: Janssen, Merck. Bolsas e apoio à investigação: Merck.
Stephen Ryder participou nos Conselhos Consultivos e/ou desempenhou funções como Consultor para a Jannsen, MSD, Roche e
Boehringer.
Fabien Zoulim: Consultor da Janssen, BMS e Gilead.
Agradecimentos
Os autores agradecem a Andrew Ferguson e Lampyris Media
(http://lampyrismedia.com/) pela assistência editorial.
Referências
[1] EASL Clinical Practice Guidelines. Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011;55:245–264.
24
[2] Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect 2011;17:107–115.
[3] Hepatitis C. Wkly Epidemiol Rec 1997;72:65–69.
[4] Cornberg M, Razavi HA, Alberti A, Bernasconi E, Buti M, Cooper C, et al. A
systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and
Israel. Liver Int 2011;31:30–60.
[5] Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla D-C, Roudot-Thoraval F.
The burden of liver disease in Europe, a review of available epidemiological
data. Geneva: European Association for the Study of the, Liver; 2013. www.
easl.eu.
[6] Rantala M, van de Laar M. Surveillance and epidemiology of hepatitis B and
C in Europe – a review. Eur Surveill 2008;13(21): <http://www.eurosurveillance. org/ViewArticle.aspx?ArticleId=18880>.
[7] Smith DB, Bukh J, Kuiken C, Muerhoff AS, Rice CM, Stapleton JT, et al. Expanded classification of hepatitis C Virus into 7 genotypes and 67 Subtypes: updated criteria and assignment web resource. Hepatology 2013. http://dx.doi.
org/10.1002/hep.26744 [Epub ahead of print, PubMed PMID: 24115039.].
[8] Antaki N, Craxi A, Kamal S, Moucari R, Van der Merwe S, Haffar S, et al. The
neglected hepatitis C virus genotypes 4, 5, and 6: an international consensus report. Liver Int 2010;30:342–355.
[9] Murphy D, Chamberland J, Dandavino R, Sablon E. A new genotype of hepatitis C virus originating from central Africa. Hepatology 2007;46:623A.
[10] Martin NK, Vickerman P, Foster GR, Hutchinson SJ, Goldberg DJ, Hickman M.
Can antiviral therapy for hepatitis C reduce the prevalence of HCV among
injecting drug user populations? A modeling analysis of its prevention utility. J Hepatol 2011;54:1137–1144.
[11] van de Laar TJ, Matthews GV, Prins M, Danta M. Acute hepatitis C in HIVinfected men who have sex with men: an emerging sexually transmitted
infection. AIDS 2010;24:1799–1812.
[12] Esteban JI, Sauleda S, Quer J. The changing epidemiology of hepatitis C virus
infection in Europe. J Hepatol 2008;48:148–162.
[13] Thein HH, Yi Q, Dore GJ, Krahn MD. Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and
meta-regression. Hepatology 2008;48:418–431.
[14] John-Baptiste A, Krahn M, Heathcote J, Laporte A, Tomlinson G. The natural
history of hepatitis C infection acquired through injection drug use: metaanalysis and meta-regression. J Hepatol 2010;53:245–251.
[15] Yang JD, Roberts LR. Hepatocellular carcinoma: a global view. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:448–458.
[16] Hepatitis B and C in the EU neighbourhood: prevalence, burden of disease
and screening policies. Stockholm: European Centre for Disease Prevention
and Control; 2010.
[17] McDonald SA, Hutchinson SJ, Bird SM, Mills PR, Dillon J, Bloor M, et al. A
population-based record linkage study of mortality in hepatitis C-diagnosed persons with or without HIV coinfection in Scotland. Stat Methods
Med Res 2009;18:271–283.
[18] Grebely J, Dore GJ. What is killing people with hepatitis C virus infection?
Semin Liver Dis 2011;31:331–339.
[19] Seeff LB. The history of the ‘‘natural history’’ of hepatitis C (1968–2009).
Liver Int 2009;29:89–99.
[20] Mallat A, Hezode C, Lotersztajn S. Environmental factors as disease accelerators during chronic hepatitis C. J Hepatol 2008;48:657–665.
[21] Brunet L, Moodie EE, Rollet K, Cooper C, Walmsley S, Potter M, et al. Marijuana smoking does not accelerate progression of liver disease in HIV-hepatitis C coinfection: a longitudinal cohort analysis. Clin Infect Dis
2013;57:663–670.
[22] Costentin CE, Roudot-Thoraval F, Zafrani ES, Medkour F, Pawlotsky JM, Mallat A, et al. Association of caffeine intake and histological features of chronic hepatitis C. J Hepatol 2011;54:1123–1129.
[23] Modi AA, Feld JJ, Park Y, Kleiner DE, Everhart JE, Liang TJ, et al. Increased
caffeine consumption is associated with reduced hepatic fibrosis. Hepatology 2010;51:201–209.
[24] Ohfuji S, Fukushima W, Tanaka T, Habu D, Tamori A, Sakaguchi H, et al. Coffee consumption and reduced risk of hepatocellular carcinoma among patients with chronic type C liver disease: a case-control study. Hepatol Res
2006;36:201–208.
[25] Manns MP, von Hahn T. Novel therapies for hepatitis C – one pill fits all? Nat
Rev Drug Discov 2013;12:595–610.
[26] Andrews J, Guyatt G, Oxman AD, Alderson P, Dahm P, Falck-Ytter Y, et al.
GRADE guidelines: 14. Going from evidence to recommendations: the
significance and presentation of recommendations. J Clin Epidemiol

2013;66:719–725.
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
[27] Chevaliez S, Pawlotsky JM. Diagnosis and management of chronic viral hepatitis: antigens, antibodies and viral genomes. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008;22:1031–1048.
[28] Kamili S, Drobeniuc J, Araujo AC, Hayden TM. Laboratory diagnostics for
hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis 2012;55:S43–S48.
[29] Swain MG, Lai MY, Shiffman ML, Cooksley WG, Zeuzem S, Dieterich DT, et al.
A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis
C treated with peginterferon alfa-2a and ribavirin. Gastroenterology
2010;139:1593–1601.
[30] Martinot-Peignoux M, Stern C, Maylin S, Ripault MP, Boyer N, Leclere L, et al.
Twelve weeks posttreatment follow-up is as relevant as 24 weeks to determine the sustained virologic response in patients with hepatitis C virus receiving pegylated interferon and ribavirin. Hepatology 2010;51:1122–1126.
[31] Castera L, Vergniol J, Foucher J, Le Bail B, Chanteloup E, Haaser M, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology
2005;128:343–350.
[32] Castera L, Sebastiani G, Le Bail B, de Ledinghen V, Couzigou P, Alberti A.
Prospective comparison of two algorithms combining non-invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2010;52:
191–198.
[33] Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Brillet R, Pawlotsky JM. Hepatitis C virus (HCV)
genotype 1 subtype identification in new HCV drug development and future clinical practice. PLoS One 2009;4:e8209.
[34] Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, Ge D, Fellay J, Shianna KV, et al. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis
C virus. Gastroenterology 2010;139:e118.
[35] Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, et al. Genetic
variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance.
Nature 2009;461:399–401.
[36] Hezode C, Fontaine H, Dorival C, Larrey D, Zoulim F, Canva V, et al. Triple
therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20-CUPIC) –
NCT01514890. J Hepatol 2013;59:434–441.
[37] Poordad F, McCone Jr J, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, et al.
Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med
2011;364:1195–1206.
[38] Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR, Bzowej NH, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus
infection. N Engl J Med 2011;364:2405–2416.
[39] Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, Nelson DR, Sulkowski MS, Everson GT, et
al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus
infection. N Engl J Med 2011;365:1014–1024.
[40] Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales Jr FL, et al.
Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N
Engl J Med 2002;347:975–982.
[41] Hadziyannis SJ, Sette Jr H, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, et al.
Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann
Intern Med 2004;140:346–355.
[42] Manns MP, Wedemeyer H, Cornberg M. Treating viral hepatitis C: efficacy,
side effects, and complications. Gut 2006;55:1350–1359.
[43] McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, Muir AJ, Galler GW, McCone J, et al.
Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C
infection. N Engl J Med 2009;361:580–593.
[44] Poordad F, Bronowicki JP, Gordon SC, Zeuzem S, Jacobson IM, Sulkowski MS,
et al. Factors that predict response of patients with hepatitis C virus infection to boceprevir. Gastroenterology 2012;143:e601–e605.
[45] Buti M, Agarwal K, Horsmans YJ, Sievert W, Janczewska E, Zeuzem S, et al.
OPTIMIZE trial: non-inferiority of twice-daily telaprevir vs. administration
every 8 h in treatment-naive, genotype 1 HCV infected patients. In: 63rd
annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases,
Boston, MA, November 9–13; 2012 [abstract LB8].
[46] Marcellin P, Forns X, Goeser T, Ferenci P, Nevens F, Carosi G, et al. Telaprevir
is effective given every 8 or 12 h with ribavirin and peginterferon alfa-2a or
-2b to patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2011;140: 459–
468, [quiz e414].
[47] Manns M, Zeuzem S, Sood A, Lurie Y, Cornberg M, Klinker H, et al. Reduced
dose and duration of peginterferon alfa-2b and weight-based ribavirin in
patients with genotype 2 and 3 chronic hepatitis C. J Hepatol 2011;55: 554–
563.
[48] Marcellin P, Cheinquer H, Curescu M, Dusheiko GM, Ferenci P, Horban A, et
al. High sustained virologic response rates in rapid virologic response patients in the large real-world PROPHESYS cohort confirm results from randomized clinical trials. Hepatology 2012;56:2039–2050.
[49] De Nicola S, Aghemo A, Rumi MG, Galmozzi E, Valenti L, Soffredini R, et al.
Interleukin 28B polymorphism predicts pegylated interferon plus ribavirin
treatment outcome in chronic hepatitis C genotype 4. Hepatology 2012;55:
336–342.
[50] Vermehren J, Kau A, Gartner BC, Gobel R, Zeuzem S, Sarrazin C. Differences
between two real-time PCR-based hepatitis C virus (HCV) assays (RealTime
HCV and Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan) and one signal amplification assay (Versant HCV RNA 3.0) for RNA detection and quantification. J Clin Microbiol 2008;46:3880–3891.
[51] Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Brillet R, Pawlotsky JM. Overestimation and
underestimation of hepatitis C virus RNA levels in a widely used realtime polymerase chain reaction-based method. Hepatology 2007;46:22–
31.
[52] Sarrazin C, Shiffman ML, Hadziyannis SJ, Lin A, Colucci G, Ishida H, et al.
Definition of rapid virologic response with a highly sensitive real-time PCRbased HCV RNA assay in peginterferon alfa-2a plus ribavirin response-guided therapy. J Hepatol 2010;52:832–838.
[53] Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar
R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised
trial. Lancet 2001;358:958–965.
[54] Diago M, Shiffman ML, Bronowicki JP, Zeuzem S, Rodriguez-Torres M, Pappas SC, et al. Identifying hepatitis C virus genotype 2/3 patients who can
receive a 16-week abbreviated course of peginterferon alfa-2a (40KD) plus
ribavirin. Hepatology 2010;51:1897–1903.
[55] Shiffman ML, Suter F, Bacon BR, Nelson D, Harley H, Sola R, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl
J Med 2007;357:124–134.
[56] Jensen DM, Morgan TR, Marcellin P, Pockros PJ, Reddy KR, Hadziyannis SJ, et
al. Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks
peginterferon alpha-2a (40 kd)/ribavirin therapy. Hepatology 2006;43:954–
960.
[57] Ferenci P, Laferl H, Scherzer TM, Gschwantler M, Maieron A, Brunner H, et al.
Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 24 weeks in hepatitis C type 1 and 4
patients with rapid virological response. Gastroenterology 2008;135:451–
458.
[58] Berg T, Sarrazin C, Herrmann E, Hinrichsen H, Gerlach T, Zachoval R, et al.
Prediction of treatment outcome in patients with chronic hepatitis C: significance of baseline parameters and viral dynamics during therapy. Hepatology 2003;37:600–609.
[59] Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, Sperl J, Horsmans Y, Cianciara J, et al. Efficacy of
24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients
with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment
viremia. J Hepatol 2006;44:97–103.
[60] Davis GL, Wong JB, McHutchison JG, Manns MP, Harvey J, Albrecht J. Early
virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in
patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:645–652.
[61] Mangia A, Minerva N, Bacca D, Cozzolongo R, Ricci GL, Carretta V, et al. Individualized treatment duration for hepatitis C genotype 1 patients: a randomized controlled trial. Hepatology 2008;47:43–50.
[62] Moreno C, Deltenre P, Pawlotsky JM, Henrion J, Adler M, Mathurin P. Shortened treatment duration in treatment-naive genotype 1 HCV patients with
rapid virological response: a meta-analysis. J Hepatol 2010;52:25–31.
[63] Berg T, von Wagner M, Nasser S, Sarrazin C, Heintges T, Gerlach T, et al. Extended treatment duration for hepatitis C virus type 1: comparing 48 vs. 72
weeks of peginterferon-alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology 2006;130:
1086–1097.
[64] Pearlman BL, Ehleben C, Saifee S. Treatment extension to 72 weeks of peginterferon and ribavirin in hepatitis C genotype 1-infected slow responders.
Hepatology 2007;46:1688–1694.
[65] Sanchez-Tapias JM, Diago M, Escartin P, Enriquez J, Romero-Gomez M, Barcena R, et al. Peginterferon-alfa2a plus ribavirin for 48 vs. 72 weeks in patients with detectable hepatitis C virus RNA at week 4 of treatment. Gastroenterology 2006;131:451–460.
[66] Ferenci P, Laferl H, Scherzer TM, Maieron A, Hofer H, Stauber R, et al. Peginterferon alfa-2a/ribavirin for 48 or 72 weeks in hepatitis C genotypes 1 and
4 patients with slow virologic response. Gastroenterology 2010;138:503–
512, [512 e501].
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
25
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Normas de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Normas de
Orientação Clínica
Normas de Orientação Clínica
[67] Buti M, Lurie Y, Zakharova NG, Blokhina NP, Horban A, Teuber G, et al. Randomized trial of peginterferon alfa-2b and ribavirin for 48 or 72 weeks in
patients with hepatitis C virus genotype 1 and slow virologic response.
Hepatology 2010;52:1201–1207.
[68] Farnik H, Lange CM, Sarrazin C, Kronenberger B, Zeuzem S, Herrmann E.
Meta-analysis shows extended therapy improves response of patients with
chronic hepatitis C virus genotype 1 infection. Clin Gastroenterol Hepatol
2010;8:884–890.
[69] Dalgard O, Bjoro K, Ring-Larsen H, Bjornsson E, Holberg-Petersen M, Skovlund E, et al. Pegylated interferon alfa and ribavirin for 14 vs. 24 weeks in
patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 and rapid virological response. Hepatology 2008;47:35–42.
[70] Mangia A, Santoro R, Minerva N, Ricci GL, Carretta V, Persico M, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N
Engl J Med 2005;352:2609–2617.
[71] von Wagner M, Huber M, Berg T, Hinrichsen H, Rasenack J, Heintges T, et al.
Peginterferon-alpha-2a (40KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients
with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;129:522–
527.
[72] Yu ML, Dai CY, Huang JF, Hou NJ, Lee LP, Hsieh MY, et al. A randomised study
of peginterferon and ribavirin for 16 vs. 24 weeks in patients with genotype
2 chronic hepatitis C. Gut 2007;56:553–559.
[73] Kau A, Vermehren J, Sarrazin C. Treatment predictors of a sustained virologic response in hepatitis B and C. J Hepatol 2008;49:634–651.
[74] Romero-Gomez M, Fernandez-Rodriguez CM, Andrade RJ, Diago M, Alonso
S, Planas R, et al. Effect of sustained virological response to treatment on the
incidence of abnormal glucose values in chronic hepatitis C. J Hepatol
2008;48:721–727.
[75] Zeuzem S, Hultcrantz R, Bourliere M, Goeser T, Marcellin P, Sanchez-Tapias
J, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3. J
Hepatol 2004;40:993–999.
[76] Berg T, Shiffman ML, Zeuzem S, Berg CP, de Figueiredo-Mendes C, Dore GJ, et
al. 48 Weeks of peginterferon alfa-2a/ribavirin improves SVR24 and decreases relapse across HCV genotype 2/3 patient subgroups not achieving a
rapid virological response: N-CORE study. J Hepatol 2013;58:S323.
[77] Fried MW. Side effects of therapy of hepatitis C and their management.
Hepatology 2002;36:S237–S244.
[78] Soza A, Everhart JE, Ghany MG, Doo E, Heller T, Promrat K, et al. Neutropenia
during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic
hepatitis C. Hepatology 2002;36:1273–1279.
[79] Shiffman ML, Salvatore J, Hubbard S, Price A, Sterling RK, Stravitz RT, et al.
Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 with peginterferon, ribavirin, and epoetin alpha. Hepatology 2007;46:371–379.
[80] Afdhal NH, Dieterich DT, Pockros PJ, Schiff ER, Shiffman ML, Sulkowski MS,
et al. Epoetin alfa maintains ribavirin dose in HCV-infected patients: a prospective, double-blind, randomized controlled study. Gastroenterology
2004;126:1302–1311.
[81] Pockros PJ, Shiffman ML, Schiff ER, Sulkowski MS, Younossi Z, Dieterich DT,
et al. Epoetin alfa improves quality of life in anemic HCV-infected patients
receiving combination therapy. Hepatology 2004;40:1450–1458.
[82] Sulkowski MS, Poordad F, Manns MP, Bronowicki JP, Rajender Reddy K, Harrison SA, et al. Anemia during treatment with peginterferon Alfa-2b/ ribavirin and boceprevir: analysis from the serine protease inhibitor therapy 2
(SPRINT-2) trial. Hepatology 2013;57:974–984.
[83] Weiss JJ, Brau N, Stivala A, Swan T, Fishbein D. Review article: adherence to
medication for chronic hepatitis C – building on the model of human immunodeficiency virus antiretroviral adherence research. Aliment Pharmacol
Ther 2009;30:14–27.
[84] Grebely J, Matthews GV, Hellard M, Shaw D, van Beek I, Petoumenos K, et al.
Adherence to treatment for recently acquired hepatitis C virus (HCV) infection among injecting drug users. J Hepatol 2011;55:76–85.
[85] Marcellin P, Chousterman M, Fontanges T, Ouzan D, Rotily M, Varastet M, et
al. Adherence to treatment and quality of life during hepatitis C therapy: a
prospective, real-life, observational study. Liver Int 2011;31:516–524.
[86] Smith SR, Wahed AS, Kelley SS, Conjeevaram HS, Robuck PR, Fried MW. Assessing the validity of self-reported medication adherence in hepatitis C
treatment. Ann Pharmacother 2007;41:1116–1123.
[87] Evon DM, Simpson K, Kixmiller S, Galanko J, Dougherty K, Golin C, et al. A
randomized controlled trial of an integrated care intervention to increase
eligibility for chronic hepatitis C treatment. Am J Gastroenterol 2011;106:
1777–1786.
26
[88] Grebely J, Knight E, Genoway KA, Viljoen M, Khara M, Elliott D, et al. Optimizing assessment and treatment for hepatitis C virus infection in illicit drug
users: a novel model incorporating multidisciplinary care and peer support.
Eur J Gastroenterol Hepatol 2010;22:270–277.
[89] Arora S, Thornton K, Murata G, Deming P, Kalishman S, Dion D, et al. Outcomes of treatment for hepatitis C virus infection by primary care providers.
N Engl J Med 2011;364:2199–2207.
[90] Larrey D, Salse A, Ribard D, Boutet O, Hyrailles-Blanc V, Niang B, et al. Education by a nurse increases response of patients with chronic hepatitis C to
therapy with peginterferon-alpha2a and ribavirin. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:781–785.
[91] Schmidt C, Schulte B, Gansefort D, Goelz J, Gerken G, Scherbaum N, et al.
Optimizing HCV therapy: the impact of psychoeducation on retention and
SVR in opiate substituted patients. Hepatology 2011;54:821A–822A.
[92] Lindenburg CE, Lambers FA, Urbanus AT, Schinkel J, Jansen PL, Krol A, et al.
Hepatitis C testing and treatment among active drug users in Amsterdam: results from the DUTCH-C project. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;23:23–31.
[93] Waizmann M, Ackermann G. High rates of sustained virological response in
hepatitis C virus-infected injection drug users receiving directly observed
therapy with peginterferon alpha-2a (40KD) (PEGASYS) and once-daily ribavirin. J Subst Abuse Treat 2010;38:338–345.
[94] Grebely J, Raffa JD, Meagher C, Duncan F, Genoway KA, Khara M, et al. Directly observed therapy for the treatment of hepatitis C virus infection in current and former injection drug users. J Gastroenterol Hepatol 2007;22:1519–
1525.
[95] Bonkovsky HL, Tice AD, Yapp RG, Bodenheimer Jr HC, Monto A, Rossi SJ, et
al. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2a/ribavirin in methadone
maintenance patients: randomized comparison of direct observed therapy
and self-administration. Am J Gastroenterol 2008;103:2757–2765.
[96] Sylvestre DL, Zweben JE. Integrating HCV services for drug users: a model to
improve engagement and outcomes. Int J Drug Policy 2007;18: 406–410.
[97] Norman J, Walsh NM, Mugavin J, Stoove MA, Kelsall J, Austin K, et al. The
acceptability and feasibility of peer worker support role in community based HCV treatment for injecting drug users. Harm Reduct J 2008;5:8.
[98] Rodis JL, Kibbe P. Evaluation of medication adherence and quality of life in
patients with hepatitis C virus receiving combination therapy. Gastroenterol Nurs 2010;33:368–373.
[99] Alavian SM, Aalaei-Andabili SH. Education by a nurse increases the adherence to therapy in chronic hepatitis C patients. Clin Gastroenterol Hepatol
2012;10:203, [author reply 203].
[100] Weiss JJ, Alcorn MC, Rabkin JG, Dieterich DT. The critical role of medication
adherence in the success of boceprevir and telaprevir in clinical practice. J
Hepatol 2012;56:503–504.
[101] Bressler BL, Guindi M, Tomlinson G, Heathcote J. High body mass index is an
independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in chronic
hepatitis C. Hepatology 2003;38:639–644.
[102] Anand BS, Currie S, Dieperink E, Bini EJ, Shen H, Ho SB, et al. Alcohol use and
treatment of hepatitis C virus: results of a national multicenter study. Gastroenterology 2006;130:1607–1616.
[103] Le Lan C, Guillygomarc’h A, Danielou H, Le Dreau G, Laine F, Vedeilhie C, et
al. A multi-disciplinary approach to treating hepatitis C with interferon and
ribavirin in alcohol-dependent patients with ongoing abuse. J Hepatol
2012;56:334–340.
[104] Bruggmann P, Dampz M, Gerlach T, Kravecz L, Falcato L. Treatment outcome
in relation to alcohol consumption during hepatitis C therapy: an analysis of
the Swiss Hepatitis C Cohort Study. Drug Alcohol Depend 2010;110:167–171.
[105] Siu L, Foont J, Wands JR. Hepatitis C virus and alcohol. Semin Liver Dis
2009;29:188–199.
[106] Serfaty L, Forns X, Goeser T, Ferenci P, Nevens F, Carosi G, et al. Insulin resistance and response to telaprevir plus peginterferon alpha and ribavirin in
treatment-naive patients infected with HCV genotype 1. Gut 2012;61:
1473–1480.
[107] Harrison SA, Hamzeh FM, Han J, Pandya PK, Sheikh MY, Vierling JM. Chronic
hepatitis C genotype 1 patients with insulin resistance treated with pioglitazone and peginterferon alpha-2a plus ribavirin. Hepatology 2012;56:464–
473.
[108] Thevenot T, Cadranel JF, Di Martino V, Pariente A, Causse X, Renou C, et al. A
national French survey on the use of growth factors as adjuvant treatment
of chronic hepatitis C. Hepatology 2007;45:377–383.
[109] Stickel F, Helbling B, Heim M, Geier A, Hirschi C, Terziroli B, et al. Critical
review of the use of erythropoietin in the treatment of anaemia during therapy for chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2012;19:77–87.
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
[110] Alavian SM, Tabatabaei SV, Behnava B. Impact of erythropoietin on sustained virological response to peginterferon and ribavirin therapy for HCV infection: a systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat 2012;19:88–
93.
[111] Poordad F, Lawitz EJ, Reddy KR, Afdhal NH, Hézode C, Zeuzem S, et al. A
randomized trial comparing ribavirin dose reduction vs. erythropoietin for
anemia management in previously untreated patients with chronic hepatitis C receiving boceprevir plus peginterferon/ribavirin. J Hepatol
2012;56:S559.
[112] Tandon P, Doucette K, Fassbender K, Vandermeer B, Durec T, Dryden DM.
Granulocyte colony-stimulating factor for hepatitis C therapy-associated
neutropenia: systematic review and economic evaluation. J Viral Hepat
2011;18:e381–e393.
[113] McHutchison JG, Dusheiko G, Shiffman ML, Rodriguez-Torres M, Sigal S,
Bourliere M, et al. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C. N Engl J Med 2007;357:2227–2236.
[114] Homeida S, Ebdon C, Batty P, Jackson B, Kolade S, Bateman C, et al. New
thrombopoietin receptor agonists for platelet disorders. Drugs Today (Barc)
2012;48:293–301.
[115] Schaefer M, Capuron L, Friebe A, Diez-Quevedo C, Robaeys G, Neri S, et al.
Hepatitis C infection, antiviral treatment and mental health: a European
expert consensus statement. J Hepatol 2012;57:1379–1390.
[116] Dalgard O. Follow-up studies of treatment for hepatitis C virus infection
among injection drug users. Clin Infect Dis 2005;40:S336–S338.
[117] Backmund M, Meyer K, Edlin BR. Infrequent reinfection after successful
treatment for hepatitis C virus infection in injection drug users. Clin Infect
Dis 2004;39:1540–1543.
[118] Currie SL, Ryan JC, Tracy D, Wright TL, George S, McQuaid R, et al. A prospective study to examine persistent HCV reinfection in injection drug users who
have previously cleared the virus. Drug Alcohol Depend 2008;93:148–154.
[119] Grebely J, Pham ST, Matthews GV, Petoumenos K, Bull RA, Yeung B, et al.
Hepatitis C virus reinfection and superinfection among treated and untreated participants with recent infection. Hepatology 2012;55: 1058–1069.
[120] Grebely J, Knight E, Ngai T, Genoway KA, Raffa JD, Storms M, et al. Reinfection with hepatitis C virus following sustained virological response in injection drug users. J Gastroenterol Hepatol 2010;25:1281–1284.
[121] Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, et al.
Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl
J Med 2011;364:1207–1217.
[122] Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, et al. Telaprevir
for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417–2428.
[123] Flamm SL, Lawitz E, Jacobson I, Bourliere M, Hezode C, Vierling JM, et al.
Boceprevir with peginterferon alfa-2a-ribavirin is effective for previously
treated chronic hepatitis C genotype 1 infection. Clin Gastroenterol Hepatol
2013;11:81, [e84; quiz e85].
[124] Singal AG, Volk ML, Jensen D, Di Bisceglie AM, Schoenfeld PS. A sustained
viral response is associated with reduced liver-related morbidity and mortality in patients with hepatitis C virus. Clin Gastroenterol Hepatol
2010;8:280–288, [288 e281].
[125] van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF, Lammert F, et al.
Association between sustained virological response and all-cause mortality
among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis.
JAMA 2012;308:2584–2593.
[126] Schmid M, Kreil A, Jessner W, Homoncik M, Datz C, Gangl A, et al. Suppression
of haematopoiesis during therapy of chronic hepatitis C with different interferon alpha mono and combination therapy regimens. Gut 2005;54:1014–
1020.
[127] Garcia-Retortillo M, Forns X, Feliu A, Moitinho E, Costa J, Navasa M, et al.
Hepatitis C virus kinetics during and immediately after liver transplantation. Hepatology 2002;35:680–687.
[128] Forns X, Garcia-Retortillo M, Serrano T, Feliu A, Suarez F, de la Mata M, et al.
Antiviral therapy of patients with decompensated cirrhosis to prevent recurrence of hepatitis C after liver transplantation. J Hepatol 2003;39:389–396.
[129] Carrion JA, Martinez-Bauer E, Crespo G, Ramirez S, Perez-del-Pulgar S, Garcia-Valdecasas JC, et al. Antiviral therapy increases the risk of bacterial infections in HCV-infected cirrhotic patients awaiting liver transplantation: a
retrospective study. J Hepatol 2009;50:719–728.
[130] Everson GT, Trotter J, Forman L, Kugelmas M, Halprin A, Fey B, et al. Treatment of advanced hepatitis C with a low accelerating dosage regimen of
antiviral therapy. Hepatology 2005;42:255–262.
[131] Prieto M, Berenguer M, Rayon JM, Cordoba J, Arguello L, Carrasco D, et al.
High incidence of allograft cirrhosis in hepatitis C virus genotype 1b infec-
[132]
[133]
[134]
[135]
[136]
[137]
[138]
[139]
[140]
[141]
[142]
[143]
[144]
[145]
[146]
[147]
[148]
[149]
[150]
[151]
tion following transplantation: relationship with rejection episodes. Hepatology 1999;29:250–256.
Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, Feldman HI, Lucey MR. The association between hepatitis C infection and survival after orthotopic liver transplantation. Gastroenterology 2002;122:889–896.
Berenguer M, Palau A, Aguilera V, Rayon JM, Juan FS, Prieto M. Clinical benefits of antiviral therapy in patients with recurrent hepatitis C following
liver transplantation. Am J Transplant 2008;8:679–687.
Neumann UP, Berg T, Bahra M, Seehofer D, Langrehr JM, Neuhaus R, et al.
Fibrosis progression after liver transplantation in patients with recurrent
hepatitis C. J Hepatol 2004;41:830–836.
Blasco A, Forns X, Carrion JA, Garcia-Pagan JC, Gilabert R, Rimola A, et al.
Hepatic venous pressure gradient identifies patients at risk of severe hepatitis C recurrence after liver transplantation. Hepatology 2006;43:492–499.
Samuel D, Bizollon T, Feray C, Roche B, Ahmed SN, Lemonnier C, et al. Interferon-alpha 2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C after liver
transplantation: a randomized study. Gastroenterology 2003;124: 642–
650.
Carrion JA, Navasa M, Garcia-Retortillo M, Garcia-Pagan JC, Crespo G, Bruguera M, et al. Efficacy of antiviral therapy on hepatitis C recurrence after
liver transplantation: a randomized controlled study. Gastroenterology
2007;132:1746–1756.
Berenguer M. Systematic review of the treatment of established recurrent
hepatitis C with pegylated interferon in combination with ribavirin. J Hepatol 2008;49:274–287.
Selzner N, Guindi M, Renner EL, Berenguer M. Immune-mediated complications of the graft in interferon-treated hepatitis C positive liver transplant
recipients. J Hepatol 2011;55:207–217.
Garg V, van Heeswijk R, Lee JE, Alves K, Nadkarni P, Luo X. Effect of telaprevir
on the pharmacokinetics of cyclosporine and tacrolimus. Hepatology
2011;54:20–27.
Hulskotte E, Gupta S, Xuan F, van Zutven M, O’Mara E, Feng HP, et al. Pharmacokinetic interaction between the hepatitis C virus protease inhibitor
boceprevir and cyclosporine and tacrolimus in healthy volunteers. Hepatology 2012;56:1622–1630.
Coilly A, Roche B, Botta-Fridlund D, Leroy V, Pageaux P, Si-Ahmed S, et al.
Efficacy and safety of protease inhibitors for severe hepatitis C recurrence
after liver transplantation: a first multicentric experience. J Hepatol
2012;56:S21.
Qurishi N, Kreuzberg C, Luchters G, Effenberger W, Kupfer B, Sauerbruch T,
et al. Effect of antiretroviral therapy on liver-related mortality in patients
with HIV and hepatitis C virus coinfection. Lancet 2003;362:1708–1713.
Solas C, Pambrun E, Winnock M, Salmon D, Poizot-Martin I, Dominguez S, et
al. Ribavirin and abacavir drug interaction in HIV-HCV coinfected patients:
fact or fiction? AIDS 2012;26:2193–2199.
Alberti A, Clumeck N, Collins S, Gerlich W, Lundgren J, Palu G, et al. Short
statement of the first European Consensus Conference on the treatment of
chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J Hepatol 2005;42:615–
624.
Opravil M, Rodriguez-Torres M, Rockstroh J, Snoeck E, Chung RT, Tietz A, et
al. The dose-response relationship of peginterferon alfa-2a and ribavirin in
the treatment of patients coinfected with HIV-HCV. HIV Clin Trials
2012;13:33–45.
Rodriguez-Torres M, Slim J, Bhatti L, Sterling R, Sulkowski M, Hassanein T, et
al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for HIV-HCV genotype 1 coinfected
patients: a randomized international trial. HIV Clin Trials 2012;13:142–152.
Dieterich D, Soriano V, Sherman K, Girard P-M, Rockstroh J, Adiwijaya B, et
al. Telaprevir in combination with pegylated interferon-alfa-2a+RBV in
HCV/HIV-co-infected patients: a 24-week treatment interim analysis. In:
19th conference on retroviruses and opportunistic infections, seattle, WA,
March 5–8; 2012 [abstract 46].
Sulkowski M, Pol S, Mallolas J, Fainboim H, Cooper C, Slim J, et al. Boceprevir
vs. placebo with pegylated interferon alfa-2b and ribavirin for treatment of
hepatitis C virus genotype 1 in patients with HIV: a randomised, doubleblind, controlled phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2013;13:597–605.
Kiser JJ, Burton JR, Anderson PL, Everson GT. Review and management of
drug interactions with boceprevir and telaprevir. Hepatology 2012;55:1620–
1628.
European AIDS Treatment Network (NEAT) Acute Hepatitis C Infection Consensus Panel. Acute hepatitis C in HIV-infected individuals: recommendations from the European AIDS Treatment Network (NEAT) consensus conference. AIDS 2011;25:399–409.
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
27
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Normas de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Normas de
Orientação Clínica
Normas de Orientação Clínica
[152] Potthoff A, Wedemeyer H, Boecher WO, Berg T, Zeuzem S, Arnold J, et al. The
HEP-NET B/C co-infection trial: A prospective multicenter study to investigate the efficacy of pegylated interferon-alpha2b and ribavirin in patients
with HBV/HCV co-infection. J Hepatol 2008;49:688–694.
[153] Potthoff A, Berg T, Wedemeyer H. Late hepatitis B virus relapse in patients
co-infected with hepatitis B virus and hepatitis C virus after antiviral treatment with pegylated interferon-a2b and ribavirin. Scand J Gastroenterol
2009;44:1487–1490.
[154] Fabrizi F, Dulai G, Dixit V, Bunnapradist S, Martin P. Meta-analysis: interferon for the treatment of chronic hepatitis C in dialysis patients. Aliment
Pharmacol Ther 2003;18:1071–1081.
[155] Liu CH, Liang CC, Lin JW, Chen SI, Tsai HB, Chang CS, et al. Pegylated interferon alpha-2a vs. standard interferon alpha-2a for treatment-naive dialysis
patients with chronic hepatitis C: a randomised study. Gut 2008;57:525–
530.
[156] Peck-Radosavljevic M, Boletis J, Besisik F, Ferraz ML, Alric L, Samuel D, et al.
Low-dose peginterferon alfa-2a is safe and produces a sustained virologic
response in patients with chronic hepatitis C and end-stage renal disease.
Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:242–248.
[157] Liu CH, Liang CC, Liu CJ, Tsai HB, Hung PH, Hsu SJ, et al. Pegylated interferon
alpha-2a plus low-dose ribavirin for the retreatment of dialysis chronic
hepatitis C patients who relapsed from prior interferon monotherapy. Gut
2009;58:314–316.
[158] Treitel M, Marbury T, Preston RA, Triantafyllou I, Feely W, O’Mara E, et al.
Single-dose pharmacokinetics of boceprevir in subjects with impaired hepatic or renal function. Clin Pharmacokinet 2012;51:619–628.
[159] van Heeswijk R, Vandevoorde A, Boogaerts G, De Paepe E, van Solingen-Ristea R, Garg V, et al. The effect of severe renal impairment on the pharmacokinetics of the investigational HCV protease inhibitor telaprevir. J
Hepatol 2011;54:S492.
[160] Basu PP, Siriki R, Shah NJ, Farhat S, Mittimani K, Atluri S, et al. Telaprevir
with adjusted dose of ribavirin in naïve CHC-G1: efficacy and treatment in
CHC in hemodialysis population. Target C (RCT). J Hepatol 2013;58: S30–
S31.
[161] Scott DR, Wong JK, Spicer TS, Dent H, Mensah FK, McDonald S, et al. Adverse
impact of hepatitis C virus infection on renal replacement therapy and renal
transplant patients in Australia and New Zealand. Transplantation
2010;90:1165–1171.
[162] Gane E, Pilmore H. Management of chronic viral hepatitis before and after
renal transplantation. Transplantation 2002;74:427–437.
[163] Van Wagner LB, Baker T, Ahya SN, Norvell JP, Wang E, Levitsky J. Outcomes
of patients with hepatitis C undergoing simultaneous liver-kidney transplantation. J Hepatol 2009;51:874–880.
[164]Martin P, Fabrizi F. Hepatitis C virus and kidney disease. J Hepatol
2008;49:613–624.
[165] Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, Conte JV, Corris P, Egan JJ, et al. International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update – a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung
Transplant 2006;25:745–755.
[166] Grebely J, Raffa JD, Lai C, Kerr T, Fischer B, Krajden M, et al. Impact of hepatitis C virus infection on all-cause and liver-related mortality in a large
community-based cohort of inner city residents. J Viral Hepat 2011;18:
32–41.
[167] Darke S, Kaye S, Duflou J. Comparative cardiac pathology among deaths due
to cocaine toxicity, opioid toxicity and non-drug-related causes. Addiction
2006;101:1771–1777.
[168] Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis 2005;5:558–567.
[169] Hagan H, Pouget ER, Des Jarlais DC, Lelutiu-Weinberger C. Meta-regression
of hepatitis C virus infection in relation to time since onset of illicit drug
injection: the influence of time and place. Am J Epidemiol 2008;168: 1099–
1109.
[170] Nelson PK, Mathers BM, Cowie B, Hagan H, Des Jarlais D, Horyniak D, et al.
Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis C in people who inject drugs: results of systematic reviews. Lancet 2011;378:571–583.
[171] Pybus OG, Cochrane A, Holmes EC, Simmonds P. The hepatitis C virus epidemic among injecting drug users. Infect Genet Evol 2005;5:131–139.
[172] van Asten L, Verhaest I, Lamzira S, Hernandez-Aguado I, Zangerle R, Boufassa F, et al. Spread of hepatitis C virus among European injection drug
users infected with HIV: a phylogenetic analysis. J Infect Dis 2004;189:
292–302.
28
[173] de Bruijne J, Schinkel J, Prins M, Koekkoek SM, Aronson SJ, van Ballegooijen
MW, et al. Emergence of hepatitis C virus genotype 4: phylogenetic analysis
reveals three distinct epidemiological profiles. J Clin Microbiol
2009;47:3832–3838.
[174] van den Berg CH, Smit C, Bakker M, Geskus RB, Berkhout B, Jurriaans S, et al.
Major decline of hepatitis C virus incidence rate over two decades in a cohort of drug users. Eur J Epidemiol 2007;22:183–193.
[175] Mehta SH, Astemborski J, Kirk GD, Strathdee SA, Nelson KE, Vlahov D, et al.
Changes in blood-borne infection risk among injection drug users. J Infect
Dis 2011;203:587–594.
[176] Patrick DM, Tyndall MW, Cornelisse PG, Li K, Sherlock CH, Rekart ML, et al.
Incidence of hepatitis C virus infection among injection drug users during
an outbreak of HIV infection. CMAJ 2001;165:889–895.
[177] Maher L, Li J, Jalaludin B, Chant KG, Kaldor JM. High hepatitis C incidence in
new injecting drug users: a policy failure? Aust N Z J Public Health
2007;31:30–35.
[178] Kim C, Kerr T, Li K, Zhang R, Tyndall MW, Montaner JS, et al. Unstable housing and hepatitis C incidence among injection drug users in a Canadian
setting. BMC Public Health 2009;9:270.
[179] Roy E, Alary M, Morissette C, Leclerc P, Boudreau JF, Parent R, et al. High
hepatitis C virus prevalence and incidence among Canadian intravenous
drug users. Int J STD AIDS 2007;18:23–27.
[180] Bruneau J, Daniel M, Kestens Y, Abrahamowicz M, Zang G. Availability of
body art facilities and body art piercing do not predict hepatitis C acquisition among injection drug users in Montreal, Canada: results from a cohort
study. Int J Drug Policy 2010;21:477–484.
[181] Aitken C, Lewis J, Hocking J, Bowden D, Hellard M. Does information about
IDUs’ injecting networks predict exposure to the hepatitis C virus? Hepat
Monthly 2009;9:17–23.
[182] Turner KM, Hutchinson S, Vickerman P, Hope V, Craine N, Palmateer N, et al.
The impact of needle and syringe provision and opiate substitution therapy
on the incidence of hepatitis C virus in injecting drug users: pooling of UK
evidence. Addiction 2011;106:1978–1988.
[183] Rehm J, Frick U, Hartwig C, Gutzwiller F, Gschwend P, Uchtenhagen A. Mortality in heroin-assisted treatment in Switzerland 1994–2000. Drug Alcohol
Depend 2005;79:137–143.
[184] Kreek MJ, Dodes L, Kane S, Knobler J, Martin R. Long-term methadone maintenance therapy: effects on liver function. Ann Intern Med 1972;77:598–602.
[185] Petry NM, Bickel WK, Piasecki D, Marsch LA, Badger GJ. Elevated liver enzyme levels in opioid-dependent patients with hepatitis treated with buprenorphine. Am J Addict 2000;9:265–269.
[186] Andreu V, Mas A, Bruguera M, Salmeron JM, Moreno V, Nogue S, et al. Ecstasy: a common cause of severe acute hepatotoxicity. J Hepatol
1998;29:394–397.
[187] Karch SB, Stephens BG, Ho CH. Methamphetamine-related deaths in San
Francisco: demographic, pathologic, and toxicologic profiles. J Forensic Sci
1999;44:359–368.
[188] Hezode C, Roudot-Thoraval F, Nguyen S, Grenard P, Julien B, Zafrani ES, et al.
Daily cannabis smoking as a risk factor for progression of fibrosis in chronic
hepatitis C. Hepatology 2005;42:63–71.
[189] Hezode C, Zafrani ES, Roudot-Thoraval F, Costentin C, Hessami A, Bouvier-Alias M, et al. Daily cannabis use: a novel risk factor of steatosis severity in
patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2008;134: 432–439.
[190] Ostapowicz G, Watson KJ, Locarnini SA, Desmond PV. Role of alcohol in the
progression of liver disease caused by hepatitis C virus infection. Hepatology 1998;27:1730–1735.
[191] Martin NK, Vickerman P, Miners A, Foster GR, Hutchinson SJ, Goldberg DJ, et
al. Cost-effectiveness of hepatitis C virus antiviral treatment for injection
drug user populations. Hepatology 2012;55:49–57.
[192] Dore GJ, Hellard M, Matthews GV, Grebely J, Haber PS, Petoumenos K, et al.
Effective treatment of injecting drug users with recently acquired hepatitis
C virus infection. Gastroenterology 2010;138:e121–e122.
[193] Alvarez-Uria G, Day JN, Nasir AJ, Russell SK, Vilar FJ. Factors associated with
treatment failure of patients with psychiatric diseases and injecting drug
users in the treatment of genotype 2 or 3 hepatitis C chronic infection. Liver
Int 2009;29:1051–1055.
[194] Conway B, Grebely J, Tossonian H, Lefebvre D, de Vlaming S. A systematic
approach to the treatment of HIV and hepatitis C virus infection in the inner
city: a Canadian perspective. Clin Infect Dis 2005;41:S73–S78.
[195] Grebely J, Genoway KA, Raffa JD, Dhadwal G, Rajan T, Showler G, et al. Barriers associated with the treatment of hepatitis C virus infection among
illicit drug users. Drug Alcohol Depend 2008;93:141–147.
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
[196] Doab A, Treloar C, Dore GJ. Knowledge and attitudes about treatment for
hepatitis C virus infection and barriers to treatment among current injection drug users in Australia. Clin Infect Dis 2005;40: S313–S320.
[197] Kramer JR, Kanwal F, Richardson P, Giordano TP, Petersen LA, El-Serag HB.
Importance of patient, provider, and facility predictors of hepatitis C virus
treatment in veterans: a national study. Am J Gastroenterol 2011;106: 483–
491.
[198] Gidding HF, Law MG, Amin J, Macdonald GA, Sasadeusz JJ, Jones TL, et al.
Predictors of deferral of treatment for hepatitis C infection in Australian
clinics. Med J Aust 2011;194:398–402.
[199] Bini EJ, Brau N, Currie S, Shen H, Anand BS, Hu KQ, et al. Prospective multicenter study of eligibility for antiviral therapy among 4084 U.S. veterans with
chronic hepatitis C virus infection. Am J Gastroenterol 2005;100:1772–1779.
[200] Kanwal F, Hoang T, Spiegel BM, Eisen S, Dominitz JA, Gifford A, et al. Predictors of treatment in patients with chronic hepatitis C infection – role of patient vs. nonpatient factors. Hepatology 2007;46:1741–1749.
[201] Robaeys G, Van Vlierberghe H, Mathei C, Van Ranst M, Bruckers L, Buntinx F.
Similar compliance and effect of treatment in chronic hepatitis C resulting
from intravenous drug use in comparison with other infection causes. Eur J
Gastroenterol Hepatol 2006;18:159–166.
[202]Hellard M, Sacks-Davis R, Gold J. Hepatitis C treatment for injection
drug users: a review of the available evidence. Clin Infect Dis 2009;49:
561–573.
[203] Papadopoulos V, Gogou A, Mylopoulou T, Mimidis K. Should active injecting
drug users receive treatment for chronic hepatitis C? Arq Gastroenterol
2010;47:238–241.
[204] Manolakopoulos S, Deutsch MJ, Anagnostou O, Karatapanis S, Tiniakou E,
Papatheodoridis GV, et al. Substitution treatment or active intravenous drug
use should not be contraindications for antiviral treatment in drug users
with chronic hepatitis C. Liver Int 2010;30:1454–1460.
[205] Bruggmann P, Falcato L, Dober S, Helbling B, Keiser O, Negro F, et al. Active
intravenous drug use during chronic hepatitis C therapy does not reduce
sustained virological response rates in adherent patients. J Viral Hepat
2008;15:747–752.
[206] Sasadeusz JJ, Dore G, Kronborg I, Barton D, Yoshihara M, Weltman M. Clinical experience with the treatment of hepatitis C infection in patients on
opioid pharmacotherapy. Addiction 2011;106:977–984.
[207] Sylvestre DL, Litwin AH, Clements BJ, Gourevitch MN. The impact of barriers
to hepatitis C virus treatment in recovering heroin users maintained on
methadone. J Subst Abuse Treat 2005;29:159–165.
[208] Mauss S, Berger F, Goelz J, Jacob B, Schmutz G. A prospective controlled
study of interferon-based therapy of chronic hepatitis C in patients on
methadone maintenance. Hepatology 2004;40:120–124.
[209] van Heeswijk R, Vandevoorde A, Verboven P, Boogaerts G, De Paepe E, van
Solingen-Ristea R, et al. The pharmacokinetic interaction between methadone and the investigational HCV protease inhibitor telaprevir. J Hepatol
2011;54:S491–S492.
[210] Luo X, Trevejo J, Van Heeswijk R, Garg V. No significant effect of the HCV
protease inhibitor telaprevir on pharmacokinetics and pharmacodynamics
of buprenorphine in HCV-negative volunteers. Global Antivir J 2011;7:
116–117.
[211] Hulskotte E, Feng H, Bruce R, Webster L, Xuan F, Lin W, et al. Pharmacokinetic interaction between HCV protease inhibitor boceprevir and methadone or buprenorphine in subjects on stable maintenance therapy. J Gastroenterol Hepatol 2012;27:169–170.
[212] Burger D, Back D, Buggisch P, Buti M, Craxi A, Foster G, et al. Clinical management of drug-drug interactions in HCV therapy: challenges and solutions. J Hepatol 2013;58:792–800.
[213] Van Heeswijk R, Boogaerts G, De Paepe E, Van Solingen-Ristea R, Garg V,
Beumont M. The pharmacokinetic interaction between escitalopram and
the investigational HCV protease inhibitor telaprevir. In: Fifth international
workshop on clinical pharmacology of hepatitis therapy, Boston, MA, June
23–24; 2010 [abstract 12].
[214] Hulskotte EGJ, Gupta S, Xuan F, van Zutven MGJA, O’Mara E, Galitz L, et al.
Coadministration of the HCV protease inhibitor boceprevir has no clinically
meaningful effect on the pharmacokinetics of the selective serotonin reuptake inhibitor escitalopram in healthy volunteers. In: Sixteenth annual
meeting of HEP DART, Koloa, Hawaii, December 4–8; 2011 [poster 121].
[215] Garg V, Chandorkar G, Smith F, Alves K, van Heeswijk R. The effect of telaprevir on the pharmacokinetics of midazolam and digoxin. In: Sixth International Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy, Cambridge, MA, June 22–23; 2011 [abstract PK_12].
[216] Luo X, Van Heeswijk R, Alves K, Garg V. The effect of telaprevir on the pharmacokinetics of alprazolam and zolpidem in healthy volunteers. In: Sixth
international workshop on clinical pharmacology of hepatitis therapy, cambridge, MA, June 22–23; 2011 [abstract PK_11].
[217] Maurer HH, Sauer C, Theobald DS. Toxicokinetics of drugs of abuse: current
knowledge of the isoenzymes involved in the human metabolism of tetrahydrocannabinol, cocaine, heroin, morphine, and codeine. Ther Drug Monit
2006;28:447–453.
[218] Robaeys G, Grebely J, Mauss S, Bruggmann P, Moussalli J, De Gottardi A, et al.
Recommendations for the management of hepatitis C virus infection among
people who inject drugs. Clin Infect Dis 2013;57:S129–S137.
[219] Mauss S, Klinker H. Drug-Drug interactions in the treatment of HCV among
people who inject drugs. Clin Infect Dis 2013;57:S125–S128.
[220] Robaeys G, Nevens F, Starkel P, Colle I, Van Eyken P, Bruckers L, et al. Previous
intravenous substance use and outcome of liver transplantation in patients
with chronic hepatitis C infection. Transplant Proc 2009;41:589–594.
[221] De Gottardi A, Hilleret MN, Gelez P, La Mura V, Guillaud O, Majno P, et al.
Injection drug use before and after liver transplantation: a retrospective
multicenter analysis on incidence and outcome. Clin Transplant
2010;24:564–571.
[222] Miró JM, Laguno M, Moreno A, Rimola A. Management of end stage liver
disease (ESLD): what is the current role of orthotopic liver transplantation
(OLT)? J Hepatol 2006;44:S140–S145.
[223] Ranney DN, Acker WB, Al-Holou SN, Ehrlichman L, Lee DS, Lewin SA, et al.
Marijuana use in potential liver transplant candidates. Am J Transplant
2009;9:280–285.
[224] Webb K, Shepherd L, Neuberger J. Illicit drug use and liver transplantation:
is there a problem and what is the solution? Transpl Int 2008;21:923–929.
[225] Kanchana TP, Kaul V, Manzarbeitia C, Reich DJ, Hails KC, Munoz SJ, et al.
Liver transplantation for patients on methadone maintenance. Liver Transpl
2002;8:778–782.
[226]Koch M, Banys P. Liver transplantation and opioid dependence. JAMA
2001;285:1056–1058.
[227] Liu LU, Schiano TD, Lau N, O’Rourke M, Min AD, Sigal SH, et al. Survival and
risk of recidivism in methadone-dependent patients undergoing liver
transplantation. Am J Transplant 2003;3:1273–1277.
[228] Murray KF, Carrithers RL. AASLD practice guidelines: evaluation of the patient for liver transplantation. Hepatology 2005;41:1407–1432.
[229] Harmatz P, Jonas MM, Kwiatkowski JL, Wright EC, Fischer R, Vichinsky E, et
al. Safety and efficacy of pegylated interferon alpha-2a and ribavirin for the
treatment of hepatitis C in patients with thalassemia. Haematologica
2008;93:1247–1251.
[230] Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and
treatment of hepatitis C. Hepatology 2004;39:1147–1171.
[231] Mondelli MU, Cerino A, Cividini A. Acute hepatitis C: diagnosis and management. J Hepatol 2005;42:S108–S114.
[232] Dienstag JL. Reply. Gastroenterology 2006;131:332–333.
[233] Kamal SM. Acute hepatitis C: a systematic review. Am J Gastroenterol
2008;103:1283–1297, [quiz 1298].
[234] Santantonio T, Wiegand J, Gerlach JT. Acute hepatitis C: current status and
remaining challenges. J Hepatol 2008;49:625–633.
[235] Wiegand J, Jackel E, Cornberg M, Hinrichsen H, Dietrich M, Kroeger J, et al.
Long-term follow-up after successful interferon therapy of acute hepatitis
C. Hepatology 2004;40:98–107.
[236] Deterding K, Gruner N, Buggisch P, Wiegand J, Galle PR, Spengler U, et al. Delayed vs. immediate treatment for patients with acute hepatitis C: a randomised controlled non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2013;13: 497–506.
[237] Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute
hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J Viral
Hepat 2006;13:34–41.
[238] Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, Gruener NH, Jung MC, Ulsenheimer A,
et al. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance. Gastroenterology 2003;125:80–88.
[239] Poynard T, Regimbeau C, Myers RP, Thevenot T, Leroy V, Mathurin P, et al.
Interferon for acute hepatitis C. Cochrane Database Syst Rev 2002. http://
dx.doi.org/10.1002/14651858CD000369.
[240] Camma C, Licata A, Cabibbo G, Latteri F, Craxi A. Treatment of hepatitis C: critical appraisal of the evidence. Expert Opin Pharmacother 2005;6: 399–408.
[241] Hofer H, Watkins-Riedel T, Janata O, Penner E, Holzmann H, Steindl-Munda
P, et al. Spontaneous viral clearance in patients with acute hepatitis C can be
predicted by repeated measurements of serum viral load. Hepatology
2003;37:60–64.
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
29
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Normas de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY