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Síntese de alcalóides acridônicos empregando metodologias verdes
Larissa Raquel S. P. Silva*, Arlene G. Corrêa, Mauro A. Bueno
*[email protected]
Departamento de Química, Universidade Federal de São Carlos, 13565-905 São
Carlos-SP, Brasil
Palavras Chaves: Ácidos N-aril antranílicos, acoplamento de Ullmann, microondas,
acilação intramolecular de Friedel-Crafts.
Título abreviado: Síntese de alcalóides acridônicos.
ABSTRACT
In this work we report the synthesis of a series of acridonic alkaloids in two
steps employing environmental friendly conditions. First step consists in a microwaveassisted Ullmann reaction between an aryl bromide and an antranilic acid yielding the
N-aryl antranilic acids. Then, the desired alkaloids were obtained via an intramolecular
Friedel-Crafts acylation in good overall yields.
RESUMO
Nesse trabalho é relatada a síntese de uma série de alcalóides acridônicos,
sintetizados em duas etapas empregando conceitos da Química Verde. Primeiramente,
foi realizado um acoplamento de Ullmann entre um brometo de arila e um ácido
antranílico, sob irradiação de microondas, obtendo os ácidos N-aril antranílicos. Em
seguida fez-se uma acilação intramolecular de Friedel-Crafts, resultando nos alcalóides
com bons rendimentos.
2
INTRODUÇÃO
Um dos desafios para os químicos de hoje é suprir as necessidades da sociedade
por novos produtos, porém sem esquecer os aspectos ambientais. Considerando a
necessidade de um contínuo desenvolvimento econômico, social e ambiental
sustentável, com vistas à manutenção e melhoria da qualidade de vida atual e vindoura
em todo o globo, torna-se imperiosa uma nova conduta química para o aprimoramento
de técnicas e metodologias, com a geração cada vez menor ou, idealmente, inexistente,
de resíduos e efluentes tóxicos. Esta filosofia, conhecida como Química Sustentável ou
Química Verde pode ser definida como “a criação, o desenvolvimento e a aplicação de
produtos e processos químicos para reduzir ou eliminar o uso e a geração de substâncias
nocivas à saúde humana e ao ambiente” (Corrêa & Zuin, 2009).
Os alcalóides acridônicos, naturais e sintéticos, são conhecidos por possuírem
uma variedade muito grande de propriedades biológicas, tais como atividade
antibacteriana, antiprotozoária, antitumoral e anti-HIV (Queener et al., 1991; Su et al.,
1992; Basco et al., 1994; Fujiwara et al., 1999; Quader et al., 1999; Tringali et al.,
2001; Islam et al., 2002; Ahua et al., 2004; Delmas et al., 2004).
A síntese dos alcalóides acridônicos é, de forma geral, efetuada de acordo com a
seqüência de reações ilustradas no Esquema 1. Inicialmente, a diarilamina 2 é preparada
pela reação de Ullmann (também conhecida como reação de Ullmann-Goldberg) entre
uma amina 3 e um haloácido 4. Os alcalóides acridônicos 1 são então obtidos a partir da
reação de acilação intramolecular de Friedel-Crafts da diarilamina 2.
3
Esquema 1
O
HO
R1
R3
R1
R3
N
R2
N
R2
1
2
O
R1
+
O
X
NH
R2
OH
3
R3
4
Este trabalho teve como objetivo a síntese de uma coleção de alcalóides
acridônicos a partir de ácidos antranílicos 6 e bromobenzenos 5 substituídos,
empregando-se solventes e fontes de energia alternativos de acordo com os conceitos da
Química Verde.
METODOLOGIA
Síntese dos ácidos N- aril antranílicos 7:
Em um tubo de ensaio, contendo barra de agitação magnética, foram adicionados
o brometo de arila (0.84 mmol), o ácido antranílico (0.42 mmol), K2CO3 (0.42 mmol),
CuI (0.084 mmol), L-prolina (0.084 mmol) e um solvente que dependerá do ácido
antranílico utilizado. Em seguida, o tubo foi purgado com nitrogênio durante 10
minutos, vedado e aquecido a 150 ºC, sob agitação vigorosa, durante 60 minutos.
Completada a reação, acidificou-se mistura reacional com H2SO4 (1M) e extraiu-se com
acetato de etila (3 x 15 mL). Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de NH4Cl
(10 mL) e com solução saturada de NaCl (10 mL), secou-se com sulfato de sódio
anidro, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Após coluna cromatográfica flash
empregando-se hexano/acetato de etila/ácido acético como eluente, foram obtidos os
ácidos N- arilantranílicos.
Síntese dos alcalóides acridônicos 10:
Em um balão monotubulado de 10 mL adaptado com agitação magnética, banho
de óleo e condensador de refluxo contendo o ácido N- arilantranílico obtido
4
anteriormente, foi adicionado POCl3 (1,0 mL) sob atmosfera inerte de N2. A mistura
reacional foi refluxada durante 2 horas e, após este período, removeu-se o excesso de
POCl3 sob pressão reduzida. Em seguida, adicionou-se uma mistura de etanol e HCl
10% (8:1) (5 mL) e manteve-se a mistura reacional sob refluxo durante 1 h. O
precipitado formado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco em dessecador,
contendo pentóxido de fósforo sob vácuo.
RESULTADOS E DISCUSSÕES
O uso de microondas (MO) em síntese orgânica tem crescido muito nos últimos
anos e entre suas maiores vantagens, quando comparada às reações efetuadas em
aquecimento convencional, pode-se destacar não só a redução dos tempos reacionais
bem como, em muitos casos, um aumento significativo nos rendimentos dos produtos
desejados.
Existe na literatura uma série de trabalhos descrevendo o emprego de
microondas na reação de acoplamento de Ullmann (Kuznetsov et al., 2005). Entretanto,
referente à síntese de ácidos N-aril antranílicos, existem poucos trabalhos disponíveis
descrevendo o emprego de microondas na reação de acoplamento entre um ácido 2-halo
benzóico e uma anilina.
Realizou-se uma otimização da reação de Ullmann efetuada em aquecimento
por microondas com resultados bastante satisfatórios (Bueno et al., 2008). Em seguida,
efetuou-se a síntese de vários ácidos N-aril antranílicos, sob microondas, empregando-se
ácidos antranílicos 6 e bromobenzenos 5, possuindo diferentes grupos retiradores e
doadores de elétrons, com o objetivo de se verificar a aplicabilidade da metodologia
desenvolvida e, também, de se obter vários intermediários a serem empregados na
síntese das acridonas. Os solventes utilizados dependeram do ácido antranílico
utilizado, no caso do ácido antranílico possuindo um grupo nitro como substituinte,
5
observou-se que os melhores resultados eram obtidos empregando-se uma mistura de
DMF/H2O como solvente, enquanto que para os demais ácidos antranílicos utilizou-se
álcool iso-amílico como solvente. Os resultados destes estudos encontram-se listados na
Tabela 1.
Tabela 1: Produtos obtidos das reações de Ullmann promovidas por microondas.
R4
R2
R5
CO2H
R2
K2CO3, CuI, L-Pro
R4
NH2
+
R1
Br
5
R3
MO, 60 min
Solvente
R3
R1
R5
N
H
7
CO2H
6
a
Exp.
Brometo de arila
1
5a: R =BnO; R =H
2
5b: R =NO2; R =BnO
3
1
Ácido antranílico
2
3
4
5
Produto
b
(%)
6a: R =R =R =H
7a, 78
1
2
6a
7b, 83
5c: R =MeO; R =BnO
1
2
6a
7c,85
4
5d
6a
7d,77
5
5a
6b: R =R =H; R =NO2
7e,82
6
5d: R =H; R = MeO
6b
7f, 76
7
5e: R =H; R =BnO
2
6b
7g, 69
8
5f: R ; R =H
2
6b
7h, 82
9
5b
1
3
4
2
1
1
5
7i, 54
CO2H
6c:
10
5c
7j, 81
11
5b
6d: R =MeO; R =R =H
7k, 92
12
5c
6d
7l, 70
13
5f
6d
7m, 54
14
5b
6e: R =R =R =MeO
15
5b
6f: R =H; R =R =F
7o, 54
16
5c
6f
7p, 38
17
5e
6f
7q, 65
NH2
3
4
3
4
3
5
5
4
5
7n, 83
6
a
Todas as reações foram realizadas em alcool iso-amílico anidro como solvente a 140 oC, exceto para o
ácido antranílico 6b que foi feita com uma mistura de DMF/H2O 90% a 160 oC.
b
Rendimento do
composto isolado após coluna cromatográfica.
Analisando os resultados listados na Tabela 1, pode-se observar que, com
exceção do exp. 16 todos os compostos foram obtidos com rendimentos bastante
satisfatórios.
Encontram-se na literatura pouquíssimos relatos do uso de líquidos iônicos em
reações de Ullmann (Luo et al., 2003). Estes solventes são sais líquidos a temperaturas
menores do que 100 oC . Eles têm sido descritos como sendo uma nova opção de
solvente não prejudicial ao meio ambiente, pois são estáveis, não-voláteis, nãocombustíveis e podem ser recuperados e reutilizados. Uma vantagem importante é que
suas características iônicas, sua elevada densidade e baixa pressão de vapor facilitam o
processo de isolamento dos compostos orgânicos, que são normalmente pouco solúveis
no meio (Swatloski et al., 2002; Silva et al., 2005).
Foram feitas duas tentativas para a síntese de ácidos N-arilantranílicos em
aquecimento convencional utilizando líquido iônico como solvente (Tabela 2). Nessas
reações utilizou-se ácido 5-nitroantranílico (6b), 1-benziloxi-4-bromobenzeno (5e),
carbonato de potássio como base, iodeto de cobre e L-prolina como catalisadores e
tetrafluoborato de 1-etil-3-metilimidazólio (8a) como solvente, mudando-se o tempo
reacional de 24 para 48 horas a 85 ºC. No entanto, estas reações não forneceram o
produto esperado 7g.
Nas duas reações descritas acima, observou-se a formação de um precipitado
durante as reações, devido à baixa solubilidade do sal do ácido 6b. Efetuou-se outro
experimento onde se realizou o acoplamento do éster 5-nitroantranilato de metila (6g)
com o brometo de arila 5c, usando-se as mesmas condições reacionais descritas acima.
7
Deixou-se por 96 horas reagindo a 100 oC, entretanto não foi observada a formação do
produto desejado. Diante dos resultados insatisfatórios efetuou-se a reação de
acoplamento entre o brometo de arila 5c e o ácido antranílico 6a utilizando-se o iodeto
de cobre, o carbonato de potássio, a L-prolina e o líquido iônico 8a e álcool iso-amílico
como solventes sob irradiação de microondas. Entretanto não foi observada a formação
do produto desejado. Outras duas tentativas foram realizadas, utilizando-se o brometo
de arila 5b, o ácido antranílico 6d e usando-se o líquido iônico 8a como único solvente,
houve mudanças no tempo reacional mas também não obteve-se com sucesso o produto
esperado. Uma nova tentativa foi realizada, usando-se a metodologia de Lv et al.
(2006), através da reação entre a anilina (6h) e o bromobenzeno (5f), utilizando-se os
mesmos reagentes acima descritos e o tetrafluoborato de 1-butil-3-metilimidazólio (8b)
como solvente. A reação foi realizada durante 1 hora a 120oC, entretanto também não
foi observada a formação do produto desejado.
Tabela 2: Tentativa de síntese de ácidos N- arilantranílicos utilizando-se líquido
iônico como solvente.
R5
R2
R6
K2CO3, CuI, L-Pro
+
R1
Br
R4
5
NH2
R3
6
Reagentes
5e
5e
5c
5c
5b
5f
6b
6b
6g: R3; R4= H,
R5= NO2,
R6=CO2Me
6a
6d
6h: R3, R4, R5,
R6=H
BF 4
N
R2
R6
R5
R1
N
H
R4
R N
7
R3
8a, R = Et
8b, R = nBu
Solvente
(mL)
8a (0,5)
8a (0,5)
8a (0,5)
Tempo
(h)
24
48
96
Temp.
(ºC)
85
85
100
Aquecimento
8a (0,10) e
álcool isoamílico (2,0)
8a (1,0)
8b (1,0)
1
140
MO
1
1
120
120
MO
MO
Conv.
Conv.
Conv.
8
Dando continuidade a síntese dos alcalóides acridônicos, iniciaram-se as reações
de ciclização dos ácidos N-arilantranílicos às respectivas acridonas. Após uma série de
experimentos, observou-se que a acilação intramolecular de Friedel-Crafts fornecia bons
resultados quando efetuada em cloreto de fosforila sob refluxo, seguido da hidrólise da
respectiva cloroacridina 9 em meio ácido (Bos et al., 2002) (Esquema 2).
Esquema 2
Cl
BnO
N
H
CO2H
POCl3
100 ºC, 2h
BnO
7a
O
EtOH/HCl aq (10%)
N
9
Refluxo 2h
BnO
N
H
10a
Alguns autores descrevem a síntese das acridonas empregando a metodologia
acima sem isolar a cloroacridina 9 intermediária, ou seja, a etapa de hidrólise é efetuada
após a eliminação do excesso de POCl3 (Cholody et al., 1990; Goodell et al., 2006). A
fim de verificar a viabilidade desta metodologia, repetiu-se a síntese do composto 10a, o
qual foi obtido em rendimento de 82%. No procedimento da literatura, a hidrólise é
efetuada com a substituição do dioxano por etanol, um solvente mais interessante do
ponto de vista ambiental.
Este procedimento se mostrou bastante vantajoso, uma vez que o produto
desejado foi obtido em melhor rendimento sem haver a necessidade de se isolar o
composto intermediário.
As reações foram efetuadas empregando-se cloreto de fosforila e a etapa de
hidrólise foi efetuada sem purificação dos intermediários obtidos. As acridonas obtidas
encontram-se listados na Tabela 3.
9
Tabela 3: Acridonas obtidas a partir dos ácidos N-arilantranílicos.
O
R1
R2
N
H
POCl3, 100 ºC, 1h;
EtOH/HCl aq (10%), Refluxo 1h
R1
CO2H
7
Exp.
R2
N
H
10
Ácido N-arilantranílico
Acridona
Rendimento
(%)
1
85
7c
10b
MeO
N
H
2
89
O
OH
7d
10c
3
90
7e
10d
4
87
7f
10e
78
5
10f
7g
82
6
7h
10g
10
7
99
7m
10h
8
93
7p
10i
9
95
10j
7q
CONCLUSÕES
As reações efetuadas em aquecimento por irradiação de microondas possuem
algumas vantagens, como uma diminuição nos tempos reacionais e, também, um
aumento no rendimento dos produtos obtidos, quando comparados com as reações
efetuadas em aquecimento convencional. Diante disso, efetuou-se um estudo sistemático
da reação de Ullmann empregando irradiação de microondas. Após uma série de
experimentos foi possível estabelecer as condições reacionais nas quais uma série de
ácidos N-aril antranílicos pôde ser obtida em bons rendimentos.
Os ácidos N-arilantranílicos sintetizados foram utilizados para a obtenção de uma
série de alcalóides acridônicos que foram obtidos também com bons rendimentos. Estes
compostos estão sendo submetidos a bioensaios para avaliar suas atividades biológicas.
A síntese de ácidos N-arilantranílicos utilizando-se líquidos iônicos como
solventes ainda não foi realizada, pois não foi possível estabelecer uma condição
reacional que fornecesse os produtos desejados.
11
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