Atualização no tratamento das Doenças
pulmonares por micobactérias não
tuberculosas.
Lúcia Sales
Professora Associada FAMED/UFPa
Diretora Adjunta HUJBB/UFPa
Organograma de Identificação
das MNT no IEC-Pa
Cultura em LJ
MNT
Extração do DNA
Comparação com
sequências do Bases de
Dados Mundiais
Sensibilidade ao PNB,
características das colônias e
tempo de crescimento
Sequenciamento
DNAr 16S, ITS1, hsp65, sodA e rpoB
MNT classificadas ao
nível de espécie
MNT não classificadas ao
nível de espécie
Bioquímica
HPLC
Aplicação de métodos de
Susceptibilidade antimicrobiana
taxonomia polifásica
rep-PCR
AFLP
Fluxograma dos procedimentos laboratoriais usados para identificação de MNT
3
Pulmonary nontuberculous mycobacterial infections in the State of
Para, an endemic region for tuberculosis in North of Brazil
Ana da Costa1,2, Maria Lopes1, Maísa de Sousa2, Philip Suffys3, Lucia Sales 4, Karla Lima1
1 Evandro Chagas Institute - Bacteriology Section, 2 Federal University of Para - Tropical Medicine
Nucleus, 3 Oswaldo Cruz Institute - Oswaldo Cruz Foundation, 4 Federal University of Para Department of Integrative Medicine
Brazil
Abstract
In recent years, there has been a marked increase in the number of pulmonary infections
caused by nontuberculous mycobacteria (NTM). Although NTM pulmonary infection is
frequently observed in immune-compromised patients in developed nations, recent studies
in North America, Europe and Japan report such infections also in immune-competent
individuals with pre-existing structural pulmonary disease. However, the magnitude and
consequences of NTM infections in countries where tuberculosis (TB) is endemic are not
known. We therefore investigated the contribution of NMT in pulmonary TB in residents of
Pará, a state in the Amazon region, North Brazil, a region of the country with hardly any
information on the etiology of this clinical state of disease. We therefore examined
sputum samples from 128 individuals with presumptive diagnosis of pulmonary TB that had
been diagnosed between 1999 and 2010, a period in which there was a steady increase in
the isolation of pulmonary NTM in this region We only considered cases that presented at
least two positives cultures for NMT and these isolates were differentiated from the
Mycobacterium tuberculosis complex (MTBC) by conventional identification procedures and
further identified to the species level by sequencing part of the 16S rRNA and hsp65
genes. Most frequent were isolates of M. avium (n = 11), M. chelonae (n = 70) and of the M.
simiae complexes (n = 49), while M. fortuitum (n = 24), M. kansasii (n = 3), M. scrofulaceum
(n = 1), M. szulgai (n = 1) and M. terrae (n = 1) were less frequently observed. This study
demonstrates that NTM is the etiologic agent in about 8% of the cases misdiagnosed as
pulmonary TB from an endemic region for TB.
Espécies de MNT isoladas de espécimes clínicos
pulmonares de residentes do Estado do Pará, 19992010
M. smegmatis
1
M. parascrofulaceum
1
M. terrae
1
M. szulgai
1
M. scrofulaceum
1
19
M. fortuitum
M. simiae
3
M. kansasii
2
5
M. colombiense
M. abscessus
4
M. bolletii
4
22
M. avium
M. intracellulare
17
M. simiae complex
19
28
M. massiliense
0
5
10
15
20
25
30
MNT de crescimento lento clinicamente importante:
• complexo M. avium (MAC), que inclui
– M. avium,
– M. intracellulare,
– M. colombiense and
– M. chimaera
Tortoli, 2003; Tortoli et al., 2004
MNT de crescimento rápido
• M. abscessuss subsp. Bolletti
– Complexo M. massiliense/abscessus/bolletii
– M. massiliense
– M. bolletti
• M. abscessus
• M. fortuitum
• M. chelonae
ANVISA, Relatório fev/2011
DOENÇA PULMONAR - COMO DIAGNOSTICAR? – ATS 2007
1. Critérios clínicos e radiológicos:
Sintomas respiratórios associados a
opacidades nodulares ou cavidades na radiografia
e/ou
bronquiectasias e múltiplos pequenos nódulos na
tomografia computadorizada de tórax.
E
Exclusão de outros diagnósticos, especialmente a
tuberculose.
E
2. Critérios microbiológicos:
Cultura positiva em duas amostras diferentes de escarro.
ou
Uma cultura positiva por escovado ou lavado bronco-alveolar.
ou
Biópsia pulmonar: processo crônico granulomatoso e/ou BAAR no tecido
associado à cultura positiva em tecido, escarro ou lavado broncoalveolar.
• A decisão de tratar deve ser equilibrada
entre o risco de progressão da doença e
exposição desnecessária ao custo e
toxicidade de medicamentos.
• Nontuberculous Mycobacteria: Update on Diagnosis and Treatment.
MEDSCAPE. Christopher J. Lettieri, MD. Posted: 01/15/2008
• A cura pode não ser necessariamente o objetivo da
terapia em todos os pacientes.
• Uma meta razoável pode ser melhoria sintomática,
radiográfica e microbiológica.
Nontuberculous Mycobacteria: Update on Diagnosis and Treatment.
Christopher J. Lettieri, 2008
• A taxa de cura para a doença causada por M.
kansasii é semelhante ao M. tuberculosis,
cerca de 90%, enquanto que para a doença
causada por M. avium é 30-85%.
• A recuperação completa é raramente obtida
em pacientes com infecção pulmonar M.
abscessus.
ATS, 2007
Testes de Sensibilidade
Espécies MAC
•escassez de correlação dos resultados in vitro com resultados in vivo
(ATS, 2007).
•recomendados testes de susceptibilidade à CLARITROMICINA para:
– casos novos e não tratados previamente - resistência aos
macrolídeos tem sido associada a um pior resultado.
– pacientes que têm recaída de tratamento aparentemente bem
sucedido ou
– aqueles que falharam no tratamento com macrolídeo (ATS,
2007).
M. kansasii
•Pacientes não tratados anteriormente, somente para RIMFAPICINA
(ATS 2007) e, se mostrado ser resistentes à rifampicina, contra um
painel de agentes secundários.
Teste de sensibilidade
 Painel primário de teste p/ MNT de crescimento rápido deve
incluir:
– Amicacina
– Doxiciclina
– Imipenem
– Fluoroquinolonas
– Sulfonamida
– Cefoxitina
– Claritromicina
• Por determinação da concentração inibitória mínima.
• Diluição em agar
• Método de difusão por disco
Bol. Pneumol. Sanit. v.8 n.2 Rio de Janeiro dez. 2000
Tratamento
• M. fortuitum e M. abscessus contêm o gene erm, um
gene de indução de resistência a MACRÓLIDEOS que
podem conferir resistência in vivo, mas não pode ser
refletido no MIC do organismo para estes agentes.
– podem ser resistentes aos macrólidos in vivo, mas pode
ainda exibem uma MIC "suscetível" in vitro.
• Embora as implicações terapêuticas deste achado é
desconhecida, pode oferecer alguma explicação para
a má resposta de M. fortuitum e M. abscessus para
regimes baseados no uso de macrolídeos.
• A maioria dos estudos iniciais sobre NTM
envolveram MAC, M. kansasii e M. abscessus
com o estabelecimento de critérios
diagnósticos e propostas terapêuticas mais
adequadas para estas espécies.
• Não há conhecimento suficiente sobre a
maioria de outras MNT para ter certeza de
que os critérios e propostas são
universalmente aplicáveis ​para todas as MNT.
ATS, 2007
• Diretrizes publicadas pela ATS / IDSA foram
atualizados em 2007 fornecendo uma extensa
revisão da literatura disponível sobre a doença
de NTM combinado com opinião de
especialistas.
• Os critérios recomendados são, com base em
vários pequenos estudos prospectivos não
randomizados controlados em pacientes nos
EUA.
Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease, Ante Marušić1 and
Mateja Janković, 2012
• Dois fatores principais a considerar sobre o início do
tratamento:
– patogenicidade de espécies e
– taxa de progressão da doença.
• A terapia para MNT requer a administração prolongada de
múltiplas drogas e está associado a efeitos secundários
significativos.
• A decisão de instituir tratamento em pacientes com
doença não-cavitária que não têm claramente doença
pulmonar progressiva deve ser feita com cuidado, após
um período de seguimento clínico e radiológico.
• O objetivo da terapia é um período de 12 meses de
culturas de escarro negativas.
Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease, Ante Marušić1 and
Mateja Janković, 2012
• Claritromicina tem sido historicamente a
base da terapia oral para estas espécies e
deve sempre ser usado em um esquema
multidrogas, visto que a resistência induzida
aos macrolídeos podem ocorrer com a
monoterapia.
• A utilidade de outros antimicrobianos varia
de acordo com o organismo.
MAC
• Não há superioridade demonstrada de um
macrólido dentre os dois agentes em relação
à eficácia ou risco de resistência.
• Os macrolídeos têm ajudado a melhorar o
tratamento de doença pulmonar MAC
(Kobashi YMT, 2004) embora nem todos os
estudos têm sido concordantes nesse aspecto
(Jenkins et al, 2008).
MAC
• Não tem havido nenhuma superioridade
demonstrada de uma rifamicina (rifampicina ou
rifabutina).
– rifampicina – menos efeitos adversos (Griffith et al,
1995).
• A maioria dos estudos iniciais realizados nos EUA
incluíram 2 a 3 meses de aminoglicosídeos,
intermitentemente, na fase inicial do tratamento.
– Taxas de negativação do escarro, taxas de recaída e
resultados gerais foram melhores no grupo que recebeu
aminoglicosídeo (Kobashi YMT, 2004).
ATS, 2007
• Para pneumonite por hipersensibilidade
devido a MAC, a remoção da exposição
ambiental é obrigatória.
• Os corticosteróides e / ou anti-microbianos
podem ser necessáros em alguns casos e,
geralmente, num esquema mais curto de 3-6
meses.
Hanak et al, 2006
ATS, 2007
MCR
• M. fortuitum raramente é um patógeno respiratório
significativo.
• M. chelonae mais comumente causa infecções em
pacientes imunocomprometidos.
• M. abscessus é a mais patogênica causando
infecção pulmonar em pacientes com ou sem
doença pulmonar subjacente.
• Não há ensaios clínicos controlados de tratamento
para a doença causada por MCR, comparando uma
forma de tratamento com outra ou sem o uso de
medicamentos específicos.
• Assim, sugestões de tratamento são baseados em
séries de casos, testes in vitro de susceptibilidade, e
na experiência clínica de especialistas.
J Clin Microbiol. 1986;23(1):182
Antimicrob Agents Chemother. 1992;36(1):180
Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(4):1367
Clin Infect Dis. 2011;52(5):565
Estudo retrospectivo observacional (2001-2008), incluindo
pacientes com doença pulmonar por M. abscessus. Objetivo:
avaliação dos resultados clínicos e microbiológicos em
pacientes tratados com terapia antibiótica e cirúrgica combinada,
em comparação com a terapia antibiótica sozinho.
CONCLUSÕES: poliquimioterapia
antibiótica e cirurgia ou terapia
antibiótica sozinha obtiveram
resultados clínicos semelhantes. No
entanto, a ressecção cirúrgica, em
adição aos antibióticos, pode oferecer
uma resposta microbiológica
prolongada.
Am J of Respir and Critical
Care Med Vol 180 2009
Am J of Respir and Critical
Care Med Vol 180 2009
Avaliar a eficácia de uma terapia de combinação padronizada: amicacina e
cefoxitina em combinação com claritromicina oral, ciprofloxacina, e
doxiciclina durante um mês, seguido por uma combinação de claritromicina,
ciprofloxacina, e doxiciclina, com duração média de tratamento de 24 meses.
Am J of Respir and Critical
Care Med Vol 180 2009
CONCLUSÃO: O tratamento antibiótico padronizado foi moderadamente
eficaz no tratamento de doença pulmonar por M. abscessus. No entanto,
freqüentes reações adversas e as potencialidades de longo tempo de
internação são problemas importantes que ainda precisam ser resolvidos.
Uma questão adicional para este e outros estudos
publicados é que os isolados de M. abscessus são
agora subclassificados como M. massiliense, que
não possuem o gene erm ou contém um gene erm
inativo. Se muitos dos isolados neste estudo
representou M. massiliense, uma resposta favorável
ao regime de três drogas orais teria sido o
esperado.
Nos estudos anteriores é o efeito independente da
cirurgia não foi avaliada.
M. abscessus
 Terapia combinada inicial com 3 agentes (grau de
evidência 2C). O tratamento deve continuar
durante 4 a 8 semanas e ser seguida por pelo
menos 2 agentes para os quais o organismo seja
susceptível até completar um curso de 6 a 12
meses.
Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease, Ante
Marušić1 and Mateja Janković, 2012
M. abscessus
• Infecção por M. abscessus pulmonar é mais
difícil de tratar porque são geralmente
sensíveis in vitro só para amicacina, agentes
parenterais - cefoxitina e imipenem - e para
os macrólidos orais (claritromicina e
azitromicina).
• Apesar da terapia médica agressiva, a cura é
incomum.
M. abscessus
• Terapia combinada inicial com três agentes por
quatro a oito semanas com:
– Amicacina (15 mg / kg por dia dividida em duas doses)
+
– Cefoxitina (2 g, por via intravenosa a cada quatro horas)
OU
– Imipenem (1 g por via intravenosa a cada seis horas)
+
– Claritromicina (500 mg duas vezes por dia) OU
– Azitromicina (250 a 500 mg por dia)
• Em estudos retrospectivos, a mortalidade das
infecções por M. abscessus tratados com
combinações de antibióticos, com ou sem
cirurgia foi de aproximadamente 15 por
cento.
Clin Infect Dis. 2011; 52(5):565
Am Rev Respir Dis. 1993; 147(5):1271
M. fortuitum and M. chelonae
• Terapêutica parenteral inicial com pelo menos 2
agentes para o qual o isolado é susceptível (grau
de evidência 2C). O tratamento deve continuar
até melhoria clínica evidente (2 a 6 semanas),
seguido por terapia oral com 2 agentes, se
padrões de susceptibilidade permitirem.
ATS, 2007
M. fortuitum and M. chelonae
• Possíveis agentes parenterais incluem:
– Infecção por M. fortuitum : Amicacina (10 a 15 mg / kg
/dia) - adultos com função renal normal; Dose mais baixa
(10 mg / kg) deve ser utilizado em doentes com idade
superior a 50.
– Infecção por M. chelonae: Tobramicina (5 mg / kg /dia
dividida em duas a três doses);
– Cefoxitina (12 g por dia EV dividido em quatro ou seis
doses)
– Imipenem (1 g EV a cada seis horas)
– Levofloxacina (500 a 750 mg EV ou oralmente uma vez
por dia)
Um regime típico inclui um aminoglicósido + duas das
três últimas drogas.
M. fortuitum and M. chelonae
• Agentes orais que podem ser utilizados
na sequência de tratamento parenteral
incluem:
– Trimetoprima-sulfametoxazol
– Doxiciclina
– Levofloxacina
– Claritromicina ou azitromicina
Duração do tratamento
Pelo menos 12 meses de terapia, após
negativação da cultura de escarro.
ATS, 2007
Cirurgia
• Indicações:
– má resposta ao tratamento
medicamentoso e
– complicações significativas, como
hemoptise.
ATS, 2007
Monitoramento da toxicidade a drogas
• Deve incluir
– fígado (claritromicina),
– rim (tobramicina, amicacina);
– aparelho auditivo e vestibular (tobramicina,
amicacina, azitromicina); e
– índices hematológicos (sulfonamidas, cefoxitina).
Monitoramento da toxicidade a drogas
• Para os aminoglicosídeos, este monitoramento deve
incluir:
– Questionamento de rotina sobre o equilíbrio,
zumbido e audição.
– Dosagem de uréia e creatinina antes do início do
tratamento.
– Monitorização periódica da função renal pacientes de alto risco que recebem
medicamentos 5 a 7 vezes por semana,
especialmente se acima de 50 anos se têm
comprometimento da função renal.
– Teste de audição basal - especialmente em
pacientes de alto risco, e depois repetido se
sinais ou sintomas de toxicidade aparecerem.
Estudos clínicos controlados - dados mais fortes
baseados em evidências para orientar a terapia de
doenças pulmonares causadas pelas MNT.
 Elucidação do mecanismo por trás da
susceptibilidade do hospedeiro - terapia direcionada
à causa subjacente para o estabelecimento da
infecção.
 Fatores ambientais que contribuem para o
aumento da prevalência da infecção devem também
ser explorados de modo a reduzir a infecção e reinfecção de pacientes suscetíveis.
Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease,
Ante Marušić1 and Mateja Janković, 2012