Departamento de Química
SINTESE DO TOSIL-CARBAZOL, CARBAZOL E DE COMPLEXOS DE
COBRE DERIVADOS DO CARBAZOL: AVALIAÇÃO DA AÇÃO
CONTRA O CÂNCER E INFLAMAÇÃO E DO POTENCIAL
CATALÍTICO PARA REAÇÕES ORGÂNICAS
Aluno: Rafael Sousa Moreira
Orientadora: Camilla Djenne Buarque Müller
Introdução
O carbazol (1) é uma molécula tricíclica de origem natural que foi primeiramente obtido
por Graebe e Glaser em 1872 (Figura 1), a partir da fração de antraceno de alcatrão de carvão
destilado [1]. Noventa anos depois, iniciou-se um forte interesse pelos químicos e biólogos
pelos carbazóis em função de suas promissoras atividades farmacológicas [2]. Inicialmente o
método mais utilizado para a síntese de carbazóis envolvia a desidrogenação do 1,2,3,4-tetraidrocarbazol (2).
2
1
Figura 1: 9H-carbazol (1) e tetraidrocarbazol (2)
Mais recentemente, uma variedade de procedimentos sintéticos usando matérias primas
comercialmente disponíveis têm sido desenvolvidas com bons rendimentos. Alguns
procedimentos gerais e outros mais específicos para carbazóis substituídos no anel A e C
(1a-c) [3]. Um exemplo de síntese de carbazóis substituídos envolve uma reação de DielsAlder entre uma iminoquinona (3) e um dieno (4) sob refluxo, produzindo uma mistura de
diastereoisômeros de 5. Em seguida há uma indolização de Plieninger formando o carbazol
(1a), como mostra o Esquema 1 [4].
3
4
5
1a
Esquema 1
Outro método para a síntese de carbazóis vem da formação de ligações carbonocarbono ou carbono-heteroátomo através de reações de acoplamento cruzado catalisadas por
paládio [5]. Para a síntese do derivado (1b) o 1,2-dibromo-4,5-dimetóxi-benzeno (6) reage com
a 2,6-diisopropilanilina (7) nas condições descritas no Esquema 2 se formando a nova ligação
C-N seguida pela perda de um brometo e um grupo isopropila para se formar a ligação C-C
fechando o anel confirmando a estrutura do carbazol (1b).
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1b
6
7
Esquema 2
Outra opção que demonstra a versatilidade sintética para a obtenção de carbazóis
envolve o acoplamento de Buchwald-Hartwig (Esquema 3) onde ocorre a formação da ligação
C-N através do acoplamento cruzado entre a amina (8) com o bromo-benzeno, em seguida há
uma ciclização oxidativa do anel com o acetato de paládio formando o carbazol (1c). [6]
8
1c
Esquema 3
Embora existam muitas metodologias para a síntese de carbazóis, poucas destas
passam por intermediários tosilados e muitos destes análogos contendo sulfonamida não
foram ainda testados em determinadas linhagens de células de câncer e/ou não tiveram seus
efeitos anti-inflamatórios avaliados. Um análogo estrutural do carbazol, o 9-tosil-carbazol
(Figura 2), possui requisitos estruturais interessantes para o tratamento do câncer e
inflamação, já que, além de apresentar o esqueleto básico do carbazol, também apresenta o
grupo sulfonamida, o grupo farmacofórico de inúmeras substâncias com tal ação biológica [7].
9
Figura 2: 9-tosil-carbazol (9)
Objetivos
O objetivo do trabalho é investigar a metodologia de aza-arilação de Heck entre o
ciclohexadieno (10) e tosil-iodoanilina (11) para a obtenção de tosil-carbazóis e carbazóis. A
partir do carbazol poderemos obter complexos de cobre de estrutura totalmente inédita, que
podem possuir ação antineoplásica, possivelmente pela clivagem do DNA por um mecanismo
oxidativo [8]. O 9-tosil-carbazol também terá a sua ação anti-inflamatória e anticancerígena
investigadas.
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Metodologia
A metodologia envolve a obtenção do produto 12 (Esquema 4) a partir da aza-arilação
de Heck catalisada por paládio dos reagentes ciclohexadieno (10) pela tosil-iodoanilina (11).
Esta reação possibilita a formação da ligação C-C e C-N em um único pote, em atmosfera de
nitrogênio. Após diversos estudos metodológicos da etapa de aza-arilação de Heck,
encontramos a condição i em que foi possível obter o produto em 10% de rendimento em 25
horas de reação. Seguimos com novos estudos para aprimorar ainda mais esta etapa para
torná-la mais “verde” e mais barata, e encontramos a condição ii em que foi possível obter o
produto com maior rendimento, 41%, e reduzindo a quantidade de prata que é cara; além do
uso do PEG400 [9] como um solvente mais benigno ao meio ambiente (dados não publicados).
10
12
11
i.
ii.
acetona, 10 mol% Pd(OAc)2 , 3 equiv. Ag2CO3 , 100ºC
PEG400, 10 mol% Pd(OAc)2 , 2 equiv. Ag2CO3 , 100ºC
Esquema 4
Para seguir adiante com a síntese do carbazol foi necessária a aromatização do anel C
(Esquema 5) utilizando paládio sobre carvão e bifenil éter como solvente. Em um balão de
10,0 mL foram adicionados os reagentes e o solvente, e o mesmo ficou sob aquecimento de
110ºC por 15 horas. Em seguida a mistura foi resfriada a temperatura ambiente, e a mistura
foi purificada por meio de uma coluna cromatográfica. O produto foi obtido em 75% de
rendimento. Parte do nosso intermediário de interesse, 9-tosil-carbazol (9), foi guardado para
futura avaliação de seu potencial farmacológico, e parte foi usado para próxima etapa da
síntese que consiste na clivagem do grupo tosila.
Para retirada do grupo de proteção tosila, preparou-se uma solução de 1,0 mol/L de
TBAF, fórmula molecular: (CH3CH2CH2CH2)4N+F-, que foi adicionada gota a gota a uma
solução de 9 em DMF anidro em um balão de 5,0 mL. A reação ficou em aquecimento,
105ºC, durante 2,5 horas. O produto foi extraído com diclorometano, e em seguida a camada
orgânica foi lavada com NaCl saturado. Adicionou-se sulfato de sódio anidro para secar o
produto. O produto puro foi separado e analisado via RMN-1H e CG-MS, e ambos
confirmaram a estrutura do nosso produto esperado.
12
9
1
Esquema 5
O CDH, 1,4-diclorometil-2,5-dimetóxi-benzeno, (13) é um reagente necessário para
formação do ligante, que em seguida formará o complexo de estrutura inédita. Este reagente
foi sintetizado de acordo com o Esquema 6. Pesou-se o 1,4-dimetóxi-benzeno em um béquer e
em seguida adicionou-se 1,4-dioxano e ácido clorídrico concentrado ao mesmo, colocando-o
sob agitação até completa dissolução do reagente. Transferiu-se a mistura reacional a um
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balão de duas bocas. Em um segundo balão adicionou-se NaCl e uma solução de H2SO4, e
conectou-se esses dois balões. Quando em aquecimento de 65ºC o segundo balão produz HCl
gasoso que é transferido ao primeiro. Este começa a borbulhar, e adiciona-se formaldeído ao
mesmo balão e após três horas, com uma bureta goteja-se HCl ao longo da noite. Depois de
23 horas de reação, a solução foi filtrada com funil de Buchner, e o sólido recristalizado com
acetona.
13
Esquema 6
Com o objetivo de sintetizar o complexo de cobre, de estrutura totalmente inédita a
partir do ligante 14, fizemos a reação entre carbazol (1) e o CDH (13), sob atmosfera de
nitrogênio (Esquema 7). Em um balão de 20,0 mL preparou-se uma solução de hidreto de
sódio e DMF anidro. Ao ficar em suspensão, adicionou-se no mesmo balão o carbazol e
esperou-se 30 minutos. Em seguida adicionou-se o CDH, e deixou-se a reação em
aquecimento, 50ºC, durante 18 horas. Após diversas otimizações, não conseguimos obter o
produto esperado. E com a análise pelo CG-MS, foi possível observar a formação do produto
mono-substituído (15), com rendimento de 33%.
13
1
14
13
1
15
Esquema 7
A partir do ligante 15 poderemos obter o complexo de cobre (16), de estrutura
totalmente inédita, sob as condições adequadas as quais serão investigadas ao longo desse
projeto como mostra o Esquema 8. Este subprojeto será realizado em parceria com o professor
de Química Inorgânica da PUC-Rio, Nicolás Adrián Rey.
15
16
Esquema 8
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Conclusões
Através de duas etapas de síntese foi possível obter o 9-tosil-carbazol (9), e este está
sendo testado quanto a sua potencial ação contra o câncer. Conseguimos também expandir a
metodologia para obtenção de carbazóis, através da aza-arilação do ciclohexadieno pela tosiliodoanilina. A próxima etapa é obter o complexo de cobre (16), de estrutura inédita, avaliar o
seu potencial farmacológico e o seu potencial como catalisador de reações orgânicas.
Referências
[1] Graebe, C.; Glaser, C. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1872, 5, 12.
[2] Huent, Laurent; Forke, Ronny; Jäger, Anne; Knölker, Hans-Joachim. Transition Metals in
Organic Synthesis, Part 100: Highly Efficient Palladium(II)-Catalyzed Oxidative Cyclization
to the 1,7,8-Trioxygenated Carbazole Alkaloid Murrayastine. 2012, 1230
[3] Schmidt, A.W.; Reddy, K.,R.; Knöller, H-J. Occurrence, Biogenesis, and Synthesis of
Biologically Active Carbazole Alkaloids. Chem. Rev. 2012, 3193
[4] Lebold, Terry P.; Kerr, Michael A. Total Synthesis of Eustifolines A-D and Glycomaurrol
via a Divergent Diels-Alder Strategy. Organic Letters. 2007, 9, 1884
[5] Chianese, Anthony R.; Rogers, Scott L.; Al-Gattas, Hanna. Palladium-catalyzed synthesis
of carbazoles from N-(2-halophenyl)-2,6-diisopropylanilines via C–C cleavage. Tetrahedron
Letters, 2010, 51, 2241
[6] Börger, Carsten; Kataeva, Olga; Knölker, Hans-Joachim. Novel approach to biscarbazole
alkaloids via Ullmann coupling – synthesis of murrastifoline-A and bismurrayafoline-A. Org.
Biomol. Chem., 2012, 10, 7269
[7] Hu, Laixing; Li, Zhuo-Rong; Wang, Yue-Ming; Wu, Yanbin; Jiang, Jiang-Dong; Boykin,
David W.. Novel Pyridinyl and pyrimidinylcarbazole sulfonamides as antiproliferative agents.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 1193, 17
[8] Bales, B.C.; Pitie, M.; Meunier, B.; Greenberg, M.M.; A Minor Groove Binding CopperPhenanthroline Conjugate Produces Direct Strand Breaks via ß-Elimination of 2Deoxyribonolactone, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 9062
[9] Wang, W.; Yang, Q.; Zhou, R.; Fu, H-Y,; Li, R-X. Palladium Nanoparticles generated
from allypalladium chloride in situ:. Jornal of Organomettalic Chemistry, 2012, 697, 1-5