UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DO RIO DE JANEIRO
INSTITUTO DE CIÊNCIAS EXATAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
TESE
Obtenção de derivados do lapachol e de compostos relacionados.
ANDREA ROSANE DA SILVA
Sob a Orientação do Professor
Aurélio Baird Buarque Ferreira
Tese submetida como requisito
parcial para obtenção do grau de
Doutor em Ciências, no Programa
de Pós-Graduação em Química,
Área de Concentração em Química
Orgânica.
Seropédica, RJ
UFRRJ – Agosto 2009
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ii
547
S586o
T
Silva, Andrea Rosane da, 1975Obtenção
de
derivados
do
lapachol
e
de
compostos
relacionados / Andrea Rosane da
Silva – 2009.
300 f. : il.
Aurélio
Baird
Orientador:
Buarque Ferreira.
Tese (doutorado) – Universidade
Federal Rural do Rio de Janeiro,
Programa
de
Pós-Graduação
em
Química.
Bibliografia: f. 129-135.
1. Química orgânica - Teses. 2.
Compostos organometálicos - Teses.
3. Compostos orgânicos – Teses. I.
Ferreira, Aurélio Baird Buarque,
1945-. II. Universidade Federal
Rural do Rio de Janeiro. Programa
de Pós-Graduação em Química. III.
Título.
Dedico este trabalho
aos meus familiares,
e a todos os amigos
que me ajudaram.
iii
Agradecimentos
A toda minha família, por todo suporte e encorajamento necessários para este
trabalho.
Ao Professor Aurélio, pela amizade e confiança.
A todos os amigos da pós-graduação em química da UFRRJ. Em especial aos
grandes companheiros de laboratório Ari Miranda da Silva e Bauer de oliveira
Bernardes.
Aos todos os funcionários ICE/DeQuim, por suas colaborações e pelo convívio
cordial ao longo dos anos.
A todos os Professores do ICE/DeQuim, que participaram e têm acompanhado o
meu processo de formação.
A Central Analítica de Farmanguinhos-FIOCruz/RJ, pelos e espectros de RMN e
massas, inclusive espectros de massas de alta resolução. Em especial ao Drs. Leonardo
Coutada, Erika Martins e Carlos B. Bizarri e a Msc. Eliane G. Carvalho.
A FioCruz-BA e a FioCruz-RJ pelas colaborações.
A CAPES pela bolsa concedida.
A Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro pela oportunidade.
A Deus por tudo.
iv
RESUMO
Da Silva, Andrea Rosane. Obtenção de derivados do lapachol e de compostos
relacionados. UFRRJ, 2009. (Tese de doutorado em química).
O lapachol (3) é extraído da madeira do ipê-roxo (Tabebuia impetiginosa).
Outras naftoquinonas são obtidas a partir dele, como α e β-lapachonas (4), (5) e também
o 2-metóxi-lapachol (6). Ultimamente tem ocorrido um grande interesse pela química
das quinonas principalmente devido a suas atividades biológicas. Este trabalho teve
como objetivo obter derivados destas naftoquinonas através de reações com
organometálicos gerados in situ. Os quinóis obtidos (álcoois terciários) foram sempre
produtos de monoadição. Estudou-se a possibilidade de desidratação destes álcoois com
aquecimento em meio ácido e também utilizando-se o sistema trifenilfosfina-iodo; para
este último foram analisadas também reações com álcoois terciários obtidos a partir da
fenantrenoquinona e difenil-dicetona. Investigou-se a reatividade de 6 e do 3 frente a
compostos nitrogenados em meio básico (base em excesso) e em ausência de base.
Observou-se que nas reações com 6 em ausência de base obteve-se em todos os casos
adição à carbonila C1 gerando produtos com estereoquímica Z, pois foi observado, em
cada caso, um sinal bem característico no espectro de RMN 1H, de ligação de
hidrogênio intramolecular. Nas reações feitas em meio básico (base em excesso) obtevese em um caso substituição da metoxila gerando provavelmente α-xiloidona, e esta
reagiu com a semicarbazida gerando produto de adição à carbonila não-conjugada à
alcoxila. Em outro caso obteve-se a formação de um composto cíclico com substituição
da metoxila pelo átomo de nitrogênio do reagente nitrogenado; para este produto
observou-se no espectro de RMN 13C dois sinais referentes a carbonilas de cetona. Nas
reações feitas com 3 nenhum produto de substituição foi obtido, apenas confirmando-se
adição à carbonila C1. Foram obtidas a oxima da β-lapachona (com estereoquímica Z), e
a oxima da α-lapachona, que em solvente orgânico (CDCl3) apresentou estereoquímica
Z, mas após a recristalização em etanol apresentou estereoquímica E, formando dímeros
com ligações de hidrogênio intermoleculares, o que foi confirmado através de análise de
difração de raios-X em fase sólida – também nestes casos a adição ocorreu à carbonila
não-conjugada à alcoxila. Por fim foi avaliada a toxicidade dos compostos obtidos
frente ao agente causador da doença de Chagas, o Tripanosoma cruzi, e ao da malária, o
Plasmidium falciparum, o composto 55 foi o mais ativo em ambos os casos.
Palavras chave: lapachol, naftoquinona, organometálico.
v
ABSTRACT
Da Silva, Andrea Rosane. Obtenção de derivados do lapachol e de compostos
relacionados. UFRRJ, 2009. (Ph.D. Thesis, Chemistry).
Lapachol (3) is extracted from ipê-roxo (Tabebuia impetiginosa) wood. Other
naphthoquinones are obtained from it, such as α and β-lapachones (4), (5), and also 2methoxy-lapachol (6). Lately there has been a great interest in quinone cemistry, mainly
due to their biological activity. The objective of the present work was the preparation of
compounds derived from these naphthoquinones through reaction with in situ generated
organometallics. The quinols (tertiary alcohols) which were obtained were monoaddition products in all cases. The possibility of dehydration of these alcohols was
studied, both by heating in acidic media and by the use of the iodine/triphenylphosphine system (which was also used in reactions with tertiary alcohols obtained from
phenantherenequinone and from 1,2-diphenyl-ethane-dione). Investigated was the
reactivity of 3 and 6 towards nucleophilic nitrogen reagents, without or with base (in
excess. It was observed that in all cases of reactions with 6 in the absence of base there
was addition to the carbonyl at C1 and products with Z stereochemistry, indicated by the
characteristic signal at low field in the 1H NMR spectra, due to intramolecular hydrogen
bond. Reactions with excess base resulted, in one case, in substitution of the methoxyl,
with intermediate formation of α-xyloidone, which then reacted with semicarbazide to
generate the carbonyl addition product (at the carbonyl not conjugated with the alkoxy
group). In another case, substitution of the methoxyl resulted in replacement by nitrogen
and formation of a cyclic product with two ketone carbonyl absorptions in the 13C NMR
spectrum. Reactions performed with 3 resulted only in addition to carbonyl (C1), no
substitution products being observed. Obtained were the oximes from β-lapachone (Z
stereochemistry) and from α-lapachone, which also had Z stereochemistry in CDCl3
solution but in the solid state, after recrystallization from ethanol, showed E
configuration and dimers, united by two intramolecular hydrogen bonds, as determined
by analysis of X-ray diffraction spectra – in these cases addition also occurred
exclusively at the carbonyl not conjugated with the alkoxy group. The toxicity of the
synthetized compounds was evaluated for the Chagas desease and malaria agents,
Tripanosoma cruzi and Plasmidium falciparum, respectively, compound 55 was the
most active in both cases.
Key words: lapachol, naphthoquinone, organometallic.
vi
LISTA DE ABREVIATURAS
δ – Deslocamento químico em ppm
c.c.f- Cromatografia em camada fina
IV – infravermelho
E.M. – espectro de massas
CG-EM – Cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas
RMN 1H – Ressonância magnética nuclear de hidrogênio
RMN 13C – Ressonância magnética nuclear de carbono-13
t.a.- temperatura ambiente
s – singlete
d – dublete
dd – duplo dublete
ddd – duplo duplo dublete
t – triplete
m – multipleto
td – triplo dublete
J – constante de acoplamento
p.f. – ponto de fusão
TMS – trimetilsilano
CDCl3 – clorofórmio deuterado
DMSO – dimetilsulfóxido
LUMO – Lowest unoccupied molecular orbital
CCF – cromatografia em camada fina
DBU – 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
Rf – fator de retenção
vii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Ocorrência do lapachol em algumas espécies...................................................2
Tabela 2: Uso do chá da casca do ipê-roxo em alguns países...........................................7
Tabela 3: Valores de IC50 para ensaios de Ehrlich e K562.............................................15
Tabela 4: Hidrazonas da α-lapachona.............................................................................17
Tabela 5: Potencial de ionização de alguns metais.........................................................19
Tabela 6: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100MHz),
do lapachol (3) em clorofórmio deuterado........................................................67
Tabela 7: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz),
da β-lapachona (4) em clorofórmio deuterado................................................69
Tabela 8: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz),
do 2-metóxi-lapachol (6) em CDCl3................................................................70
Tabela 9: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz),
do composto 55 em CDCl3...............................................................................72
Tabela 10: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz),
do composto 56 em CDCl3............................................................................73
Tabela 11: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz),
do composto 57 em CDCl3............................................................................75
Tabela 12: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz),
do composto 58 em CDCl3............................................................................76
Tabela 13: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100MHz),
do composto 59 em CDCl3............................................................................78
Tabela 14. Resultados obtidos por modelagem..............................................................79
Tabela 15: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100MHz),
do composto 61 em CDCl3............................................................................80
Tabela 16: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz),
do produto 63 em clorofórmio deuterado......................................................81
Tabela 17: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz),
do produto 64 em clorofórmio deuterado......................................................82
Tabela 18: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz),
do produto 66 em clorofórmio deuterado......................................................83
Tabela 19: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) composto 68
em CDCl3......................................................................................................85
Tabela 20: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100MHz),
do composto 5 em CDCl3 ............................................................................88
Tabela 21: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100MHz),
do composto 71 em CDCl3............................................................................90
Tabela 22: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz),
do produto 73 em clorofórmio deuterado.....................................................92
Tabela 23: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz),
do produto 74 em clorofórmio deuterado.....................................................93
Tabela 24: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz),
do produto 76 em clorofórmio deuterado......................................................95
Tabela 25: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz),
do produto 75 em clorofórmio deuterado......................................................95
Tabela 26: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz),
do produto 77 em clorofórmio deuterado......................................................97
viii
Tabela 27: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100MHz),
do composto 78 em CDCl3...........................................................................99
Tabela 28: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz),
do composto 79 em CDCl3.........................................................................100
Tabela 29: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz),
do composto 80Z em CDCl3.......................................................................102
Tabela 30: Ângulos formados entre os átomos.............................................................104
Tabela 31: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100MHz),
do composto 81 em acetona-deuterada.......................................................107
Tabela 32: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz),
do composto 82 em piridina deuterada.......................................................109
Tabela 33: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz),
do composto 83 em DMSO.........................................................................111
Tabela 34: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz),
do composto 84 em CDCl3.........................................................................113
Tabela 35: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz),.
do composto 85 em CDCl3..........................................................................114
Tabela 36: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz),
do composto 86 em piridina deuterada.......................................................116
Tabela 37: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz),
do produto 87 em piridina deuterada..........................................................119
Tabela 38: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz),
do composto 88 em DMSO.......................................................................121
Tabela 39: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz),
do produto 89 em DMSO...........................................................................122
Tabela 40: Valores de IC50..........................................................................................123
LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico 1: Percentagem de inibição para os compostos 60, 79 e 55...........................125
Gráfico 2: Percentagem de inibição para os compostos 68 e 90.................................126
Gráfico 3: Percentagem de inibição para os compostos 83, 69, 84, 88
80,67, 81, 87,57 e 58..................................................................................126
Gráfico 4: Percentagem de inibição em diferentes concentrações para
os compostos 90, 79, 60 .............................................................................127
Gráfico 5: Percentagem de inibição em diferentes concentrações para
os compostos 68 e 55..................................................................................127
ix
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Exemplos de quinonas.......................................................................................1
Figura 2: Lausona e alizarina............................................................................................1
Figura 3: Lapachol............................................................................................................2
Figura 4: Benzoquinonas e naftoquinonas naturais..........................................................2
Figura 5: Mitomicinas.......................................................................................................3
Figura 6: Salvicina............................................................................................................3
Figura 7: Naftoquinonas extraídas da Capraria biflora ....................................................3
Figura 8: Avicenona ........................................................................................................4
Figura 9: Naftoquinonas, β-lapachona e α-lapachona......................................................4
Figura 10: Flor de ipê-amarelo (Tabebuia chrysotricha).................................................5
Figura 11: Flor do ipê-branco (Tabebuia roseo-alba)......................................................6
Figura 12: Flor do ipê-roxo (Tabebuia avellanedae)........................................................6
Figura 13: Outras naftoquinonas encontradas no ipê-roxo ..............................................7
Figura 14: Inter-conversão dos isômeros lapachol, α-lapachona e β-lapachona .............8
Figura 15: Naftoquinonas com atividade tripanocida.......................................................8
Figura 16: Derivados da alil-lausona e nor-lapachol........................................................9
Figura 17: Imidazol da β-lapachona.................................................................................9
Figura 18: Imidazóis mais ativos em formas tripomastigotas de T. Cruzi......................10
Figura 19: Modificações na morfologia do T. cruzi........................................................10
Figura 20: Estruturas dos compostos cloroquina e primaquina.......................................11
Figura 21: Naftoquinonas derivadas da lausona..............................................................11
Figura 22: Fenazinas sintetizadas....................................................................................12
Figura 23: Equilíbrio do lapachol ...................................................................................12
Figura 24: Formação da enamina. ..................................................................................12
Figura 25: Formação da oxima derivada do lapachol.....................................................13
Figura 26: Exemplos de algumas reações do lapachol com aminas primárias...............13
Figura 27: Mecanismo proposto para as reações do 2-metóxi-lapachol
com aminas primárias....................................................................................14
Figura 28: Produtos das reações do 2-metóxi-lapachol (6) com aminas primárias........14
Figura 29: Iminas da β-lapachona...................................................................................15
Figura 30: Oxima de estereoquímica E da β-lapachona.................................................15
Figura 31: Oximas do lapachol.......................................................................................16
Figura 32: Hidrazonas derivadas da β-lapachona ..........................................................16
Figura 33: Adição de tiossemicarbazidas a lausona ......................................................17
Figura 34: Mecanismo de formação do alil-estanho.......................................................18
Figura 35: Reação de alil-índio com composto carbonílico............................................19
Figura 36: Adição de alil-índio a p-quinonas..................................................................20
Figura 37: Alilações e benzilações..................................................................................21
Figura 38: Exemplos de desidratação com trifenilfosfina e iodo....................................22
Figura 39: Iodação de álcois com trifenilfosfina e iodo feita em microondas................22
Figura 40: Proposta mecanística para a formação do derivado halogenado...................23
Figura 41: formação do alceno........................................................................................23
Figura 42: Mecanismo via carbocátion ..........................................................................23
Figura 43: Alcenos de ésteres terciários..........................................................................24
Figura 44: Álcool terciário com dupla ligação na posição β e trifenilfosfina-iodo.........24
Figura 45: Material particulado.......................................................................................27
Figura 46: Extração do lapachol......................................................................................27
Figura 47: Filtração da fase aquosa.................................................................................28
x
Figura 48: Neutralização da fase aquosa.........................................................................28
Figura 49: Recristalização do lapachol............................................................................29
Figura 50: Síntese da β-lapachona (4).....................................................................29 e 68
Figura 51: Síntese do 2-metóxi-lapachol (6)...........................................................30 e 69
Figura 52: Reação da β-lapachona (4) com brometo de benzila e estanho.............31 e 71
Figura 53: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com brometo de benzila e índio.......32 e 73
Figura 54: Reação da α-lapachona (5) com brometo de benzila e índio.................33 e 74
Figura 55: Reação do lapachol (3) com brometo de benzila e índio.......................34 e 76
Figura 56: Reação do lapachol (3) com brometo de alila e índio............................35 e 77
Figura 57: Reação da nor-β-lapachona (60) com brometo de alila e índio.............35 e 79
Figura 58: Reação da fenantrenoquinona com brometo de alila e estanho.............36 e 81
Figura 59: Reação 1,2-difenil-etanodiona (65) com brometo de alila e índio........37 e 83
Figura 60: Tentativa de reação do composto 67 com ácido p-toluenossulfônico...38 e 84
Figura 61: Tentativa de desidratação do composto 59 com ácido
p-toluenossulfônico................................................................................39 e 85
Figura 62: Tentativa de desidratação do composto 69 com ácido
p-toluenossulfônico...............................................................................39 e 86
Figura 63: Tentativa de desidratação do composto 68 com ácido
p-toluenossulfônico...............................................................................40 e 86
Figura 64: Tentativa de reação do composto 55 com trifenilfosfina e iodo............40 e 87
Figura 65: Reação do composto 67 com trifenilfosfina e iodo...............................41 e 88
Figura 66: Reação do composto 57 com trifenilfosfina e iodo.......................................42
Figura 67: Reação do composto 70 com trifenilfosfina e iodo.......................................42
Figura 68: Reação do composto 68 com trifenilfosfina e iodo...............................43 e 89
Figura 69: Reação do composto 72 com trifenilfosfina e iodo.......................................44
Figura 70: Reação do composto 59 com trifenilfosfina e iodo.......................................44
Figura 71: Reação do composto 63 com trifenilfosfina e iodo................................45 e 91
Figura 72: Reação do composto 64 com trifenilfosfina e iodo................................46 e 93
Figura 73: Reação do composto 66 com trifenilfosfina e iodo................................47 e 96
Figura 74: Reação do composto 71 com DBU........................................................48 e 98
Figura 75: Reação da β-lapachona (4) com hidroxilamina......................................49 e 99
Figura 76: Reação da α-lapachona (5) com hidroxilamina....................................50 e 101
Figura 77: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidroxilamina em presença
de hidróxido de sódio.....................................................................................50
Figura 78: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidroxilamina e metóxido
de sódio 5%............................................................................................51 e 106
Figura 79: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com cloridrato de hidroxilamina
e metóxido de sódio (quantidade estequiométrica de base).....................52 e 106
Figura 80: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com cloridrato de semicarbazida
em meio básico....................................................................................53 e 108
Figura 81: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com cloridrato de semicarbazida
em metóxido de sódio (quantidade estequiométrica de base).............54 e 110
Figura 82: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 2,4-dinitro-fenil-hidrazina......55 e 111
Figura 83: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 2,4-dinitro-fenil-hidrazina
em meio básico..............................................................................................56
Figura 84: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com tiossemicarbazida....................56 e 113
Figura 85: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 4-hidróxi-benzo-hidrazida......57 e 115
Figura 86: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 4-hidróxi-benzohidrazida em meio básico....................................................................58 e 117
Figura 87: Reação do lapachol (3) com cloridrato de semicarbazida...................59 e 120
xi
Figura 88: Reação do lapachol (3) com 4-hidróxi-benzo-hidrazida......................60 e 121
Figura 89: Reações com organometálicos.......................................................................61
Figura 90: Reações com trifenilfosfina e iodo................................................................62
Figura 91: Reações da β-lapachona e α-lapachona com cloridrato de
Hidroxilamina.................................................................................................63
Figura 92: Reações do 2-metóxi-lapachol com compostos nitrogenados.......................63
Figura 93: Reações do lapachol e compostos nitrogenados com excesso
de base e sem base..........................................................................................64
Figura 94: Compostos testados em T. cruzi...........................................................64 e 123
Figura 95: Compostos testados em Plasmodium falciparum.................................65 e 125
Figura 96: lapachol (3) e o seu ânion..............................................................................66
Figura 97: Valores calculados para os calores de formação...........................................80
Figura 98: Tentativa de reação dos compostos 70 e 72 com trifenilfosfina e iodo........87
Figura 99: Mecanismo proposto para a formação do composto 5 a partir do
composto 67..................................................................................................88
Figura 100: Mecanismo proposto para a formação do composto 71..............................89
Figura 101: Mecanismo proposto para a formação dos compostos 73 e 74...................91
Figura 102: Estruturas em 3D do composto 75..............................................................94
Figura 103: Estruturas em 3D do composto 76..............................................................94
Figura 104: Proposta mecanística para a formação do composto 76.............................94
Figura 105: Reações com DBU......................................................................................98
Figura 106: Barreira de energia para isomerização......................................................102
Figura 107: Isomerização envolvendo espécies com cargas........................................103
Figura 108: Um mecanismo proposto para a formação de 80......................................103
Figura 109: Outro mecanismo proposto para a formação de 80...................................103
Figura 110: Oxima com estereoquímica E...................................................................104
Figura 111: Representação das interações intra e intermoleculares via ligações de
hidrogênio não-clássica(C9-H9...O1intra) e clássica( O1-H1O...O3iinter e
O1-H1O...N1iinter). Código de simetria (i) = 1-x, 2-y, 1-z...............................105
Figura 112: Vista do dímero formado por duas moléculas no mesmo plano...............105
Figura 113: Mecanismo proposto para a formação de composto 81............................107
Figura 114: Proposta mecanística para a formação do composto 82............................109
Figura 115: Deslocamentos químicos dos carbonos do 2-metóxi-lapachol (6),
da α-lapachona (5) e do composto 87......................................................118
Figura 116: Equilíbrio do 2-metóxi-lapachol (6) em meio básico................................118
LISTA DE ESPECTROS
Espectro 1: IV do lapachol (3) ....................................................................................139
Espectro 2: EM do lapachol (3) ...................................................................................140
Espectro 3: RMN de 1H do lapachol (3).......................................................................141
Espectro 4: RMN de 13C do lapachol (3)......................................................................142
Espectro 5: IV da β-lapachona (4) ...............................................................................143
Espectro 6: E.M. da β-lapachona (4)............................................................................144
Espectro 7: RMN de 1H da β-lapachona (4) ................................................................145
Espectro 8: RMN de 13C da β-lapachona (4)................................................................146
Espectro 9:IV do 2-metóxi-lapachol (6).......................................................................147
Espectro 10: E.M. do 2-metóxi-lapachol (6)................................................................148
xii
Espectro 11:RMN de 1H do 2-metóxi-lapachol (6)......................................................149
Espectro 12: RMN de 13C do 2-metóxi-lapachol (6)....................................................150
Espectro 13: IV do composto 55...................................................................................151
Espectro 14: E. M. do composto 55..............................................................................152
Espectro 15: RMN de 1H do composto 55....................................................................153
Espectro 16: RMN de 13C do composto 55...................................................................154
Espectro 17: IV do composto 56...................................................................................155
Espectro 18: E.M. do composto 56...............................................................................156
Espectro 19: RMN de 1H do composto 56....................................................................157
Espectro 20: RMN de 13C do composto 56...................................................................158
Espectro 21: IV do composto 57...................................................................................159
Espectro 22: E.M. do composto 57...............................................................................160
Espectro 23: RMN de 1H do composto 57....................................................................161
Espectro 24: RMN de 13C do composto 57...................................................................162
Espectro 25: IV do composto 58...................................................................................163
Espectro 26: E.M. do composto 58...............................................................................164
Espectro 27: RMN de 1H do composto 58....................................................................165
Espectro 28: RMN de 13C do composto 58...................................................................166
Espectro 29: IV do composto 59...................................................................................167
Espectro 30: E.M. do composto 59...............................................................................168
Espectro 31: RMN de 1H do composto 59....................................................................169
Espectro 32: RMN de 13C do composto 59...................................................................170
Espectro 33: RMN de H x H COSY do composto 59...................................................171
Espectro 34: RMN de HET-COSY (J2 e J3) do composto 59.......................................172
Espectro 35: IV do composto 61...................................................................................173
Espectro 36: E.M. do composto 61...............................................................................174
Espectro 37: RMN de 1H do composto 61....................................................................175
Espectro 38: RMN de 13C do composto 61...................................................................176
Espectro 39: IV do composto 63...................................................................................177
Espectro 40: E.M. do composto 63...............................................................................178
Espectro 41: RMN 1H do composto 63.........................................................................179
Espectro 42: RMN 13C do composto 63.......................................................................180
Espectro 43: IV do composto 64...................................................................................181
Espectro 44: E.M. do composto 64...............................................................................182
Espectro 45: RMN 1H do composto 64.........................................................................183
Espectro 46: RMN 13C do composto 64........................................................................184
Espectro 47: IV do composto 66...................................................................................185
Espectro 48: E.M. do composto 66...............................................................................186
Espectro 49: RMN 1H do composto 66.........................................................................187
Espectro 50: RMN 13C do composto 66........................................................................188
Espectro 51: E.M do composto 68................................................................................189
Espectro 52: RMN de 1H do composto 68....................................................................190
Espectro 53: RMN de 1H do composto 5......................................................................191
Espectro 54: RMN de 13C do composto 5.....................................................................192
Espectro 55: IV do composto 71...................................................................................193
Espectro 56: E.M do composto 71................................................................................194
Espectro 57: RMN de 1H do composto 71....................................................................195
Espectro 58: RMN de 13C do composto 71...................................................................196
Espectro 59: RMN de H x H COSY do composto 71...................................................197
Espectro 60: RMN HET-COSY (J1) do composto 71...................................................198
xiii
Espectro 61: RMN HET-COSY (J2 e J3) do composto 71............................................199
Espectro 62: IV do composto 73...................................................................................200
Espectro 63: E.M do composto 73................................................................................201
Espectro 64: RMN 1H do composto 73.........................................................................202
Espectro 65: RMN 13C do composto 73........................................................................203
Espectro 66: IV do composto 74...................................................................................204
Espectro 67: E.M. do composto 74...............................................................................205
Espectro 68: RMN 1H do composto 74.........................................................................206
Espectro 69: RMN 13C do composto 74........................................................................207
Espectro 70: IV do composto 75...................................................................................208
Espectro 71: E.M. do composto 75...............................................................................209
Espectro 72: RMN 1H do composto 75.........................................................................210
Espectro 73: RMN H x H COSY do composto 75........................................................211
Espectro 74: RMN 13C do composto 75........................................................................212
Espectro 75: IV do composto 76...................................................................................213
Espectro 76: E.M. do composto 76...............................................................................214
Espectro 77: RMN 1H do composto 76.........................................................................215
Espectro 78: RMN H x H COSY do composto 76........................................................216
Espectro 79: RMN 13C do composto 76........................................................................217
Espectro 80: IV do composto 77...................................................................................218
Espectro 81: E.M. do composto 77...............................................................................219
Espectro 82: RMN 1H do composto 77.........................................................................220
Espectro 83: RMN 13C do composto 77........................................................................221
Espectro 84: IV do composto 78 ..................................................................................222
Espectro 85: E.M. do composto 78...............................................................................222
Espectro 86: RMN de 1H do composto 78....................................................................223
Espectro 87: RMN de 13C do composto 78...................................................................224
Espectro 88: IV do composto 79...................................................................................225
Espectro 89: E.M. do composto 79...............................................................................226
Espectro 90: RMN de 1H do composto 79....................................................................227
Espectro 91: RMN de 13C do composto 79...................................................................228
Espectro 92: IV do composto 80...................................................................................229
Espectro 93: E.M do composto 80................................................................................230
Espectro 94: RMN de 1H do composto 80....................................................................231
Espectro 95: RMN de 13C do composto 80...................................................................232
Espectro 96: IV do composto 81...................................................................................233
Espectro 97: E.M. do composto 81...............................................................................234
Espectro 98: RMN de 1H do composto 81....................................................................235
Espectro 99: RMN de 13C do composto 81...................................................................236
Espectro 100: RMN H x H COSY do composto 81......................................................237
Espectro 101: RMN HET-COSY (J1) do composto 81.................................................238
Espectro 102: RMN HET-COSY (J2 e J3) do composto 81..........................................239
Espectro 103: IV do composto 82.................................................................................240
Espectro 104: E.M. do composto 82.............................................................................241
Espectro 105: RMN de 1H do composto 82..................................................................242
Espectro 106: RMN de 13C do composto 82.................................................................243
Espectro 107 RMN HET-COSY (J2 e J3) composto 82................................................244
Espectro 108: IV do composto 83.................................................................................245
Espectro 109: E.M do composto 83..............................................................................246
Espectro 110: RMN de 1H do composto 83..................................................................247
xiv
Espectro 111: RMN de 13C do composto 83.................................................................248
Espectro 112: IV do composto 84.................................................................................249
Espectro 113: E.M do composto 84..............................................................................250
Espectro 114: RMN de 1H do composto 84..................................................................251
Espectro 115: RMN de 13C do composto 84.................................................................252
Espectro 116: IV do composto 85.................................................................................253
Espectro 117: E.M. do composto 85.............................................................................254
Espectro 118: RMN de 1H do composto 85..................................................................255
Espectro 119: RMN de 13C do composto 85.................................................................256
Espectro 120: IV do composto 86.................................................................................257
Espectro 121: E.M. do composto 86.............................................................................258
Espectro 122: RMN de 1H do composto 86..................................................................259
Espectro 123: RMN de 13C do composto 86.................................................................260
Espectro 124: RMN HET-COSY (J1) do composto 86.................................................261
Espectro 125: RMN HET-COSY (J2 e J3) do composto 86..........................................262
Espectro 126: IV do composto 87.................................................................................263
Espectro 127: E.M. do composto 87.............................................................................264
Espectro 128: EM-ES íons negativos do composto 87.................................................265
Espectro 129: RMN de 1H do composto 87..................................................................266
Espectro 130: RMN de 13C do composto 87.................................................................267
Espectro 131: RMN H x H COSY do composto 87......................................................268
Espectro 132: RMN HET-COSY (J1) do composto 87.................................................269
Espectro 133: RMN HET-COSY (J2 e J3) do composto 87..........................................270
Espectro 134: IV do composto 88.................................................................................271
Espectro 135: E.M. do composto 81.............................................................................272
Espectro 136: EM-ES íons negativos do composto 88.................................................273
Espectro 137: RMN 1H do composto 88 em DMSO....................................................274
Espectro 138: RMN 1H do composto 88 em acetona deuterada...................................275
Espectro 139: RMN 13C do composto 88 em DMSO...................................................276
Espectro 140: IV do composto 89.................................................................................277
Espectro 141: E.M do composto 89..............................................................................278
Espectro 142: RMN 1H do composto 89 em DMSO....................................................279
Espectro 143: RMN 13C do composto 89 em DMSO...................................................280
Espectro 144: RMN 13C do composto 89 em piridina deuterada..................................281
xv
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO............................................................................................................1
1.1. Quinonas....................................................................................................................1
1.2. Quinonas naturais de importâcia biológica................................................................2
1.3. Naftoquinonas............................................................................................................4
1.4. Tipos de ipês existentes no Brasil..............................................................................5
1.4.1 Ipê-amarelo..............................................................................................................5
1.4.2. Ipê-Branco...............................................................................................................6
1.4.3. Ipê-roxo...................................................................................................................6
1.5. O lapachol e seus isômeros........................................................................................7
1.6. Naftoquinonas e derivados com atividade tripanocida..............................................8
1.7. Naftoquinonas e derivados, relacionados com a malária.........................................10
1.8. Reações do lapachol e derivados, com compostos nitrogenados.............................12
1.9. Adição de compostos nitrogenados a carbonila de naftoquinonas...........................15
1.10. Organometálicos alílicos........................................................................................18
1.11. Alilação e benzilação de quinonas e dicetonas.......................................................19
1.12. Sistema trifenilfosfina-iodo....................................................................................21
2.OBJETIVOS.................................................................................................................25
3. EXPERIMENTAL......................................................................................................26
3.1. Considerações gerais................................................................................................26
3.2. Extração do lapachol (3)...........................................................................................27
3.3. Síntese da β-lapachona (4)........................................................................................29
3.4. Síntese do 2-metóxi-lapachol (6)..............................................................................30
3.5. Reações com organometálicos.................................................................................31
3.5.1. Reação da β-Lapachona (4) com brometo de benzila e estanho...........................31
3.5.2. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com brometo de benzila e índio.......................32
3.5.3. Reação da α-Lapachona com (5) com brometo de benzila e índio........................33
3.5.4. Reação do Lapachol (3) com brometo de benzila e índio.....................................34
3.5.5. Reação do Lapachol (3) com brometo de alila e índio..........................................35
3.5.6. Reação da nor-β-lapachona (60) com brometo de alila e índio............................35
3.5.7. Reação da fenantrenoquinona 62 com brometo de alila e estanho........................36
3.5.8. Reação da 1,2-difenil-etanodiona (65) com brometo de alila e índio....................37
3.6. Reações com ácido p-toluenossulfônico...................................................................38
3.6.1. Desidratação do composto 55 com ácido p-toluenossulfônico.............................38
3.6.2. Tentativa de reação do composto 67 com ácido p-toluenossulfônico...................38
3.6.3. Tentativa de desidratação do composto 59 com ácido p-toluenossulfônico..........39
3.6.4. Tentativa de desidratação do composto 69 com ácido p-toluenossulfônico..........39
3.6.5. Tentativa de desidratação do composto 68 com ácido p-toluenossulfônico
e etileno glicol.......................................................................................................40
3.7. Reações com trifenilfosfina.....................................................................................40
3.7.1. Tentativa de desidratação do composto 55 com trifenilfosfina e iodo.................40
3.7.2. Reação do composto 67 com trifenilfosfina e iodo..............................................41
3.7.3. Reação do composto 57 com trifenilfosfina e iodo..............................................42
3.7.4. Reação do composto 70 com trifenilfosfina e iodo..............................................42
3.7.5. Reação do composto 68 com trifenilfosfina e iodo..............................................43
3.7.6. Reação do composto 72 com trifenilfosfina e iodo..............................................44
3.7.7. Reação do composto 59 com trifenilfosfina e iodo..............................................44
3.7.8. Reação do composto 63 com trifenilfosfina e iodo..............................................45
3.7.9. Reação do composto 64 com trifenilfosfina e iodo..............................................46
xvi
3.7.10. Reação do composto 66 com trifenilfosfina e iodo.............................................47
3.8. Reações com DBU...................................................................................................48
3.8.1. Reação do composto 71 com DBU (somente agitação)........................................48
3.8.2. Reação do composto 71 com DBU, em refluxo....................................................48
3.9. Reações com naftoquinonas e compostos nitrogenados...........................................49
3.9.1 Reação da β-lapachona (4) com hidroxilamina......................................................49
3.9.2. Reação da α-lapachona (5) com hidroxilamina.....................................................50
3.9.3. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidroxilamina em presença
de hidróxido de sódio.............................................................................................50
3.9.4. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidroxilamina com
carbonato de sódio 5%...........................................................................................51
3.9.5. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidroxilamina e
metóxido de sódio 5%...........................................................................................51
3.9.6. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidroxilamina e metóxido
de sódio em quantidade estequiométrica...............................................................52
3.9.7. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com cloridrato de semicarbazida
em meio básico....................................................................................................53
3.9.8. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com cloridrato de semicarbazida
em metóxido de sódio (quantidade estequiométrica de base)...............................54
3.9.9. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) e 2,4-dinitro-fenil-hidrazina.............................55
3.9.10. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 2,4-dinitro-fenil-hidrazina
em meio básico.....................................................................................................56
3.9.11. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com tiossemicarbazida...................................56
3.9.12. Teantativa de reação do 2-metóxi-lapachol (6) com tiosemicarbazida
em meio básico....................................................................................................57
3.9.13. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 4-hidróxi-benzo-hidrazida......................57
3.9.14. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 4-hidróxi-benzo-hidrazida
em meio básico....................................................................................................58
3.9.15. Reação do lapachol (3) com cloridrato de semicarbazida...................................59
3.9.16. Reação do lapachol (3) com 4-hidróxi-benzo-hidrazida.....................................60
3.10. Resumo das reações................................................................................................61
3.10.1. Reações com organometálicos.............................................................................61
3.10.2. Reações com trifenilfosfina e iodo......................................................................62
3.10.3. Reações da β-lapachona e α-lapachona com cloridrato de hidroxilamina..........63
3.10.4. Reações do 2-metóxi-lapachol com compostos nitrogenados.............................63
3.10.5. Reações do lapachol e compostos nitrogenados com excesso de
base e sem base....................................................................................................64
3.11.Parte biológica.........................................................................................................64
3.11.1. Testes em Trypanosoma cruzi.............................................................................65
3.11.2. Testes em Plasmodium falciparum......................................................................65
4.0 RESULTADOS E DISCUSSÃO...............................................................................66
4.1. Obtenção e caracterização do lapachol (3), β-lapachona (4) e
2-metoxi-lapachol (6)...............................................................................................66
4.1.1 Extração do lapachol (3) (2-hidroxi-3-(3-metil-but-2-en-1-il)1,4-naftoquinona)...................................................................................................66
4.1.2. β-Lapachona (4) (2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-benzo[h]cromeno-5,6-diona).........68
4.1.3. 2-Metóxi-lapachol (2-metóxi-3-(3-metil-2-butenil)-1,4-naftoquinona)................69
4.2. Reações com nucleófilos de carbono........................................................................71
4.2.1. Reação da β-lapachona com brometo de benzila e estanho: produto 55
(6-benzil-6-hidroxi-2,2-dimetil-2,3,4,6-tetraidro-5H-benzo[h]cromen-5-ona).......71
xvii
4.2.2. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com brometo de benzila e índio:
produto 56 (4-benzil-4-hydroxi-3-metóxi-2-(3-metil-but-2-en-1-il)
naftalen-1(4H)-ona)..............................................................................................73
4.2.3. Reação da α-lapachona (5) com brometo de benzila e índio:
Produto 57 (10-benzil-10-hidroxi-2,2-dimetil-2,3,4,10-tetraidro5H-benzo[g]cromen-5-ona)..................................................................................74
4.2.4. Lapachol (3) com brometo de benzila e índio: produto 58
(4-benzil-3,4-diidroxi-2-(3-metil-but-2-en-1-il)-naftalen-1(4H)-ona)..................76
4.2.5. Reação do lapachol (3) com brometo de alila e índio: produto 59
(4-allil-3,4-diidroxi-2-(3-metil-but-2-en-1-il)naftalen-1(4H)-ona).......................77
4.2.6. Reação da Nor-β-lapachona (60) com brometo de alila e índio:
produto 61 (5-allil-5-hidroxi-2,2-dimetil-3,5-diidronafto[1,2-b]
furan-4(2H)-ona)...................................................................................................79
4.2.7. Reação da fenantrenoquinona (62) com brometo de alila e
estanho: produto 63 (10-allil-10-hidroxifenantren-9(10H)-ona),
produto 64 (9,10-dialil- 9,10-diidrofenantreno-9,10-diol)....................................81
4.2.8. Reação da 1,2-difenil-etanodiona com brometo de alila e índio:
produto 66 (2-hidroxi-1,2-difenilpent-4-en-1-ona)……………….…………..…83
4.3. Tentativa de desidratação dos álcoois terciários.......................................................84
4.3.1. Tentativa de desidratação do composto 55 com ácido
p-toluenossulfônico...............................................................................................84
4.3.2. Tentativa de desidratação do composto 67 com ácido
p-toluenossulfônico..............................................................................................84
4.3.3. Tentativa de desidratação do composto 59 com ácido
p-toluenossulfônico e trifenilfosfina: produto 68 (6-alil-6-hidroxi2,2-dimetil-2,3,4,6-tetraidro-5H-benzo[h]cromen-5-ona).....................................85
4.3.4. Tentativa de desidratação do composto 69 com ácido
p-toluenossulfônico...............................................................................................86
4.3.5. Tentativa de desidrataçao do composto 68 com ácido
p-toluenossulfônico e etileno glicol.....................................................................86
4.3.6. Tentativa de desidratação do composto 55 com trifenilfosfina
e iodo....................................................................................................................87
4.3.7. Reação do composto 67 com trifenilfosfina e iodo: produto 5
(α-lapachona, 2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-benzo[g]cromeno-5,10-diona)..............88
4.3.8. Reação do composto 68 com trifenilfosfina e iodo...............................................89
4.3.9. Reação do composto 63 com trifenilfosfina e iodo Produto 73: 2metilfenantro[9,10-b]furano e produto 74: 2-metil-2,3- diidrofenantro
[9,10-b]furano.......................................................................................................91
4.3.10. Reação do composto 64 com trifenilfosfina e iodo.............................................93
4.3.11. Reação do composto 66 com trifenilfosfina e iodo,
produto 77: 5-metil-2,3-difenilfurano.................................................................96
4.4. Reações do composto 71 com DBU.........................................................................98
4.4.1. Reação do composto 71 com DBU com e sem aquecimento................................98
4.5. Reações de heteroátomo nucleofílicos.....................................................................99
4.5.1. Reação da β-lapachona (4) com cloridrato de hidroxilamina:
produto 79 ((6Z)-2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-benzo[h]cromeno5,6-diona 6-oxima)..............................................................................................99
xviii
4.5.2. Reação da α-lapachona (5) com hidroxilamina: produto 80
(2,2-dimetil-3,4- diidro-2H-benzo[g]cromeno-5,10-diona 10-oxima).................101
4.5.3. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidoxilamina com carbonato de
sódio 5%. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidoxilamina
e metóxido de sódio 5%........................................................................................106
4.5.4. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidroxilamina e metóxido
de sódio 5%.........................................................................................................106
4.5.5. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidroxilamina e metóxido
de sódio em quantidade estequiométrica: produto 81 (oxima da 3(3-metil-2-but-2-en-1-il)naftaleno-1,2,4(3H)-triona)...........................................106
4.5.6. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com cloridrato de semicarbazida
em meio básico: produto 82 ((1Z) 1-semicarbazida do 2-metóxi-lapachol)........108
4.5.7. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com cloridrato de semicarbazida em
metóxido de sódio (quantidade estequiométrica de base): produto 83...............110
((1Z)-2-metóxi-3-(3-metil-but-2-en-1-il)naftoquinona 1-semicarbazona)
4.5.8. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) e 2,4-dinitro-fenil-hidrazina: produto 84
((1Z)-2-metóxi-3-(3-metil-but-2-en-1-il)naftoquinona 1-[(2,4dinitrofenil)hidrazona)…………………………………………………………111
4.5.9. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 2,4-dinitro-fenil-hidrazina
em meio básico.....................................................................................................113
4.5.10. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com tiossemicarbazida: produto 85
((1Z)-2-metóxi-3-(3-metill-but-2-en-1-il)naftoquinona 1-tiosemicarbazona).........113
4.5.11. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 4-hidróxi-benzo-hidrazida
4-hidróxi-N´-[(1Z)-2-metóxi-3-(3-metilbut-2-en-1-il)-4-oxonaftalen1(4H)-ilideno] benzo-hidrazida.............................................................................115
4.5.12. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 4-hidroxi-benzo-hidrazida
em meio básico. Produto 87: N-(2,2-dimetil-5,10-dioxo-5,10-dihidrobenzo[g] quinolina-1(2H)-il)-4-hidróxi-benzamida....................................117
4.5.13. Reação do lapachol (3) com ácido cloridrato de semicarbazida;
produto 88: (1Z)-2-hidroxi-3-(3-metilbut-2-em-1-il)naftoquinina 1semicarbazona...................................................................................................120
4.5.14. Reação do lapachol (3) com 4-hidroxi-benzo-hidrazida: produto 89
4-hidroxi-N’-[(1Z)-2-hidroxi-3-(3-metilbut-2-em-il)-4-oxanaftaleno1(4-H)-ilideno]benzohidrazida.............................................................................121
4.6. Parte biológica........................................................................................................123
4.6.1. Testes em Trypanosoma cruzi.............................................................................123
4.6.2. Testes em Plasmodium falciparum......................................................................124
5.0. CONCLUSÕES......................................................................................................128
6.0. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................................129
7.0. ANEXO..................................................................................................................136
7.1. Produção científica.................................................................................................137
7.2. Compostos..............................................................................................................138
7.3. Espectros.................................................................................................................139
xix
1. INTRODUÇÃO
1.1. Quinonas.
As quinonas são amplamente encontradas em plantas, fungos, bactérias. Elas são
classificadas como benzoquinonas quando apresentam um anel aromático, 1,2 e 1,4 ou
orto e para naftoquinonas quando possuem um anel naftalênico, antraquinonas aquelas
que tem um anel antracênico; a Figura 1, exemplifica estes compostos (SILVA et al.,
2003).
O
O
O
O
O
O
Antraquinona
1,4-naftoquinona
1,2-naftoquinona
Figura 1: Exemplos de quinonas.
As quinonas já eram usadas popularmente pelas civilizações egípcias como
pigmento natural, como exemplo pode-se citar a lausona (1) ou 2-hidroxi-1,4naftoquinona (Figura 2), que é um pigmento natural extraído Henna (Lawsonia
inermis) (LEMOS, et al., 2007), e alizarina (2) que também é um corante e é extraída da
Rubia tictorum (NOVOTNÁ et al., 1999).
O
O
OH
OH
(1)
O
Lausona
OH
(2)
O
Alizarina
Figura 2: Lausona e alizarina.
As quinonas são comercialmente usadas como corantes naturais, e amplamente
empregadas na indústria farmacêutica (LEMOS et al., 2007).
Nas plantas da família bignoniácea encontram-se uma grande diversidade de
classes de constituintes químicos, dentre as quais lignanas, flavonóides, monoterpenos,
triterpenos, ácidos cinâmicos e benzóicos, sendo as naftoquinonas a classe das
substâncias mais encontradas. Estas plantas ocorrem nas regiões tropicais, contando
com 100 gêneros (De OLIVEIRA et al., 1990). Em bignoniáceas o lapachol (3)
(Figura 3) (que é uma naftoquinona) é abundantemente encontrado no gênero
Tabebuia, onde as espécies mais comuns são, T. avellanedae, T. serratifolia, T
.heptaphyla entre outros. Ele também é encontrado em plantas de outras famílias (porém
em menor quantidade) como, verbenáceas, leguminosas, malvaceáceas, etc. (Tabela 1)
(HUSSAIN, et al., 2007 e FONSECA et al., 2003).
1
O
OH
(3) O
Figura 3: Lapachol.
Tabela 1: Ocorrência do lapachol em algumas espécies.
Família
Espécies
Bignoniáceas
Tabebuia avellanedae
Tabebuia serratifolia
Tabebuia heptaphyla
Zeyhera digitalis
Zeyhera tuberculosa, etc.
Tectona grandis
Avicennia temomentosa
Avicenia officinalis
Diphysa robinoide
Hibiscus tiliaceus
Verbenáceas
Leguminosas
Malvaceáceas
1.2. Quinonas naturais de importâcia biológica.
Atualmente sabe-se que muitas quinonas desempenham funções importantes em
diversas áreas; dentre alguns exemplos pode-se citar as benzoquinonas, ubiquinonas e
plastoquinonas na Figura 4, envolvidas na cadeia respiratória e na fotossíntese de
plantas. As naftoquinonas filoquinona (k1), menaquinona (k2) e menadiona (k3) possuem
ação controladora na coagulação sanguínea. (SILVA et al., 2003 e Das DÔRES et al.,
2001).
O
O
CH3O
CH3O
(
CH3O
O
Ubiquinona
)
n
H
O
n=6 a 10
)H
(
CH3O
Plastoquinona
n
n=9
O
O
O
Filoquinona (k1)
O
O
Menadiona (k3)
(
Menaquinona (k2)
O
)n
n=6
Figura 4: Benzoquinonas e naftoquinonas naturais.
2
As mitomicinas mostradas na Figura 5 possuem atividade antibiótica frente a
bactérias Gram (+) e (-), a mitomicina C, que pode ser isolada de culturas de fungos
Streptomyces caespitosu, e a porfirinomicina possuem atividade antitumoral (De
OLIVEIRA & ALVES, 2002).
O
NH2
O
O
X
Y
N
CH3
Z
N
O
y
x
Mitomicica A
Mitomicica B
Mitomicica C
Porfirinomicina
z
OCH3
OCH3
OCH3
OH
H
CH3
NH2
OCH3
H
NH2
OCH3
CH3
Figura 5: Mitomicinas.
A salvicina mostrada na Figura 6, é isolada de uma planta chinesa, Salvia
prionitis, e apresenta atividade anticancerígena frente a tumores sólidos e também
leucemia (SILVA et al., 2003).
HO
OH
O
O
Figura 6: Salvicina.
Recentemente estudos fitoquímicos realizados nas raízes da Capraria biflora
(escrofulariáceas) uma planta popularmente conhecida como “chá-de-calçada”, “chábravo”, etc, coletada em Fortaleza (CE), indicou a presença da naftoquinona biflorina
(Figura 7), já conhecida na literatura com atividade antiinflamatória e antimicrobiana, e
de uma nova orto-quinona (um dímero), a bis-biflorina (LEMOS et al., 2007).
O
O
O
O
O
O
O
O
O
Biflorina
Bis-biflorina
Figura 7: Naftoquinonas extraídas da Capraria biflora.
3
Derivados de naftoquinonas como os quinóis tem sido explorados ultimamente
principalmente devido às suas propriedades bioativas (como por exemplo atividade
anticancerígena), como é o caso da avicenona (mostrada na Figura 8), que é um quinol
de ocorrência natural (ITOIGAWA et al., 2001).
HO
O
OH
O
avicenona
Figura 8: Avicenona.
1.3. Naftoquinonas.
Foram comprovadas diversas atividades biológicas das naftoquinonas:
antitumoral (ARAÚJO et al., 2002), bactericida (GUIRAUD et al., 1994), antimalárica
(FIESER et al., 1948), inibidora do HIV-1 (LI et al., 1993), moluscicida (Lima et al.,
2002) entre outras. Isto fez com que ocorresse um grande interesse pela química das
bignoniáceas nas últimas décadas (MÜLLER et al., 1999). Recentemente De Souza e
colaboradores mostraram que o lapachol (3), β-lapachona (4) e α-lapachona (5),
mostradas na Figura 9, têm atividade contra o fungo Fusarium oxysporum (De SOUZA
et al., 2008).
O
O
O
(4)
O
(5)
O
α- lapachona
β- lapachona
Figura 9: Naftoquinonas, β-lapachona e α-lapachona.
Estudos realizados demonstraram que o lapachol (3) também possui atividade
contra larvas do Aedes aegypti (OLIVEIRA et al., 2002). Provavelmente estas
atividades estão relacionadas com o ciclo redox das quinonas no sistema biológico,
onde pode ocorrer a formação de semiquinonas, intermediáros instáveis que reagem
rapidamente com oxigênio molecular (gerando espécies reativas como peróxidos e
superóxidos) (PÉREZ-SACAU et al., 2003; De MOURA et al., 2001).
O lapachol (3) é considerado de toxidez moderada em relação a outros reagentes
anineoplásticos: ele apresentou bom índice terapêutico quando comparado a outras
drogas. Os principais sinais observados com doses altas (1600 mg/Kg) de lapachol em
animais são: depressão do SNC, exaustão física, dificuldades respiratórias e anemia.
Quando utilizado em humanos em doses acima de 1,5 g/dia provoca náuseas e vômitos.
O lapachol (3) foi avaliado clinicamente no tratamento do carcinoma de Walker-256,
propiciando regressão definitiva de neoplasias em aproximadamente 30% dos
portadores (ARAÚJO et al., 2002).
4
Atualmente a sua comercialização é feita pelo LAFEPE (Laboratório
Farmacêutico do Estado de Permanbuco) através de cápsulas na dosagem de 250 mg
(www.lafepe.pe.gov.br) .
Algumas propriedades da β-lapachona (4), chamaram a atenção, principalmente
pela sua capacidade de inibir o crescimento de tumores in vivo, e o de bactérias (DUBIN
et al.,2001 e SILVA et al., 2003.
A β-lapachona (4) é bem tolerada em cachorros, ratos e galinhas, mas altas
doses causam úlcera gástrica. Ela é uma forte candidata para o tratamento
quimioterápico do câncer, porque ela induz a apoptose (morte celular) (LI et al.,1995).
Ela atua como inibidora das enzimas topoisomerase I e IIα. Estas enzimas são críticas
para o funcionamento de todas as células (Da SILVA et al.,2002).
Atualmente o LAFEPE está desenvolvendo um medicamento à base de βlapachona (4) na forma de cápsula gelatinosa com ação em alguns tipos de câncer
(ALVES et al., 2008) .
1.4. Tipos de ipês existentes no Brasil.
Ipê em tupi-guarani, significa "árvore de casca grossa" e tabebuia é "pau" ou
"madeira que flutua". É apreciado pela qualidade de sua madeira, além de servir para
fins ornamentais e decorativos. A árvore do ipê é alta, podendo chegar até 30 m; na
época de floração perde totalmente as folhas para dar lugar às flores, das mais variadas
cores (brancas, amarelas roxas ou rosa) (http://pt.wikipedia.org/wiki/Ip%C3%AAamarelo).
O lapachol (3) pode ser facilmente extraído da serragem de ipê, contudo ele é
encontrado em maior quantidade no ipê-roxo podendo chegar até 5% de rendimento
(THOMSON & BURNETT, 1967 e DE OLIVEIRA et al., 1990).
No Brasil existem aproximadamente 46 tipos de madeiras com a denominação
de ipê (SILVA et al., 2003).
1.4.1 Ipê-amarelo.
O ipê-amarelo é uma das árvores brasileiras mais conhecidas, e sem dúvida uma
das mais bonitas. A floração começa no final de agosto, contudo ela é muito
influenciada pela temperatura: quanto mais frio e seco maior será a intensidade da
florada (http://www.ipef.br/identificacao/tabebuia.alba.asp).
Dentre as espécies conhecidas como ipê-amarelo pode-se citar:
Tabebuia alba, da Mata Atlântica, considerada a árvore símbolo do Brasil.
T. chrysotricha (Figura 10), da Mata Atlântica.
T. ochracea do cerrado.
T. vellosoi, da Mata Atlântica (http://pt.wikipedia.org/wiki/Ip%C3%AAamarelo).
Figura 10: Flor de ipê-amarelo (Tabebuia chrysotricha).
5
1.4.2. Ipê-Branco.
O ipê-branco (Figura 11) ou Tabebuia roseo-alba, também é uma árvore nativa
do Brasil, de grande beleza, porém o seu perído de floração é muito curto, dura somente
dois dias, geralmente em agosto, podendo voltar a florir em setembro com menor
intensidade
(STOCKMAN et al. 2007 e http://www.arvores.brasil.nom.br/florin/ipebr.htm).
Figura 11: Flor do ipê-branco (Tabebuia roseo-alba).
1.4.3. Ipê-roxo.
É o ipê que floresce mais cedo, geralmente de junho a agosto; tem muitos
nomes populares como: ipê-preto, pau d`arco ou lapacho (De OLIVEIRA et al., 1990
e http://www.arvores.brasil.nom.br/florin/iperoxo.htm). Dentre as espécies atribuídas
ao ipê-roxo pode-se citar:
Tabebuia heptaphylla
T. avellanedae
T. impetiginosa
Figura 12: Flor do ipê-roxo (Tabebuia avellanedae).
No ipê-roxo além do lapachol (3), β-lapachona (4) e α-lapachona (5), também
são encontradas as naftoquinonas 2-metóxi-lapachol (6) e α-xiloidona mostradas na
Figura 13, e também outras antraquinonas, contudo o lapachol é a naftoquinona
presente em maior quantidade (THOMSON & BURNETT, 1967).
6
O
O
O
OCH3
(6)
O
(7)
O
α Xiloidona
2-Metoxi-lapachol
Figura 13: Outras naftoquinonas encontradas no ipê-roxo.
De acordo com a cultura popular o chá da casca do ipê-roxo tomado por via
oral duas a quatro vezes ao dia tem várias aplicações, como as que são mostradas na
Tabela 2 (http://www.rain-tree.com/paudarco.htm)
Tabela 2: Uso do chá da casca do ipê-roxo em alguns países.
Local
Utilização
Argentina
México
Diarréia, infecções respiratórias, infecções do trato
urinário.
Anemia, febre
Estados Unidos
Alergias,
anti-inflamatórios,
artrite,
infecções
bacterianas,
cândida, gripe, infecções fúngicas,
leucemia, doenças hepáticas, parasitas, ulcerações
cutâneas, antioxidantes.
Brasil
Artrite, asma, colite, cistite, infecções fúngicas, gastrite,
gengivite, leishmaniose, problemas de pele, infecções
do trato urinário, feridas, etc.
1.5. O lapachol e seus isômeros.
A química do lapachol (3) vem sendo estudada desde o século passado e sua
primeira síntese foi descrita por Fieser em 1927 (FIESER, 1927; HOOKER, 1936).
Hooker foi o primeiro a estudar a conversão do lapachol nos seus isômeros α-lapachona
e β-lapachona (Figura 14), e a interconversão entre as lapachonas (PINTO et al.,1982).
7
O
O
OH
O
HCl
HOAC
3
5
O
H2SO4
O
HCl
O
H2SO4
O
4
O
Figura 14: Inter-conversão dos isômeros lapachol, α-lapachona e β-lapachona.
1.6. Naftoquinonas e derivados com atividade tripanocida.
A doença de Chagas, é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi e afeta
aproximadamente 18 milhões de pessoas na América latina. O benzinidazol é o fármaco
utilizado para o seu combate, porém este não é totalmente eficaz, devido à baixa
eficiência na fase crônica da doença, e resistência do parasita, principalmente na fase
aguda. Até o momento não existe nenhum fármaco capaz de curar a Doença de Chagas
(De MOURA et al., 2004).
A literatura mostra que naftoquinonas possuem atividade frente a formas
tripomastigostas do T. cruzi. Na Figura 15, encontram-se algumas naftoquinonas com
os seus respectivos valores de IC50 expressos em µM (é importante ressaltar que a droga
de referência é o cristal violeta que tem um valor de IC50 de 536 ± 1 µM). Dentre estes
compostos pode-se notar que o 2-metóxi-lapachol foi o que se mostrou mais ativo, e
lausona, α-lapachona, nor-β-lapachona não são tóxicas o suficiente para se constatar
ativididade (De MOURA et al., 2001).
O
O
O
O
OCH3
OH
O
O
O
410.8 53.5
Lapachol
391.5 15.5
β-Lapachona
164.8 30.5
2-metoxi-lapachol
Figura 15: Naftoquinonas com atividade tripanocida.
Os autores atribuem a atividade das quinonas a formação de espécies reativas do
oxigênio, que induzem o estresse oxidativo, levando as células do parasito à apoptose
(SALAS et al., 2008).
8
De posse destas informações, e de muitas outras, atualmente muitos
pesquisadores utilizam quinonas como regentes de partida em sínteses, com intuito de
aumentar a atividade biológica. Este é o caso dos compostos derivados da alil-lausona e
nor-lapachol mostrados na Figura 16; o composto 8 possui um IC50 de 158 ± 9 µM, e o
composto 9 um IC50 de 199 ± 19 µM, ambos mais ativos que o seus reagentes de partida
(SILVA et al., 2006 e De MOURA et al., 2001) .
O
O
O
OH
I2
OH
O
DCM
piridina
[I]
O
I
O
I
(8) O
Alil lausona
IC50=352 2.9
IC50=158 9
O
O
OH
O
O
Br2
CHCl3
anilina
H
N
O
(9)
nor-lapachol
IC50=1280.6 167.2
IC50=100 19
Figura 16: Derivados da alil-lausona e nor-lapachol.
Uma classe de compostos muito importante é a dos imidazóis, recentemente Da
Silva e colabores demonstraram que é possível obter imidazóis derivados da βlapachona (4) através de reações em microondas (Da SILVA et al. 2008). Dentre os
compostos sintetizados, o mostrado na Figura 17 apresentou uma atividade bem
promissora frente a formas tripomastigotas do T. cruzi (IC50=89,5 ± 5,1 µM) (Da
SILVA, 2008).
N
N H
O
Figura 17: Imidazol da β-lapachona.
Outros imidazóis também apresentam grande toxicidade em relação ao T.Cruzi,
como é o caso dos compostos da Figura 18, onde os valores de IC50 variam de 15,4 a
37 µM frente a formas tripomastigitas (De MOURA et al., 2004)
9
N
N
N
N
H
O
(10)
N
N
(11)
N
H
O
(12)
H
O
Figura 18: Imidazóis mais ativos em formas tripomastigotas de T. Cruzi.
Para o imidazol 10 foram feitos também testes em formas epimastigotas. Na
Figura 19, a e b mostram que o parasito possui forma alongada, após um período de 24
horas uma concentração de 20 µM o imidazol provoca inchaço na mitocôndria visto em
c, e com 40 µM ocorrem alterações na morfologia do parasito (d) o que impede a sua
reprodução (MENNA-BARRETO et al., 2005).
Figura 19: Modificações na morfologia do T. cruzi..
1.7. Naftoquinonas e derivados, relacionados com a malária.
A malária é uma doença causada por várias espécies do gênero Plasmoduim e
dentres elas pode-se destacar, Plasmoduim falciparum, P. vivax, P. ovale e P.malarial,
que infectam células do sangue humano. A cada ano 300 milhões de pessoas
aproximadamente são infectadas, e 1 a 2 milhões chegam a morrer, sendo as crianças as
mais afetadas. Ela é transmitida pela picada das fêmeas de mosquitos do gênero
Anopheles, e é mais comum em regiões rurais. Os fármacos utilizados atualmente para o
tratamento desta endemia são: quinacrina, cloroquina, e primaquina, mostradas na
10
Figura 20, mas estes não são totalmente eficazes (TURRENS 2004; Dos Santos et al.
2004 e http://pt.wikipedia.org/wiki/Mal%C3%A1ria).
O
H
N
N
N
N
Cl
H
N
H2N
Cloroquina
Primaquina
Figura 20: Estruturas dos compostos cloroquina e primaquina.
Loius F. Fieser foi um dos grandes pioneiros na pesquisa de naftoquinonas com
atividade anti-malária, e também na síntese de naftoquinonas em geral. Desde de 1948
ele já descreve atividade do lapachol entre outros, P. lophurae (FIESER et al., 1948).
Neste mesmo ano outros autores sintetizaram uma série de quinonas derivadas da
lausona, através de reações de Mannich utilizando formaldeído e aminas secundárias,
mostradas na Figura 21. Sendo o composto 2-hidróxi-3-piperidinometil-1,4naftoquinona (19) o mais ativo contra o mesmo parasito mencionado acima (LEFFLER
& HATHAWAY, 1948).
O
O
(13) R=CH2NHC4H9
OH (14) R= CH2NHC5H11
(15) R= CH2NHC10H21
R
(16) R=CH2NH ciclohexil
(17) R=CH2NHCH2CH2OH
(18) R=CH2NH(CH3)2
(19) R=Piperidinometil
(20) R= 2-Me-Piperidinometil
(21) R= 4-Me-Piperidinometil
(22) R= Morfolinometil
Figura 21: Naftoquinonas derivadas da lausona.
Embora muito tempo tenha se passado, a busca de fármaco eficiente para a
malária ainda é uma necessidade no Brasil.
Atualmente sabe-se que o lapachol tem atividade contra P. falciparum apenas in
vitro; contudo, lapachol e seus isômeros são muito utilizados como reagentes de partida
na síntese de diversos compostos. Dentre os quais pode-se mencionar a classe das
fenazinas, derivadas do lapachol e da β-lapachona através de reações com ofenilenodiamina. Na figura a seguir encontram-se os compostos obtidos, as fenazinas 23
(IC50=3.14 µM), 24 (IC50=1,9 µM), 25 (IC50=1,74 µM) e 26 (IC50=2,3 µM) (Figura
22), foram ativas contra P. falciparum in vitro e embora estes valores de IC50 sejam
mais altos que o padrão que é a cloroquina (IC50=0,2 µM) são considerados bons porque
foram ativos em formas de P. falciparum resistentes ao padrão. As demais fenazinas
foram consideradas inativas, pois a concentração para inibição do parasito foi superior a
20 µM.
11
As fenazinas mais ativas 24 e 25, também foram avaliadas in vivo em ratos
infectados com P. berghei e os resultados mostraram que a fenazina 24 foi inativa e a 25
considerada anti-malarial (De ANDRADE-NETO et al., 2004).
N
N
N
N
O
OH
(23)
(24)
(25)
(26)
(27)
(28)
R
R=Br
R=SO3H
R=I
R=CH2CH CH2
R=H
Figura 22: Fenazinas sintetizadas.
1.8. Reações do lapachol e derivados, com compostos nitrogenados.
O lapachol possui, além de duas carbonilas, uma hidroxila fenólica que, devido
ao fato de estar conjugada, pode ser considerada também um sítio ativo; isto é possível
através do equilíbrio mostrado na Figura 23. Contudo ainda é de se esperar uma
reatividade diferenciada em relação às carbonilas.
O
O
1
OH
1
2
O
2
4
4
OH
O
(B)
(A)
Figura 23: Equilíbrio do lapachol.
Inicialmente pode-se imaginar que em reações do lapachol com aminas
secundárias como morfolina, piperidina e pirrolidina, o produto formado deva ser o de
adição na carbonila 1, ou adição seguido de substituição na posição 2, ou até mesmo
que ocorra uma mistura de produtos. Contudo, os dados da literatura mostram que
somente a enamina é formada (Figura 24), com rendimentos que variam de 77 a 94%,
(OLIVEIRA et al., 2002).
..
H N
O
OH
O
H
O N
O N
OH
O-
O
O
O H
H
-
N
O
Figura 24: Formação da enamina.
12
Quando o composto nitrogenado a ser adicionado é a hidroxilamina (em meio
básico) ocorre a formação da oxima esperada mostrada na Figura 25, com 91% de
rendimento e não é observada a formação de outro composto (PÉREZ-SACAU et al.,
2003).
O
NOH
OH
OH
NH2OH.HCl
NaOH 5%
metanol
O
O
Figura 25: Formação da oxima derivada do lapachol.
Chaves e colaboradores demonstraram a possibilidade da formação de oxazóis
substituídos a partir do lapachol com algumas aminas primárias (Figura 26), com os
rendimentos variando de 24 a 90%. Provavelmente ocorre adição à carbonila, perda de
água, seguida de isomerização, os pares de elétrons do oxigênio da atacam o carbono
SP2 formando um anel de cinco membros, para a obtenção do oxazol deve ocorrer um
processo de oxidação. Estas reações foram feitas com aquecimento (CHAVÉS et al.,
1990).
N
O
NH2
4h
O
OH
OH
N
O
O
NH2
OH
R
O
N
OH
O
N
N
OH
OH
R
R
H
N
OH
NH2 CH2 R
O
CH2 R
O
O
[O]
OH
OH
oxazol
Figura 26: Exemplos de algumas reações do lapachol com aminas primárias.
O 2-metóxi-lapachol (6) é obtido através da metilação do lapachol com sulfato
de metila em meio básico. Quando este derivado reage com aminas primárias em
excesso ocorre algo parecido com as reações do lapachol e aminas secundárias, e
também uma ciclização. Um mecanismo proposto é mostrado na Figura 27, onde é
possível observar inicialmente uma adição do tipo Michael na dupla ligação da cadeia
lateral do 2-metóxi-lapachol (6), seguido de oxidação para a regeneração da
naftoquinona. Posteriormente, ocorre o ataque do nitrogênio ao carbono que contém o
grupo metoxila e a substituição do mesmo. É observado também o produto de
substituição direta sem passar pela etapa da adição de Michael, contudo não é
mencionado produto de adição a carbonila.
13
OH
O
OH
OCH3
OCH3
OCH3
R 1NH2
tipo Michael
NHR1
O
O
OH
OH
O
O
OCH3
[O]
N
OCH3
NHR1
R1
NHR1
OH
O
O
Figura 27: Mecanismo proposto para as reações do 2-metóxi-lapachol com aminas
primárias.
O produto de substituição direta (Figura 28) em quase todas as reações é sempre
majoritário, exceto quando as aminas utilizadas são fenil-aminas (simples e parasubtituídas); nestes casos só é obtido o composto cíclico. Estas reações foram feitas
tanto em refluxo quanto a temperatura ambiente (CAMARA et al., 2001).
Produtos de
substituição
direta
O
Produtos de adição
de Michael seguido
de substituição
H
N
O
N
R1
O
(29) R 1= CH 2 CH CH 2
(30) R 1= PhCH 2
(31) R 1= (H 3 CO)2 CHCH 2
(32) R 1= HOCH 2 CH 2
R2
O
R 2 = Ph
R 2 = p-(H 3 CO)C 6 H 4
R 2 = p-(H 3 C)C 6 H 4
Figura 28: Produtos das reações do 2-metóxi-lapachol (6) com aminas primárias.
Os aminoderivados 29, 30, 31 e 32 vistos na Figura 28, foram avaliadas em
testes anticancerígenos com células de carcinoma de Ehrlich e células de leucemia
(K562), todos foram mais ativos do que o lapachol e o 2-metóxi-lapachol, para as
células de Ehrlich. Nos ensaios com células K562 o controle teve atividade antiproliferativa melhor que os compostos testados, os controles utilizados foram:
quercetina (para Ehrlich) IC50= 44 µM e vincristina (para leucemia) IC50= 0,06 µM
(ESTEVES-SOUZA et al., 2007). Os resultados são mostrados na Tabela 3.
14
Tabela 3: Valores de IC50 para ensaios de Ehrlich e K562.
Compostos
Valores de IC50 (Ehrlich) Valores de IC50 (K562)
29
16,94 ± 1.25
14,11 ± 1.39
30
23,70 ± 1.80
18,95 ± 1.80
31
32
25,28 ± 1.73
17,47 ± 1.06
17,8 ± 1.77
23,51 ± 0.816
44
-
0,06
Quercetina
Vincristina
1.9. Adição de compostos nitrogenados a carbonila de naftoquinonas.
Reações de anilina com β-lapachona geram as iminas mostradas na Figura 29,
com estereoquímica bem definda e bons rendimentos, dentre estes os compostos 33 e 34
foram avaliados como anticacerígenas (Di CHENNA et al. 2001).
R
N
O
(33) R=H
(34) R=CH3
O
(35) R= OCH3
(36) R= NO2
Figura 29: Iminas da β-lapachona.
PÉREZ-SACAU e colaboradores obtiveram a oxima com estereoquímica E
trans da β-lapachona (Figura 30) com 12% de rendimento, através da reação com
cloridrato de hidroxilamina em meio básico, esta apresenta atividade moderada em
linhagens de células de leucemia humana (HL-60) (PÉREZ-SACAU et al., 2007).
HO
N
O
O
Figura 30: Oxima de estereoquímica E da β-lapachona.
Outras oximas de esteroquímica Z cis mostradas na Figura 31, foram obtidas a
partir do lapachol com cloridrato de hidroxilamina, devido ao equilíbrio existente na
15
molécula do lapachol obteve-se dois produtos, não foi mencionado a adição de base
nesta reação (LEMOS et al. 2007).
O
N
OH
O
O
OH
O
NH3OHCl
O
N
OH
OH
O
O
O
Figura 31: Oximas do lapachol.
Cloridrato de fenil-hidrazina reage com β-lapachona em metanol com agitação
por 27 horas. Os produtos formados são duas hidrazonas (Figura 32) uma com
rendimento de 75% (hidrazona formada na carbonila mais reativa) e outra com 3%
(CAVALHO et al., 2002). Segundo a estrutura proposta em ambos os casos, observouse a formação de dois compostos com estereoquímica Z, provavelmente pela
possibilidade da existência de ligação de hidrogênio intra-molecular.
N
N
O
H
O
N
N
O
O
(75%)
H
(3%)
Figura 32: Hidrazonas derivadas da β-lapachona.
De acordo com a literatura outros autores descrevem as sínteses de uma série de
aril-hidrazonas derivadas da α-lapachona mostradas na Tabela 4. Os compostos 38 e 39
foram testados in vitro, em células de 6 tipos de câncer e apresentaram atividade antiproliferativa (RENOU et al., 2003).
16
Tabela 4: Hidrazonas da α-lapachona.
Estrutura
Composto
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
R1
R2
N
NH
O
O
R2
R1
-Cl
-OCH3
-SO2NH2
-CF3
-CH3
-COOH
-F
-NO2
-NO2
-OCH3
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-NO2
-NO2
-Cl
-CF3
-CH3
-F
-H
-NO2
Rendimento
(%)
74
89
57
77
84
67
64
76
78
75
80
77
69
71
78
78
Chikate e colaboradores mostraram ser possível a adição de tiosemicarbazidas a
lausona de duas maneiras, mostradas na Figura 33, uma delas em meio básico e solução
aquosa de metanol (50%), onde ocorre adição a carbonila e outra em meio levemente
ácido pH=4,5 na mesma mistura metanol-água, provávelmente porque em meio ácido
pode ocorrer a protonação da hidroxila, favorecendo saída de água. Neste caso ocorre a
adição e substituição da hidroxila (CHIKATE et al., 2005).
NHR1
S
HN
N
O
S
OH
NHR2
N
H
O
R1=H
R1=CH3
O
R2=H
R2=CH3
Figura 33: Adição de tiossemicarbazidas a lausona.
17
1.10. Organometálicos alílicos.
A alilação de compostos carbonilados gerando álcool homoalílico, consiste em
um importante método para formação de ligação C-C. Os metais mais usados para a
formação destes organometálicos são: lítio, magnésio, zinco, estanho, alumínio, cobre,
índio e manganês, entres outros (CHAN & YANG, 1999; LUCHE & EINHORN,
1987). Em 1983, “Nokami e colaboradores”, observaram a aceleração na velocidade da
reação de alilação de compostos carbonilados com o alil-estanho em éter, quando água
foi adicionada ao meio. Utilizando uma mistura 1:1 de éter:água, eles conseguiram a
adição no benzaldeído com 75% de rendimento em uma hora e meia, em temperatura
ambiente, enquanto a mesma reação produz 50% de rendimento em solventes orgânicos
como éter, benzeno, ou acetato de etila, em 10 horas de reação.
O uso do meio aquoso apresenta uma série de vantagens, pois descarta-se a
necessidade de secagem do solvente, muitos grupos funcionais como (OH) não
precisam ser protegidos, e compostos que são solúveis em água como carboidratos não
necessitam do uso de um co-solvente.
Algumas reações precisam de uma quantidade catalítica de ácido bromídrico, ou
até mesmo da adição de alumínio em pó ou em lâmina para aumentar a velocidade de
formação do produto. Temperaturas mais altas podem ser usadas em vez de alumínio.
Um outro artifício muito empregado é o uso do ultra-som, que promove a ativação do
metal (LI, 1996). O uso do alumínio é mais comum em reações sem água, nas quais os
solventes mais empregados são THF e DMF (TANAKA et al.,1999).
Vários mecanismos têm sido propostos para as reações do tipo Barbier, dentre
eles o exposto a seguir (Figura 34), estudado por Tak Chan e seus colaboradores, onde
ambas as espécies, brometo de alil-estanho 53 e dibrometo de dialil-estanho 54 são
formados como intermediários. Cada uma dessas espécies pode reagir com o composto
carbonilado formando o álcool alílico (CHAN et al., 1999).
Br +
Sn
H2O
aquecimento
ou HBr
Br
SnBr
(53)
Sn
H2O (
(54)
H2O
_
R`CH_ O
) SnBr
2
2
H2O
R`
OH
Figura 34: Mecanismo de formação do alil-estanho.
Na tentativa de provar que a espécie 54 é predominante “Andrews e
colaboradores”, reagiram estanho em pó com brometo de alila, água e ultra-som; em
seguida foi feita extração do material resultante com éter, e o mesmo foi analisado por
CG-EM. Deste modo foi constatado que o composto 54 (m/z=359 (100%)) apresenta-se
18
em maior proporção; isto indica que este intermediário é mais estável (ANDREWS et
al., 2002).
Alil-índio tem sido muito utilizado em reações em meio aquoso, com uma
grande variedade de grupos funcionais como aldeídos, cetonas, anidridos, ácidos
orgânicos, etc. (NAIR et al., 2001). O uso do índio em reações do tipo Barbier, foi
primeiramente discutido em 1991 (LI & CHAN, 1991). Na Tabela 5 é possível
observar que o primeiro potencial de ionização índio é menor é mais baixo em
comparação com outros metais, por isso acredita-se que ele consiga reagir com mais
facilidade, que os outros (LI & CHAN, 1999).
Tabela 5: Potencial de ionização de alguns metais.
Metal
Índio Magnésio
1° potencial de ionização (ev) 5,79
7,65
Zinco
9,39
Estanho
7,43
Lítio
3,39
Sódio
5,12
Uma outra vantagem deste metal, está em não formar óxido rapidamente com o
ar. Assim estas propriedades especiais do índio indicam que ele deve ser, como de fato
é, um excelente metal para reações de Barbier.
Quando reações de alilação se dão por meio de índio, geralmente elas são feitas
em temperatura ambiente e dispensam o uso de catálise ou ultra-som.
A reação da cetona mostrada na Figura 35, em presença de índio ocorre
tranqüilamente com um rendimento de 70%; a mesma reação feita com zinco ou
estanho não é bem sucedida nas condições triviais (ultra-som ou catálise): com zinco
ocorre a destruição do material de partida, e com estanho consegue-se somente 10% de
rendimento (LI & CHAN, 1999).
CH3O
CH3O
O
CH3O
+
Br
In
H2 O
70%
HO
CH3O
Figura 35: Reação de alil-índio com composto carbonílico.
1.11. Alilação e benzilação de quinonas e dicetonas.
Quinonas assimétricas como, por exemplo, trimetil-benzoquinona (Figura 36),
reagem com alil-índio gerando mistura de produtos, onde o majoritário está sempre
relacionado à carbonila menos impedida (ARAKI et al., 1991). Porém quando há a
presença de hetoátomo próximo a carbonila, a adição se dá preferencialmente próxima
ao heteroátomo (independente de impedimento estérico) muito provavelmente por causa
da coordenação do metal com o heteroátomo, alguns exemplos são mostrados na Figura
abaixo (PAN et al.,2002).
19
O
O
HO
O
23%
HO
O
76%
O
SPh
O
HO
SPh
O
O
(1,6)
O
HO
O
39%
O
SPh
76%
HO
(1)
O
HO
O
OH
61%
OH
HO
OH
O
OH
O
Figura 36: Adição de alil-índio a p-quinonas.
Nair e colaboradores realizaram várias reações de alilação, benzilação e
propargilação do tipo Barbier em quinonas e di-cetonas, utilizando índio como metal, e
brometo de alila e benzila. Eles observaram que quando ocorre a adição de NaI (iodeto
de sódio) a reação torna-se extremamente rápida. Em todos os casos obtêm-se sempre a
monoadição com rendimentos extremamente elevados. As sínteses são feitas utilizandose DMF (em meio anidro) como solvente e não há necessidade de aquecimento, os
compostos obtidos são mostrados na Figura 37 (NAIR et al., 2001).
20
O
alilação
HO
10 min
O
O
97% O
O
O HO
alilação
2 min
95%
O
HO
O
N
alilação
H
O
O
4 min
N
96%
O
H
O HO
Ph
benzilação
15 min
90%
O
O
O
HO
Ph
benzilação
3 min
90%
Figura 37: Alilações e benzilações.
1.12. Sistema trifenilfosfina-iodo.
Iodo tem sido utilizado para a desidratação de álcoois terciários, contudo este
oferece baixa reprodutibilidade e pobres rendimentos. O sistema trifenilfosfina-iodo tem
sido usado para este fim, e apresenta bons resultados quando comparado aos métodos
convencionais de desidratação, principalmente em relação aos rendimentos. Na Figura
38 são mostrados dois exemplos de desidratação de álcoois terciários gerando o alceno
mais substituído em cada caso. (ALVAREZ-MANZANEDA et al., 2004).
21
PPh3
I2
DCM
OH
(85%)
PPh3
OH
I2
DCM
(88%)
Figura 38: Exemplos de desidratação com trifenilfosfina e iodo.
Quando o substrato apresenta uma hidroxila ligada a carbono primário ou
secundário, ocorre a substituição do OH pelo iodo em vez da desidratação.
Recentemente foi mostrado que isso pode ocorrer tanto em reações com solvente
orgânico (o mais comum é o diclorometano) como também em microondas (livre de
solvente). Alguns exemplos são mostrados na Figura 39 (ALVAREZ-MANZANEDA
et al., 2004 e HAJIPOUR, et al., 2006).
OH
I
PPh3
I2
(84%)
I
OH
Ph
OH
PPh3
I2
PPh3
I2
(78%)
Ph
I
(85%)
Figura 39: Iodação de álcois com trifenilfosfina e iodo feita em microondas.
Uma proposta mecanística para estas reações é mostrada na Figura 40, onde
inicialmente (etapa I) a trifenilfosfina ataca o iodo formando uma espécie reativa dotada
de uma carga positiva e iodeto, posteriormente o par de elétrons do oxigênio
(proveniente do álcool) ataca o átomo de fósforo seguido de eliminação de ácido
iodídrico (HI), como ainda resta iodeto no meio, este ataca o grupo R formando o
derivado halogenado, e conseqüentemente o óxido de trifenilfosfina (ROY et al., 2006).
22
I
(I)
PPh3
(II)
ROH
..
(III)
I
+
Ph3P
+
RO
I
I
Ph3P
I
RO
RI
PPh3
I
HI
PPh3
+
O
PPh3
Figura 40: Proposta mecanística para a formação do derivado halogenado.
Para a desidratação deve ocorrer algo parecido sendo que neste caso, na etapa
(III) o iodeto deve retirar somente hidrogênio (como mostrado na Figura 41),
favorecendo a eliminação de óxido de trifenilfosfina para dar origem ao alceno.
H
I
R1
C
H
R2
C
H
O
C C
PPh3
R1
R3
R2
R3
+
O
PPh3
Figura 41: formação do alceno.
Alvarez-Manzaneda e colaboradores, mostram também, que possivelmente o
mecanismo para a formação da olefina ocorra via carbocátion (que seria uma forma de
explicar, porque a desidratação não ocorre com álcoois primários e secundários,
sabendo que os carbocátions primários e secundários são menos estáveis que o terciário)
A Figura 42 exemplifica o proposto pelos autores (ALVAREZ-MANZANEDA, et al.,
2005).
I
OH
I
OH
I
Ph3P
OH
I
OH
I
_ HI
O
PPh3
I
_OPPh
3
_I
Figura 42: Mecanismo via carbocátion.
Ésteres terciários que possuem hidrogênio β, quando tratados com trifenilfosfina
e iodo também dão origem a alcenos (Figura 43), pela eliminação de acetatos e
formiatos. Ésteres primários não reagem.
23
OAc
OAc
H
H
OAc
PPh3
I2
DCM
(91%)
OAc
OAc
OAc
PPh3
I2
DCM
(98%)
Figura 43: Alcenos de ésteres terciários.
Nas reações com trifenilfosfina-iodo e álcoois terciários contendo uma ligação
dupla na posição β (em relação a posição da hidroxila), existe a possibilidade da
formação de um intermediário de seis membros, como visto na figura abaixo, que dará
origem a composto iodado com liberação de trifenilfosfina (ALVAREZMANZANEDA et al., 2005). Contudo não foram encontrados dados na literatura que
mencionem reações de álcoois terciários que possuam dupla ligação no carbono γ e o
sistema trifenilfosfina-iodo: este é um dos objetivos deste trabalho.
Ph Ph Ph
P
I
O
+
OH
- HI
- Ph3O
+
PPh3 I
R
I
R
I
R
Figura 44: Álcool terciário com dupla ligação na posição β e trifenilfosfina-iodo.
24
2.OBJETIVOS
Sintetizar álcoois terciários (quinóis) a partir de naftoquinonas (como as vistas
abaixo) através de reações com organométálicos gerados in situ.
O
O
O
OH
(3)
O
(4)
O
O
O
(5) O
O
OCH3
O
(6)
O
(60)
O
Investigar a reatividade destes álcoois e de outros (obtidos anteriormente (Silva,
A. R., 2004)) com trifenilfosfina- iodo, e também em reações de desidratação em
meio ácido.
Investigar a reatividade de naftoquinonas como 2-metóxi-lapachol (6) e lapachol
(3) frente a alguns compostos nitrogenados.
Sintetizar oximas de algumas naftoquinonas.
Testar a atividades dos compostos obtidos em cepas do Plasmodium falciparum
e em formas tripomastigotas do T. cruzi.
25
3. EXPERIMENTAL
3.1. Considerações gerais.
• Os solventes utilizados, de procedência de vários fornecedores, foram previamente
destilados quando necessário.
•
Para a remoção do solvente foi utilizado um evaporador rotatório IKA-WERK
modelo RV0593.
• Na cromatrografia em camada fina (c.c.f.) utilizaram-se placas de alumínio com gel
sílica Kieselgel 60 F254, Merck, com 0,2 mm de espessura e indicador de fluorescência,
reveladas com lâmpadas ultravioleta nos comprimentos de onda 254 nm e 366 nm. Na
cromatografia em coluna utilizou-se como adsorvente gel sílica 60, com partículas de
35-70 mesh (Vetec). A cromatografia preparativa em camada fina foi preparada em
placas de vidro com 2 mm de espessura com sílica Vetec para cromatografia preparativa
com indicador de fluorescência.
• Espectros de massa foram obtidos nos aparelhos Varian Saturn 2000 ou Agilent
6890N/5973, e Micromass ZQ.
• Espectros de Ressonância Magnética Nuclear de 1H, e 13C, correlações
homonuclear (HOMOCOSY) e heteronuclear foram obtidos em espectrômetros Bruker
AC200 e Bruker AC400 (UFRRJ), Bruker Advance400 (FIOCRUZ-RJ), como
referência interna foi usado tetrametilsilano (TMS), com os deslocamentos químicos
dados em ppm(δ) e as constantes de acoplamento (J) dadas em hertz (Hz).
•
Pontos de fusão foram obtidos no aparelho Büchi 510.
• Espectros na região do infra-vermelho foram obtidos em espectrômetro PerkinElmer 1605 ou Nicolet STIR-740. As amostras foram analisadas sob a forma de
pastilhas de KBr.
26
3.2. Extração do lapachol (3).
Foram triturados (no Instituto de Engenharia Florestal-UFRRJ)
aproximadamente 24 kg de madeira (conhecido comercialmente como ipê), deste
material triturado foi, recolhido à parte o pó da madeira que ficou suspenso no ar
durante o processo de moagem (recolhido em sacos plásticos que foram colocados ao
redor do equipamento que triturou a madeira). Obteve-se 415 g (Figura 45) deste
material.
Este foi solubilizado em 4 L de etanol a quente, fez-se filtração em funil de
Büchner e a fase sólida foi descartada. Em seguida a fase orgânica foi concentrada, e
recristalizada várias vezes em etanol. Obteve-se 88,9 g de lapachol puro, com p.f. de
141-143 °C.
Figura 45: Material particulado.
O restante da madeira foi dividido em duas partes para que fosse feita a extração.
Metade do pó do ipê, foi colocado em um balde 40 L (que tinha furos no fundo e uma
flanela para que o pó da madeira não fosse perdido). Este balde foi imerso em um outro
balde que tinha uma solução 2,5% de carbonato de sódio em água; permanecendo por
duas horas, como mostrado na Figura 46. Em seguida o balde com o pó da madeira foi
removido desta solução (ver Figura 46). O mesmo processo foi repetido para a outra
parte da madeira. Fez-se a filtração da fase aquosa como visto na Figura 47, para
eliminar pedaços de madeira.
Balde com madeira moída
imerso no balde com
solução de Na2CO3 2,5 %.
Figura 46: Extração do lapachol.
27
Figura 47: Filtração da fase aquosa.
A fase aquosa foi neutralizada com ácido sulfúrico diluído em água até a
mudança da coloração vinho para amarelo (Figura 48). Foi feita filtração à vácuo em
funil de Büchner da suspensão neutralizada, para a separação da fase sólida, sendo a
fase líquida descartada. A fase sólida foi solubilizada em acetato de etila e filtrada á
quente à pressão reduzida, o material que ficou retido no papel de filtro foi descartado
(pó de madeira). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o lapachol foi
recristalizado (Figura 49) várias vezes em etanol, chegando-se ao final do processo
com 128,0 g de lapachol; somando-se todas as extrações, 216,9 g.
Figura 48: Neutralização da fase aquosa.
28
Figura 49: Recristalização do lapachol.
Caracterização:
p.f.= 141-143 °C.
IV: 3351-2967 (OH), 2914-2853 (CH2 e CH3), 1642 (C=O), 1589 (C=C aromático),
791-724 (CH de aromático).
Massas: 243 (15%) M+1, 227 (100%), 199 (10%), 214 (5%), 159 (10%), 171 (10%),
227 (100%), 209 (5%), 181 (10%).
RMN 1H (CDCl3):δ 1,6 (3H, s), 1,7 (3H, s), 3,2 (1H, d, J= 7,3), 5,1 (1H, m), 7,3 (s,
OH), 7,6 (1H, td, J=7,4; 1,1), 7,7 (1H, td, J=7,4; 1,3), 8,0 (1H, dd, J=7,7; 1,1), 8,1 (1H,
dd, J=7,4; 1,4).RMN 13C (CDCl3): δ 17,8 (CH3), 22,5 (CH), 25,7 (CH3), 119,6 (CH),
123,4 (C), 126,6 (CH), 129,3 (C), 132,7 (CH), 134,7 (CH), 132,7 (C), 133,7 (C), 152,6
(C), 159,9 (CH), 181,6 (C=O), 184,5 (C=O).
3.3. Síntese da β-lapachona (4).
O
O
OH
O
(3)
O
1) H2SO4
2) H2O
O
(4)
Figura 50: Síntese da β-lapachona (4).
Num bécher de 100 mL adicionou-se 5 g (20 mmol) de lapachol (3) e 15 mL de
ácido sulfúrico concentrado de uma só vez. Essa mistura foi resfriada em banho de gelo
e agitada por aproximadamente 20 minutos. Logo após, verteu-se essa solução em 500
29
mL de água destilada gelada, para a precipitação da β-lapachona (4). Em seguida fez-se
filtração à vácuo em funil de Büchner e a fase líquida foi descartada. O produto foi
recristalizado em etanol. Após secagem obteve-se um sólido laranja com 3,85 g. O
rendimento da reação foi de 77%.
Caracterização:
p.f.= 155-157 °C.
IV: 2975-2928 (CH2 e CH3), 1639 e 1596 (C=O),1565 (C=C aromático), 1224 (C-O),
895 (CH de aromático).
Massas: 242 (100%), 227 (10%), 214 (40%), 199 (20%), 158 (40%), 159 (100%), 181
(20%).
RMN 1H (CDCl3):δ 1,4 (6H, s ), 1,8 (2H, t , J=6,7), 2,5 (2H, t, J=6,7), 7,5 (1H, td,
J=7,4; 1,1), 7,6 (1H, td, J=7,4; 1,3), 7,8 (1H, dd, J=7,7; 1,1), 8,0 (1H, dd, J=7,4; 1,4),
RMN 13C (CDCl3): δ 16,0 (CH2), 26,6 (CH3), 31,4 (CH2), 79,1 (C), 112,5 (C), 123,9
(CH), 128,4 (CH), 129,9 (C), 130,5 (CH), 132,4 (C), 134,7 (CH), 161,9 (C), 178,4
(C=O), 179,7 (C=O).
3.4. Síntese do 2-metóxi-lapachol (6).
O
O
OH
OCH3
(CH3)2SO4
(3)
acetona
O
(6)
O
Figura 51: Síntese do 2-metóxi-lapachol (6).
Num balão de 500 mL adicionou-se 5,12 g (20 mmol) de lapachol (3) a uma
solução de 14,1 g (0,1 mol) de carbonato de potássio em 120 mL de acetona. A reação
foi mantida em temperatura ambiente e agitação magnética, e aos poucos adicionou-se
6,6 mL de sulfato de metila. Após seis horas a reação foi concluída, o solvente foi
eliminado à pressão reduzida e o sólido foi lavado com solução 10% de NaCl em água
destilada, fez-se então extração com diclorometano e água destilada. Adicionou-se
sulfato de sódio anidro (Na2SO4) à fase orgânica, filtrou-se o produto em funil simples e
o solvente foi evaporado à vácuo (CAMARA et al, 2001). A purificação foi feita em
coluna de sílica gel hexano e acetato de etila (5%). Obteve-se 4,6 g (89%), de um sólido
amarelo.
Caracterização:
p.f.= 54-56 °C.
IV: 2937-2913 (CH2 e CH3), 1670 e 1607 (C=O), 1262 (C-O), 850 (CH de aromático).
30
Massas: 257 (100%) M+1, 241 (10%), 226 (10%), 213 (20%), 185 (10%), 157 (5%),
129 (5%).
RMN 1H (CDCl3):δ 1,6 (3H, s), 1,7 (3H, s), 3,2 (2H, d , J=7,3), 4,1 (3H, s), 5,1 (1H, m)
7,6 (2H, m), 8,0 (2H, m).
RMN 13C (CDCl3): δ 17,8 (CH3), 22,9 (CH3), 25,7 (CH2), 61,1 (CH3), 120,0 (CH),
126,0 (CH), 126,1 (CH), 131,4 (C), 131,9 (C), 133,1 (CH), 133,6 (C),133,6 (CH), 134,5
(C), 157,3 (C), 181,7 (C=O), 185,2 (C=O).
3.5. Reações com organometálicos.
3.5.1. Reação da β -Lapachona (4) com brometo de benzila e estanho.
O
HO
O
+
O
(4)
Br
Sn
EtOH/H2O
O
T.A.
24 hs
(55)
O
Figura 52: Reação da β-lapachona (4) com brometo de benzila e estanho.
Num balão de 100 mL adicionou-se, 500 mg (2 mmol) de β-lapachona (4), 8mL
de etanol, 6mL de água, 0,6 g (5 mmol) de estanho em pó, e 0,4 mL (3,3 mmol) de
brometo de benzila. O balão permaneceu sob ultra-som por 20 minutos e depois
agitação por 24 horas. Adicionou-se diclorometano e água para diluir a reação, fez-se
extração em funil de separação, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro,
fez-se filtração em funil simples e o solvente foi eliminado sob pressão reduzida. A
purificação foi feita em coluna de sílica-gel com hexano-acetato de etila (15%). O
rendimento da reação foi de 66% (sólido laranja claro).
Caracterização:
p.f.= 102-105 °C.
IV: 3390-3070 (OH), 2974-2843 (CH2 e CH3), 1606 (C=O), 1568 (C=C aromático),
1238 (C-O), 886 (CH de aromático).
Massas: 316 (10%), 301 (5%), 273 (10%), 243 (100%), 187 (70%), 159 (50%).
RMN 1H (CDCl3):δ 1,1 (3H, s), 1,4 (3H, s), 1,6 (2H, m), 2,1 (1H, dt, J=7,4; 16,8), 2,5
(1H, dt, J=6,1; 16,8), 3,0 (2H, s), 3,9 (OH), 6,6 (2H, dd, J=1,9; 7,0), 7,0 (3H, m), 7,3
(1H, td , J=2,0; 7,0), 7,4 (1H, td, J=2,0; 7,0), 7,6 (2H, m).
31
RMN 13C (CDCl3): δ 14,6 (CH2), 24,8 (CH3), 26,5 (CH3), 30,6 (CH2), 53,4 (CH2), 76,1
(C), 75,5 (C), 105,9 (C),121,9 (CH),124,7 (CH), 125,8 (CH), 126,0 (C), 126,5 (CH),
126,6 (CH), 128,7 (CH),129,1 (CH), 134,1 (C), 140,5 (C), 161,2 (C), 199,5 (C=O).
3.5.2. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com brometo de benzila e índio.
HO
O
OCH3
+
Br
OCH3
In
EtOH/H2O
T.A.
(6)
O
8 hs
(56) O
Figura 53: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com brometo de benzila e índio.
Num balão de 100 mL adicionou-se, 512 mg (2 mmol) de 2-metóxi-lapachol (6),
8 mL de etanol, 6 mL de água, 228 mg (2 mmol) de índio em pó, e 0,4 mL (3,3 mmol)
de brometo de benzila. O balão permaneceu sob agitação magnética por 8 horas, em
seguinda adicionou-se água ao meio e fez-se extração em funil de separação, à fase
orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro, posteriormente fez-se filtração em funil
simples. O solvente foi eliminado sob pressão redizida. A purificação foi feita em
coluna de sílica-gel com hexano-acetato de etila (15 a 20 %), o rendimento da reação foi
de 52% (óleo amarelo claro).
Caracterização:
IV: 3396 (OH), 2993-2854 (CH2 e CH3), 1630 (C=O), 1596 (C=C aromático), 1294 (CO), 835 (CH de aromático).
Massas: 256(60%), 241 (100%), 213 (60%), 157 (25%).
RMN 1H (CDCl3):δ 1,6 (3H, d), 1,7 (3H, d), 2,8 (OH), 3,0 (2H, m), 3,1 (1H), d,
J=12,0), 3,3 (1H), d, J= 12,0), 4,1 (3H, s), 4,9 (1H, m), 6,4 (1H, dd, J=2,0; 8,0), 6,5
(1H, dd, J= 8,0), 6,9 (1H, m), 7,0 (2H, m), 7,3 (1H, td, J=2,0; 8,0), 7,6 (1H, td, J=2,0;
8,0), 7,7 (1H, dd, J=8,0), 7,8 (1H, dd, J=2,0; 6,0).
RMN 13C (CDCl3): δ 17,9 (CH3), 22,8 (CH), 25,5 (CH3), 50,1 (CH2), 61,9 (CH3), 75,4
(C), 121,9 (CH), 123,5 (C), 125,4 (CH), 125,7 (CH), 126,7 (CH), 127,4 (CH), 127,9
(CH), 129,8 (CH), 130,4 (C), 131,7 (C), 132,2 (CH), 134,3 (C), 142,7 (C), 169,2 (C),
185,0 (C=O),
32
3.5.3. Reação da α-Lapachona com (5) com brometo de benzila e índio.
HO
O
O
+
Br
In
EtOH/H2O
O
T.A.
(5)
O
40 min
(57) O
Figura 54: Reação da α-lapachona (5) com brometo de benzila e índio.
OBS: A α-lapachona (5) não precisou se sintetizada, pois dispúnhamos da mesma no
laboratório.
Num balão de 50 mL adicionou-se, 242 mg (1 mmol) de α-lapachona (5), 4 mL
de etanol, 3 mL de água, 114 mg (1 mmol) de índio em pó, e 0,2 mL (1,65 mmol) de
brometo benzila. O balão permaneceu sob agitação magnética por 40 minutos.
Adicionou-se diclorometano e água para diluir a reação, fez-se extração em funil de
separação, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se filtração em
funil simples. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida. A purificação foi feita em
coluna de sílica-gel com hexano-acetato de etila (10% a 20%), o rendimento da reação
foi de 71% (óleo amarelado).
Caracterização:
IV: 3412-3064 (OH), 2977-2933 (CH2 e CH3), 1632 (C=O), 1573 (C=C aromático),
1271 (C-O), 831 (CH de aromático).
Massas: 334 (5%), 316 (5%), 301 (5%), 273 (5%), 243 (100%), 187 (85%), 159 (45%),
91 (55%).
RMN 1H (CDCl3): δ 1,2 (3H, s), 1,4 (3H, s), 1,6 (2H, m), 2,1 (1H, m), 2,4 (2H, m), 3,0
(1H, s), 3,1 (1H, d , J=12,0), 3,2 (1H, d, J=12,0), 6,5 (2H, d, J=6,0), 7,0 (3H, m), 7,3
(1H, td , J=2,0; 8,0), 7,5 (1H, td, J=2,0; 6,0), 7,7 (1H, dd, J=2,0; 6,0), 7,9 (1H, dd ,
J=2,0; 8,0).
RMN 13C (CDCl3): δ 15,5 (CH2), 24,7 (CH3), 28,5 (CH3), 31,7 (CH2), 50,9 (CH2), 72,8
(C), 78,2 (C), 109,9 (C), 125,5 (CH), 125,6 (CH), 126,9 (CH), 127,5 (CH), 127,9 (CH),
129,6 (CH), 129,6 (CH), 129,9 (CH), 130,3 (C), 131,8 (CH), 134,8 (C), 142,3 (C),
166,1 (C), 183,3 (C=O).
33
3.5.4. Reação do Lapachol (3) com brometo de benzila e índio.
HO
O
OH
+
Br
In
EtOH/H2O
OH
T.A.
(3)
O
1 hora
(58) O
Figura 55: Reação do lapachol (3) com brometo de benzila e índio.
Num balão de 100 mL adicionou-se, 484 mg (2 mmol) de lapachol (3), 8 mL de
etanol, 6 mL de água, 228 mg (2 mmol) de índio em pó, e 0,4 mL (3,3 mmol) de
brometo de benzila. O balão permaneceu sob agitação magnética por uma hora.
Adicionou-se diclorometano e água para diluir a reação, fez-se extração em funil de
separação, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se filtração em
funil simples. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida e a purificação feita em
coluna de sílica-gel com hexano-acetato de etila (10% a 20%), o rendimento da reação
foi de 77% (sólido branco).
Caracterização:
p.f.= 144-146 °C.
IV: 34249 (OH), 2964-2915 (CH2 e CH3), 1618 (C=O), 1573 (C=C aromático), 1224
(C-O), 844 (CH de aromático).
Massas: 335 (M+1) (50%), 316 (100%), 289 (10%), 266 (20%), 243 (60%), 215
(100%), 243 (100%), 197 (25%), 159 (75%)
RMN 1H (CDCl3): δ 1,7 (6H, s), 3,0 (2H, s), 3,1 (2H, d, J=7,0) ,5,1 (1H, m), 6,6 (2H,
dd, J=1,9; 7,8), 7,1 (3H, m), 7,3 (OH), 7,3 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,5 (1H, dd, J=1,8;
7,2), 7,7 (1H, dd, J=1,8; 7,7).
RMN 13C (CDCl3): δ 19,9 (CH3), 22,2 (CH2), 25,8 (CH3), 53,7 (CH2), 78,4 (C), 109,6
(C), 120,6 (CH), 123,2 (CH), 125,7 (CH), 126,8 (C), 127,5 (CH), 128,3 (CH), 129,1
(CH), 130,1 (CH), 130,2 (C), 134,7 (CH), 138,3 (C), 141,7 (C), 163,9 (C), 201,1 (C=O).
34
3.5.5. Reação do Lapachol (3) com brometo de alila e índio.
O
OH
(3)
+
Br
In
EtOH
T.A.
30 min
O
HO
OH
(59) O
Figura 56: Reação do lapachol (3) com brometo de alila e índio.
Num balão de 50 mL adicionou-se, 242 mg (1 mmol) de lapachol (3), 4 mL de
etanol, 3 mL de água, 114 mg (1 mmol) de índio em pó, e 0,15 mL (1,73 mmol) de
brometo de alila. O balão permaneceu sob agitação magnética por 30 minutos.
Adicionou-se diclorometano e água para diluir a reação, fez-se extração em funil de
separação, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se filtração em
funil simples. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida. A purificação feita em
coluna de sílica-gel com hexano-acetato de etila (15%), o rendimento da reação foi de
87% (sólido branco).
Caracterização:
p.f.= 117-120 °C.
IV: 3257 (OH), 2973-2958 (CH2 e CH3), 1639 (C=O), 1573 (C=C aromático), 1241 (CO).
Massas: 285 (M+1=10%), 266 (25%), 215 (100%), 159 (75%), 175 (40%).
RMN 1H (CDCl3): δ 1,8 (6H, s), 2,4 (2H, d, J=7,2), 3,2 (2H, d, J=7,6), 3,9 (OH), 4,8
(1H, d, J=10,0), 4,9 (1H, d ), 5,3 (1H, m), 5,5 (1H, m), 7,2 (OH), 7,3 (1H, td, J=7,6), 7,4
(1H, d, J=7,2), 7,6 (1H, td, J= 7,6), 7,7 (1H, d, J=8,0).
RMN 13C (CDCl3): δ 18,1 (CH3), 22,5 (CH2), 25,9 (CH3), 51,3 (CH2), 78,0 (C), 109,6
(C), 119,3 (CH2), 120,8 (CH), 123,7 (CH), 125,7 (CH), 126,4 (C), 127,7 (CH), 130,5
(CH), 131,8 (CH), 138,5 (C), 142,4 (C), 163,9 (C), 201,6 (C).
3.5.6. Reação da Nor-β
β -lapachona (60) com brometo de alila e índio.
O
O
+
O
(60)
OH
In
ETOH/H
2O
Br
O
T.A.
24 hs
O
(61)
Figura 57: Reação da nor-β-lapachona (60) com brometo de alila e índio.
35
OBS: A nor-β-lapachona não precisou se sintetizada, pois dispúnhamos da mesma no
laboratório.
Num balão de 50 mL adicionou-se, 40 mg (0,18 mmol) de nor-β-lapachona (60),
4 mL de etanol, 3 mL de água, 41 mg (0,36 mmol) de índio em pó, e 0,1 mL (1,5 mmol)
de brometo de alila. O balão permaneceu sob agitação magnética por 24 horas.
Adicionou-se diclorometano e água para diluir a reação, fez-se extração em funil de
separação, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se filtração em
funil simples. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida .O rendimento da reação
foi de 90% (óleo laranja).
OBS: Nesta reação foi utilizada uma quantidade maior de índio, porque foi verificado
que após todo índio ter se dissolvido ainda restava muita quinona sem reagir.
Caracterização:
IV: 3436 (OH), 2971-2931 (CH2 e CH3), 1727 (C=O), 1253 (C-O).
Massas: 270 íon molecular (10%), 253 (10%), 229 (100%), 211 (40%), 187 (20%), 159
(10%).
RMN 1H (CDCl3): δ 1,5 (6H, s), 2,5 (2H, d, J=7,5), 2,7 (1H, d, J=7,5), 2,8 (1H, d,
J=7,2), 4,8 (1H, dd, J=17,0), 4,9 (1H, dd, J=10,5), 5,4 (1H, m), 7,3 (1H, t, J=7,5), 7,5
(1H, t, J=7,5), 7,6 (2H, d, J=8,0).
RMN 13C (CDCl3): δ 28,2 (CH3), 28,3 (CH3), 38,9 (CH2), 51,2 (CH2), 92,3 (C),
108,7(C), 118,8 (CH2), 123,1 (C), 123,7 (CH), 126,2 (CH), 127,4 (CH), 131,4 (CH),
145,0 (C), 169,0 (C), 197,3 (C).
3.5.7. Reação da fenantrenoquinona 62 com brometo de alila e estanho.
O
HO
O
O
HO
HO
Br Sn
THF/ H2O
(62)
+
40 min
(63)
(64)
Figura 58: Reação da fenantrenoquinona com brometo de alila e estanho.
Num balão de 50 mL adicionou-se, 208 mg (1mmol) de fenantrenoquinona (62),
12 mL de THF, 5 mL de água, 150 mg (1 mmol) de estanho em pó, 0,2 mL (2mmol) de
brometo de alila. O balão foi levado ao banho de ultra-som por 40 minutos, em seguida
o mesmo permaneceu sob agitação magnética por 3 horas. Em seguida fez-se extração
com diclorometano e água, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se
filtração em funil simples. Posteriormente o solvente foi evaporado sob pressão
reduzida. Os produtos foram purificados através de cromatografia em coluna com
hexano/ acetato de etila 5% a 10%, obteve-se 48 mg (19 % de rendimento) do composto
36
63 (óleo amarelado) e 62 mg (21 % de rendimento) do composto 64 (sólido amarelo
claro). Esta reação foi repetida três vezes.
Caracterização do composto 63:
IV: 3442 (OH), 2977-2848 (CH2), 1639 (C=C alceno), 1448 (C=C aromático), 767-742
(C-H aromático).
Massas: 233 (50%), 209 (100%), 181 (50%), 152 (30%), 126 (5%).
RMN 1H (CDCl3): δ 2,3 (2H, m), 3,9 (OH), 4,8 (2H, m), 5,4 (1H, m), 7,2 (2H, m), 7,4
(2H, m), 7,5 (2H, m), 7,7 (2H, m).
RMN 13C (CDCl3): δ 41,6 (CH2), 77,4 (C), 119,5 (CH2), 123,1 (CH), 123,9 (CH),
126,0 (CH), 127,2 CH), 128,1 (CH), 128,3 (CH), 128,4 (C), 128,9 (CH), 129,1 (CH),
131,2 (CH), 135,0 (C), 137,4 (C), 140,0 (C), 202,9 (C).
Caracterização do composto 64:
p.f.= 61-63 °C.
IV: 3417 (OH), 2975-2848 (CH2), 1639 (C=C alceno), 1479 (C=C aromático), 740 (CH aromático).
Massas: 291, 275 (50%), 233 (100%), 210 (15%), 181 (5%).
RMN 1H (CDCl3): δ 2,0 (OH), 2,2 (2H, m), 2,6 (2H, m), 5,0 (4H, m), 5,5 (2H, m), 7,3
(4H, m), 7,7 (2H, dd, J=2,0; 6,0), 7,5 (2H, dd, J=2,0; 6,0).
RMN 13C (CDCl3): δ 39,9 (CH2), 78,0 (C), 119,2 (CH2), 123,6 (CH), 125,3 (CH),
127,6 (CH), 127,7 (CH), 131,9 (C), 133,8 (CH), 139,6 (C).
3.5.8. Reação da 1,2-difenil-etanodiona (65) com brometo de alila e índio.
HO
O
+
(65)
O
Br
In
EtOH/H2O
1 hora
O
(66)
Figura 59: Reação 1,2-difenil-etanodiona (65) com brometo de alila e índio.
Num balão de 100 mL adicionou-se, 210 mg (1 mmol) de difenil-dicetona 65, 6
mL de etanol, 4 mL de água, 114 mg (1 mmol) de índio em pó, e 0,15 mL (1,73 mmol)
37
de brometo de alila. O balão permaneceu sob agitação magnética por uma hora. Em
seguida fez-se extração com diclorometano e água, à fase orgânica adicionou-se sulfato
de sódio anidro e fez-se filtração em funil simples. Posteriormente o solvente foi
evaporado sob pressão reduzida. A purificação feita em coluna de sílica-gel, com
hexano-acetato de etila (5 a 10 %), obteve-se 209 mg (80 % de rendimento) de um
sólido branco. Esta reação foi feita inicialmente com estanho, contudo o produto obtido
não correspondeu ao esperado.
Caracterização:
p.f.= 86-88 °C
IV: 3461 (OH), 3072-3058 (=CH), 2981, 2921 (CH2), 1672 (C=O), 1594 (C=C
aromático), 700 (C-H aromático).
Massas: 235 (100%), 157 (5%), 105 (60%), 77 (20%).
RMN 1H (CDCl3): δ 2,9 (1H, ddt, J=1,2; 2,5; 7,0), 3,1 (1H, ddt, J=1,1; 2,4; 7,6), 4,1
(OH), 5,0 (1H, dd, J=12,5; 15,8), 5,1 (1H, m), 5,7 (1H, m, J=6,9; 10,3), 7,2 (1H, m), 7,3
(3H, m), 7,5 (2H, m), 7,7 (2H, m), 7,40 (1H, dt, J=1,0; 7,0), 7,43 (1H, dt, J=1,5; 7,8).
RMN 13C (CDCl3): δ 43,8 (CH2), 81,3 (C), 120,2 (CH2), 125,5 CH), 127,9 CH), 128,0
(CH), 128,8 (CH), 130,0 (C), 132,2 (CH), 132,7 (CH), 134,4 (CH), 141,6 (CH), 202,7
(C).
3.6. Reações com ácido p-toluenossulfônico.
3.6.1. Desidratação do composto 55 com ácido p-toluenossulfônico.
Num balão de 50 mL adicionou-se 10 mL de benzeno, 100 mg (0,3 mmol) do
reagente 55 e ácido p-toluenossulfônico em quantidade catalítica. A reação permaneceu
em refluxo por 48 horas (verificou-se por c.c.f a formação de um produto aparentemente
majoritário e outros com manchas bem menores de coloração laranja). Adicionou-se
diclorometano e água para diluir a reação, fez-se extração em funil de separação, à fase
orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se filtração em funil simples. O
solvente foi eliminado sob pressão reduzida. A purificação foi feita em coluna de sílicagel com hexano/acetato de etila (5%), contudo após a purificação ocorreu degradação
do produto.
3.6.2. Tentativa de reação do composto 67 com ácido p-toluenossulfônico.
HO
O
Ac. p-toluenosulfônico
não houve formação de produto
Benzeno
48 hs
(67) O
Figura 60: Tentativa de reação do composto 67 com ácido p-toluenossulfônico.
38
Num balão de 50 mL adicionou-se 100 mg (0,3 mmol) do composto 67 (SILVA
A. R., 2004), 10 mL de benzeno, e ácido p-toluenossulfônico em quantidade catalítica.
A reação permaneceu em refluxo por 48 horas (verificou-se por CCF. que nenhum
produto havia se formado), adicionou-se mais um pouco de ácido p-toluenossulfônico,
mas não houve formação de produto.
3.6.3. Tentativa de desidratação do composto 59 com ácido p-toluenossulfônico.
OH
OH
OH
O
Ac. p-toluenossulfônico
tolueno
24 hs
O
(59)
(68)
O
Figura 61: Tentativa de desidratação do composto 59 com ácido p-toluenossulfônico.
Num balão de 50 mL adicionou-se 100 mg do composto 59 (0,35 mmol) , ácido
p-toluenossulfônico em quantidade catalítica e 20 mL de tolueno. A reação permaneceu
em refluxo por 24 horas. Adicionou-se diclorometano e água para diluir a reação, fez-se
extração em funil de separação, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e
fez-se filtração em funil simples. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida. A
purificação foi feita em coluna de sílica gel tendo como eluente hexano/acetato de etila
10%. Dois compostos foram isolados o majoritário com rendimento de 64% (óleo
laranja) e outro produto apresentou um rendimento muito baixo e observou-se a
degradação do mesmo em ausência de solvente.
Caracterização:
RMN 1H (CDCl3): δ 1,8 (2H, m), 2,3 (1H, ddd, J=6,6; 8,4; 17,6), 2,4 (2H, d, J=7,3),
2,6 (1H, dt, J=6,1; 17,5), 3,9 (OH), 4,8 (1H, m), 5,5 (1H, m), 7,3 (1H, td, J=1,4; 7,5),
7,4 (1H, td, J= 1,5; 7,5), 7,6 (1H, dd, J=1,5; 7,5), 7,7 (1H, dd, J=1,5; 7,5).
3.6.4. Tentativa de desidratação do composto 69 com ácido p-toluenossulfônico.
OH
OCH3
Ac. p-toluenossulfônico
tolueno
mistura de produtos
24 hs
O
(69)
Figura 62: Tentativa de desidratação do composto 69 com ácido p-toluenossulfônico.
39
Num balão de 50 mL adicionou-se 100 mg do composto 69 (0,3 mmol) (SILVA
A. R. 2004), ácido p-toluenossulfônico em quantidade catalítica e 20 mL de tolueno. A
reação permaneceu em refluxo por 24 horas. Adicionou-se diclorometano e água para
diluir a reação, fez-se extração em funil de separação, à fase orgânica adicionou-se
sulfato de sódio anidro e fez-se filtração em funil simples. O solvente foi eliminado sob
pressão reduzida. A purificação foi feita em placa preparativa tendo como eluente
hexano/acetato 5%. Foram recolhidas três frações, contudo nenhum dos produtos
correspondia ao esperado, pois foi verificado a degradação dos mesmos.
3.6.5. Tentativa de desidratação do composto 68 com ácido p-toluenossulfônico e
etileno glicol.
OH
O
Ac. p-toluenossulfônico
etileno glicol
72 hs
O
mistura
(68)
Figura 63: Tentativa de desidratação do composto 68 com ácido p-toluenossulfônico.
Num balão de 50 mL adicionou-se 200 mg do composto 68 (0,7 mmol) (SILVA A. R.
204) 0,1 mL (1,6 mmol) de etileno glicol, 15 mL de benzeno, e ácido ptoluenossulfônico em quantidade catalítica. A reação permaneceu em aquecimento
brando por 72 horas. Adicionou-se diclorometano e água para diluir a reação, fez-se
extração em funil de separação, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e
fez-se filtração em funil simples. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida. A
purificação foi feita em placa preparativa tendo como eluente hexano/acetato 10%.
Foram recolhidas três frações, contudo também foi verificado a degradação dos
produtos.
3.7. Reações com trifenilfosfina.
3.7.1. Tentativa de desidratação do composto 55 com trifenilfosfina e iodo.
HO
O
(55)
O
PPh3
Mistura de produtos
I2
diclorometano
24 hs
Figura 64: Tentativa de reação do composto 55 com trifenilfosfina e iodo.
40
Num balão de 50 mL adicionou-se 20 mL de diclorometano, 31 mg (0,02 mmol)
de I2, 32 mg (0,02 mmol) de trifenilfosfina (ALVAREZ-MANZANEDA et al., 2004) e
40 mg (0,1 mmol) do composto 55. A reação permaneceu sob agitação magnética por
24 horas, em seguida foi adicionado ao meio solução 5% de bissulfito de sódio
(NaHSO3) mantendo-se a agitação por mais dez minutos. Adicionou-se diclorometano e
água para diluir a reação, fez-se extração em funil de separação, à fase orgânica
adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se filtração em funil simples. O solvente foi
eliminado sob pressão reduzida. Esta reação foi repetida algumas vezes em quantidades
maiores, mas sempre após a evaporação do solvente e purificação em sílica, observavase a degradação dos produtos formados.
3.7.2. Reação do composto 67 com trifenilfosfina e iodo.
HO
O
O
trifenilfosfina
I2
O
diclorometano
24 hs
(67)
O
(5)
O
Figura 65: Reação do composto 67 com trifenilfosfina e iodo.
Num balão de 50 mL adicionou-se 100 mg (0,35 mmol) do composto 67
(SILVA A. R., 2004) , 20 mL de diclorometano, 100 mg (0,39 mmol) de I2, 100 mg
(0,38 mmol) de trifenilfosfina (ALVAREZ-MANZANEDA et al., 2004). A reação
permaneceu sob agitação magnética por 24 horas, em seguida foi adicionado ao meio
solução 5% de bissulfito de sódio (NaHSO3) mantendo-se a agitação por mais dez
minutos. Adicionou-se diclorometano e água para diluir a reação, fez-se extração em
funil de separação, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se filtração
em funil simples. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida. Formaram-se dois
produtos, mas um deles degradou após a purificação, que foi feita em coluna de sílicagel com hexano/acetato de etila 15%, o outro produto formado foi a α-lapachona (5)
com um rendimento de 40%.
Caracterização:
p.f.= 112-114 °C.
RMN 1H (CDCl3): δ 1,4 (6H, s ), 1,8 (2H, t, 6,8), 2,6 (2H, 6,8), 7,6 (2H, m), 8,0 (2H,
m),
RMN 13C (CDCl3): δ 16,7 (CH2), 26,5 (CH3), 26,5 (CH3), 78,2 (C), 120,1 (C), 126,0
(CH), 126,3 (CH), 131,2 (C), 132,1 (C), 132,9 (CH), 133,8 (CH), 154,6 (C), 179,9
(C=O), 184,3 (C=O).
41
3.7.3. Reação do composto 57 com trifenilfosfina e iodo.
HO
O
O
trifenilfosfina
I2
O
diclorometano
(57)
O
24 hs
(5)
O
Figura 66: Reação do composto 57 com trifenilfosfina e iodo.
Num balão de 50 mL adicionou-se 20 mL de diclorometano, 110 mg (0, 39
mmol) de I2, 110 mg (0,38 mmol) de trifenilfosfina (ALVAREZ-MANZANEDA et al.,
2004), e 100 mg (0,3 mmol) do composto 57. A reação permaneceu sob agitação
magnética por 24 horas, em seguida foi adicionado ao meio solução 5% de bissulfito de
sódio (NaHSO3) mantendo-se a agitação por mais dez minutos. Adicionou-se
diclorometano e água para diluir a reação, fez-se extração em funil de separação, à fase
orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se filtração em funil simples. O
solvente foi eliminado sob pressão reduzida. A purificação foi feita em coluna com
hexano/acetato de etila 15%. Obteve-se um produto com rendimento de 45% e outro em
pouquíssima quantidade que degradou na ausência de solvente.
Obs: Nesta reação obteve-se o mesmo produto da reação anterior (item 3.7.2).
3.7.4. Reação do composto 70 com trifenilfosfina e iodo.
HO
O
(70)
O
trifenilfosfina
I2
Mistura de produtos
diclorometano
24 hs
Figura 67: Reação do composto 70 com trifenilfosfina e iodo.
Num balão de 50 mL adicionou-se 100 mg (0,38 mmol) do composto 70
(SILVA A. R., 2004), 20 mL de diclorometano, 100 mg (0,43 mmol) de I2, 100 mg
(0,42 mmol) de trifenilfosfina (ALVAREZ-MANZANEDA et al., 2004). A reação
permaneceu sob agitação magnética por 24 horas, em seguida foi adicionado ao meio
solução 5% de bissulfito de sódio (NaHSO3) mantendo-se a agitação por mais dez
minutos. Adicionou-se diclorometano e água para diluir a reação, fez-se extração em
funil de separação, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se filtração
em funil simples. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida. Esta gerou mistura de
produtos e nenhum deles foi caracterizado com sucesso.
42
3.7.5. Reação do composto 68 com trifenilfosfina e iodo.
I
OH
O
O
(68)
O
trifenilfosfina
I2
diclorometano
24 hs
O
(71)
Figura 68: Reação do composto 68 com trifenilfosfina e iodo.
Num balão de 50 mL adicionou-se 200 mg (0,7 mmol) do composto 68 (SILVA
A. R., 2004), 25 mL de diclorometano, 228 mg (0,9 mmol) de I2, 235 mg (0,9 mmol) de
trifenilfosfina (ALVAREZ-MANZANEDA et al., 2004). A reação permaneceu sob
agitação magnética por 24 horas, em seguida foi adicionado ao meio solução 5% de
bissulfito de sódio (NaHSO3) mantendo-se a agitação por mais dez minutos. Adicionouse diclorometano e água para diluir a reação, fez-se extração em funil de separação, à
fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se filtração em funil simples. O
solvente foi eliminado sob pressão reduzida e a purificação foi feita em coluna de sílica
gel tendo como eluente hexano/acetato de etila 10%. O rendimento foi de 60 %.
Caracterização:
p.f.= 116-118 °C
IV: 2973-2840 (CH2 e CH3) 1515 (C=C aromático), 1245-1178 (C-O), 836-771 (CH
aromático), 611-443 (C-I).
Massas: 394 íon molecular (100%), 338 (80%), 267 (10%), 211 (30%), 193 (10%).
RMN 1H (CDCl3): δ 1,6 (3H, s), 1,8 (2H, t, J=6,8), 2,7 (2H, t, J=6,8), 3,0 (1H, dd,
J=6,4; 16,0), 3,3 (1H, dd, J=8,6; 10,0), 3,4 (1H, dd, J=9,4; 16,0), 3,5 (1H, dd, J=4,6;
10,0), 5,0 (1H, m), 7,3 (2H, m), 7,8 (1H, dd, J=2,8; 6,4), 8,1 (1H, dd, J=2,4; 7,2),
RMN 13C (CDCl3): δ 9,5 (CH2), 20,8 (CH2), 26,6 (CH3), 26,7 (CH3), 32,5 (CH2), 36,0
(CH2), 73,2 (C), 81,9 (CH), 111,7 (C), 117,8 (C), 119,6 (C), 120,8 (CH), 122,0 (CH),
124,7 (CH), 125,1 (CH), 125,3 (C), 143,1 (C), 146,7 (C).
43
3.7.6. Reação do composto 72 com trifenilfosfina e iodo.
OH
O
trifenilfosfina
I2
diclorometano
(72)
O
mistura de produtos
24 hs
Figura 69: Reação do composto 72 com trifenilfosfina e iodo.
Num balão de 50 mL adicionou-se 100 mg (0,38 mmol) do composto 72
(SILVA A. R., 2004), 15 mL de diclorometano, 149 mg (0,58 mmol) de I2, 154 mg
(0,58 mmol) de trifenilfosfina (ALVAREZ-MANZANEDA et al., 2004). A reação
permaneceu sob agitação magnética por 24 horas, em seguida foi adicionado ao meio
solução 5% de bissulfito de sódio (NaHSO3) mantendo-se a agitação por mais dez
minutos. Adicionou-se diclorometano e água para diluir a reação, fez-se extração em
funil de separação, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se filtração
em funil simples. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida e a purificação foi feita
em coluna de sílica gel tendo como eluente haxano/acetato de etila 10%, foram
recolhidas três frações, mas não a caracterização não indicou o produto esperado.
3.7.7. Reação do composto 59 com trifenilfosfina e iodo.
OH
OH
OH
trifenilfosfina
I2
diclorometano
6 hs
(59) O
O
(68) O
Figura 70: Reação do composto 59 com trifenilfosfina e iodo.
Num balão de 50 mL adicionou-se 100 mg (0,35 mmol) do composto 59
(SILVA A. R., 2004), 15 mL de diclorometano, 140 mg (0,55 mmol) de I2, 145 mg
(0,55 mmol) de trifenilfosfina (ALVAREZ-MANZANEDA et al., 2004). A reação
permaneceu sob agitação magnética por 6 horas, em seguida foi adicionado ao meio
solução 5% de bissulfito de sódio (NaHSO3) mantendo-se a agitação por mais dez
minutos. Adicionou-se diclorometano e água para diluir a reação, fez-se extração em
funil de separação, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se filtração
em funil simples. O solvente foi eliminado sob pressãoreduzida e a purificação foi feita
em coluna de sílica gel tendo como eluente haxano/acetato de etila (10% a 20%), foram
recolhidas duas frações.
Obs: Nesta reação obteve-se o mesmo produto da reação do item 3.6.3.
44
Caracterização:
RMN 1H (CDCl3): δ 1,8 (2H, m), 2,3 (1H, ddd, J=6,6; 8,4; 17,6), 2,4 (2H, d, J=7,3),
2,6 (1H, dt, J=6,1; 17,5), 3,9 (OH), 4,8 (1H, m), 5,5 (1H, m), 7,3 (1H, td, J=1,4; 7,5),
7,4 (1H, td, J= 1,5; 7,5), 7,6 (1H, dd, J=1,5; 7,5), 7,7 (1H, dd, J=1,5; 7,5).
3.7.8. Reação do composto 63 com trifenilfosfina e iodo.
HO
PPh3/ I2
O
O
O
+
diclorometano
72 hs
(63)
(73)
(74)
Figura 71: Reação do composto 63 com trifenilfosfina e iodo.
Num balão de 50 mL adicionou-se 15 mL de diclorometano, 150 mg (0,59
mmol) de I2, 154 mg (0,59 mmol) de trifenilfosfina (ALVAREZ-MANZANEDA et al,
2004) e 140 mg (0,56 mmol) do composto 63. A reação permaneceu sob agitação
magnética por 72 horas, em seguida foi adicionado ao meio solução 5% de bissulfito de
sódio (NaHSO3) mantendo-se a agitação por mais dez minutos. Em seguida fez-se
extração com diclorometano e água, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio
anidro e fez-se filtração em funil simples. Posteriormente o solvente foi evaporado sob
pressão reduzida. A purificação foi feita em coluna de sílica gel com hexano/acetato
15%, foram isolados dois produtos, o composto 73 com 10 mg, e o compostos 74 com
28 mg, ambos com aspecto de óleo amarelo claro.
Caracterização do produto 73:
IV: 2929, 2888 (CH3), 1589 (C=C aromático), 1284-1236, (C-O), 750-730 (C-H
aromático).
Massas: 232 (25%), 231 (100%), 202 (90%),
RMN 1H (CDCl3): δ 2,6 (3H, d, 1,0), 6,8 (1H, d, 1,0), 7,6 (4H, m), 8,0 (1H, m), 8,2
(1H, m), 8,6 (2H, m).
RMN 13C (CDCl3): δ 14,2 (CH3), 102,4 (CH), 120,1 (CH), 121,3 (C), 122,4 (C), 123,4
(CH), 123,5 (CH), 123,9 (CH), 124,8 (CH), 125,2 (CH), 126,7 (CH), 126,9 (CH), 127,4
(C), 127,9 (C), 128,3 (C), 148,1 (C), 154,3 (C).
Caracterização do produto 74:
IV: 2956-2925 (CH3 e CH2), 1606 (C=C aromático), 1257-1220, (C-O), 752-725 (C-H
aromático)
Massas: 234 (100%), 220 (5%)
45
RMN 1H (CDCl3): δ 1,6 (3H, d, J= 6,3), 3,1 (1H, dd, J=7,2; 15,1), 3,7 (1H, dd, J=9,6;
15,1), 5,2 (1H, m), 7,5 (1H, m), 7,6 (4H, m), 8,1 (1H, dd, J=1,3; 7,5), 8,6 (2H, dd,
J=1,6; 8,6).
RMN 13C (CDCl3): δ 22,4 (CH3), 36,8 (CH2), 80,2 (CH), 113,6 (C), 122,0 (CH), 122,3
(CH), 122,4 (C), 122,9 (CH), 123,0 (CH), 123,2 (CH), 126,3 (CH), 126,6 (CH), 126,7
(C), 126,9 (CH), 130,3 (C), 131,1 (C), 152,7 (C).
3.7.9. Reação do composto 64 com trifenilfosfina e iodo.
O
HO
PPh3/ I2
HO
O
O
O
+
diclorometano
72 hs
(64)
(75)
(76)
Figura 72: Reação do composto 64 com trifenilfosfina e iodo.
Num balão de 50 mL adicionou-se 15 mL de diclorometano, 122 mg (0,48
mmol) de I2, 126 mg (0,48 mmol) de trifenilfosfina (ALVAREZ-MANZANEDA et al.,
2004) e 130 mg (0,56 mmol) do composto 64. A reação permaneceu sob agitação
magnética por 72 horas, em seguida foi adicionado ao meio solução 5% de bissulfito de
sódio (NaHSO3) mantendo-se a agitação por mais dez minutos. Em seguida fez-se
extração com diclorometano e água, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio
anidro e fez-se filtração em funil simples. Posteriormente o solvente foi evaporado sob
pressão reduzida. A purificação foi feita em coluna de sílica gel com hexano/acetato 5%
a 10%. Obteve-se 50 mg (17 % de rendimento) do composto 76 e 20 mg do composto
75, ambos sólidos amarelo claro.
Caracterização do composto 75:
p.f.= 120-122 °C.
IV: 2983-2867 (CH3 e CH2), 1486(C=C aromático), 1268-1230, (C-O), 840-760 (C-H
aromático).
Massas: 292 (20%), 248 (100%), 249 (20%), 234 (5%), 205 (5%).
RMN 1H (CDCl3): δ 1,1 (6H, d, J=6,3), 1,6 (2H, dd, J=3,0; 13,0), 2,4 (2H, dd, J=4,9;
12,8), 4,4 (2H, m), 7,3 (4H, m), 7,7 (2H, m), 7,8 (2H, m).
RMN 13C (CDCl3): δ 21,5 (CH3), 21,5 (CH3), 48,7 (CH2), 48,7 (CH2), 75,7 (CH), 75,7
(CH), 90,7 (C), 90,7 (C), 122,7 (CH), 122,7 (CH), 127,5 (CH), 127,5 (CH), 127,8 (CH),
127,8 (CH), 128,0 (CH), 128,0 (CH), 129,0 (C), 129,0 (C), 138,4 (C), 138,4 (C).
46
Caracterização do composto 76:
p.f.= 116-118 °C.
IV: 3066-2888 (CH3 e CH2), 1484(C=C aromático), 1297-1226, (C-O), 879-759 (C-H
aromático).
Massas: 293 (M+1), 292 (50%), 248 (100%), 249 (25%), 233 (10%).
RMN 1H (CDCl3): δ 1,1 (3H, d, J=6,0), 1,3 (3H, d, J=6,1), 1,5 (1H, dd, J=3,3; 10,0),
2,1 (2H, dd, J=3,7; 9,5), 2,4 (1H, dd, J=5,5; 13,3), 4,3 (1H, m), 4,5 (1H, m), 7,3 (4H,
m), 7,7 (2H, m), 7,8 (2H, m).
RMN 13C (CDCl3): δ 21,1 (CH3), 21,6 (CH3), 47,3 (CH2), 48,3 (CH2), 73,4 (CH2), 73,9
(CH), 90,9 (C), 91,9 (C), 122,7 (CH), 122,9 (CH), 127,5 (CH), 127,7 (CH), 128,16
(CH), 128,17 (CH), 128,2 (CH), 128,8 (C), 130,8 (C), 136,6 (C), 139,6 (C), 162,2 (CH).
3.7.10. Reação do composto 66 com trifenilfosfina e iodo.
O
PPh3/ I2
HO
O
diclorometano
72 hs
(66)
(77)
Figura 73: Reação do composto 66 com trifenilfosfina e iodo.
Num balão de 50 mL adicionou-se 15 mL de diclorometano, 209 mg (0,82
mmol) de I2, 214 mg (0,82 mmol) de trifenilfosfina (ALVAREZ-MANZANEDA et al.,
2004) e 204 mg (0,8 mmol) do composto 66. A reação permaneceu sob agitação
magnética por 72 horas, em seguida foi adicionado ao meio solução 5% de bissulfito de
sódio (NaHSO3) mantendo-se a agitação por mais dez minutos. Em seguida fez-se
extração com diclorometano e água, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio
anidro e fez-se filtração em funil simples. Posteriormente o solvente foi evaporado sob
pressão reduzida. A purificação foi feita em coluna de sílica gel com hexano/acetato 5%
a 10%. Obteve-se 64 mg (34 % de rendimento) de um óleo incolor.
Caracterização:
IV: 2925-2854 (CH3), 1594 (C=C aromático), 1270-1218, (C-O), 856-765 (C-H
aromático).
Massas: 235 (M+1), 234 (100 %), 191 (10%), 77 (5%), 51 (5%).
RMN 1H (CDCl3): δ 2,3 (3H, d, J=0,7), 6,1 (1H, d, J=1,0), 7,1 (1H, m), 7,2(3H, m), 7,3
(2H, m), 7,4 (2H, m), 7,5 (2H, m).
47
RMN 13C (CDCl3): δ 13,5 (CH3), 110,1 (CH), 123,1 (C), 125,8 (CH), 125,8 (CH),
126,9 (CH), 127,0 (CH), 128,2 (CH), 128,2 (CH), 128,2 (CH), 128,54 (CH), 128,54
(CH), 128,52 (CH), 131,4 (C), 134,3 (C), 146,7 (C), 151,2 (C).
3.8. Reações com DBU.
3.8.1. Reação do composto 71 com DBU (somente agitação).
I
O
O
DBU
(71)
O
benzeno
rt, 72 h
O
(78)
Figura 74: Reação do composto 71 com DBU.
Num balão de 50 mL adicionou-se 0,1 mL (0,75 mmol) de DBU, 5 mL de
benzeno (LEE & SUK, 2002) e 100 mg (0,25 mmol) do composto 71 a reação
permaneceu sob agitação magnética por 72 horas. Em seguida adicionou-se água
destilada ao meio reacional, e fez-se a extração com acetato de etila, a fase orgânica foi
lavada com solução saturada de NH4Cl em seguida adicionou-se sulfato de sódio anidro
e fez-se filtração em funil simples. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a
purificação foi feita em placa preparativa com hexano/acetato de etila 5%, obteve-se um
óleo amarelo claro com rendimento de 26%, após purificação observou-se que restou
muito reagente de partida.
Caracterização:
IV: 2973-2850 (CH3 e CH2), 1581 (C=C), 1251-1238 (C-O), 879-792 (C-H de
aromático).
Massas: 266 íon molecular (40%), 210 (100%), 181 (5%).
RMN 1H (CDCl3): δ 1,4 (6H, s), 1,9 (2H, t, J=6,7), 2,5 (3H, s), 2,8 (2H, t, J=6,7), 6,4
(1H, s), 7,3 (1H, t, J=7,6), 7,4 (1H, t, J=7,4), 8,1 (1H, d, J=8,3), 8,2 (1H, d, J=8,3).
RMN 13C (CDCl3): δ 14,2 (CH3), 20,3 (CH2), 26,6 (CH3), 26,6 (CH3), 32,4 (CH2), 72,0
(C), 101,8 (CH), 107,2 (C), 119,2 (C), 122,5 (CH), 123,4 (CH), 123,5 (C), 123,5 (C),
124,3 (CH), 125,6 (CH), 143,7 (C), 144,2 (C), 154,3 (C).
3.8.2. Reação do composto 71 com DBU, em refluxo.
Num balão de 50 mL adicionou-se 0,1 mL (0,75 mmol) de DBU, 5 mL de
tolueno (LEE & SUK, 2002) e 100 mg (0,25 mmol) do regente 71 a reação permaneceu
48
sob refluxo por 2 horas. Em seguida adicionou-se água destilada ao meio reacional, e
fez-se a extração com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com solução saturada
de NH4Cl em seguida adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se filtração em funil
simples. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a purificação foi feita em
coluna em de sílica gel com hexano/acetato 5%. Obteve-se o mesmo óleo amarelo claro,
composto 71 da reação anterior, com rendimento de 74%.
3.9. Reações com naftoquinonas e compostos nitrogenados.
3.9.1 Reação da β-lapachona (4) com hidroxilamina.
O
N
O
OH
O
NH2OH.HCl
O
(4)
NaOH 5%
metanol
2 hs
O
(79)
Figura 75: Reação da β-lapachona (4) com hidroxilamina.
Num balão de 50 mL adicionou-se 10 mL de solução 5% de NaOH em metanol
(0,5 g de hidróxido de sódio em 10 mL de metanol) (PÉREZ-SACAU et al., 2003), 242
mg (1mmol) de β-lapachona, 75 mg (1,086 mmol) de cloridrato de hidroxilamina
(NH2OH.HCl). A reação permaneceu sob agitação magnética por aproximadamente 2
horas. Em seguida fez-se a neutralização com ácido acético, o solvente foi removido á
vácuo. Adicionou-se água e diclorometano e fez-se extração em funil de separação, à
fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro, fez-se filtração em funil simples. O
solvente foi eliminado sob pressão reduzida. A purificação foi feita com recristalização
em etanol. Obteve-se um sólido laranja com rendimento de 77%.
Caracterização:
p.f.= 173-176 °C.
IV: 3430 (OH), 2971-2856 (CH3 e CH2), 1614-1591 (C=O e C=N),1527 (C=C
aromático), 1257-1236 (C-O), 838-732 (C-H aromático).
Massas: 257 íon molecular (100%), 240 (50%), 226 (40%), 201 (40%), 130 (60%).
RMN 1H (CDCl3): δ 1,4 (6H, s), 1,8 (2H, t, J=6,6), 2.6 (2H, t, J=6,6), 7,4 (2H, m), 7,9
(1H, dd, J=1,8; 6,9), 8,2 (1H, dd, J=1,8; 7,0), 17,9 (H).
RMN 13C (CDCl3): δ 15,3 (CH2), 26,7 (CH3), 26,7 (CH3), 31,3 (CH2), 79,3 (C), 162,0
(C), 109,0 (C), 122,3 (CH), 123,3 (CH), 125,5 (C), 128,9 (CH), 130,0 (C), 130,5 (CH),
143,0 (C=N), 180,6 (C=O).
49
3.9.2. Reação da α-lapachona (5) com hidroxilamina.
NOH
O
O
NH2OH.HCl 8
NaOH 5%
metanol
9
7
6
9a
10
5a 5
10a
HON
1
O
1'
2
4a
2'
3
4
O
O
O
cristalino
solução
(80)
O
Figura 76: Reação da α-lapachona (5) com hidroxilamina.
Num balão de 50 mL adicionou-se 10 mL de solução 5% de NaOH em metanol
(0,5 g de hidróxido de sódio em 10 mL de metanol) (PÉREZ-SACAU et al., 2003), 242
mg (1, mmol) de α-lapachona (5), 75 mg (1,0 mmol) de cloridrato de hidroxilamina
(NH2OH.HCl). A reação permaneceu sob agitação magnética por aproximadamente 2
horas. Em seguida fez-se a neutralização com ácido acético, o solvente foi removido á
vácuo. Adicionou-se água e diclorometano e fez-se extração em funil de separação, à
fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro, fez-se filtração em funil simples. O
solvente foi eliminado sob pressão reduzida. A purificação foi feita com recristalização
em etanol. Obteve-se 96,2 mg de um sólido amarelo, o rendimento foi de 37%.
Caracterização:
p.f.= 172-174 °C.
IV: 3160 (OH), 2975-2937 (CH2 e CH2), 1639 (C=N ou C=O), 1565 (C=C), 1272-1197
(C-O), 819-765 (C-H).
Massas: 257 (80%), 240 (50%), 201 (25%), 158 (20%), 130 (60%).
RMN 1H (CDCl3): δ 1.4 (6H, s), 1.8 (2H, t, J=6,6), 2.6 (2H, t, J=6,6), 7,5 (1H, td,
J=1,2, 7,7), 7.6 (1H, td, J=1,4; 7,6), 8.2 (1H, dd, J=1,2; 7,6), 9.0 (1H, d, J=7,8), 12.2
(H).
RMN 13C (CDCl3): δ 16.9 (CH2), 26.8 (CH3), 26.8 (CH3), 31.8 (CH2), 78.4 (C), 113.6
(C), 126.8 (CH), 126.9 (C), 129.8 (CH), 130.7 (C), 130.7 (CH), 132.6 (CH), 139.7
(C=N), 156.6 (C), 184.0 (C=O).
3.9.3. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidroxilamina em presença de
hidróxido de sódio.
O
O
OCH3
(6)
O
NH2OH.HCl
NaOH 5%
metanol
30 min
O
OH
O
outros
(3) O
(7)
O
Figura 77: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidroxilamina em presença de
hidróxido de sódio.
50
Num balão de 50 mL adicionou-se 20 mL de solução 5% de NaOH em metanol
metanol (0,5 g de hidróxido de sódio em 10 mL de metanol) (PÉREZ-SACAU et al.,
2003), 256 mg (1 mmol) de 2-metóxi-lapachol (6), 75 mg (1 mmol) de cloridrato de
hidroxilamina (NH2OH.HCl). A reação permaneceu sob agitação magnética por
aproximadamente 30 minutos. Em seguida fez-se a neutralização com ácido acético, o
solvente foi removido á vácuo. Adicionou-se água e diclorometano e fez-se extração
em funil de separação, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro, fez-se
filtração em funil simples. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida. Observou-se
a formação de lapachol (3), α-xiloidona (7) e uma grande mistura de outros produtos.
3.9.4. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidroxilamina com carbonato de sódio
5%.
Num balão de 50 mL adicionou-se 20 mL de uma solução 5% de carbonato de
sódio em metanol (0,5 g de carbonato de sódio em 10 mL de metanol), 256 mg (1
mmol) de 2-metóxi-lapachol (6) e 139 mg (2 mmol) de cloridrato de hidroxilamina. A
reação permaneceu sob agitação magnética por 24 horas. Em seguida o solvente foi
eliminado à pressão reduzida, e fez-se extração com diclorometano e água, adicionou-se
sulfato de sódio anidro a fase orgânica, fez-se filtração em funil simples. O solvente foi
removido sob pressão reduzida. Obteve-se novamente traços de lapachol (3), αxiloidona (7) e outros sub-produtos.
3.9.5. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidroxilamina e metóxido de sódio 5%.
O
OCH3
NH2OH.HCl
-
(6)
O
+
Mistura de produtos
CH3O Na 5%
metanol
72 hs
Figura 78: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidroxilamina e metóxido de sódio
5%.
Num balão de 50 mL adicionou-se 20 mL de uma solução 5% metóxido de sódio
em metanol (0,5 g de metóxido de sódio em 10 mL de metanol), 256 mg (1 mmol) de 2metóxi-lapachol (6) e 139 mg (2 mmol) de cloridrato de hidroxilamina. A reação
permaneceu sob agitação magnética por 72 horas. Em seguida o solvente foi removido à
pressão reduzida, adicionou-se diclorometano e água destilada e fez-se extração em
funil de sepraçao, adicionou-se sulfato de sódio anidro a fase orgânica e fez-se filtração
em funil simples. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida. A purificação foi feita
em cromatografia em coluna com hexano/ acetato 10 a 30%.
51
3.9.6. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidroxilamina e metóxido de sódio em
quantidade estequiométrica.
O
NOH
OCH3
-
(6) O
NOH
NH2OH.HCl
CH3O Na
metanol
72 hs
H
+
(81) O
Figura 79: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com cloridrato de hidroxilamina e
metóxido de sódio (quantidade estequiométrica de base).
Num balão de 50 mL adicionou-se 20 mL de metanol, 108 mg (2 mmol) de
metóxido de sódio, 256 mg (1 mmol) de 2-metóxi-lapachol (6) e 139 mg (2 mmol) de
hidroxilamina. A reação permaneceu sob agitação magnética por 72 horas. Em seguida
o solvente foi evaporado à pressão reduzida. Adicionou-se diclorometano e água
destilada e fez-se extração em funil de separação. À fase orgânica adicionou-se sulfato
de sódio anidro e fez-se filtração em funil simples. O solvente foi removido sob pressão
reduzida. A purificação foi feita em cromatografia em coluna com hexano/ acetato 10 a
30% %. Obteve-se 65 mg de um sólido amarelo (23 % de rendimento). Não foi possível
obter o ponto de fusão deste composto, pois ele carboniza antes de feundir.Esta reação
foi repetida com 1mmol de metóxido de sódio, 1 mmol de hidroxilamina e 1mmol de 2metóxi-lapachol (6), e foi verificado novamente a formação do produto 81, sendo que o
rendimento foi bem menor (15%).
Caracterização:
IV: 3396-3253 (OH), 2967-2923 (CH2 e CH3), 1681 (C=N),1589 (C=O), 890 (CH de
aromático).
Massas: (5%) íon molecular, 255 (10%), 239 (100%), 212 (70%), 130 (50%).
RMN 1H (acetona-deuterada): δ 1,3 (3H, s), 1,4 (3H, s), 2,6 (2H, m), 4,9 (1H, m), 5,5
(1H, t, J=5,7), 7,5 (1H, td, J=1,1; 8,0), 7,6 (1H, td, J=1,3; 8,3), 8,04 (1H, d, J=7,9), 8,09
(1H, dd, J=0,9; 7,8), 11,0 (H), 11,8 (H).
RMN 13C (acetona-deuterada): δ 17,7 (CH3), 25,6 (CH3), 29,9 (CH2), 35,1 (CH),
121,2 (CH), 125,0 (CH), 127,7 (CH), 130,6 (CH), 133,5 (C), 134,8 (CH), 135,6 (C),
136,8 (C), 152,2 (C=N), 153,7 (C=N), 182,0 (C=O).
52
3.9.7. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com cloridrato de semicarbazida em meio
básico.
O
O
N
OCH3
(6) O
NH2
N
O
NH2CONHNH2.HCl
Base
metanol
48 hs
H
(82) O
Figura 80: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com cloridrato de semicarbazida em meio
básico.
Num balão de 50 mL adicionou-se 256 mg (1 mmol) de 2-metóxi-lapachol (6),
223 mg (2 mmol) de cloridrato de semicarbazida, 240 mg (2 mmol) de MgSO4, e 10 mL
de uma solução 5% de metóxido de sódio em metanol (5g de metóxido de sódio em 10
mL de metanol), a reação permaneceu sob agitação magnética por 48 horas. Em seguida
o solvente foi removido à pressão reduzida. Adicionou-se diclorometano e água
destilada e fez-se extração em funil de separação, à fase orgânica adicionou-se sulfato
de sódio anidro e fez-se filtração em funil simples. Em seguida o solvente foi eliminado
sob pressão reduzida. A purificação foi feita em coluna de sílica gel com hexano/acetato
10-40% e em placa preparativa, obteve-se 15 mg (5 % de rendimento) de um sólido
vermelho. Esta reação também foi repetida em refluxo, contudo o rendimento também
foi baixo. Outra reação foi feita utilizando-se as mesmas quantidades mencionados
acima substituindo a base por 5 mL de priridina, nesta caso obteve-se após purificação
63 mg (21% de rendimento) do mesmo produto da reação com metóxido de sódio.
Caracterização:
p.f.= 195-197°.
IV: 3477-3446 (NH2), 3286 (NH), 2971 (CH3), 1579 (C=O), 1656 (C=O), 1621 (C=N),
779 (C=H aromático).
Massas: 281, 252 (100%), 237 (25%), 224 (15%), 168 (5%), 154 (10%).
RMN 1H (piridina-deuterada): δ 1,4 (6H, s), 5,6 (1H, d, J= 9,8), 7,0 (1H, d, J=9,8),
7,4 (1H, td, J= 7,9), 7,6 (1H, td, J=1,1; 7,9), 7,9 (1H, d, J=7,8), 8,3 (1H, d, J=7,8), 14,1
(1H, s).
RMN 13C (piridina-deuterada): δ 27,5 (CH3), 27,5 (CH3), 77,7 (C), 110,4 (C), 117,7
(CH), 122,8 (CH), 128,0 (CH), 128,4 (CH), 130,2 (C), 130,7 (C), 133,4 (CH), 134,6
(CH), 135,5 (C), 145,13 (C=N), 157,0 (C=O), 181,1 (C=O).
53
3.9.8. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com cloridrato de semicarbazida em
metóxido de sódio (quantidade estequiométrica de base).
O
C
O
N
OCH3
(6)
O
NH2CONHNH2.HCl
MeOH
48 hs
(83)
NH2
N
H
OCH3
O
Figura 81: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com cloridrato de semicarbazida em
metóxido de sódio (quantidade estequiométrica de base).
Num balão de 50 mL adicionou-se 256 mg (1 mmol) de 2-metóxi-lapachol (6),
223 mg (2 mmol) de cloridrato de semicarbazida, 108 mg (2 mmol) de metóxido de
sódio, 240 mg (2 mmol) de MgSO4 e 10 mL de metanol, a reação permaneceu sob
agitação magnética por 48 horas. Em seguida o solvente foi removido sob pressão
reduzida e fez-se extração com diclorometano e água, à fase orgânica adicionou-se
sulfato de sódio anidro e fez-se filtração em funil simples. Em seguida o solvente foi
eliminado sob pressão reduzida. A purificação foi feita em coluna de sílica gel com
hexano/acetato 20-40%. Obteve-se 60 mg (19% de rendimento) de um sólido laranja.
Caracterização:
p.f.= 130-132 ° C.
IV: 3556-3465 (NH2), 3280 (NH), 2963-2931 (CH3 e CH2), 1685 (C=O), 1645 (C=O),
1600 (C=N), 1531 (C=C aromático), 780 (C=H aromático).
Massas: 314 (M+1), 271 (60%), 255 (100%), 242 (75%), 226 (25%), 186 (60%).
RMN 1H (DMSO): δ 1,6 (3H, s), 1,7 (3H, s), 3,2 (2H, d, J=7,0), 3,8 (3H, s), 5,0 (1H,
m), 7,1 (2H, s), 7,5 (1H, td, J=1,0; 7,8), 7,6 (1H, td, J=1,5; 7,2), 7,9 (1H, dd, J=1,0;
7,8), 8,5 (1H, d, J=7,5), 10,6 (1H, s).
RMN 13C (DMSO): δ 17,8 (CH3), 22,3 (CH2), 25,4 (CH3), 61,4 (CH3), 121,2 (C), 124,3
(CH), 125,1 (CH), 128,6 (C=N), 128,7 (CH), 129,2 (C), 130,5 (CH), 131,1 (C), 132,3
(C), 134,0 (CH), 155,1 (C), 157,7 (C=O), 184,0 (C=O).
54
3.9.9. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) e 2,4-dinitro-fenil-hidrazina.
NO2
O2N
N
O
OCH3
(6)
NH
OCH3
2,4-dinitrofenilhidrazina. H2SO4
MeOH
O
(84)
O
Figura 82: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 2,4-dinitro-fenil-hidrazina.
Num balão de 50 mL adicionou-se 256 mg (1 mmol) de 2-metóxi-lapachol (6),
594 mg (2 mmol) de 2,4-dinitro-fenil-hidrazina.H2SO4, 240 mg (2 mmol) de MgSO4 e
20 mL metanol, a reação permaneceu sob agitação magnética por 48 horas. Em seguida
o solvente foi removido sob pressão reduzida e fez-se extração com diclorometano e
água, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se filtração em funil
simples. Posteriormente o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação
foi feita em coluna de sílica gel com hexano/acetato 20-50%. Obteve-se 85 mg (18% de
rendimento) de um sólido vermelho.
Caracterização:
p.f.= 198-200 °C.
IV: 3239 (N-H), 2964-2856 (CH3 e CH2), 1635 (C=O), 1616 (C-N), 1589 (NO2), 1500
(C=C aromático), 835-779 (C-H aromático).
Massas: 268, 183 (100%), 167 (10%).
RMN 1H (CDCl3): δ 1,6 (3H, s), 1,8 (3H, s), 3,3 (2H, d, J=5,5), 3,9 (3H, s), 5,1 (1H,
m), 7,5 (1H, t, J=6,8), 7,6 (1H, t, J=7,5), 8,1 (1H, d, J=7,4), 8,3 (1H, m), 8,4 (1H, m),
8,5 (1H, m), 9,1 (1H, s), 13,9 (H).
RMN 13C (CDCl3): δ 18,0 (CH3), 20,6 (CH), 25,6 (CH3), 62,1 (CH3), 116,7 (C), 120,3
(CH), 122,8 (CH), 123,6 (CH), 126,3 (CH), 129,6 (CH), 129,9 (CH), 129,9 (C), 131,3
(C=N), 132,4 (C), 132,9 (CH2), 133,5 (C), 133,6 (C), 135,1 (CH), 139,6 (C), 144,0 (C),
157,0 (C), 184,5 (C=O).
55
3.9.10. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 2,4-dinitro-fenil-hidrazina em meio
básico.
O
OCH3
2,4-dinitrofenilhidrazina. H2SO4
Base
Metanol
(6) O
Mistura de produtos
3 hs
Figura 83: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 2,4-dinitro-fenil-hidrazina em meio
básico.
Num balão de 50 mL adicionou-se 256 mg (1, mmol) de 2-metóxi-lapachol (6),
594 mg (2 mmol) de 2,4-dinitro-fenil-hidrazina.H2SO4, 240 mg (2 mmol) de MgSO4 e
20 mL de uma solução 5% de metóxido de sódio em metanol (1 g de metóxido de sódio
em 20 mL de metanol), a reação permaneceu sob agitação magnética por 3 horas. Em
seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida e fez-se extração com
diclorometano e água, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se
filtração em funil simples. Posteriormente o solvente foi evaporado sob pressão
reduzida. A purificação foi feita em coluna de sílica gel com hexano/acetato 5-50%,
contudo após purificação nenhuma das frações isoladas confirmou a presença dos
produtos esperados. Esta reação foi repetida utilizando-se as mesmas quantidades
mencionadas acima trocando-se o metóxido de sódio por piridina, contudo o resultado
também não foi positivo.
3.9.11. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com tiossemicarbazida.
S
C
N
O
N
OCH3
(6) O
H
OCH3
NH2CSNHNH2
MeOH
24 hs
NH2
(85)
O
Figura 84: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com tiossemicarbazida.
Num balão de 50 mL adicionou-se 256 mg (1 mmol) de 2-metóxi-lapachol (6),
219 mg (2 mmol) de tiosemicarbazida, 240 mg (2 mmol) de MgSO4 e 10 mL metanol, a
reação permaneceu sob agitação magnética por 24 horas. Em seguida o solvente foi
removido sob pressão reduzida e fez-se extração com diclorometano e água, à fase
orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se filtração em funil simples.
Posteriormente o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação foi feita
em coluna de sílica gel com hexano/acetato 20-40%, obteve-se 72 mg (21 % de
rendimento) de um sólido laranja.
Caracterização:
p.f.= 136-138 °C.
56
IV: 3423-3299 (NH2), 3156 (NH), 2964-2923 (CH3 e CH2), 1639 (C=O), 1639 (C=N),
1521 (C=C aromático), 1108 (C=S), 777 (C=H aromático).
Massas: 288 (5%), 268 (40%), 254 (20%), 225 (20%), 197 (5%)
RMN 1H (CDCl3): δ 1,6 (3H, d, 1,0), 1,7 (3H, s), 3,3 (2H, d, 7,0), 3,8 (3H, s), 5,1 (1H,
m), 7,5 (2H, m), 8,0 (1H, m), 8,1 (1H, m), 11,7 (1H, s).
RMN 13C (CDCl3): δ 17,8 (CH3), 20,6 (CH2), 25,6 (CH3), 61,7 (CH3), 120,1 (C), 123,1
(CH), 126,4 (CH), 129,5 (CH2), 130,1 (C), 131,5 (C), 132,4 (C), 133,1 (C), 133,3 (CH),
133,6 (CH), 157,3 (C), 179,5 (C=S), 184,5 (C=O).
3.9.12. Teantativa de reação do 2-metóxi-lapachol (6) com tiosemicarbazida em
meio básico.
Num balão de 50 mL adicionou-se 256 mg (1 mmol) de 2-metóxi-lapachol (6),
219 mg (2 mmol) de tiosemicarbazida, 240 mg (2 mmol) de MgSO4 e 10 mL de uma
solução 5% de metóxido de sódio em metanol (0,5 g de metóxido de sódio em 10 mL de
metanol), a reação permaneceu sob agitação magnética por 24 horas. Em seguida o
solvente foi removido sob pressão reduzida e fez-se extração com diclorometano e água,
à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se filtração em funil simples.
Posteriormente o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A reação apresentou um
escurecimento e após a purificação nenhuma fração foi caracterizada com sucesso.
3.9.13. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 4-hidróxi-benzo-hidrazida.
OH
O
O
NH
O
OCH3
N
HO
OCH3
NHNH2
(6)
Metanol
O
48 hs
(86)
O
Figura 85: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 4-hidróxi-benzo-hidrazida.
Num balão de 50 mL adicionou-se 256 mg (1 mmol) de 2-metóxi-lapachol (6),
304 mg (2 mmol) de 4-hidróxi-benzo-hidrazida, 240 mg (2 mmol) de MgSO4 e 30 mL
metanol, a reação permaneceu sob agitação magnética por 48 horas. Em seguida fez-se
filtração em funil de büchner para retirar o excesso de hidrazida que não reagiu, o
solvente foi removido sob pressão reduzida. Adicionou-se diclorometano e água e fez-se
extração em funil de separação, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e
fez-se filtração em funil simples. Posteriormente o solvente foi evaporado sob pressão
reduzida. A purificação foi feita em coluna de sílica gel com hexano/acetato 30-40%,
obteve-se 17 mg (4% de rendimento) de um sólido laranja.
57
Caracterização:
p.f.= 215-218 °C.
IV: 3430 (NH, OH), 2971-2929 (CH3 e CH2), 1639 (C=N), 1606 (C=O), 1517 (C=C
aromático), 760 (C=H aromático).
Massas: 281, 255 (100%), 240 (90%), 225 (50%), 195 (20%).
RMN 1H (piridina-deuterada): δ 1,6 (3H, s), 1,7 (3H, s), 3,4 (2H, d, J=6,7), 3,8 (3H,
s), 5,3 (1H, m), 7,3 (2H, d, J=8,6), 7,4 (1H, td, J=1,0; 8,1), 7,5 (1H, td, J=1,4; 8,1), 8,3
(1H, d, J=7,8), 8,3 (2H, d, J=8,6), 8,7 (1H, d, J= 7,6), 12,7 (1H, s).
RMN 13C (piridina-deuterada): δ 18,4 (CH3), 23,7 (CH2), 26,1 (CH3), 62,2 (CH3),
117,1 (C), 117,1 (CH), 117,1 (CH), 122,1 (CH), 124,4 (C), 125,2 (CH), 126,6 (CH),
129,8 (CH), 131,0 (C), 131,2 (CH), 131,2 (CH), 132,9 (C), 133,1 (CH), 133,4 (C),
135,5 (C=N), 158,3 (C), 163,8 (C=O), 163,8 (C), 185,3 (C=O).
3.9.14. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 4-hidróxi-benzo-hidrazida em meio
básico.
HO
O
H
O
OCH 3
O
HO
O
M e tanol
Piridina
72 hs
O
N
NHN H 2
(6)
N
(87)
O
Figura 86: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 4-hidróxi-benzo-hidrazida em meio
básico.
Num balão de 50 mL adicionou-se 256 mg (1 mmol) de 2-metóxi-lapachol (6),
304 mg (2 mmol) de 4-hidróxi-benzo-hidrazida, 240 mg (2 mmol) de MgSO4, 30 mL
metanol e 5 mL de piridina, a reação permaneceu sob agitação magnética por 72 horas.
Em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida e fez-se extração com
diclorometano e água, à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se
filtração em funil simples. Posteriormente o solvente foi evaporado sob pressão
reduzida. Observou-se por c.c.f. a formação de dois produtos. A purificação foi feita
em coluna de sílica gel com hexano/acetato 30-50%, e cromatografia em camada
delgada tendo como eluente acetona/hexano 30%. Obteve-se 68 mg (18 de rendimento
%) do produto majoritário (sólido roxo) e 10 mg de um outro sólido violeta, sendo que
este último embora tivesse aparência de um produto puro não foi bem caracterizado.
Caracterização:
p.f.= 210-212 °C.
58
IV: 3344-3197 (NH, OH), 2994 (CH3), 1679 (C=N), 1654 (C=O), 1540 (C=C
aromático), 779 (C=H aromático).
Massas: 281, 252, 237 (100%), 208 (10%).
RMN 1H (piridina-deuterada): δ 1,4 (3H, s), 1,5 (3H, s), 5,6 (1H, d, J=9,8), 7,0 (1H,
d, J=9,7), 7,2 (2H, d, J=8,4), 7,4 (1H, t, J=7,4), 7,5 (1H, t, J=7,3), 7,9 (1H, d, J=7,4),
8,1 (1H, d, J=7,5), 8,3 (2H, d, J=8,4), 12,1 (1H, s).
RMN 13C (piridina-deuterada): δ 28,7 (CH3), 27,1 (CH3), 62,5 (C), 115,1 (C), 116,2
(CH), 116,2 (CH), 124,7 (C), 125,6 (CH), 126,2 (CH), 130,7 (CH), 130,8 (CH), 130,8
(CH), 132,5 (CH), 132,6 (C), 133,4 (C), 133,7 (CH), 145,7 (C), 162,7 (C), 169,0 (C=O),
177,6 (CH), 179,9 (C=O), 181,3 (C=O).
3.9.15. Reação do lapachol (3) com cloridrato de semicarbazida.
O
N
O
NH2
N
H
OH
OH
NH2CONHNH2.HCl
(3)
O
MeOH
72 hs
(88)
O
Figura 87: Reação do lapachol (3) com cloridrato de semicarbazida.
Num balão de 50 mL adicionou-se 242 mg (1 mmol) de lapachol (3), 223 mg (2
mmol) de cloridrato de semicarbazida, 240 mg (2 mmol) de MgSO4 e 10 mL de uma
solução 5% de metóxido de sódio em metanol (0,5 g de metóxido de sódio em 10 mL de
metanol), a reação permaneceu sob agitação magnética por 72 horas. Em seguida o
solvente foi removido sob pressão reduzida e fez-se extração com diclorometano e água,
à fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se filtração em funil simples.
Posteriormente o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação foi feita
em coluna de sílica gel com hexano/acetato 10-50%. Obteve-se 127 mg (42 % de
rendimento) de um sólido laranja. Esta reação foi repetida nas mesmas condições
mencionadas acima com exceção do metóxido de sódio, foi confirmado que o produto
formado era o mesmo da reação em meio básico.
Caracterização:
p.f.= 192-194 °C.
59
IV: 3479-3124 (NH, OH), 2948-2856 (CH3 e CH2), 1689-1594 (C=N e C=O), 1575
(C=C aromático), 773 (C=H aromático).
Massas: 283 (15%), 282 (50%), 267 (10%), 239 (100%), 211 (15%), 196 (15%).
RMN 1H (DMSO): δ 1,6 (3H, s), 1,7 (3H, s), 3,2 (2H, d, J=6,5), 5,0 (1H, m), 7,2 (OH),
7,4 (2H, m), 7,9 (1H, d, J=6,8), 8,4 (1H, d, J= 6,8), 14,3 (1H, s).
RMN 13C (DMSO): δ 17,9 (CH3), 21,2 (CH2), 25,6 (CH3), 117,3 (C), 122,1 (CH),
123,5 (CH), 123,6 (CH), 126,3 (CH), 128,2 (C), 129,2 (C), 129,8 (C), 131,2 (CH),
131,6 (C=N), 155,6 (C), 162,8 (C=O), 180,9 (C=O).
3.9.16. Reação do lapachol (3) com 4-hidróxi-benzo-hidrazida.
OH
O
O
O
OH
NH
HO
N
NHNH2
(3) O
OH
Metanol
48 hs
(89)
O
Figura 88: Reação do lapachol (3) com 4-hidróxi-benzo-hidrazida.
Num balão de 50 mL adicionou-se 242 mg (1 mmol) de lapachol (3), 304 mg (2
mmol) de 4-hidróxi-benzo-hidrazida, 240 mg (2 mmol) de MgSO4 e 30 mL metanol, a
reação permaneceu sob agitação magnética por 48 horas. Em seguida o solvente foi
removido sob pressão reduzida e fez-se extração com diclorometano e água, à fase
orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro e fez-se filtração em funil simples.
Posteriormente o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação foi feita
em coluna de sílica gel com hexano/acetato 40-70%. Obteve-se 54 mg (14 % de
rendimento) de um sólido amarelo-alanjado. Esta foi repetida utilizando-se solução 5%
de metóxido de sódio em metanol, foi confirmado através da caracterização que o
produto obtido foi o mesmo da reação anterior.
Caracterização:
p.f.= 160 e 162 °C.
IV: IV: 3403-3257 (NH, OH), 2925-2852 (CH3 e CH2), 1664-1604 (C=N e C=O), 1596
(C=C aromático), 846-773 (C=H aromático).
Massas: 309, 283, 267, 227 (100%), 209 (10%), 199 (10%), 181 (10%).
RMN 1H (DMSO): δ 1,6 (3H, s), 1,7 (3H, s), 3,2 (2H, d, J=6,2), 5,0 (1H, m), 6,9 (2H,
d, J=8,8), 7,5 (2H, m), 7,8 (2H, d, J=8,7), 8,0 (1H, dd, J=1,0; 7,7), 8,2 (1H, dd, J=1,0;
7,6), 10,4 (OH), 16,1 (1H, s).
60
RMN 13C (DMSO): δ 18,4 (CH3), 21,6 (CH2), 25,9 (CH3), 116,3 (C), 117,9 (CH),
122,7 (CH), 123,0 (C), 123,6 (CH), 124,5 (CH), 127,6 (CH), 129,4 (CH), 130,5 (C),
130,7 (C), 131,6 (CH), 131,6 (CH), 132,1 (C), 134,4 (C=N), 162,4 (C), 164,2 (C), 165,0
(C=O), 181,1 (C=O).
3.10. Resumo das reações.
3.10.1. Reações com organometálicos.
O
O
O
(4)
O
HO
brometo de
benzila
Sn
EtOH/H2O
O
(55)
HO
(5)
O
OCH3
O
(3) R=H
(6) R=OCH3
OH
O
O
brometo
de alila
(62)
(58) R=OH
O
(56) R=OCH3
brometo
de alila
O
O
(60) O
HO
O
O
OR
O
O brometo de
alila
In
EtOH/H2O
(61)
O
HO
OR
O
(57)
brometo de
benzila
In
EtOH/H2O
In
EtOH/H2O
(59)
O
brometo de
benzila
In
EtOH/H2O
O
HO
brometo de
alila
HO
O
(65)
O
In
EtOH/H2O
HO
O
(66)
HO
HO
+
Sn
THF/H2O
(64)
(63)
Figura 89: Reações com organometálicos.
61
3.10.2. Reações com trifenilfosfina e iodo.
HO
O
O
O
(55)
OH
OH
O
(67) O
O
(57)
O
OH
O
O
produtos instáveis
+
(5)
(70) O
produto instável
O
OH
O
HO
O
O
+
O
(72) O
(63)
(74)
(73)
I
(68)
O
HO
O
O
(71)
(68)
O
O
HO
O
O
HO
O
O
O
OH
(59)
OH
OH
OH
O
O
+
(64)
(66) O
(75)
(77)
(76)
Figura 90: Reações com trifenilfosfina e iodo.
62
3.10.3. Reações da β -lapachona e α-lapachona com cloridrato de hidroxilamina.
O
N
OH
O
O
NH2OH.HCl
NaOH 5%
metanol
2 hs
O
(4)
O
(79)
O
NOH
O
(5)
NH2OH.HCl
O
cristalino
solução
NaOH 5%
metanol
2 hs
O
HON
O
(80)
O
O
Figura 91: Reações da β-lapachona e α-lapachona com cloridrato de hidroxilamina.
3.10.4. Reações do 2-metóxi-lapachol com compostos nitrogenados.
HO
H
O
NOH
O
N
NOH
N
Mistura de
produtos
- benzo
-hidrazida
4-hidroxi
-
OH
- benzo
-hidrazida
4-hidroxi
-
N
OCH3
O
O
N
NH2OH.HCl
+
CH3O Na
MeOH
O
NH
(86)
(81)
MeOH
Base
O
O
C
NH2OH.HCl
CH3O-Na+ 5%
MeOH
(87)
O
H
mistura de
produtos
NO2
2,4-dinitro
MeOH
(6)
N
N
H
O
NH2CONHNH2.HCl
MeOH
Base
Degradação
O
C
N
N
NH2
NH2
N
H
O
(82)
O
H
OCH3
OCH3
(84)
N
NH2CSNHNH2
MeOH
S
NO2
H
OCH3
NH2CONHNH2.HCl
MeOH
O
NH2CSNHNH2
MeOH
Base
N
O
OCH3
MeOH
2,4-dinito
MeOH
Base
NH2
(85) O
Figura 92: Reações do 2-metóxi-lapachol com compostos nitrogenados.
63
3.10.5. Reações do lapachol e compostos nitrogenados com excesso de base e sem
base.
O
O
OH
N
NH2CONHNH2.HCl
NH2
N
OH
MeOH
(3)
H
O
O
MeOH
OH
O
NH
N
OH
O
Figura 93: Reações do lapachol e compostos nitrogenados com excesso de base e sem
base.
3.11.Parte biológica.
Os compostos mostrados na Figura 94, foram testados em formas tripomastigotas
do Trypanosoma cruzi e os compostos da Figura 95 foram testados em cepas de
Plasmodium falciparum.
H
C
I
OH
OH
O
O
O
(71)
(78)
(55)
OH
(57)
O
OH
O
O
(80) O
NOH
(90)
(81) O
O
(79)
NOH
OH
O
NOH
O
O
O
O
C
OH
NOH
O
O
O
(68)
(67) O
O
OH
HO
OCH3
(69) O
OH
OCH3
(56)
O
(58)
O
Figura 94: Compostos testados em T. cruzi.
64
H
O
C
NOH
O
OH
NH2
N
N
O
O
O
H
OCH3
O
O
(60)
OH
O
O
C
OH
(68) O
(90) O
(55) O
(79)
O
(83)
NO2
O
NO2
N
OH
N
OCH3
N
N
H
H
OH
NOH
O
O
OH
OCH3
(88)
O
(69)
NH2
(84)
(67) O
(80) O
O
O
O
NOH
O
NOH
(81) O
H
N
(87)
OH
N
OH
OH
OH
O
(58)
O
(57)
O
O
Figura 95: Compostos testados em Plasmodium falciparum.
3.11.1. Testes em Trypanosoma cruzi.
Os ensaios foram realizados tratando-se a forma tripomastigota sangüínea (5% do
parasita) por 24 h à temperatura de 4οC. As amostras foram solubilizadas em DMSO.
3.11.2. Testes em Plasmodium falciparum.
Os testes de proliferação foram realizados utilizando-se a cepa de Plasmodium
falciparum clone W2 (cloroquina-resistente, mefloquina-sensível) após 24 horas de
incubação parasitodrogas foram adicionados ao meio de cultura 25 µL/ poço de [3H]hipoxantina a [0,5 µCi/poço], e incubados por um período de 24 horas a 37 °C. As
placas foram congeladas por 6-18 horas e após este período descongeladas e as células
foram colhidas em capilares de vidro, onde as amostras foram colocadas em bolsas e
emergidas em cintilação de fluxo, por emissão radioativa de 1205 betaplate. As
amostras foram solubilizadas em DMSO, e a concentração deste no meio foi feita por
diluições: 15µL da amostra em DMSO puro para 750µL de meio.Os ensaios foram
feitos em células sangüíneas infectadas com 5% do parasito.
65
4.0 RESULTADOS E DISCUSSÃO
4.1. Obtenção e caracterização do lapachol (3), β-lapachona (4) e 2-metoxi-lapachol
(6).
4.1.1 Extração do lapachol (3) (2-hidroxi-3-(3-metil-but-2-en-1-il)-1,4naftoquinona).
O
O
8
7
6
5
9
10
1
4
O
(3)
OH
2
3
O-
CO3
2'
3'
4'
1'
5'
+
CO2
+
H2O
+
H
O
Figura 96: lapachol (3) e o seu ânion.
A extração baseia-se na considerável acidez do lapachol (pKa ≈ 6,2).
(OSSOWSKI et al., 2008). Quando a solução de carbonato foi adicionada sobre a
madeira moída, imediatamente observou-se o aparecimento de uma coloração roxa. O
hidrogênio ácido (do grupo OH) do lapachol (3) é facilmente perdido em presença de
base, formando um ânion deslocalizado. Em seguida, quando se adiciona o ácido
sulfúrico diluído, ocorre a neutralização do ânion, dando origem a um precipitado de
coloração amarela na solução (formação do lapachol) e ao aparecimento de espuma
devido à liberação de CO2.
Após a filtração, toda a fase aquosa foi descartada. O material sólido foi
solubilizado a quente em acetato de etila e filtrado a vácuo, sendo a fase sólida
(impurezas escuras) descartada. Em seguida a solução filtrada foi resfriada em banho de
gelo e submetida a uma nova filtração a vácuo: grande quantidade de lapachol (3) ficou
retida no papel de filtro. Este processo foi repetido várias vezes; posteriormente fez-se a
recristalização do material de etanol, quando foi possível obter o lapachol (3) puro
(cristais amarelos, p.f. 141-143 °C).
OBS: Usou-se carbonato em vez de hidróxido de sódio, porque com esta última ocorre a
extração de outros constituintes do pó da madeira, como por exemplo taninos.
Dados espectroscópicos do lapachol (3):
IV: 3351-2967 (OH), 2914-2853 (CH2 e CH3), 1642 (C=O), 1589 (C=C aromático),
791-724 (CH de aromático), pág. 139 – anexo.
Massas: 243 (15%) M+1, 227 (100%), 199 (10%), 214 (5%), 159 (10%), 171 (10%),
227 (100%), 209 (5%), 181 (10%), pág. 140 – anexo.
66
O
O
OH
OH
CH3
O
O
CO
O
M/Z=243 (15%) M+1
OH
M/Z=199 (10%)
M/Z=227 (100%)
CO
CO
OH
O
O
OH
OH
M/Z=214 (< 5%)
M/Z=159 (10%)
O
OH
H
H2O
O
M/Z=171 (10%)
O
OH
O
H
H2O
O
O
M/Z=227 (100%)
M/Z=199 (10%)
M/Z=181 (10%)
M/Z=209 (5%)
Tabela 6: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100MHz), do
lapachol (3) em clorofórmio deuterado, pág. 141 e 142 – anexo.
Posição δ 13C (ppm) δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
181,6
1
152,6
2
123,4
3
184,5
4
126,6
8,1 (1H)/ dd / 7,4; 1,4
5
134,7
7,6 (1H) / td / 7,4; 1,1
6
132,7
7,7 (1H) / td / 7,4; 1,3
7
159,9
8,0 (1H) / dd / 7,7; 1,1
8
129,3
9
132,7
10
22,5
3,2 (1H) / d / 7,3
1’
119,6
5,1 (1H) / m /
2’
133,7
3’
25,7
1,6 (3H) / s /
4’
17,8
1,7 (3H) / s /
5’
7,3 / s /
OH
Obs: As figuras seguintes, tem numeração inferior a última (96), porque elas já
estão presentes na parte experimental, elas aparecem novamente na discussão dos
resultados afim de facilitar a visualização de cada reação.
67
4.1.2. β-Lapachona (4) (2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-benzo[h]cromeno-5,6-diona).
O
O
7
OH
1) H2SO4
2) H2O
8
9
10
6a
10a
O
(3)
(4)
O
6
5
4a
10b
4
1O 2
3
1'
2'
Figura 50: Síntese da β-lapachona (4).
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 96, porque ela já está presente na
parte experimental.
Na síntese da β-lapachona (4), quando adiciona-se o ácido sulfúrico ao lapachol
(3), imediatamente observa-se o aparecimento de uma coloração vermelha intensa, que
indica que a β-lapachona está sendo formada.
Dados espectroscópicos:
IV: 2975-2928 (CH2 e CH3), 1639 e 1596 (C=O),1565 (C=C aromático), 1224 (C-O),
895 (CH de aromático), pág. 143 – anexo.
Massas: 242 (100%), 227 (10%), 214 (40%), 199 (20%), 158 (40%), 159 (100%), 181
(20%), pág. 144 – anexo.
O
O
O
O
O
CH3
CO
O
O
O
H
M/Z=242 (10%)
M/Z=199 (20%)
M/Z=227 (10%)
CO
O
O
o
O
O
O
M/Z=214 (40%) H
O
M/Z=159 (100%)
O
O
O
O
-
O
O
M/Z=158 (40%)
M/Z=214 (40%)
68
Tabela 7: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz), da βlapachona (4) em clorofórmio deuterado, pág. 145 e 146 – anexo.
Posição δ 13C (ppm) δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
79,1
2
31,4
1,8 (2H) / t / 6,7
3
16,0
2,5 (2H) / t / 6,7
4
112,5
4a
178,4
5
179,7
6
132,4
6a
134,7
8,0 (1H) / dd / 7,4; 1,4
7
130,5
7,5 (1H) / td / 7,4; 1,1
8
128,4
7,6 (1H) / td / 7,4; 1,3
9
123,9
7,8 (1H) / dd / 7,7; 1,1
10
129,9
10a
161,9
10b
26,6
1,4 (3H) / s /
1’
26,6
1,4 (3H) / s /
2’
4.1.3. 2-Metóxi-lapachol (2-metóxi-3-(3-metil-2-butenil)-1,4-naftoquinona).
O
O
8
OH
7
(CH3)2SO4
(3)
9
acetona
O
6
5
10
(6)
1
4
O
11
OCH3
2
3
2'
3'
4'
1'
5'
Figura 51: Síntese do 2-metóxi-lapachol (6).
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 96, porque ela já está presente na
parte experimental.
A reação de síntese do 2-metóxi-lapachol (6) apresentou um excelente
rendimento e poucas impurezas estavam presentes ao final do processo. Através do
espectro de IV, foi confirmado que a banda de OH, havia desaparecido, o que indica que
a metilação foi obtida com sucesso. O ponto de fusão deste composto foi de 47-49° C.
(Obs.: a rigor, o nome derivado de lapachol para 6 deve ser 2-O-metil-lapachol e não 2metóxi-lapachol que, entretanto, é usado na literatura (CÂMARA et al., 2001), além de
ser mais evocativo.
Dados espectroscópicos do 2-metóxi-lapachol (6):
IV: 2937-2913 (CH2 e CH3), 1670 e 1607 (C=O), 1262 (C-O), 850 (CH de aromático),
pág. 147 – anexo.
Massas: 257 (100%) M+1, 241 (10%), 226 (10%), 213 (20%), 185 (10%), 157 (5%),
129 (5%), pág. 148 – anexo.
69
H
O
O
OCH2
O
O
H
CH2
O
H
O
O
M/Z=226 (10%)
M/Z=257 (100%) M+1
O
M/Z=157 (5%)
O
OCH3
CH3
OCH3
O
O
CO
OCH3
O
M/Z=256 (100%)
M/Z=241 (10%)
O
M/Z=213 (20%)
CO
O
H
O
CO
H
M/Z=129 (5%)
OCH3
M/Z=185 (10%)
M/Z=157 (5%)
Tabela 8: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz) do
2-metóxi-lapachol (6) em CDCl3, pág. 149 e 150 – anexo.
Posição δ 13C (ppm) δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
181,7
1
157,3
2
133,6
3
185,2
4
126,1
8,0 (1H) / m /
5
133,6
7,6 (1H) / m /
6
133,1
7,6 (1H)/ m /
7
126,0
8,0 (1H) / m /
8
131,9
9
131,4
10
61,1
4,1 (3H) / s /
11
25,7
3,2 (2H) / d / 7,3
1’
120,0
5,1 (1H) / m /
2’
134,5
3’
22,9
1,6 (3H) / s /
4’
17,8
1,7 (3H) / s /
5’
70
4.2. Reações com nucleófilos de carbono.
4.2.1. Reação da β -lapachona com brometo de benzila e estanho: produto 55 (6benzil-6-hidroxi-2,2-dimetil-2,3,4,6-tetraidro-5H-benzo[h]cromen-5-ona).
O
HO
O
+
O
(4)
Br
Sn
EtOH/H2O
O
T.A.
24 hs
(55)
O
Figura 52: Reação da β-lapachona (4) com brometo de benzila e estanho.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 96, porque ela já está presente na
parte experimental.
Este composto havia sido sintetizado por nós anteriormente através de reação de
Grignard, bem como os compostos 56 e 57 (SILVA A. R., 2004), porém com
rendimento muito baixo, apenas 34%, e muitos subprodutos presentes na reação, que
dificultavam a purificação, e também não foi possível caracterizá-los pois estavam todos
com contaminantes.Por isso resolveu-se fazer a síntese do mesmo através de reação em
meio aquoso que é menos demorada e, praticamente, ocorreu a formação de apenas um
produto majoritário, com rendimento de 66%; um sólido laranja claro com ponto de
fusão 102-105 °C. Os outros produtos não chegaram a ser caracterizados por haviam
apenas traços dos mesmos. Durante o curso da reação observou que a coloração laranja
da β-lapachona (4) foi aos poucos desaparecendo, ao final da reação a mesma
apresentou um aspéctro branco leitoso.
Esta reação também poderia ter sido feita utilizando o metal índio.
Dados espectroscópicos do composto 55:
IV: 3390-3070 (OH), 2974-2843 (CH2 e CH3), 1606 (C=O), 1568 (C=C aromático),
1238 (C-O), 886 (CH de aromático), pág. 151 – anexo.
Massas: 316 (10%), 301 (5%), 273 (10%), 243 (100%), 187 (70%), 159 (50%), pág.
152 – anexo.
O pico do íon molecular que seria m/z =334, não apareceu no espectro, porém o
fragmento presente m/z =316 indica a perda de água através da desidratação do íon
molecular.
.
71
H2O
HO
CH3
O
O
O
O
O
O
M/Z=316 (10%)
OH
O
O
M/Z=243 (100%)
CO
HO
CO
O
O
M/Z=301 (5%)
M/Z=273 (10%)
OH
HO
O
O
OH
CO
O
O
M/Z=187 (70%)
O
M/Z=159 (50%)
M/Z=243 (100%)
M/Z=215 (10%)
Tabela 9: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz), do
composto 55 em CDCl3, pág. 153 a 154 – anexo.
Posição δ 13C (ppm) δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
76,1
2
30,6
1,6 (2H) / m /
3
14,6
2,5 (1H) / dt / 6,1; 16,8
4
2,1 (1H) / dt / 7,4; 16,8
105,9
4a
199,5
5
75,5
6
134,1
6a
124,7
7,6 (1H), m
7
129,1
7,4 (1H) / td / 2,0; 7,0
8
126,5
7,3 (1H) / td / 2,0; 7,0
9
121,9
7,6 (1H) /m /
10
140,5
10a
161,2
10b
3,9 (OH)
11
53,4
3,0 (2H) / s /
12
126,0
1,7 / s /
12a
126,6
6,6 (1H) / dd / 1,9; 7,0
13
128,7
7,0 (1H) / m /
14
126,6
7,0 (1H) / m /
15
128,7
7,0(1H) / m /
16
125,8
6,6 (1H) / dd / 1,9; 7,2
17
26,5
1,4 (3H)/ s /
1’
24,8
1,1 (3H)/ s /
2’
72
4.2.2. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com brometo de benzila e índio: produto 56
(4-benzil-4-hydroxi-3-metóxi-2-(3-metil-but-2-en-1-il)naftalen-1(4H)-ona).
HO
O
OCH3
Br
+
OCH3
In
EtOH/H2O
T.A.
(6)
8 hs
O
(56) O
Figura 53: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com brometo de benzila e índio.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 96, porque ela já está presente na
parte experimental.
Nesta reação obteve-se o composto 56, que só foi obtido quando o metal
utilizado foi o índio; com estanho praticamente não houve formação de produto, não
ocorreu nada durante a reação. No espectro de massas não foi possível observar o íon
molecular.
Dados espectroscópicos do composto 56:
IV: 3396 (OH), 2993-2854 (CH2 e CH3), 1630 (C=O), 1596 (C=C aromático), 1294 (CO), 835 (CH de aromático), pág. 155 – anexo.
Massas: 256(60%), 241 (100%), 213 (60%), 157 (25%), pág. 156 – anexo.
O
OCH3
M/Z=213 (60%)
CO
O
O
OCH3
HO
OCH3
CH3
O
M/Z=256 (60%)
O
OCH3
O
M/Z=241 (100%)
Tabela 10: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz), do
composto 56 em CDCl3, pág. 157 a 158 – anexo.
Posição
δ 13C (ppm)
δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
1
2
3
4
5
185,0
123,5
169,2
75,4
126,7
7,7 (1H) / dd / 8,0)
73
6
7
8
9
10
11
12
132,2
127,9
125,4
134,3
142,7
61,9
50,1
13
14
15
16’
17
18
1’
2’
3’
4’
5’
OH
130,4
129,8
127,4
125,7
127,4
129,8
22,8
121,9
131,7
25,5
17,9
-
7,6 (1H) / td / 2,0; 8,0)
7,3 (1H) / td /2,0; 8,0)
7,8 (1H) / dd / 2,0; 6,0)
4,1 (3H) / s /
3,1 (1H) / d / 12,0
3,3 (1H) / d / 12,0
6,4 (1H) / dd / 2,0 ; 8,0
6,9 (1H) / m /
7,0 (1H) / m /
7,0 (1H) / m /
6,5 (1H) /dd / 8,0
3,0 (2H) / m /
4,9 (1H) / m /
1,6 (3H) / d /
1,7 (3H) / d /
2,8
4.2.3. Reação da α-lapachona (5) com brometo de benzila e índio: Produto 57 (10benzil-10-hidroxi-2,2-dimetil-2,3,4,10-tetraidro-5H-benzo[g]cromen-5-ona).
HO
O
O
+
Br
In
EtOH/H2O
O
T.A.
(5)
O
40 min
(57) O
Figura 54: Reação da α-lapachona (5) com brometo de benzila e índio.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 96, porque ela já está presente na
parte experimental.
Esta reação foi bem rápida e gerou o produto de adição à carbonila 10 com um
rendimento de 71 %; ela também foi bem limpa, sem a formação de sub-produtos.
Dados espectroscópicos do composto 57:
IV: 3412-3064 (OH), 2977-2933 (CH2 e CH3), 1632 (C=O), 1573 (C=C aromático),
1271 (C-O), 831 (CH de aromático), pág. 159 – anexo.
Massas: 334 (5%), 316 (5%), 301 (5%), 273 (5%), 243 (100%), 187 (85%), 159 (45%),
91 (55%), pág. 160 – anexo.
74
H2O
HO
CH3
O
O
O
O
O
M/Z=334 (5%)
O
M/Z=301 (5%)
M/Z=316 (5%)
CO
OH
OH
O
O
M/Z=243 (100%)
O
O
M/Z=187 (85%)
CO
OH
O
M/Z=159 (45%)
O
M/Z=273 (5%)
Tabela 11: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz), do
composto 57 em CDCl3, pág. 161 a 162 – anexo.
Posição
δ 13C (ppm)
δ 1H
(ppm) / mult. / J (Hz)
78,2
2
31,7
1,6
(2H)
/m/
3
15,5
2,1 (1H) / m /
4
2,4 (2H) / m /
109,9
4a
183,3
5
134,8
5a
126,9
7,9 (1H) / dd / 2,0; 8,0
6
129,9
7,3 (1H) / td / 2,0; 8,0
7
131,8
7,5 (1H) / td / 2,0; 6,0
8
125,6
7,7 (1H) / dd / 2,0; 6,0
9
142,3
9a
72,8
10
166,1
10a
3,0 (1H) / s /
11
50,9
12
130,3
12a
129,6
6,5 (1H) / d / 6,0
13
127,5
7,0 (1H) / m /
14
125,5
7,0 (1H) / m /
15
127,9
7,0 (1H) / m /
16
129,6
6,5 / d / 6,0
17
28,5
1,2 (3H) / s /
1’
24,7
1,4 (3H) / s /
2’
75
4.2.4. Lapachol (3) com brometo de benzila e índio: produto 58 (4-benzil-3,4diidroxi-2-(3-metil-but-2-en-1-il)-naftalen-1(4H)-ona).
HO
O
OH
Br
+
In
EtOH/H2O
OH
T.A.
(3)
1 hora
O
(58) O
Figura 55: Reação do lapachol (3) com brometo de benzila e índio.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 96, porque ela já está presente na
parte experimental.
Nesta reação obteve-se um sólido branco com um rendimento de 77%, o ponto
de fusão foi de 144-146 °C. Este composto é inédito na literatura.
Dados espectroscópicos do composto 58:
IV: 34249 (OH), 2964-2915 (CH2 e CH3), 1618 (C=O), 1573 (C=C aromático), 1224
(C-O), 844 (CH de aromático), pág. 163 – anexo.
Massas: 335 (M+1) (50%), 316 (100%), 289 (10%), 266 (20%), 243 (60%), 215
(100%), 243 (100%), 197 (25%), 159 (75%) pág. 164 – anexo.
H2O
HO
OH
O
OH
O
M/Z=316 (100%)
OH
+
OH
O
M/Z=243(60%)
Tabela 12: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz), do
composto 58 em CDCl3, pág. 165 a 166 – anexo.
Posição
δ 13C (ppm)
δ 1H
(ppm) / mult. / J (Hz)
201,1
1
109,6
2
76
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
1’
2’
3’
4’
5’
163,9
78,4
128,3
129,1
134,7
123,2
138,3
141,7
53,7
130,2
130,1
125,7
127,5
125,7
130,1
22,2
120,6
126,8
25,8
19,9
7,5 (1H) / dd / 1,8; 7,2
7,3 (1H) / m /
7,4 (1H) / m
7,7 (1H) / dd / 1,8; 7,7
3,0 (2H) / s /
6,6 (1H) / dd / 1,9; 7,8
7,1 (1H) / m /
7,1 (1H) / m
7,1 (1H) / m
6,6 (1H) / dd / 1,9; 7,8
7,3 (OH)
3,1 (1H) / d / 7,0
5,1 (1H) / m /
1,7 (3H) / s /
1,7 (3H) / s /
4.2.5. Reação do lapachol (3) com brometo de alila e índio: produto 59 (4-allil-3,4diidroxi-2-(3-metil-but-2-en-1-il)naftalen-1(4H)-ona).
O
HO
OH
+
Br
In
EtOH
OH
T.A.
(3)
O
30 min
(59) O
Figura 56: Reação do lapachol (3) com brometo de alila e índio.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 96, porque ela já está presente na
parte experimental.
Nesta reação, tal como nas anteriores , ocorreu a adição em apenas uma
carbonila com rendimento de 87%, acredita-se que a espécie organometálica possa
estar coordenada com o oxigênio da hidroxila no caso do lapachol (3) e 2-metoxilapachol (4), ou com o oxigênio do anel pirânico nas outras quinonas como na αlapachona (5), o que favorece a adição na carbonila da parte superior da molécula. O
ponto de fusão do composto 59 foi 117-120 °C. Este composto é inédito na literatura.
Dados espectroscópicos do composto 59:
IV: 3257 (OH), 2973-2958 (CH2 e CH3), 1639 (C=O), 1573 (C=C aromático), 1241 (CO), pág. 167 – anexo.
Massas: 285 (M+1=10%), 266 (25%), 215 (100%), 159 (75%), 175 (40%), pág. 168 –
anexo.
77
HO
OH
H2O
OH
O
O
M/Z=266 (100%)
OH
OH
O
M/Z=243 (40%)
CO
OH
OH
M/Z=215 (100%)
Tabela 13: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100MHz), do
composto 59 em CDCl3, pág. 169 a 172 – anexo.
1
1
Posição
δ 13C (ppm)
δ 1H
H x 1H
H x 13C COSY
1
(ppm) / mult. / J (Hz)
COSY
JCH
201,6
1
109,6
2
163,9
3
78,0
4
125,7
7,6 (1H) / td / 7,6
H8 x H7
H8 x C8
5
127,7
7,3 (1H) / td / 7,6
H7 x H5
H7 x C7
6
130,5
7,4 (1H) / d / 7,2
H6 x H7
H6 x H6
7
123,7
7,7 (1H) / d / 8,0
H5 x H6
H5 x C5
8
138,5
9
142,4
10
51,3
2,4 (2H) / d / 7,2
H11 x H12
H11 x C11
11
131,8
5,5 (1H) / m /
H12 x H13
H12 x C12
12
119,3
4,8 (1H) / d / 10,0
H13 x C13
13
4,9 (1H) / d /
7,2
14
3,9
15
22,5
3,2 (2H) / d / 7,6
H1’ x H2’
H1’ x C1’
1’
120,8
5,3 (1H) / m /
H2’ x C2’
2’
126,4
3’
25,9
1,8 (3H) / s /
H4’ x C4’
4’
18,1
1,8 (3H) / s /
H5’ x H1’
H5’ x C5’
5’
78
4.2.6. Reação da Nor-β -lapachona (60) com brometo de alila e índio: produto 61 (5allil-5-hidroxi-2,2-dimetil-3,5-diidronafto[1,2-b]furan-4(2H)-ona).
O
O
+
OH
In
ETOH/H
2O
Br
O
T.A.
O
24 hs
(60)
O
(61)
Figura 57: Reação da nor-β-lapachona (60) com brometo de alila e índio.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 96, porque ela já está presente na
parte experimental.
A nor-β-lapachona (60) se diferencia da β-lapachona (4) por um CH2 a menos
no anel lateral, por este motivo imaginávamos que a adição pudesse ocorrer em C-4
também, pois o impedimento estérico proveniente deste anel seria menor, mas isso não
ocorreu: a adição continua ocorrendo exclusivamente na carbonila não conjugada à
alcoxila (1). Esta reação foi mais demorada que as demais e mesmo com excesso do
organometálico, a adição foi exclusivamente em C-5, gerando o composto 61, este é
inédito na literatura.
Alguns cálculos de modelagem foram feitos (os resultados são mostrados na
tabela abaixo) considerando-se a adição tanto em Cα como em Cβ (ver figura abaixo).
As moléculas foram desenhadas no programa de mecânica molecular PH4, e os cálculos
semi-empíricos (PM3) feitos com o MOPAC 6.0.
O
α
O
β
(CH2)n
O
Tabela 14. Resultados obtidos por modelagem.
Quinona
β-lapachona (n=2)
Átomo
Cβ
Cα
Cβ
nor-β
β-lapachona (n=1)
Cα
Coef. LUMO Densidade
-0,22185 (Pz)
3,6945
-0,25745 (Pz)
3,7199
0,25101 (Pz)
3,6812
0,26094 (Pz)
3,7263
Observa-se que os carbonos com maiores coeficientes de LUMO são os Cα
(onde ocorre a adição) na β-lapachona e na nor-β-lapachona, e embora a densidade
eletrônica nestes átomos seja maior, verificou-se que a adição (nucleofílica) ocorre
exclusivamente neles. Isto parece indicar que a seletividade é dominada pela interação
entre os orbitais de fronteira, e não por atração de cargas opostas. Os calores de
formação calculados (Figura 97) dos possíveis produtos (reação com nor-β-lapachona),
são praticamente iguais, o que justificaria a adição em qualquer uma das carbonilas. Já
para a β-lapachona o produto formado tem energia menor.
79
O
HO
5
O
5
4
1O
2
n
4
1O
OH
2
n
alilação em C-5
alilação em C-6
Produtos obtidos
Compostos que não se formam
n=1; ∆Hf=-69,559383 Kcal
n=1; ∆Hf=-69,573715 Kcal
n=2; ∆Hf=-73,11000 Kcal
n=2; ∆Hf=-76,600000 Kcal
Figura 97: Valores calculados para os calores de formação.
Dados espectroscópicos do composto 61:
IV: 3436 (OH), 2971-2931 (CH2 e CH3), 1727 (C=O), 1253 (C-O), pág. 173 – anexo.
Massas: 270 íon molecular (10%), 253 (10%), 229 (100%), 211 (40%), 187 (20%), 159
(10%), pág. 174 – anexo.
OH
O
HO
O
OH
O
O
M/Z=229 (100%)
O
M/Z=270 (10%)
O
M/Z=253 (10%)
Tabela 15: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100MHz), do
composto 61 em CDCl3, pág. 175 a 176 – anexo.
Posição
δ 13C (ppm)
δ 1H
(ppm) / mult. / J (Hz)
92,3
2
51,2
2,7 (1H) / d / 7,5
3
2,8 (1H) / d / 7,2
108,7
3a
197,3
4
123,1
5
123,1
5a
123,7
7,6 (1H) / d / 8,0
6
127,4
7,3 (1H) / t / 7,5
7
131,4
7,5 (1H) / t / 7,5
8
126,2
7,6 (1H) / d / 7,5
9
145,0
9a
169,0
9b
38,9
2,5 (2H) / d / J=7,5)
10
80
11
12
131,4
118,8
1’
2’
28,3
28,2
5,4 (1H) / m /
4,8 (1H) / dd / 17,0
4,9 (1H) / dd / 10,5
1,5 (3H) / s /
1,5 (3H) / s /
4.2.7. Reação da fenantrenoquinona (62) com brometo de alila e estanho: produto
63 (10-allil-10-hidroxifenantren-9(10H)-ona), produto 64 (9,10-dialil-9,10diidrofenantreno-9,10-diol).
O
HO
O
O
HO
HO
Br Sn
THF/ H2O
(62)
+
40 min
(64)
(63)
Figura 58: Reação da fenantrenoquinona com brometo de alila e estanho.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 97, porque ela já está presente na
parte experimental.
Nesta reação obteve-se dois produtos (63 e 64), sendo o produto de adição as
duas carbonilas o majoritário, o que nos faz acreditar que a reatividade das duas
carbonilas é bem semelhante, mesmo antes de toda a fenantrenoquinona (62) acabar de
reagir, já observa-se a formação do produto 64. No espectro de CG-EM não foi possível
observar o pico m/z = 250 (íon molecular), o último sinal do espectro é o m/z = 233
(referente a perda de OH). Para o composto 64 foi verificado o pico m/z = 291 (M-1).
Dados espectroscópicos para o composto 63:
IV: 3442 (OH), 2977-2848 (CH2), 1639 (C=C alceno), 1448 (C=C aromático), 767-742
(C-H aromático), pág. 177 – anexo.
Massas: 233 (50%), 209 (100%), 181 (50%), 152 (30%), 126 (5%), pág. 178 – anexo.
O
HO
m/z = 209 (100%)
HO
O
O
OH
m/z = 233 (50%)
Tabela 16: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz), do
produto 63 em clorofórmio deuterado, pág. 179 a 180 – anexo.
Posição δ 13C (ppm) δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
123,1
7,7 (1H) / m /
1
128,3
7,5 (1H) / m /
2
81
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
OH
127,2
123,9
126,0
129,1
128,9
128,1
202,9
77,4
140,0
137,4
135,0
128,4
41,6
131,2
119,5
-
7,4 (1H) / m /
7,2 (1H) / m /
7,2 (1H) / m /
7,4 (1H) / m /
7,5 (1H) / m /
7,7 (1H) / m /
2,3 (2H) / m /
5,4 (1H) / m /
4,8 (2H) / m /
3,9
Como o composto 64 é simétrico no espectro de RMN 13C observa-se apenas
sinais para 10 átomos de carbono, o que mostra que não houve formação de diastereo
isômeros, ou pelos menos não foi detectado nos espectros de RMN de 1H e 13C, para a
mostra que foi analisada.
Dados espectroscópicos para o composto 64:
IV: 3417 (OH), 2975-2848 (CH2), 1639 (C=C alceno), 1479 (C=C aromático), 740 (CH aromático), pág. 181 – anexo.
Massas: 291, 275 (50%), 233 (100%), 210 (15%), 181 (5%),pág. 182 – anexo.
HO
HO
OH
H O
O
m/z = 275 (50%)
m/z = 100 (50%)
Tabela 17: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz), do
produto 64 em clorofórmio deuterado, pág. 183 a 184 – anexo.
Posição δ 13C (ppm) δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
123,6
7,7 (2H) / dd / 2,0; 6,0
1, 8
127,7
7,3 (2H) / m /
2,7
127,6
7,3 (2H) / m /
3, 6
125,3
7,5 (2H) / dd / 2,0; 6,0
4,5
131,9
12, 14
139,6
13, 11
82
9, 10
15, 18
78,0
39,9
16, 19
17, 20
OH
133,8
119,2
-
2,2 (2H) / m /
2,6 (2H) / m /
5,5 (2H) / m /
5,0 (4H) / m /
2,0
4.2.8. Reação da 1,2-difenil-etanodiona com brometo de alila e índio: produto 66
(2-hidroxi-1,2-difenilpent-4-en-1-ona).
HO
O
Br
+
(65)
In
EtOH/H2O
1 hora
O
O
(66)
Figura 59: Reação da 1,2-difenil-etanodiona (65) com brometo de alila e índio.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 97, porque ela já está presente na
parte experimental.
Esta reação foi feita com brometo de alila e estanho e com brometo de alila e
índio, na primeira o produto não correspondia ao esperado no espectro de 1H estavam
presentes muitos sinais (espectro confuso), já na reação com brometo de alila e índio
obteve-se o composto 66 com um bom rendimento (80%) e não houve formação de
subprodutos. O ponto de fusão de 66 foi de 86-88 °C. No espectro de CG-EM não foi
observado o íon molecular, contudo o pico m/z= 235 indicou a perda de OH.
Dados espectroscópicos para o composto 66:
IV: 3461 (OH), 3072-3058 (=CH), 2981, 2921 (CH2), 1672 (C=O), 1594 (C=C
aromático), 700 (C-H aromático). pág. 185 – anexo.
Massas: 235 (100%), 157 (5%), 105 (60%), 77 (20%) pág. 186 – anexo.
OH
OH
OH
O
m/z = 105 (60%)
O
O
m/z = 235 (100%)
Tabela 18: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz), do
produto 66 em clorofórmio deuterado, pág. 187 a 188 – anexo.
Posição δ 13C (ppm) δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
202,7
1
83
2
3
81,3
43,8
4
5
134,4
120,2
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
OH
141,6
125,5
128,0
127,9
128,0
125,5
130,0
128,8
132,2
128,8
130,0
132,7
3,1 (1H) / ddt / 1,1; 2,4; 7,6
2,9 (1H) / ddt / 1,2; 2,5; 7,0
5,7 (1H) / m / 6,9; 10,3
5,1 (1H) / m /
5,0 (1H) / dd / 12,5; 15,8
7,5 (1H) / m /
7,33 (1H) / m /
7,2 (1H) / m /
7,3 (1H) / m /
7,5 (1H) / m /
7,7 (1H) / m /
7,40 (1H) / dt / 1,0; 7,0
7,36 (1H) / m /
7,43 (1H) / dt / 1,5; 7,8
7,7 (1H) / m /
4,1
4.3. Tentativa de desidratação dos álcoois terciários.
Uma das finalidades previstas para os compostos benzilados e alilados obtidos
nos itens anteriores seria a preparação dos respectivos produtos de desidratação
(naftoquinonametídeos). Foram testadas duas metodologias, uma foi a desidratação
clássica para álcoois terciários utilizando-se ácido-p-tolueno-sulfônico e aquecimento, e
uma outra, utilizando-se trifenilfosfina e iodo a temperatura ambiente.
4.3.1. Tentativa de desidratação do composto 55 com ácido p-toluenossulfônico.
Nesta reação também não foi possível caracterizar o produto, pois verificou-se a
degradação do mesmo.
4.3.2. Tentativa de desidratação do composto 67 com ácido p-toluenossulfônico.
HO
O
Ac. p-toluenosulfônico
não houve formação de produto
Benzeno
48 hs
(67) O
Figura 60: Tentativa de reação do composto 67 com ácido p-toluenossulfônico.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 97, porque ela já está presente na
parte experimental.
Nesta reação não foi verificado formação de produto.
84
4.3.3. Tentativa de desidratação do composto 59 com ácido p-tolueno-sulfônico e
com trifenilfosfina: produto 68 (6-alil-6-hidroxi-2,2-dimetil-2,3,4,6-tetraidro-5Hbenzo[h]cromen-5-ona).
OH
OH
OH
O
Ac. p-toluenossulfônico
tolueno
24 hs
O
(68)
(59)
O
Figura 61: Tentativa de desidratação do composto 59 com ácido p-toluenossulfônico.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 97, porque ela já está presente na
parte experimental.
Nestas reações observou-se que utilizando-se tanto o ácido p-toluenossulfônico
em quantidade catalítica quanto trifenilfosfina e iodo, ocorre a ciclização análoga à que
normalmente acontece com o lapachol em meio de ácido sulfúrico, sendo que neste caso
o ácido precisa estar em quantidade estequiométrica.
Não foi observada nenhuma mudança no grupo alil. Comparando-se o espectro
de 1H, observou-se que este corresponde ao mesmo composto obtido anteriormente
(SILVA, A. R., 2004), pois encontram-se os mesmos deslocamentos químicos e as
mesmas multiplicidades para os espectros de 1H. Este compostos também poderia ser
obtido através da reação da β-lapachona (4) com brometo de alila e índio ou estanho.
Dados espectroscópicos do composto 68:
Massas: 284 íon molecular (5%), 243 (100%), 225 (10%), pág. 189 – anexo
HO
OH
O
O
O
M/Z=284 (5%)
O
M/Z=243 (100%)
Tabela 19: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) composto 68 em CDCl3,
pág. 190 – anexo.
Posição
δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
2
3
1,8 (2H) / m /
85
4
2,3 (1H) / ddd / 6,6; 8,4; 17,6
2,6 (1H) / dt / 6,1; 17,5
7,7 (1H) / dd / 1,5; 7,5
7,3 (1H) / td / 1,4; 7,5
7,4 (1H) / td / 1,5; 7,5
7,6 (1H) / dd / 1,5; 7,5
3,9
2,4 (2H) / d / 7,3
5,5 (1H) / m /
4,8 (1H) / m /
4,9 (1H) / m /
4a
5
6
6a
7
8
9
10
10a
10b
11
12
13
14
4.3.4. Tentativa de desidratação do composto 69 com ácido p-toluenossulfônico.
OH
OCH3
Ac. p-toluenossulfônico
tolueno
mistura de produtos
24 hs
O
(69)
Figura 62: Tentativa de desidratação do composto 69 com ácido p-toluenossulfônico.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 97, porque ela já está presente na
parte experimental.
Nesta reação ocorreu a formação de muitos subprodutos, contudo nenhum destes
foi caracterizado com sucesso.
4.3.5. Tentativa de desidrataçao do composto 68 com ácido p-toluenossulfônico e
etileno glicol.
OH
O
Ac. p-toluenossulfônico
O
etileno glicol
72 hs
mistura
(68)
Figura 63: Tentativa de desidratação do composto 68 com ácido p-toluenossulfônico.
86
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 97, porque ela já está presente na
parte experimental.
Como foi observada nas reações anteriores uma persistente degradação dos
produtos, resolveu-se tentar a desidratação em presença de etilenoglicol, para tentar
proteger a carbonila e diminuir a instabilidade do produto. Para esta reação foram
recolhidas três frações após purificação, mas estas também não eram estáveis. O mesmo
foi observado na reação com trifenilfosfina e os compostos 70 e 72 mostrados na
Figura 98.
HO
O
trifenilfosfina
I2
Mistura de produtos
diclorometano
(70)
O
OH
O
trifenilfosfina
I2
mistura de produtos
diclorometano
(72) O
Figura 98: Tentativa de reação dos compostos 70 e 72 com trifenilfosfina e iodo.
4.3.6. Tentativa de desidratação do composto 55 com trifenilfosfina e iodo.
HO
O
(55)
O
PPh3
Mistura de produtos
I2
diclorometano
24 hs
Figura 64: Tentativa de reação do composto 55 com trifenilfosfina e iodo.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 98, porque ela já está presente na
parte experimental.
Esta reação foi repetida várias vezes, pois verificou-se por CCF a formação de
pelo menos dois produtos com valores de Rf bem distintos. Mas quando retirava-se o
solvente do meio, observava-se na CCF o aparecimento de várias manchas e,
principalmente, duas manchas laranja (com valores de Rf muito semelhantes) com
eluição em mistura de hexano/acetato 10%. Foram feitos espectros de ressonância
magnética de carbono e hidrogênio, porém estes não serviram para a caracterização dos
compostos.
87
4.3.7. Reação do composto 67 com trifenilfosfina e iodo: produto 5 (α-lapachona,
2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-benzo[g]cromeno-5,10-diona).
HO
O
trifenilfosfina
I2
O
O
diclorometano
24 hs
(67)
(5)
O
O
Figura 65: Reação do composto 67 com trifenilfosfina e iodo.OBS: Esta Figura tem
numeração inferior a 98, porque ela já está presente na parte experimental.
Nesta reação verificou-se que o sistema trifenilfosfina-iodo, não promoveu a
desidratação e sim a eliminação do grupo alil, regenerando a α-lapachona (5), um
produto incolor também foi formado, contudo durante a purificação observou-se que o
solvente onde este se encontrava (hexano/acetato) passou a apresentar uma coloração
esverdeada, e após a evaporação do solvente observou-se um escurecimento do
composto, foi verficado por CCF que várias outras manchas haviam aparecido. O ponto
de fusão para o composto 5 foi 112-114 °C. Na Figura 99 um mecanismo é proposto
pra esta reação.
..
OH
O
O
+
+
Ph3P
I
O
I
O
PPh3
O
+
HI
H
+
+
O
O
H
h3PP C C C
I
-
H
H
O
Figura 99: Mecanismo proposto para a formação do composto 5 a partir do composto
67.
Tabela 20: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100MHz), do
composto 5 em CDCl3, pág. 191 a 192 – anexo.
Posição
δ 13C (ppm)
δ 1H
(ppm) / mult. / J (Hz)
78,2
2
31,5
1,8 (2H) / t / 6,8
3
167,4
2,6 (2H) / 6,8
4
120,1
4a
184,3
5
131,2
5a
126,0
8,0 (1H) / m /
6
133,8
7,6 (1H) / m /
7
132,9
7,6 (1H) / m /
8
126,3
8,0 (1H) / m /
9
132,1
9a
179,9
10
88
10a
1’
2’
154,6
26,5
26,5
1,4 (3H) / s /
1,4 (3H) / s /
A reação do composto 57 com trifenilfosfina e iodo teve o mesmo
comportamento mencionado acima.
4.3.8. Reação do composto 68 com trifenilfosfina e iodo.
I
OH
O
O
O
trifenilfosfina
I2
diclorometano
24 hs
O
(68)
(71)
Figura 68: Reação do composto 68 com trifenilfosfina e iodo.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 99, porque ela já está presente na
parte experimental.
Esta reação foi bem limpa, e após a purificação da mesma constatou-se que a
degradação do produto não ocorreu, e não foi verificado a presença de β-lapachona.
Observou-se tanto no espectro de no espectro de infra-vermelho quanto no espectro de
RMN de 1H que não havia sinal de hidroxila (o que era esperado) e os sinais dos
hidrogênios alílicos também não, porém para nossa surpresa, o sinal referente à
carbonila não existia mais no espectro de 13C, o que indicou a possibilidade de uma
ciclização. O ponto de fusão para este composto foi 116-118 °C.
A análise por CG-EM indicou a presença de apenas uma substância, com pico
m/z = 394 referente ao íon molecular.
O mecanismo mostrado na Figura 100 foi proposto para tentar explicar o que
correu.
I+
..
HO
I
-
.
O.
I
HO
I
-
I
Ph3P O
O
O
- Ph3P
O
-
I
I
I
O+
Ph3P
O
I
O+
O
O
O
-I
2
O
Figura 100: Mecanismo proposto para a formação do composto 71.
Dados espectroscópicos para o compostos 71.
IV:2973-2840 (CH2 e CH3) 1515 (C=C aromático), 1245-1178 (C-O), 836-771 (CH
aromático), 611-443 (C-I), pág. 193 – anexo.
89
Massas: 394 íon molecular (100%), 338 (80%), 267 (10%), 211 (30%), 193 (10%),
pág. 194 – anexo.
I
I
O
O
I
O
I
O
O
O
M/Z=338 (80%)
M/Z=394 (100%)
M/Z=267 (10%)
Tabela 21: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100MHz), do
composto 71 em CDCl3, pág. 195 a 199 – anexo.
1
1
Posição δ 13C
H x 1H COSY
H x 13C COSY
δ 1H
2
3
(ppm) (ppm) / mult. / J (Hz)
JCH
JCH
73,2
H3, H1’,
H4
2
H2’
32,5
1,8 (2H) / t / 6,8
H3 x H4
H4
3
20,8
2,7 (2H) / t / 6,8
H3
4
111,7
4a
143,1
5
119,6
H11a, H11b
H7
6
125,3
H7
H8
6a
122,0
8,1 (1H) / dd / 2,4; 7,2
H7 x H8
7
125,1
7,3 (1H) / m /
H8 x H9
H9
8
124,7
7,3 (1H) / m /
H9 x H10
H8, H10
9
120,8
7,8 (1H) / dd / 2,8; 6,4
H9
H8
10
117,8
10a
146,7
H10
10b
36,0
3,0 (1H) / dd / 6,4; 16,0
H11a x H11b
H13a,
11
3,4 (1H) / dd / 9,4; 16,0
H13b
81,9
5,0 (1H) / m /
H12 x H13
H11a,
12
H12 x H11a x
H11b,
H11b
H13a, H13b
9,5
3,5 (1H) / dd / 4,6; 10,0
H13a x H13b
H11a,
13
3,3 (1H) / dd / 8,6; 10,0
H11b
26,6
1,3
(3H)
/
s
/
H3,
H2’
1’
26,7
1,3 (3H) / s /
H3, H1’
2’
90
4.3.9. Reação do composto 63 com trifenilfosfina e iodo Produto 73: 2metilfenantro[9,10-b]furano e produto 74: 2-metil-2,3-diidrofenantro[9,10b]furano.
17
HO
PPh3/ I2
O
9
10
2
16
15
O
diclorometano
1
72 hs
(63)
17
16
11
13
8
6
5
4
9
13
10
+
14
12
3
O
7
15
2
(73)
6
12
4
3
7
14
11
1
8
5
(74)
Figura 71: Reação do composto 63 com trifenilfosfina e iodo. (nesta figura foi mantida
a numeração do fenantreno, usada em 63, nos produtos, 73 e 74, para facilitar
comparações nos espectros).
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 100, porque ela já está presente na
parte experimental.
Nesta reação também não foi isolado o produto desidratado, contudo ocorreu
ciclização do grupo alil com o oxigênio da carbonila gerando compostos com anel de
cinco membros e insaturações, o composto 73 foi obtido em menor quantidade. No
espectro de 1H para 73, aparecem apenas sinais para os hidrogênios aromáticos, um
dubleto em 6,8 ppm com integração para 2 hidrogênios e outro dublete com integração
para três hidrogênios em 2,6 ppm, o acoplamento entre eles é a longa distância e o valor
da constante é de 1,0 Hz. Na Figura 101 observa-se um mecanismo proposto para a
obtenção dos compostos 73 e 74, acredita-se que para a formação de 73 o composto
tenha sofrido oxidação, pois isso torna o anel furânico aromático.
OH
..
O
PPh3
+
I I-
O
[O]
(74)
..
O
O PPh3
I
H I
+
I
O
I
-
O PPh3
O
- Ph3P
O
-
I
-I
2
O
(73)
Figura 101: Mecanismo proposto para a formação dos compostos 73 e 74.
Para o composto 74 observa-se no espectro de 1H um multipleto em 5,2 ppm do
hidrogênio H11 acoplando com H9 e H11, e em 3,1 e 3,7 ppm dois duplos dupletes dos
hidrogênios ligados carbono 9, estes hidrogênios desdobram o sinal por estarem
91
próximos a um centro assimétrico. O espectro de CG-EM indicou o pico m/z = 234,
referente ao íon molecular.
Dados espectroscópicos para o composto 73:
IV: 2929, 2888 (CH3), 1589 (C=C aromático), 1284-1236, (C-O), 750-730 (C-H
aromático). pág. 200 – anexo.
Massas: 232 (25%), 231 (100%), 202 (90%), pág. 201 – anexo.
H
CH2O
O
H
O
m/z = 202 (90%)
m/z = 232 (25%)
m/z = 231 (100%)
Tabela 22: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz), do
produto 73 em clorofórmio deuterado, pág. 202 a 203 – anexo.
Posição δ 13C (ppm) δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
123,9
8,2 (1H) / m /
1
123,5
7,6 (1H) / m /
2
123,4
7,6 (1H) / m /
3
120,1
8,6 (1H) / m /
4
126,9
8,0 (1H) / m /
5
126,7
7,6 (1H) / m /
6
125,2
7,6 (1H) / m /
7
124,8
8,6 (1H) / m /
8
148,1
9
127,4
10
122,4
11
128,3
12
121,3
13
127,9
14
102,4
6,8 (1H) / d / 1,0
15
154,3
16
14,2
2,6 (3H) / d / 1,0
17
Dados espectroscópicos para o composto 74:
IV: 2956-2925 (CH3 e CH2), 1606 (C=C aromático), 1257-1220, (C-O), 752-725 (C-H
aromático) pág. 204 – anexo.
Massas: 234 (100%), 220 (5%) pág. 205 – anexo.
92
Tabela 23: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz), do
produto 74 em clorofórmio deuterado, pág. 206 a 207 – anexo.
Posição δ 13C (ppm) δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
122,9
7,6 (1H) / m /
1
126,6
7,5 (1H) / m /
2
126,3
7,6 (1H) / m /
3
122,3
8,6 (1H) / dd / 1,6; 8,6
4
122,0
8,6 (1H) / dd / 1,6; 8,6
5
126,9
7,6 (1H) / m /
6
123,2
7,6 (1H) / m /
7
123,0
8,1 (1H) / dd / 1,3; 7,5
8
152,7
9
113,6
10
126,7
11
131,1
12
122,4
13
130,3
14
36,8
3,7 (1H) / dd / 9,6; 15,1
15
3,1 (1H) / dd / 7,2; 15,1
80,2
5,2 (1H) / m /
16
22,4
1,6 (3H) / d / 6,3
17
4.3.10. Reação do composto 64 com trifenilfosfina e iodo.
20
16
HO
PPh3/ I2
HO
diclorometano
72 hs
O
1
15 O
10
11
9 13
4
(75)
16
8
7
14
3
19
17
18
12
2
(64)
20
19
17
+
O
6
5
1
15 O
10
11
18
9 13
7
14
12
2
8
6
5
4
3
(76)
Figura 72: Reação do composto 64 com trifenilfosfina e iodo. (Também nesta figura foi
usada nos produtos numeração que facilita comparações dos espectros).
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 101, porque ela já está presente na
parte experimental.
Nesta reação também foram obtidos dois produtos, onde observando-se que em
ambos, o sistema trifenilfosfina-iodo favoreceu a ciclização nos dois grupos alil, sendo
que neste caso como não havia a presença da carbonila, obteve-se dois anéis de quatro
membros em cada molécula. O composto 75 foi minoritário e nos espectros de 1H e 13C
observou-se que este apresenta simetria, embora não tendo plano de simetria ele
apresenta eixo de simetria. A estrutura em 3D de 75 é mostrada na Figura 102, bem
como duas conformações possíveis (endo-endo e exo-exo), cálculos feitos em AM1
mostram que a estrutura exo-exo tem calor de formação menor.
93
O
O
CH3
CH3
H
H
H
O
O
H
CH3
H3C
O
O
exo-exo
14,1 AM1
endo-endo
14,5 kcal/mol AM1
Figura 102: Estruturas em 3D do composto 75.
Já o compostos 76 formou-se em maior quantidade e não é simétrico, ele
apresenta o dobro de sinais tanto para o espectro de 1H quanto para o de 13C em relação
ao composto 75. Nos espectro de CG-EM para cada produto foi observado o pico m/z =
292, referente ao íon molecular. Na Figura 103 é mostrada a estrutura em 3D do
composto 76. Os produtos 75 e 76 são inéditos na literatura.
O
O
Figura 103: Estruturas em 3D do composto 76.
Na Figura 104 é mostrado um mecanismo proposto para a esta reação.
H
HO
I
I
..
OH
+
Ph3P
I
-
HO
I
O PPh3
-
I
- PPh
3 I
..
HO
O
O
-
I
Ph3P
O
I
Figura 104: Proposta mecanística para a formação do composto 76.
Dados espectroscópicos para o composto 76:
IV: 3066-2888 (CH3 e CH2), 1484(C=C aromático), 1297-1226, (C-O), 879-759 (C-H
aromático). pág. 213 – anexo.
94
Massas: 293 (M+1), 292 (50%), 248 (100%), 249 (25%), 233 (10%), pág. 214 –
anexo.
O
O
O
m/z = 292 (50%)
H
O
O
H
O
m/z = 248 (100%)
O
m/z = 292 (50%)
O
m/z = 249 (25%)
Tabela 24: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz), do
produto 76 em clorofórmio deuterado, pág. 215 a 217 – anexo.
1
Posição δ 13C (ppm) δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
H x 1H COSY
122,9
7,7 (1H) / m /
H1 x H2
1
128,2
7,3 (1H) / m /
H3 x H2
2
128,17
7,3(1H) / m /
3
127,5
7,8 (1H) / m /
H4 x H3
4
162,2
7,8 (1H) / m /
H4’ x H3’
5
127,7
7,3 (1H) / m /
6
128,16
7,3 (1H) / m /
H2’ x H3’
7
122,7
7,7 (1H) / m /
H1’ x H2’
8
90,9
9
91,9
10
139,6
11
130,8
12
136,6
13
128,8
14
48,3
1,5 (1H) / dd / 3,3; 10,0
H9a x H9b
15
2,4 (1H) / dd / 5,5; 13,3
73,9
4,5 (1H) / m /
H10 x H9
16
21,6
1,1 (3H) / d / 6,0
H11 x H10
17
47,3
2,1 (2H) / dd / 3,7; 9,5
H9’ x H10’
18
73,4
4,3 (1H) / m /
19
21,1
1,3 (3H) / d / 6,1
H11’ x H10’
20
Dados espectroscópicos para o composto 75:
IV: 2983-2867 (CH3 e CH2), 1486(C=C aromático), 1268-1230, (C-O), 840-760 (C-H
aromático). pág. 208 – anexo.
Massas: 292 (20%), 248 (100%), 249 (20%), 234 (5%), 205 (5%), pág. 209 – anexo.
Tabela 25: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz), do
produto 75 em clorofórmio deuterado, pág. 210 a 212 – anexo.
1
Posição δ 13C (ppm) δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
H x 1H COSY
122,7
7,7 (1H) / m /
H1 x H2
1
95
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
128,0
127,8
127,5
127,5
127,8
128,0
122,7
90,7
90,7
138,4
129,0
138,4
129,0
48,7
16
75,7
17
18
21,5
48,7
19
75,7
1,1 (3H) / d / 6,3
1,6 (1H) / dd / 3,0; 13,0
2,4 (1H) / dd / 4,9; 12,8
4,4 (1H) / m /
20
21,5
1,1 (3H) / d / 6,3
7,3 (1H) / m /
7,3 (1H) / m /
7,8 (1H) / m /
7,8 (1H) / m /
7,3 (1H) / m /
7,3 (1H) / m /
7,7 (1H) / m /
1,6 (1H) / dd / 3,0; 13,0
2,4 (1H) / dd / 4,9; 12,8
4,4 (1H) / m /
H4 x H3
H4’ x H3’
H1’ x H2’
H9a x H9b
H10 x H9a x H9b
H10 x H11
H9a’ x H9b’
H10’ x H9’a x H9b’
H10’ x H11’
4.3.11. Reação do composto 66 com trifenilfosfina e iodo, produto 77: 5-metil-2,3difenilfurano.
18
5
PPh3/ I2
HO
O
(66)
O1
4
diclorometano
7
72 hs
3
6
8
9
2
17
12
11
16
15
13
14
10
(77)
Figura 73: Reação do composto 66 com trifenilfosfina e iodo.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 104, porque ela já está presente na
parte experimental.
Nesta reação também foi verificado a ciclização do grupo alil com a carbonila
gerando um anel de cinco membros. No espectro de CG-EM observou-se o pico m/z =
234, correspondente ao íon molecular.
Em relação a álcoois aromáticos terciários alílicos vizinhos a uma carbonila o
sistema trifenilfosfina-iodo promoveu ciclização em todas as reações estudadas, sendo
que para o composto 68 foi observado também adição de um átomo de iodo.
96
Dados espectroscópicos para o composto 77:
IV: 2925-2854 (CH3), 1594 (C=C aromático), 1270-1218, (C-O), 856-765 (C-H
aromático) pág. 218 – anexo.
Massas: 235 (M+1), 234 (100 %), 191 (10%), 77 (5%), 51 (5%), pág. 219 – anexo.
O
O
O
m/z = 234 (100%)
m/z = 191 (10%)
O
O
m/z = 77 (5%)
Tabela 26: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz), do
produto 77 em clorofórmio deuterado, pág. 220 a 221 – anexo.
Posição δ 13C (ppm) δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
123,1
2
146,7
3
110,1
6,1 (1H) / d / 1,0
4
151,2
5
134,3
6
128,2
7,4 (1H) / m /
7
128,2
7,3(1H) / m /
8
126,9
7,2 (1H) / m /
9
128,2
7,3 (1H) / m /
10
128,54
7,4 (1H) / m /
11
125,8
7,5 (1H) / m /
12
128,52
7,2 (1H) / m /
13
127,0
7,1 (1H) / m /
14
128,54
7,2(1H) / m /
15
125,8
7,5 (1H) / m /
16
131,4
17
13,5
2,3 (3H) / d / 0,7
18
97
4.4. Reações do composto 71 com DBU.
4.4.1. Reação do composto 71 com DBU com e sem aquecimento.
13
I
11
7
O
DBU
(71)
O
benzeno
rt, 72 h
8
12
6a 6
O
5
4a
9
10
10 a
1
(78)
10 b
O
1'
2
4
3
2'
Figura 74Reação do composto 71 com DBU.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 104, porque ela já está presente na
parte experimental.
Devido ao fato do composto 71 ser insolúvel em DMSO (solvente utilizado nos
testes biológicos), resolveu-se tentar uma modificação na sua estrutura retirando o
átomo de iodo, com o intuito de torná-lo. Segundo dados da literatura (LEE & SUK,
2002) compostos iodados tratados com DBU em temperatura ambiente geram olefinas
com dupla ligação exocíclica através da eliminação de um átomo de hidrogênio e um
átomo de iodo (como visto na Figura 105). Quando a mesma reação ocorre em refluxo
forma-se o alceno mais substituído.
O
O
O
DBU
DBU
O
benzeno
rt, 20 h
O
I tolueno
refluxo, 2 h
O
Figura 105: Reações com DBU.
Em ambas as reações feitas com o composto 71 e DBU (com aquecimento e sem
aquecimento) obteve-se a olefina mais substituída (composto 78), não sendo observado
o composto com dupla exocíclica, provavelmente devido ao fato 78 ter o anel pirânico
aromático. A reação feita sem aquecimento permaneceu sob agitação por 24 horas,
contudo após a purificação observou-se que havia muito reagente de partida. Já na
reação feita sob refluxo o produto teve um rendimento bem superior (74%) e apenas 2
horas de reação. No espectro de CG-EM foi encontrado o pico m/z = 266, referente ao
íon molecular.
Dados espesctroscópicos do composto 78:
IV: 2973-2850 (CH3 e CH2), 1581 (C=C), 1251-1238 (C-O), 879-792 (C-H de
aromático), pág. 222 – anexo.
Massas: 266 íon molecular (40%), 210 (100%), 181 (5%), pág. 222– anexo.
98
O
O
O
O
M/Z=210 (100%)
M/Z=266 (40%)
Tabela 27: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100MHz), do
composto 78 em CDCl3, pág. 223 e 224 – anexo.
Posição
δ 13C (ppm)
δ 1H
(ppm) / mult. / J (Hz)
72,0
2
32,4
1,9 (2H) / t / 6,7
3
20,3
2,8 (2H) / t / 6,7
4
107,2
4a
143,7
5
123,5
6
123,5
6a
122,5
8,1 (1H) / d / 8,3
7
125,6
7,4 (1H) / t / 7,4
8
124,3
7,3 (1H) / t / 7,6
9
123,4
8,2 (1H) / d / 8,3
10
119,2
10a
154,3
10b
101,8
6,4 (1H) / s /
11
144,2
12
14,2
2,5 (3H) / s /
13
26,6
1,4 (3H) / s /
1’
26,6
1,4 (3H) / s /
2’
4.5. Reações de heteroátomo nucleofílicos
4.5.1. Reação da β-lapachona (4) com cloridrato de hidroxilamina: produto 79
((6Z)-2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-benzo[h]cromeno-5,6-diona 6-oxima).
11
O
N
O
7
NH2OH.HCl
NaOH 5%
O
(4)
metanol
2 hs
8
9
10
(79)
6a
O
6
10 a
OH
5
4a
10 b
1O
1'
2
4
3
1''
Figura 75 Reação da β-lapachona (4) com hidroxilamina.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 105 porque ela já está presente na
parte experimental.
99
Nesta reação obteve-se a oxima 79 de estereoquímica Z; este composto foi
recristalizado em etanol, obtendo-se agulhas laranjas bem definidas, com p.f. de 173176 °C. O sinal em 17,9 ppm no espectro de RMN 1H indica a presença de ligação de
hidrogênio intramolecular, correspondente à estereoquímica . Quando ocorre este tipo
de ligação intramolecular o átomo de hidrogênio fica “preso” e isto faz com que o seu
deslocamento química seja maior. Neste caso (composto 79) o deslocamento foi bem
maior (17,9 ppm) que nos demais compostos que serão vistos a seguir, devido a
presença de uma carbonila (oxigênio com hibridação sp2) que pode formar uma anel de
seis membros com o átomo de hidrogênio da hidroxila e o átomo de oxigênio (da
carbonila), esta ligação é a mais forte possível.
Para os outros casos onde existe ligação de hidrogênio com heteroátomo de
hidridação sp3, esta ligação de hidrogênio é menos intensa e por isso o deslocamento do
sinal é menor, mas ainda assim é possível comprovar a existência da ligação de
hidrogênio pois o sinal geralmente cai um pouco acima de 10 ppm. Quando não existe
ligação de hidrogênio de hidrogênio intramolecular o sinal do átomo de hidrogênio pode
variar (em relação a sua localização) no espectro de RMN 1H, sendo que o
deslocamento químico é sempre menor que 10 ppm.
Dados espectroscópicos do composto 79:
IV:3430 (OH), 2971-2856 (CH3 e CH2), 1614-1591 (C=O e C=N),1527 (C=C
aromático), 1257-1236 (C-O), 838-732 (C-H aromático), pág. 225 – anexo.
Massas: 257 íon molecular (100%), 240 (50%), 226 (40%), 201 (40%), 130 (60%),
pág. 226 – anexo.
N
OH
N
OH
O
O
M/Z=201 (40%)
N
O
O
M/Z=257 (100%)
OH
O
O
M/Z=240 (50%)
Tabela 28: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz),
do composto 79 em CDCl3, pág. 227 a 228 – anexo.
Posição
δ 13C (ppm)
δ 1H
(ppm) / mult. / J (Hz)
79,3
2
31,3
1,8 (2H) / t / 6,6
3
15,3
2.6 (2H) / t / 6,6
4
109,0
4a
180,6
5
143,0
6
130,0
6a
122,3
8,2 (1H) / dd / 1,8; 7,0
7
130,5
7,4 (1H) / m /
8
128,9
7,4 (1H) / m /
9
123,3
7,9 (1H) / dd / 1,8; 6,9
10
100
10a
10b
1’
2’
OH
125,5
162,0
26,7
26,7
-
1,4 (3H) / s /
1,4 (3H) / s /
17,9
4.5.2. Reação da α-lapachona (5) com hidroxilamina: produto 80 (2,2-dimetil-3,4diidro-2H-benzo[g]cromeno-5,10-diona 10-oxima).
NOH
O
O
NH2OH.HCl 8
NaOH 5%
metanol
9
9a
7
10
1'
2
2'
3
4
O
O
O
4a
5
5a
6
10a
HON
1
O
cristalino
solução
(80)
O
Figura 76: Reação da α-lapachona (5) com hidroxilamina.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 105 porque ela já está presente na
parte experimental.
Esta reação produziu um sólido amarelo claro com cristais bem definidos em
forma de losango e p.f. de 172-174 °C, após a recristalização em etanol, obteve-se
cristais bem definidos em forma de losango. Analisando-se os dados espectroscópicos
de RMN 1H do composto 80 observou-se que em fase liquida (solvente CDCl3) a oxima
tem estereoquímica Z (como descrito no item 4.5.1), pois verificou-se a presença de um
sinal em 12.2 ppm, no espectro de RMN 1H, referente ligação de hidrogênio
intramolecular entre o hidrogênio da hidroxila da oxima e o oxigênio do anel pirânico.
No espectro de IV a banda de OH está mais larga do que o deveria para a
existência de ligação de hidrogênio, mas isto é devido a umidade da amostra ou
umidade do KBr. No espectro de CG-EM o pico m/z = 257 corresponde ao íon
molecular. Este mesmo composto foi obtido anteriormente (como mostrado na página
16 da introdução) através de outra metodologia, contudo a estereoquímica também foi Z
(LEMOS, et al. 2007).
Dados espectroscópicos do composto 80.
IV: 3160 (OH), 2975-2937 (CH2 e CH2), 1639 (C=N ou C=O), 1565 (C=C), 1272-1197
(C-O), 819-765 (C-H), pág. 229 – anexo
Massas: 257 (80%), 240 (50%), 201 (25%), 158 (20%), 130 (60%), pág. 230 – anexo.
N
NOH
O
O
M/Z=240 (50%)
OH
O
O
M/Z=257 (80%)
NOH
O
O
M/Z=201 (25%)
101
Tabela 29: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz),
do composto 80Z em CDCl3, pág. 231 a 232 – anexo.
Posição δ 13C (ppm) δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
78.4
2
31.8
1.8 (2H) / t / 6,6
3
16.9
2.6 (2H) / t / 6,6
4
113.6
4a
184.0
5
130.7
5a
126.8
8.2 (1H) / dd / 1,2; 7,6
6
130.7
7,5 (1H) / td / 1,2, 7,7
7
132.6
7.6 (1H) / td / 1,4; 7,6
8
129.8
9.0 (1H) / d / 7,8
9
126.9
9a
139.7
10
156.6
10a
26.8
1.4 (3H) / s /
1’
26.8
1.4 (3H) /s /
2’
12.2
OH
Contudo a análise por difração de raios-X mostrou que em fase sólida esta
oxima apresenta estereoquímica E (mostrada na Figura 110), a estrutura molecular da
oxima favorece a formação de interações secundárias. Foram observadas ligações intrae intermoleculares. Estas interações influenciam o arranjo formado, orientando a
posição das moléculas no interior da cela; também são observados efeitos sobre a
planaridade total da molécula. Acredita-se que a barreira rotacional para a conversão
entre estes isômeros seja relativamente pequena.
Valores teóricos calculados para a barreira de energia que separa isômeros Z e E
de oximas, correspondendo ao deslocamento lateral do grupo OH e levando a um estado
de transição plano, com ângulo CNO = 180o (ver Figura 106), são de 62 kcal/mol para
o processo E Z em acetaloxima (ANDRZEJEWSKA et al.,2002), e de 56,8 kcal/mol
para formaldoxima (NAGY et al., 2003). Estes valores se referem à fase gasosa, mas a
presença de solventes, em fase líquida, não os alteram substancialmente.
OH
..
N
C
H
H
: N OH
N:
C
C
H
HO
H
H
H
Figura 106: Barreira de energia para isomerização.
Os resultados calculados de barreiras de ativação altas para isomerização E⇆Z
via inversão do grupo C=NOH, explicam porque geralmente é possível separar e
purificar (por recristalização, por exemplo) os isômeros quando oximas são usadas
como derivados, na identificação de aldeídos e cetonas (apesar do predomínio de uma
102
dos isômeros também contribuir para essa possibilidade). Recentemente foi constatada
experimentalmente a inexistência de interconversão entre os isômeros E/Z de
acetaldoxima em fase vapor a temperatura ambiente (ANDRZEJEWSKA et al.,2002).
Para os casos frequentes em que se observa isomerização E-Z de oximas a
temperaturas brandas, existe a possibilidade de envolvimento espécies com carga
(Figura 107), esq.) (GLASER & STREITWIESER, 1989) o que parece ser restrito a
casos especiais, na presença de bases fortes (como em metalações). Ou, ao contrário, em
presença de ácidos e água, a isomerização poderia ocorrer através de um intermediário
catiônico (Figura 108, dir.), que seria comum à hidrólise ou a síntese de oximas
(O’FERRALL & O’BRIEN, 2004).
N
-
H2C
H
- N OH
OH
H2C
H
H
H3C
HO
H
+ OH
N
H
Figura 107: Isomerização envolvendo espécies com cargas.
Dois outros mecanismos foram propostos para explicar os casos de isomerização
de oximas em condições brandas: intervenção do equilíbrio oxima ⇆ nitroso-composto
(LONG et. al., 2001), e catálise por água (NSIKABAKA et al., 2006). Aplicados à
isomerização de 80 ficaria (ver Figura 108 e 109):
H
O
N
O
H
O
O
N
O
N
N
O
EtOH
O
O
OH
O
EtOH
O
OH
Figura 108: Um mecanismo proposto para a formação de 80.
+
H
O
N
H
O
+
OH2
H
+
(C,C)C
H
H
C(C,O)
+
N
H2 O
OH
C(C,O)
(C,C)C
:N
OH
OH
OH
(C,C)C
:N
C(C,O)
H
H
O
O
N
O
+
H
+
(C,C)C
HO
C(C,O)
+
N
H
H2O
HO
(C,C)C
OH2
N
..
H
C(C,O)
O
Figura 109: Outro mecanismo proposto para a formação de 80.
103
O2
H11A
H11B
H12B
C12
C4
H6
C11
C3
H14A
C14
C6
C2
C5
H14B
H12A
C13
H7
C10
C7
O3
C1
H8
C8
H14C
H15C
H15B
C15
H15A
C9
N1
H9
O1
H1O
Figura 110: Oxima com estereoquímica E.
Esta oxima com estereoquímica E é inédita na literatura.
Na Tabela 30, então os valores dos ângulos formados entre os átomos.
Tabela 30: Ângulos formados entre os átomos.
Átomos
Ângulos (°)
C(11)-C(12)-C(13)
O(3)-C(13)-C(15)
O(3)-C(13)-C(14)
C(15)-C(13)-C(14)
O(3)-C(13)-C(12)
C(15)-C(13)-C(12)
C(14)-C(13)-C(12)
111.59(14)
103.65(13)
107.83(14)
112.00(16)
108.49(12)
111.81(15)
112.53(15)
Os ângulos entre os átomos dos fragmentos O(3)-C(13)-C(12) e C(11)-C(12)C(13) são mais aberto que o ângulo ideal de 104,9°, possivelmente esta distorção é
efeito da compressão do anel C2/O3/C13/C12/C11/C3.
As interações intermoleculares observadas proporcionaram a formação de
dímeros. Estas ligações de hidrogênio clássicas formam anéis de 5 e 6 membros bem
planos, como mostrado na Figura 111.
104
Figura 111: Representação das interações intra e intermoleculares via ligações de
hidrogênio não-clássica(C9-H9...O1intra) e clássica( O1-H1O...O3iinter e O1H1O...N1iinter). Código de simetria (i) = 1-x, 2-y, 1-z
O ângulo entre os planos formados pelos átomos N1/O1/H1O/ N1i/O1i/H1Oi e
N1/C1/C2/O3/H1Oi é 1.2(1)°. Este ângulo confirma que as duas moléculas que formam
o dímero estão praticamente no mesmo plano, como mostrado na Figura 112.
Figura 112: Vista do dímero formado por duas moléculas no mesmo plano.
105
4.5.3. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidoxilamina com carbonato de sódio
5%. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidoxilamina e metóxido de sódio 5%.
Para estas reações verificou-se que a presença da base interfere na formação dos
produtos, pois observou-se por CCF duas manchas com os mesmos fatores de retenção
que o lapachol (3) e α-xiloidona (7) e a mesma coloração também, além de outras
manchas não identificadas.
4.5.4. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidroxilamina e metóxido de sódio 5%.
O
OCH3
NH2OH.HCl
-
(6)
Mistura de produtos
+
CH3O Na 5%
metanol
72 hs
O
Figura 78: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidroxilamina e metóxido de sódio
5%.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 112 porque ela já está presente na
parte experimental.
Nesta reação verificou-se a formação de vários subprodutos, contudo estes não
se assemelhavam aos obtidos nas duas reações mencionadas acima (item 4.22), por isso
decidiu-se repetir a reação com quantidades estequiométricas de base e cloridrato de
hidroxilamina; a base escolhida foi o metóxido de sódio.
4.5.5. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com hidroxilamina e metóxido de sódio em
quantidade estequiométrica: produto 81 (oxima da 3-(3-metil-2-but-2-en-1il)naftaleno-1,2,4(3H)-triona).
12
O
OCH3
8
NH2OH.HCl
-
CH3O Na
(6) O
metanol
72 hs
+
7
6
(81)
5
NOH
9
10
1
4
11
NOH
2
3
H 2'
3'
4'
1'
O
5'
Figura 79: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com cloridrato de hidroxilamina e
metóxido de sódio (quantidade estequiométrica de base).
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 112 porque ela já está presente na
parte experimental.
Nesta reação como em todas as outras feitas com 2-metóxi-lapachol (6) sempre
sobra reagente de partida que não reage. Obteve-se adição à carbonila C1 e também
106
substituição da metoxila através da eliminação de metanol; após esta etapa
provavelmente ocorreu uma isomerização devido à migração do hidrogênio ligado ao
nitrogênio, como mostrado na Figura 113. Em relação aos sinais que caem 11,0 e 11,8
ppm são dos hidrogênio da oxima 11 e 12, os espectros de 2D não mostram relução
suficiente para distinguir os sinais, portanto H11 pode ser referente ao sinal em 11,0 ou
11,8 ppm, ou então H12 pode ser referente ao sinal em 11,0 ou 11,8 ppm. Não foi
possível determinar o ponto de fusão para o composto 81, pois verificou-se que o
mesmo carbonizou antes de fundir.
HO
HO N H
OCH3
O
OCH3
NH2OH.HCl
-
CH3O Na
NOH OHH
N
H
OCH3
-
CH3O Na
O
O
NOH
OH
N
- CH OH
3
-
NH2OH.HCl
MeOH
NOH
NOH
H
H
O
O
O
OCH3
-H O
2
+
MeOH
O
NOH
Figura 113: Mecanismo proposto para a formação de composto 81.
Analisando os espectros de 1H observa-se um tripleto em 5,5 ppm do hidrogênio
H3 acoplando com os dois hidrogênios H1’, têm-se também um singleto bem definido
em 11,0 ppm característico de hidroxila em ligação de hidrogênio. A longa distância
observa-se o carbono C2’ acoplando com H3. No espectro de CG-EM o pico m/z = 272,
representa o íon molecular. O produto 81 é inédito na literatura.
Dados espectroscópicos do composto 81:
IV: 3396-3253 (OH), 2967-2923 (CH2 e CH3), 1681 (C=N),1589 (C=O), 890 (CH de
aromático), pág. 233 – anexo.
Massas: 272 (5%) íon molecular, 255 (10%), 239 (100%), 212 (70%), 130 (50%),
pág. 234 – anexo.
NOH
NOH
OH
N
H
O
M/Z=272 (5%)
H
N
CH4
NOH
NOH
H
H
O
C
C
O
M/Z=255 (10%)
M/Z=239 (100%)
1
13
Tabela 31: Deslocamentos químicos de RMN H (400 MHz) e C (100MHz), do
composto 81 em acetona-deuterada, pág. 235 e 239 – anexo.
1
1
Posição δ 13C
H x 1H COSY
H x 13C COSY
δ 1H
2
3
(ppm)
(ppm) / mult. / J (Hz)
JCH
JCH
152,2
H8
1
153,7
H3
H1’
2
107
+
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
1’
2’
3’
4’
5’
35,1
182,0
125,0
134,8
130,6
127,7
133,5
136,8
29,9
121,2
135,6
25,6
17,7
5,5 (1H) / t / 5,7
8,09 (1H) / dd / 0,9; 7,8
7,6 (1H) / td / 1,3; 8,3
7,5 (1H) / td / 1,1; 8,0
8,04 (1H) / d / 7,9
11,8 (1H) / s /
11,0 (1H) / s /
2,6 (2H) / m /
4,9 (1H) / m /
1,3 (3H) / s /
1,4 (3H) / s /
H3 x H1’
H5 x H6
H6 x H7
H7 x H8
H2’ x H1’
-
H1’
H3
H7
H8
H8
H5
H3
H1’
-
H5
H7
H6
H6
H3, H4’, H5’
H5’
H4’
4.5.6. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com cloridrato de semicarbazida em meio
básico: produto 82 ((1Z) 1-semicarbazida do 2-metóxi-lapachol).
O
NH2
12
O
N
OCH3
(6)
O
NH2CONHNH2.HCl
Base
metanol
48 hs
9
8
9a
10
5a
7
6
5
(82) O
N
10a
H 11
O
1'
1 2
4a
4
2'
3
Figura 80: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com cloridrato de semicarbazida em meio
básico.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 113 porque ela já está presente na
parte experimental.
Foram feitas duas reações duas reações com excesso de base, tendo metanol
como solvente e sem aquecimento.
Uma com piridina e outra com metóxido de sódio, para ambas as reações o
produto obtido foi o mesmo produto, (o composto 82) um sólido de coloração vinho e
ponto de fusão 195-197° C. Analisando-se os espectros de 13C observou-se a presença
de uma carbonila de cetona em 181 ppm e um sinal em 77,7 ppm característico de
oxigênio ligado a carbono saturado, já no espectro de 1H foi confirmado a presença de
dois hidrogênios olefínicos e a ausência do sinal da metoxila. Os espectros foram feitos
em piridina deuterada, que solubilizou bem o composto. Na Figura 114, propôs-se um
mecanismo para a formação deste composto, onde pode ter ocorrido a formação de αxiloidona e depois adição da semicarbazida. No espectro de CG-EM não foi possível
observar o íon molecular, contudo o pico m/z = 281, indicou a perda de NH2. A hipótese
de formação do lapachol (3) nesta reação foi descartada, pois no item 4.5.13, fez-se
reação do lapachol nas mesmas condições que nesta reação e não observado a formação
do composto 82. O composto 82 é inédito na literatura.
108
OH
OH
O
OCH3
OCH3
OCH3
CH3O-
CH3O-
O
O
OCH3
OH
[O]
O OCH3
O
CH3O-
OH
O OCH3
CH3
O
O
OH
O
OCH3
OCH3
O
H
+
O OCH3
O
O
N
NH2
N
N
O
O
semicarbazida...
O-
O
O
Figura 114: Proposta mecanística para a formação do composto 82.
Dados espectroscópicos do composto 82:
IV: 3477-3446 (NH2), 3286 (NH), 2971 (CH3), 1579 (C=O), 1656 (C=O), 1621 (C=N),
779 (C=H aromático), pág. 240 – anexo.
Massas: 281, 252 (100%), 237 (25%), 224 (15%), 168 (5%), 154 (10%), pág. 241 –
anexo.
O
N
O
N
O
H
NH2
N
N
H
NH2
N
N
O
H
O
O
O
M/Z=252 (100%)
O
NH2
O
M/Z=281
Tabela 32: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz), do
composto 82 em piridina deuterada, pág. 242 a 244 – anexo.
1
Posição δ 13C (ppm) δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
H x 13C COSY
2
3
JCH
JCH
77,7
H3, H2’
H4
2
122,8
5,6 (1H) / d / 9,8
H1’, H2’
3
109
4
4a
5
5a
6
7
8
9
9a
10
10a
11
12
1’
2’
117,7
110,4
181,1
130,7
128,4
133,4
134,6
128,0
135,5
130,2
145,13
157,0
27,5
27,5
7,0 (1H) / d / 9,8
8,3 (1H) / d / 7,8
7,6 (1H) / td / 1,1; 7,9
7,4 (1H) / td / 7,9
7,9 (1H) / d / 7,8
14,1 (1H) / s /
1,4 (3H) / s /
1,4 (3H) / s /
H8
H7
H8
-
H3
H7, H9
H9
H6
H4
H2’
H1’
4.5.7. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com cloridrato de semicarbazida em
metóxido de sódio (quantidade estequiométrica de base): produto 83 ((1Z)-2metóxi-3-(3-metil-but-2-en-1-il)naftoquinona 1-semicarbazona).
14
O
O
OCH3
(6)
8
NH2CONHNH2.HCl
MeOH
O
48 hs
7
6
5
N
9
10
(83)
1
4
O
NH2
C12
N
2
3
13
H
OCH3
11
2'
1'
3'
4'
5'
Figura 81: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com cloridrato de semicarbazida em
metóxido de sódio (quantidade estequiométrica de base).
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 114 porque ela já está presente na
parte experimental.
Nesta reação observou-se que utilizando-se quantidade estequiométrica de base
(apenas para desprotonar o cloridrato de semicarbazida) ocorreu adição à carbonila e
eliminação de água, o produto formado tem esteroquímica Z, pois no espectro de 1H
observa-se um sinal em 10,6 ppm referente a ligação de hidrogênio, conforme descrito
no item 4.5.1. Não foi observado a ciclização nesta reação. O ponto de fusão deste
composto foi de 130-132 ° C. O composto 83 é inédito na literatura.
Dados espectroscópicos para o composto 83:
IV: 3556-3465 (NH2), 3280 (NH), 2963-2931 (CH3 e CH2), 1685 (C=O), 1645 (C=O),
1600 (C=N), 1531 (C=C aromático), 780 (C=H aromático), pág. 245 – anexo.
Massas: 314 (M+1), 271 (60%), 255 (100%), 242 (75%), 226 (25%), 186 (60%), pág.
246 – anexo.
110
O
N
C
N
NH2
O
N
H
OCH3
C
N
NH2
H
o
C
H
N
N
OCH3
NH2
H
OCH3
O
O
O
.
H
H
H
O
M/Z=271 (60%)
Tabela 33: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz), do
composto 83 em DMSO, pág. 247 a 248 – anexo.
Posição δ 13C (ppm) δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
128,6
1
155,1
2
121,2
3
184,0
4
125,1
8,5 (1H) / d / 7,5
5
128,7
7,6 (1H) / td / 1,5; 7,2
6
134,0
7,5 (1H) / td / 1,0; 7,8
7
124,3
7,9
(1H) / dd / 1,0; 7,8
8
129,2
9
132,3
10
61,4
3,8 (3H) / s /
11
157,7
12
10,6 (1H) / s /
13
7,1 (2H) / s /
14
22,3
3,2 (2H) / d / 7,0
1’
130,5
5,0 (1H) / m /
2’
131,1
3’
25,4
1,6 (3H) / s /
4’
17,8
1,7 (3H) / s /
5’
4.5.8. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) e 2,4-dinitro-fenil-hidrazina: produto 84
((1Z)-2-metóxi-3-(3-metil-but-2-en-1-il)naftoquinona 1-[(2,4dinitrofenil)hidrazona).
NO2
17
18
OCH3
O
15
14
NO2
13
NH 12
O
(6)
16
2,4-dinitrofenilhidrazina. H2SO4
MeOH
48 hs
8
7
6
5
9
10
N
11
1
OCH3
2
4 3
(84) O
2'
1'
4'
3'
5'
111
Figura 82: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 2,4-dinitro-fenil-hidrazina.
OBS: A Figura 82 tem numeração inferior a 114 porque ela já está presente na
parte experimental.
Nesta reação obteve-se a hidrazona 84, com p.f.=198-200 °C. Em realação
espectro de RMN 1H, H12 esta fazendo ligação de hidrogênio com o grupo nitro, pois
seu deslocamento é maior (13,9 ppm) que no composto anterior 83 (10,6 ppm),
portando não pode-se afirmar que a estereoquímica de 84 é Z. Não foram observados
subprodutos na reação. No espectro de CG-EM não foi possível observar o íon
molecular. O composto 84 é inédito na literatura.
Dados espectroscópicos do composto 84.
IV: 3239 (N-H), 2964-2856 (CH3 e CH2), 1635 (C=O), 1616 (C-N), 1589 (NO2), 1500
(C=C aromático), 835-779 (C-H aromático), pág. 249 – anexo.
Massas: 268, 183 (100%), 167 (10%), pág. 250 – anexo.
NO2
NO2
NO2
N
N H
N
NO 2
N
OCH3
OCH3
O
O
m/z = 268
NO 2
NO 2
H
NO 2
NO2
N
H
m/z = 167 (10%)
N
NO 2
N
N H
H
O
N
H
O CH2
O
NO 2
O CH2
o
NH2
N H
NO 2
O
NO2
O
H
N
H
m/z = 183 (100%)
112
Tabela 34: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz), do
composto 84 em CDCl3, pág. 251 a 252 – anexo.
Posição δ 13C (ppm) δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
131,3
1
157,0
2
116,7
3
184,5
4
123,6
8,4 (1H) / m /
5
129,6
8,5 (1H) / m /
6
135,1
8,3 (1H) / m /
7
126,3
8,1 (1H) / d / 7,4
8
133,5
9
133,6
10
62,1
3,9 (3H) / s /
11
13,9 (1H) / s /
12
144,0
13
120,3
7,5 (1H) / t / 6,8
14
129,9
7,6 (1H) / t / 7,5
15
139,6
16
122,8
9,1 (1H) / s /
17
129,9
18
20,6
5,1 (1H) / m /
1’
132,9
3,3 (2H) / d / 5,5
2’
132,4
3’
25,6
1,6 (3H) / s /
4’
18,0
1,8 (3H) / s /
5’
4.5.9. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 2,4-dinitro-fenil-hidrazina em meio
básico.
Nesta reação ocorreu a formação de muitos sub-produtos, mesmo após várias
tentativas não foi possível caracterizar nenhum composto.
4.5.10. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com tiossemicarbazida: produto 85 ((1Z)2-metóxi-3-(3-metill-but-2-en-1-il)naftoquinona 1-tiosemicarbazona).
14
S
NH2
C12
O
8
OCH3
NH2CSNHNH2
(6) O
MeOH
24 hs
7
6
5
N
9
10
1
4
(85) O
N
2
3
13
H
OCH3
11
2'
1'
3'
4'
5'
Figura 84: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com tiossemicarbazida.
113
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 114 porque ela já está presente na
parte experimental.
Nesta reação obteve-se um sólido laranja com p.f.= 136-138 °C, a hidrazona 85
obtida também tem estereoquímica Z; pois observou um sinal em 11,7 ppm referente a
ligação de hidrogênio intramolecular conforme descrito no item 4.5.1, contudo no
espectro de CG-EM, não foi possível observar o íon molecular. O composto 85 é inédito
na literatura.
Dados espectroscópicos do composto 85.
IV: 3423-3299 (NH2), 3156 (NH), 2964-2923 (CH3 e CH2), 1639 (C=O), 1639 (C=N),
1521 (C=C aromático), 1108 (C=S), 777 (C=H aromático), pág. 253 – anexo.
Massas: 288 (5%), 268 (40%), 254 (20%), 225 (20%), 197 (5%), pág. 254 – anexo.
S
C
N
NH2
N
N
S
H
H
OCH3
C
N
NH2
O
O
S
C
N
N
OCH3
m/z = 268 (40%)
NH2
H
S
HN
C
NH2
N
OCH3
OCH3
O
O
m/z = 254 (20%)
Tabela 35: Deslocamentos químicos de RMN 1H (200 MHz) e 13C (50,3 MHz), do
composto 85 em CDCl3, pág. 255 a 256 – anexo.
Posição δ 13C (ppm) δ 1H (ppm) / mult. / J (Hz)
131,5
1
157,3
2
120,1
3
184,5
4
123,1
8,1 (1H) / m /
5
133,6
7,5 (1H) / m /
6
133,3
7,5 (1H) / m /
7
126,4
8,0 (1H) / m /
8
132,4
9
133,1
10
61,7
3,8 (3H) / s /
11
179,5
12
11,7 (1H) / s /
13
20,6
3,3 (2H) / d / 7,0
1’
129,5
5,1 (1H) / m /
2’
114
3’
4’
5’
130,1
25,6
17,8
1,6 ( 3H) / d / 1,0
1,7 (3H) / s /
Esta reação feita em presença de metóxido de sódio não teve um bom resultado.
4.5.11. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 4-hidróxi-benzo-hidrazida. 4-hidróxiN´-[(1Z)-2-metóxi-3-(3-metilbut-2-en-1-il)-4-oxonaftalen-1(4H)-ilideno]benzohidrazida.
20
18
OH
19
O
13
O
16
15
12
N
HO
8
NHNH2
7
6
Metanol
(6) O
14
NH
O
OCH3
17
5
48 hs
9
10
1
4
O
(86)
11
OCH3
2
3
2'
1'
4'
3'
5'
Figura 85: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 4-hidróxi-benzo-hidrazida.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 114 porque ela já está presente na
parte experimental.
Nesta reação obteve-se o composto 86 com estereoquímica Z (conforme
descrito no item 4.5.1.) com um sinal para ligação de hidrogênio em 12,7 pmm e P.F.=
215-218 °C, a adição ocorreu na carbonila 1, pois no espectro de 13C só aparece um
sinal para carbonila cetônica. O rendimento desta reação foi baixo devido a pouca
solubilidade do 4-hidróxi-benzo-hidrazida em metanol. No espectro de CG-EM não foi
possível observar o íon molecular. O produto 86 é inédito na literatura.
Dados espectroscópicos para o composto 86:
IV: 3430 (NH, OH), 2971-2929 (CH3 e CH2), 1639 (C=N), 1606 (C=O), 1517 (C=C
aromático), 760 (C=H aromático), pág. 257 – anexo.
Massas: 281, 255 (100%), 240 (90%), 225 (50%), 195 (20%), pág. 258 – anexo.
OH
OH
O
N
C
N
O
H
OCH3
O
CO
N
C
N
N
H
OCH3
N
OCH3
m/z = 240 (90%)
115
OH
OH
O
N
C
N
C
H
O
CH3
CH2
OCH3
N
H
N
H
O CH
2
O CH2
O
OH
O
C
C
N
N
O
m/z = 255 (100%)
O
OH
O
N
H
OCH3
H
O
C
OH
C
N
O
N
H
C
N
O
OCH3
N
H
CH3
O
O
H
O
CH3
m/z = 225
o
O
O
C
N
N
C
N
O
N
N
H
O
m/z = 281
O
m/z = 225 (60%)
Tabela 36: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz), do
composto 86 em piridina deuterada, pág. 259 a 262 – anexo.
1
Posição δ 13C
H x 13C COSY
δ 1H
2
3
(ppm)
(ppm) / mult. / J (Hz)
JCH
JCH
135,5
1
158,3
H1’ H11
2
117,1
3
185,3
H1’ H5
4
126,6
8,3 (1H) / d / 7,8
H6
H7
5
133,1
7,5 (1H) / td / 1,4; 8,1
H7
6
129,8
7,4 (1H) / td / 1,0; 8,1
7
125,2
8,7 (1H) / d / 7,6
8
132,9
9
131,0
10
62,2
3,8 (3H) / s /
11
12,7 (1H) / s /
12
163,8
13
124,4
14
116
15
16
17
18
19
1’
2’
3’
4’
5’
131,2
117,1
163,8
117,1
131,2
23,7
122,1
133,4
26,1
18,4
8,3 (1H) / d / 8,6
7,3 (1H) / d / 8,6
7,3 (1H) / d / 8,6
8,3 (1H) / d / 8,6
3,4 (1H) / d / 6,7
5,3 (1H) / m /
1,6 (3H) / s /
1,7 (3H) / s /
H1’
-
H18
H16
H4’ H5’
H1’
H5’
H4’
4.5.12. Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 4-hidroxi-benzo-hidrazida em meio
básico. Produto 87: N-(2,2-dimetil-5,10-dioxo-5,10-di-hidrobenzo[g]quinolina1(2H)-il)-4-hidróxi-benzamida.
HO
16
15
17
O
O
OCH3
(6) O
O
HO
NHNH2
14
18
13
11 H 12
9
8
Metanol
7
Piridina
72 hs
(87)
9a
10
5a
5
6
O
N
10a
4a
N
O
1'
1 2
2'
3
4
Figura 86: Reação do 2-metóxi-lapachol (6) com 4-hidroxi-benzo-hidrazida em meio
básico.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 114 porque ela já está presente na
parte experimental.
Nesta reação foi verificado que realmente a substituição da metoxila pode
ocorrer, pois não foi verificado no espectro de 1H o sinal referente ao CH3 ligado ao
oxigênio, contudo observa-se um singlete em 12,1 ppm do átomo de hidrogênio ligado
ao nitrogênio. Têm-se também dois dubletes, um em 5,6 ppm e outro em 7,0 ppm do
hidrogênios H3 e H4. No espectro de 13C têm-se dois sinais em acima 179 ppm das
carbonilas C5 e C10, e um 169 ppm (Figura 115) da carbonila C12. Se o carbono C10a
estivesse ligado a um átomo de oxigênio o seu deslocamento deveria estar entre 150160 ppm, como é visto por exemplo no 2-metóxi-lapachol (6) e na α-lapachona (5),
contudo quando este encontra-se ligado a um átomo de nitrogênio o valor cai para 145,7
ppm, como mostrado na figura seguinte. O ponto de fusão do composto 87 foi de 210212 °C e o rendimento foi de 18%. O composto 87 é inédito na literatura.
117
HO
61,9
O
2
3
11
10
(6)
10a
5
4
O
(5)
145,7
H 12
O
N
78,1
O
OCH3
1
169,0
154,6
157,3
O
1 2
3
4
10
10a
O 62,5
N
2
5
(79) O
O
Figura 115: Deslocamentos químicos dos carbonos do 2-metóxi-lapachol (6), da αlapachona (5) e do composto 87.
Acredita-se que o mecanismo para a formação do composto (79) seja semelhante
ao proposto por “Câmara e colabores” (CAMARA et al., 2001) mostrado na página 19
(Figura 27-introdução) para reações de aminas primárias com o 2-metóxi-lapachol (6).
Concluiu-se que o equilíbrio no 2-metóxi-lapachol deve ser influenciado pelo meio
básico e pode estar deslocado para a direita (Figura 116), visto que não foi observada a
adição à carbonila.
OH
O
OCH3
OCH3
O
O
Figura 116: Equilíbrio do 2-metóxi-lapachol (6) em meio básico.
No espectro de massas por impacto de elétrons não foi observado o íon
molecular, contudo no espectro obtido por cromatografia líquida acoplada a
espectrometria de massas com electron spray (modo íons negativos) (LC-MS-ES)
obteve-se o pico 373,1 com intensidade de 100% e o peso molecular deste composto é
de 374 g/mol.
Dados espectroscópicos para o composto 87:
IV: 3344-3197 (NH, OH), 2994 (CH3), 1679 (C=N), 1654 (C=O), 1540 (C=C
aromático), 779 (C=H aromático), pág. 263 – anexo.
Massas: 281, 252, 237 (100%), 208 (10%). pág. 264 – anexo.
118
HO
OH
H
O
N
H
O
O
O
N
N
OH
O
N
O
m/z = 281
HO
HO
O
O
H
N
N
H
O
N
N
H
O
H
O
N
O
O
H2N
O
N
N H
o
O
m/z = 252
OH
O
O
O
m/z = 237 (100%)
Tabela 37: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz), do
produto 87 em piridina deuterada, pág. 266 a 270 – anexo.
1
1
Posição δ 13C
H x 1H
H x 13C COSY
δ 1H
2
3
(ppm) (ppm) / mult. / J (Hz)
COSY
JCH
JCH
62,5
H3, H1’, H2’
H4
2
130,7
5,6 (1H) / d / 9,8
H3 x H4
H1’, H2’
3
177,6
7,0 (1H) / d / 9,7
4
115,1
4a
181,3
H6
5
132,6
5a
126,2
7,9 (1H) / d / 7,4
H6 x H7
H7
H8
6
132,5
7,4
(1H)
/
t
/
7,4
H7
x
H8
H6
7
133,7
7,5 (1H) / t / 7,3
H8 x H9
H9
8
125,6
8,1 (1H) / d / 7,5
H8
H7
9
133,4
9a
179,9
10
145,7
10a
12,1 (1H) / s /
11
169,0
H11
H18, H14
12
124,7
H15, H17
13
130,8
8,3 (1H) / d / 8,4
H14 x H15
H18
14
116,2
7,2 (1H) / d / 8,4
H17
15
162,7
H15, H17
H18, H14
16
116,2
7,2 (1H) / d / 8,4
H17 x H18
H15
17
130,8
8,3 (1H) / d / 8,4
H14
18
28,7
1,4 (3H) / s /
H2’
1’
27,1
1,5 (3H) / s /
H1’
2’
119
4.5.13. Reação do lapachol (3) com ácido cloridrato de semicarbazida; produto 88:
(1Z)-2-hidroxi-3-(3-metilbut-2-em-1-il)naftoquinina 1-semicarbazona.
O
NH2
12
O
N
OH
8
NH2CONHNH2.HCl
(3)
MeOH
72 hs
O
7
6
5
9
1
10 4
(88)
N
H11
OH
2
3
2'
3'
4'
1'
O
5'
Figura 87: Reação do lapachol (3) com cloridrato de semicarbazida.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 116 porque ela já está presente na
parte experimental.
Nesta reação tanto em meio básico, quanto em ausência de base obteve-se
produto de adição a carbonila C1, o composto 88 tem estereoquímica Z (conforme
descrito no item 4.5.1.), no espectro de RMN de 1H observa-se o sinal de ligação de
hidrogênio intramolecular em 14,3 ppm. Na região próxima a 180 ppm no espectro de
RMN 13C observou-se apenas um sinal de C=O, o que caracteriza adição uma carbonila.
Não foi verificado a formação subprodutos e o ponto de fusão de (81) foi de 192-194
°C. No espectro de CG-EM não foi possível detectar o íon molecular m/z = 299,
contudo no espectro de LC-MS/íons negativos têm-se um pico m/z = 298 com
intensidade de 100% e um m/z=299 com intensidade de 30%. O rendimento da reação
foi de 42%. O produto 88 é inédito na literatura.
Dados espectroscópicos para o composto 88:
IV: 3479-3124 (NH, OH), 2948-2856 (CH3 e CH2), 1689-1594 (C=N e C=O), 1575
(C=C aromático), 773 (C=H aromático), pág. 271 – anexo.
N
O
NH2
O
N
H
OH
OH
N
N
NH
H
H
H
N
O C N H
O
O
m/z = 282 (50%)
N
H
O
m/z = 239 (100%)
NH2
CO
O
H
N
N
H
N
N
H
OH
O
m/z = 283 (15%)
m/z = 211 (15%)
120
Massas: 283 (15%), 282 (50%), 267 (10%), 239 (100%), 211 (15%), 196 (15%), pág.
272 – anexo.
Tabela 38: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz), do
composto 88 em DMSO, pág. 274 a 276 – anexo.
Posição δ 13C
δ 1H
(ppm)
(ppm) / mult. / J (Hz)
131,6
1
155,6
2
117,3
3
180,9
4
123,6
8,4 (1H) / d / 6,8
5
126,3
7,4 (1H) / m /
6
131,2
7,4 (1H) / m /
7
123,5
7,9 (1H) / d / 6,8
8
129,2
9
129,8
10
14,3 (1H) / s /
11
162,8
12
21,2
3,2 (1H) / d / 6,5
1’
122,1
5,0 (1H) / m /
2’
128,2
3’
25,6
1,6 (3H) / s /
4’
17,9
1,7 (3H) / s /
5’
7,2 (1H) / s /
OH
4.5.14. Reação do lapachol (3) com 4-hidroxi-benzo-hidrazida: produto 89 4hidroxi-N’-[(1Z)-2-hidroxi-3-(3-metilbut-2-em-il)-4-oxanaftaleno-1(4-H)ilideno]benzohidrazida.
18
19
14
O
O
N
NHNH2
(3) O
15
NH 12
HO
Metanol
48 hs
16
13
O
OH
8
7
6
5
(89)
9
10
1
OH 20
17
11
OH
2
3
4
2'
3'
4'
1'
O
5'
Figura 88: Reação do lapachol (3) com 4-hidróxi-benzo-hidrazida.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 116 porque ela já está presente na
parte experimental.
Nesta reação obteve-se produto de adição a carbonila, o mesmo teve ponto de
fusão variado entre 160 e 162 °C. No espectro de massas não foi possível observar o íon
molecular, contudo obteve-se o pico m/z = 283 referente a perda de um anel aromático e
de um OH. No espectro de 13C observa-se apenas um sinal de carbonila cetônica em 181
121
ppm. Foram feitos dois espectros de 13C um em DMSO e outro em piridina deuterada,
para este último os sinais apresentaram-se mais intensos e mais claros (pág. 281 do
anexo), contudo os deslocamentos dos sinais do solvente se sobrepuseram aos sinais do
composto, pois isso fez-se também o espectro em DMSO (pág. 280 do anexo). Esta
reação foi repetida em meio básico e o produto obtido foi o mesmo. O composto 89 é
inédito na literatura.
Dados espectroscópicos para o composto 89:
IV: 3403-3257 (NH, OH), 2925-2852 (CH3 e CH2), 1664-1604 (C=N e C=O), 1596
(C=C aromático), 846-773 (C=H aromático), pág. 277 – anexo.
Massas: 309, 283, 267, 227 (100%), 209 (10%), 199 (10%), 181 (10%). pág. 278 –
anexo.
OH
O
OH
O
NH
NH
N
N
OH
OH
O
O
m/z = 283
OH
O
N
N H
CO
OH
N
N H
OH
m/z = 227 (100%)
O
Tabela 39: Deslocamentos químicos de RMN 1H (400 MHz) e 13C (100 MHz), do
produto 89 em DMSO, pág. 279 a 281 – anexo.
Posição
1
2
3
4
5
6
7
8
δ 13C
(ppm)
134,4
162,4
116,3
181,1
122,7
129,4
127,6
123,6
δ 1H
(ppm) / mult. / J (Hz)
8,0 (1H) / dd / 1,0; 7,7
7,5 (1H) / m /
7,5 (1H) / m/
8,2 (1H) / dd / 1,0; 7,6
122
9
10
12
13
14
15
16
17
18
19
20
1’
2’
3’
4’
5’
130,7
130,5
165,0
123,0
131,6
117,9
164,2
117,9
131,6
21,6
124,5
132,1
25,9
18,4
16,1
7,8 (1H) / d / 8,7
6,9 (1H) / d / 8,8
6,9 (1H) / d / 8,8
7,8 (1H) / d / 8,7
10,4
3,2 (1H) / d / 6,2
5,0 (1H) / m /
1,6 (3H) / s /
1,7 (3H) / s /
4.6. Parte biológica.
4.6.1. Testes em Trypanosoma cruzi.
Os compostos vistos na Figura 94 foram testados contra formas tripomastigotas
do T.cruzi. Os produtos 67, 69 e 90, foram obtidos por nós anteriormente (SILVA A. R.,
2004).
H
I
OH
OH
O
O
NOH
NOH
NOH
O
O
O
O
C
C
OH
(81)
O
O
O
(68)
OH
O
(80) O
(90)
O
O
(79)
OH
O
O
(57)
O
NOH
OH
O
(67) O
(71)
(78)
(55)
O
OH
HO
OCH3
(69) O
OH
OCH3
(56)
O
(58)
O
Figura 94: Compostos testados em T. cruzi.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 116 porque ela já está presente na
parte experimental.
Na Tabela 40, estão expressos os valores de IC50 em µM (solução estoque), dos
compostos testados e das drogas de referência.
Tabela 40: Valores de IC50.
Compostos
IC50/1d 4°C 5% sangue
86,9 ±7,3 µM
55
224,9 ±31,7 µM
56
140,4 ±21,9 µM
57
427,9 ±42,7 µM
58
123
68
67
71
78
79
80
81
90
69
Benzinidazol
Cristal violeta
Obs: 1d indica um dia.
458,7 ±54,6 µM
1033,4 ±185,6 µM
insolúvel
275,9 ±18,8 µM
> 4000 µM
> 4000 µM
243,5 ±28,7 µM
428,2 ±29,4 µM
249,0 ±21,7 µM
107,1 ± 6,1 µM
536 ± 1 µM
Analisando os dados da Tabela 40 observa-se que os compostos 79 e 80 tiveram
valores de IC50 muito maiores que as drogas de referência, o que mostra que a presença
do grupo NOH, da oxima desfavorece a atividade biológica. Em relação aos compostos
que possuem grupo alil, 67, 68 e 69, constatou-se que 69 teve a melhor atividade, este
foi mais ativo que cristal violeta. Os compostos 67 e 68 são isômeros, mas possuem
atividade totalmente distinta, isso é devido ao arranjo estrutural. O composto 71 foi
insolúvel em DMSO, provavelmente porque iodetos de alquila reagem com DMSO
formando sais insolúveis, pois isso não foi possível determinar sua atividade. Em
relação aos derivados da α-lapachona 67 e 57, observa-se que o gupo benzil favorece o
aumento da atividade, pois 57 tem um valor de IC50 de 140,4 ±21,9 µM enquanto que
para 67 este valor é de 1033,4 ±185,6 µM. Isto também foi comprovado comparando-se
os valores de IC50 dos derivados da β-lapachona. O composto 55 foi mais ativo que as
duas drogas de referência, este é o derivado benzilado da β-lapachona, o resultado
confirma que o arranjo estrutural e a presença do grupo benzil aumentam atividade
biológica.
4.6.2. Testes em Plasmodium falciparum
Os ensaios foram feitos em células sangüíneas infectadas com 5% do parasito.
As amostras foram solubilizadas em DMSO. Na Figura 113 estão representados os
compostos que foram testados.
124
H
O
C
NOH
O
OH
NH2
N
N
O
O
O
H
OCH3
O
O
(60)
OH
O
O
C
OH
(68) O
(90) O
(55) O
(79)
O
(83)
NO2
O
NO2
N
OH
N
OCH3
N
N
H
H
OH
NOH
O
O
OH
OCH3
(88)
O
(69)
NH2
(84)
(67) O
(80) O
O
O
O
NOH
O
NOH
(81) O
H
N
(87)
OH
N
OH
OH
OH
O
(58)
O
(57)
O
O
Figura 95: Compostos testados em Plasmodium falciparum.
OBS: Esta Figura tem numeração inferior a 116 porque ela já está presente na
parte experimental.
Inicialmente foi testado a percentagem de inibição para todos os compostos a
uma concentração de 1mM, os resultados são mostrados no gráficos 1, 2 e 3. Nesta
concentração praticamente todos os compostos foram ativos, sendo o composto 83 o
menos ativo, é importante lembrar que estas cepas de Plasmoduim falciparum são
resistentes a droga de referência que é a cloroquina. No eixo x dos gráficos encontramse os números dos compostos e no eixo y a % de inibição.
Gráfico 1: Percentagem de inibição para os compostos 60, 79 e 55.
125
Gráfico 2: Percentagem de inibição para os compostos 68 e 90.
Gráfico 3: Percentagem de inibição para os compostos 83, 69, 84, 88, 80,67, 81, 87,57
e 58.
No gráfico 4, observa-se que a uma concentração de 0,33 mM todos os
compostos apresentam 100% de inibição, em concentrações menores o composto 90
apresentou baixa atividade. No gráfico 5 nota-se que o composto 55 apresentou
percentagem de inibição próximo a 100% na concentração de 0,011 mM, sendo este o
compostos mais ativo da série, estes resultados foram considerados bem promissores.
Para os demais compostos os testes estão sendo feitos.
126
Gráfico 4: Percentagem de inibição em diferentes concentrações para os compostos 90,
79, 60.
Gráfico 5: Percentagem de inibição em diferentes concentrações para os compostos 68
e 55.
O compostos 55 foi o mais ativo em ambos os testes, sendo este promissor para
futuros testes em outras formas do T.cruzi, cálculos de modelagem molecular estão
sendo feitos para ajudar a interpretar melhor estes resultados.
127
5.0. CONCLUSÕES
Nas reações com organometálicos e naftoquinonas, observou que em todos os
casos ocorreu monoadição, bem como na reação com 1,2-difenil-etanodiona. Na reação
com fenantrenoquinona obteve-se o produto de monoadição e também o de adição nas
duas carbonilas, o que mostra que a reatividade das carbonilas é semelhante.
Nas reações feitas com ácido p-toluenossulfônico, observou-se que quando
ocorria formação de produtos, estes eram instáveis, o que inviabilizou a caracterização
dos mesmos, e a constatação de que a desidratação ocorreu.
Em relação as reações feitas com trifenilfosfina, iodo e álcoois alílicos obteve-se sempre
produtos cíclicos, com sendo que para o álcool derivado da β-lapachona composto 68
além da ciclização ocorreu também a adição de um átomo de iodo. Não foi observado
em nenhuma reação produto de desidratação. Nas reações feitas com os compostos 57 e
67, obteve-se a regeneração da α-lapachona.
Foi constatado que a oxima da α-lapachona, composto 80 em solução(CDCl3)
apresenta estereoquímica Z e em fase sólida a mesma encontra-se sob forma de dímeros
com esteroquímica E. A oxima da β-lapachona, também apresenta estereoquímica Z em
solução (CDCl3), pois foi confirmado no espectro de RMN 1H o sinal referente a ligação
de hidrogênio intramolecular.
Para as reações feitas com DBU obteve-se nos dois casos o mesmo produto, o
composto 78, sendo que na reação feita sob refluxo o rendimento foi maior.
Nas reações com 2-metóxi-lapachol com quantidade estequiométrica de base ou
na ausência da mesma, a adição ocorre sempre na carbonila gerando na maioria dos
produtos com estereoquímica Z. Tendo como exceção a reação com cloridrato de
hidroxilamina, que além da adição ocorre substituição da metoxila, produzindo uma bisoxima.
Nas reações do 2-metóxi-lapachol e compostos nitrogenados em meio básico em
dois casos ocorreu a substituição da metoxila e também ciclização, onde foi possível
obter os compostos 82 e 87.
Nas reações feitas com lapachol e compostos nitrogenados foi observado
somente monoadição a carbonila.
Dentre os compostos testados em formas tripomastigostas T.cruzi e em cepas de
Plasmodium falciparum resistentes a cloroquina, o derivado benzilado da β-lapachona,
composto 55 foi o mais ativo, o que mostra que o grupo benzil e o arranjo espacial deste
composto favorecem o aumento da atividade biológica.
.
128
6.0. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.
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135
7.0. ANEXO
136
7.1. Produção científica.
137
7.2. Compostos.
O
O
(3)
O
O
OH
O
O
O
OCH3
O
(6) O
(5) O
(4) O
O
(7) O
HO
HO
O
HO
HO
OCH3
(55) O
(56) O
I
O
N
(61)
O
O
N
(79) O
O
H
NH2
N
N
S
NO2
H
N
OCH3
N
N
H
N
(83) O
HO
N
O
N
NH2
N
N
(87) O
H
N
OH
H
N
N
HO
O
HO
HO
H
OH
(64)
(89) O
O
(73)
H
OCH3
OH
(63)
O
O
O
O
O
(66)
N
(86) O
O
O
O
O
(88) O
HO
NH2
(85) O
(84) O
O
H
(81) O
OCH3
OCH3
O
H
(80) O
NO2
O
(82) O
NOH
O
OH
NH2
N
NOH
NOH
O
(78) O
(71) O
(59) O
OH
O
O
OH
(58) O
(57) O
HO
HO
OH
O
(74)
(75)
(77)
(76)
138
7.3. Espectros.
O
8
7
6
5
9
10
1
4
O
(3)
OH
2
3
1'
Espectro 1: IV do lapachol (3).
139
O
8
7
6
5
9
10
1
4
O
(3)
OH
2
3
1'
Espectro 2: EM do lapachol (3).
140
1.77
1.67
5.20
5.15
Chemical Shift (ppm)
1.01
8.0
7.9
7.8
Chemical Shift (ppm)
3.28
3.30
2.01
1.00
3.300 3.275
Chemical Shift (ppm)
7.7
3.30
3.28
8.1
0.98
7.64
7.64
7.75
7.75
1.01
7.71
7.68
7.67 7.66
7.65
7.73
7.73
8.11
8.11
8.09
8.09
8.06
8.04
8.04
5.19
5.18
5.19
5.17
5.17
5.20
5.21
5.21
5.21
1.00
O
8
6
1.01 1.01 0.99
11
10
9
8
5
5.19
5.19
6
5
Chemical Shift (ppm)
1
10
4
O
(3)
1.00
7
9
5.17
5.21
5.21
7.64
7.64
7.75
8.11
8.09
8.06
8.04
8.04
7.73
7.65
7
2.01
4
OH
2
3
1'
3.12
3
2
1
0
Espectro 3: RMN de 1H do lapachol (3).
141
10
2
3
4
135
22.54
123.40
119.60
125.98
126.68
129.35
130
Chemical Shift (ppm)
125
120
Chloroform-d
180
160
17.83
129.35
152.66
184.50
200
181.61
123.40
O
(3)
132.79
134.77
133.76
1'
25.70
5
OH
1
119.60
6
9
126.68
7
125.98
134.77
132.79
O
8
140
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
0
Espectro 4: RMN de 13C do lapachol (3).
142
O
7
8
9
10
6a
10a
(4)
6
O
5
4a
10b
4
1O 2
3
1'
2'
Espectro 5: IV da β-lapachona (4).
143
O
7
8
9
10
6a
10a
(4)
6
O
5
4a
10b
4
1O 2
3
1'
2'
Espectro 6: E.M. da β-lapachona (4).
Espectro 6: EM da β-lapachona (4).
144
1.45
1.84
1.82
1.85
2.54
2.55
2.57
7.49
7.51
7.60
7.48
7.63
7.62
7.61
7.64
7.78
7.78
7.80
8.03
8.03
8.05
7.80
7.65
7.47
O
7
8
9
7.6
7.5
1.850
1.825
Chemical Shif...
2.550
Chemical Shift (...
1.00
9.0
8.5
8.0
2.57
7.49
7.60
7.62
7.63
7.78
7.64
7.80
8.03
8.03
8.05
8.05
Chloroform-d
1.05
7.5
2.04
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
Chemical Shift (ppm)
4.0
3.5
3.0
2.5
(4)
1.84
7.8
7.7
Chemical Shift (ppm)
10
1.85
7.9
2.04
1.02
2.55
8.0
1.05
10a
2.02
2.0
O
6
5
4a
10b
4
1O 2
3
1'
2'
1.82
1.00
2.54
1.00
2.02
6a
6.07
1.5
1.0
0.5
0
Espectro 7: RMN de 1H da β-lapachona (4).
145
128.40
26.64
123.99
130.55
129.98
132.49
134.71
O
7
6a
8
9
10a
10
6
O
5
4a
10b
4
1O 2
3
180
160
31.46
16.04
79.19
2'
132.49
161.95
179.74
178.42
200
1'
112.58
124
123.99
126
(4)
128.40
132
130
128
Chemical Shift (ppm)
134.71
134
130.55
Chloroform-d
140
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
0
Espectro 8: RMN de 13C da β-lapachona (4).
146
O
8
9
7
6
5
10
(6)
1
4
O
11
OCH3
2
3
2'
3'
4'
1'
5'
Espectro 9:IV do 2-metóxi-lapachol (6).
147
O
8
9
7
6
5
10
(6)
1
4
O
11
OCH3
2
3
2'
3'
4'
1'
5'
Espectro 10: E.M. do 2-metóxi-lapachol (6).
148
10
9
2.05
8
7
2.02
6
Chemical Shift (ppm)
1.03
5
5.06
5.07
5.09
5.10
5.11
3.29
2.02
1.66
7.68
4.10
7.64
7.64
7.66
7.66
7.68
O
6
5
3.02
4
9
10
(6)
1
4
2
3
O
3
2'
5'
1.76
7.71
7.98
7.99
8.01
8.01
8.01
8.02
8.02
8.04
8.04
8.06
8.06
7
3.26
5.05
7.7
5.13
7.64
5.07
5.06
7.8
5.14
7.66
7.66
1.03
7.68
7.68
5.00
7.25
8.00 8.01
5.10
5.10
5.11
7.9
Chemical Shift (ppm)
5.15
7.71
5.05
8.04 8.04
5.10
Chemical Shift (ppm)
5.07
5.08
5.09
5.12
5.13
8.0
8.06
8.06
5.15
5.14
5.15
5.15
2.05
8
OCH3
11
1'
3'
4'
7.6
Chloroform-d
2.02
3.06
2
1
Espectro 11:RMN de 1H do 2-metóxi-lapachol (6).
149
O
8
126.00
126.14
133.13
6
5
133.0
126.50
132.5
126.25
126.00
Chemical Shift (ppm)
2'
3'
4'
1'
5'
125.75
61.11
126.00
25.73
120.01
133.13
131.93
133.68
160
O
2
3
134.58
157.37
181.70
180
4
11
OCH3
17.83
134.0
133.5
Chemical Shift (ppm)
1
22.96
134.5
185.26
200
10
(6)
126.14
135.0
9
7
133.61
134.58
133.68
Chloroform-d
140
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
0
Espectro 12: RMN de 13C do 2-metóxi-lapachol (6).
150
15
14
16
13
17
8
11HO
7
6a
9
10
10a
(55)
12a
12
6
O
5
4a
10b
4
1O 2
3
1'
2'
Espectro 13: IV do composto 55.
151
15
14
16
13
17
8
11HO
7
6a
9
10
10a
(55)
12a
12
6
O
5
4a
10b
4
1O 2
3
1'
2'
Espectro 14: E. M. do composto 55.
152
1.08
1.34
2.09
2.05
2.12
2.17
2.14
2.21
2.49
2.46
2.52
2.57
1.03
7.04
7.08
7.05
7.08
7.32
1.03
1.93
2.50
2.25
Chemical Shift (ppm)
7.6
7.5
1.25
8
9
3.07
7.4
7.3
Chemical Shift (ppm)
7.2
7.1
13
11HO
7
6a
2.00
10
10a
7.0
3.98
7.7
1.04
14
17
3.07
7.35
7.33
7.37
7.40
7.44
7.41
7.45
7.48
7.59
7.48
7.59
7.62
7.60
7.66
7.67
Chloroform-d
15
16
(55)
12a
12
6
O
5
4a
10b
4
1O 2
3
1'
2'
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1.25
7.0
TMS
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5.0
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2.5
1.03
2.09
2.14
2.17
1.62
1.99
2.46
2.60 2.57
3.07
2.49
6.56
6.60
6.57
6.61
7.04
7.35
7.41
1.93
9.0
7.32
7.37
7.66
7.62
7.08
1.65
7.08
Chloroform-d
2.22
2.0
1.5
3.02
3.00
1.0
0.5
0
Espectro 15: RMN de 1H do composto 55.
153
121.97
11HO
7
6a
9
127.61
126.07
10
128
Chemical Shift (ppm)
126
O
6
14.65
30.63
12a
12
26.57
125.82
8
124.79
125.82
13
17
24.81
14
53.47
126.55
126.64
128.70
129.13
126.64
129.13
126.55
128.70
15
16
5
4a
10a
10b
4
1O 2
3
(55)
1'
2'
76.18
134.10
180
160
140
105.93
140.56
161.21
199.55
200
75.54
Chloroform-d
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
Espectro 16: RMN de 13C do composto 55.
154
16
15
17
14
13
18
HO
5
6
7
8
12
10 4
9
1
3
2
O
11
OCH3
2'
3'
4'
1'
5'
(56)
Espectro 17: IV do composto 56.
155
16
15
17
14
13
18
HO
5
6
7
8
12
10 4
9
1
3
2
O
11
OCH3
2'
3'
4'
1'
5'
(56)
Espectro 18: E.M. do composto 56.
156
1.07
3.05
7.50
Chemical Shift (ppm)
7.25
1.14
3.4
3.3
2.89
3.08
3.05
2.07
3.2
3.1
Chemical Shift (ppm)
0.95
3.0
16
2.9
15
17
7.00
14
13
18
HO
5
1.71
1.71
7.75
1.15
Chloroform-d
6
1.66
1.15
1.66
1.11
1.66
1.00
3.11
3.16
3.22
6.92
6.93
3.40
6.96
7.00
7.02
7.01
7.03
7.05
7.34
7.38
7.38
7.41
7.56
7.42
7.60
7.57
7.64
7.60
7.73
7.64
7.73
7.85
7.77
7.85
7.88
7.89
4.10
3.34
Chloroform-d
7
8
12
10 4
9
1
3
2
O
11
OCH3
2'
3'
1'
5'
9.0
8.5
8.0
7.5
3.05
2.08
7.0
6.5
1.06
6.0
5.5
5.0
4.5
Chemical Shift (ppm)
3.11
4.0
1.07
3.5
3.22
1.70
1.65
Chemical Shift (pp...
2.07
3.0
3.01
2.89
3.16
3.11
3.04 3.08
3.34
3.40
4.88
4.89
4.91
4.91
4.92
4.94
6.48
6.49
4.95
6.93
6.92
7.09
6.52
7.00
7.02
1.00 1.15
7.05
7.38
7.60
7.56
7.73
7.85
7.88
6.96
(56)
3.11
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
Espectro 19: RMN de 1H do composto 56.
157
4'
25.57
22.84
50.19
132.28
129.89
127.98
127.46
126.79
125.76
125.46
121.94
61.99
121.94
125.76
125.46
126.79
127.98
127.46
129.89
132.28
16
15
17
14
13
HO
123.58
5
6
17.90
130.43
131.71
18
Chloroform-d
128
126
Chemical Shift (ppm)
124
8
122
180
9
1
3
2
11
OCH3
2'
3'
4'
1'
5'
(56)
142.71
169.25
185.02
200
10 4
O
75.45
130
134.38
132
7
12
160
140
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
0
Espectro 20: RMN de 13C do composto 56.
158
15
14
13
16
12a
17
HO
8
9 11
9a
7
6
5a
12
10
1
10a
5
O
1'
2
4a
2'
3
4
O
(57)
Espectro 21: IV do composto 57.
159
15
14
13
16
12a
17
HO
8
9 11
9a
7
6
5a
12
10
1
10a
5
O
1'
2
4a
2'
3
4
O
(57)
Espectro 22: E.M. do composto 57.
160
O
(57)
1.02
9
8
1.09
3.00
7
3.35
6
5
Chemical Shift (ppm)
2.02
2.13
4
0.99
3
2.18
1.07
2
1.79 1.75
1.73
1.56
1.72
2.11
2.07 2.15
1.5
2.36
1.7
1.6
Chemical Shift (ppm)
2.37
1.8
1.56
1.51
1.53
2.36
2.37
2.38
2.40
2.44
2.46
2.47
2.49
1.63
1.65
1.68
1.60
1.58
1.72
1.73
1.75
1.70
1.79
1.77
14
2.38
3.29
Chloroform-d
1.80
7.25
3.25
13
1.82
7.50
Chemical Shift (ppm)
2.40
6.59
7.03
1.09
3.19
3
2.49
4
6.56
1'
6.99
2'
6.96
5
2
7.04
12a
7.42
7.75
7.07 7.38
5a
1
O
1.04
6.95
6
4a
7.10
7
10
10a
1.01
7.56
8
12
7.90
HO
9 11
9a
7.75 7.72
7.57
17
7.91
1.02
7.94
16
7.95
15
7.00
2.11
1
2.07
2.15
2.18
2.10
2.12
2.20
2.24
6.95
6.96
6.98
1.25
1.43
7.03
6.99
7.05 7.04
7.07
7.07
7.09
7.10
7.34
7.35
7.38
7.38
7.42
7.42
7.52
7.53
7.56
7.57
7.60
7.61
7.72
7.72
7.75
7.76
7.90
7.91
7.94
7.95
Chloroform-d
3.00
1.07
2.20
2.10
Chemical Shif...
1.05
2.50 2.45 2.40 2.35
Chemical Shift (ppm)
3.05
0
Espectro 23: RMN de 1H do composto 57.
161
7
6
5a
12
10
1
10a
5
O
1'
2
4a
131
24.78
15.56
31.78
28.51
50.98
125.52
125.64
126.92
127.55
127
126
3
140
109.93
134.80
142.32
160
78.24
Chloroform-d
166.10
183.38
180
130
129
128
Chemical Shift (ppm)
4
O
(57)
200
127.92
131.89
132
2'
120
100
Chemical Shift (ppm)
72.85
HO
130.34
12a
17
9 11
9a
131.89
13
125.52
14
16
8
125.64
129.61
127.55
129.61
15
80
60
40
20
0
Espectro 24: RMN de 13C do composto 57.
162
752.11
701.97
636.4
572.76
844.68
1646.94
1618.01
1596.8
1573.65
1494.59
1457.94
1375.02
1340.31
1301.74
1234.24
1193.74
1182.17
1006.68
944.96
3031.6
2964.1
2915.89
3249.52
%Transmittance
100
80
15
14
16
60
13
12
17
11
19 HO
6
40
5
7
8
20
(58)
3600
3400
3200
3000
2800
2600
10
9
4
1
OH18
3
2
2'
1'
O
4'
3'
5'
2400 2200 2000 1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
400
Espectro 25: IV do composto 58.
163
15
14
16
13
12
17
11
19 HO
6
5
7
8
(58)
10
9
4
1
OH18
3
2
2'
1'
O
4'
3'
5'
Espectro 26: E.M. do composto 58.
164
1.78
Chloroform-d
15
16
13
9
O
3.07
4'
3'
5'
3.17
6.64
6.64
6.67
2.07
3.15 3.10 3.05
Chemical Shif...
5.16
3.05
7
2.00
1.01
6
Chemical Shift (ppm)
2.09
5.12
5.20
8
2'
1'
7.32
7.52
7.70 7.53
7.73
7.74
10
1
3
2
3.13
(58)
7.3
1.15
11
9
OH18
4
7.08
7.4
7.11
7.6
7.5
Chemical Shift (ppm)
7.35
7.7
7.39
7.8
1.90
10
3.17
5
3.07
7.12
7.34
7.32
7.31
6
8
1.12
11
19 HO
7
1.11
12
17
7.35
7.45
7.44
7.41 7.39
7.57
7.56
7.53
7.52
7.49
7.48
7.74
7.73
7.70
7.69
7.34
Chloroform-d
1.15
14
2.09
5
4
3
6.06
2
1
0
Espectro 27: RMN de 1H do composto 58.
165
127.56
127.56
14
15
16
13
12
17
11
125.75
126.81
5
8
10
9
200
160
1'
4'
3'
5'
120
100
Chemical Shift (ppm)
78.48
80
60
40
17.96
53.75
120.66
125.75
109.60
138.31
140
134.76
141.75
163.91
180
2'
126
123.28
127
126.81
128
Chemical Shift (ppm)
130.28
129
1
OH18
3
2
O
(58)
130
4
25.84
128.30
6
7
201.15
130.28
129.91
19 HO
22.20
130.01
130.01
Chloroform-d
20
0
Espectro 28: RMN de 13C do composto 58.
166
1027.89
985.46
925.68
1000
771.4
711.62
1241.95
1376.95
1457.94
1639.22
1598.72
1573.65
2973.74
2958.32
3257.23
1200
72
64
13
Arbitrary
56
12
15
48
5
6
11
HO
10
14
4
40
7
8
32
9
1
OH
3
2
2'
O
24
4'
3'
1'
5'
(59)
16
3600
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
800
600
Espectro 29: IV do composto 59.
167
13
12
15
5
6
7
8
11
HO
10
9
14
4
1
OH
3
2'
2
4'
3'
1'
O
5'
(59)
Espectro 30: E.M. do composto 59.
168
13
12
15
5
6
7
8
11
HO
10
9
14
4
1
OH
3
2'
2
4'
3'
1'
O
5'
(59)
Espectro 31: RMN de 1H do composto 59.
169
13
12
15
5
6
7
8
11
HO
10
9
14
4
1
OH
3
2
2'
4'
3'
1'
O
5'
(59)
Espectro 32: RMN de 13C do composto 59.
170
13
12
15
5
6
7
8
11
HO
10
9
14
4
1
OH
3
2'
2
4'
3'
1'
O
5'
(59)
Espectro 33: RMN de H x H COSY do composto 59.
171
13
12
15
5
6
7
8
11
HO
10
9
14
4
1
OH
3
2
2'
4'
3'
1'
O
5'
(59)
Espectro 34: RMN de HET-COSY (J2 e J3) do composto 59.
172
661.47
769.47
862.04
1133.96
1068.39
1253.52
1367.31
1454.09
1614.15
1727.93
2971.82
2931.32
3436.58
%Transmittance
80
12
75
11
6
70
7
8
9
65
HO
5a
9a
10
5
O
4
3a
9b
1O
(61)
3
2
2'
1'
60
3800
3600
3400
3200
3000
2800
2600
2400 2200 2000 1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
Espectro 35: IV do composto 61.
173
12
11
6
7
8
9
HO
5a
9a
10
5
O
4
3a
9b
1O
(61)
3
2
2'
1'
Espectro 36: E.M. do composto 61.
174
12
11
6
7
8
9
HO
5a
9a
10
O
5
4
3a
9b
1O
(61)
3
2
2'
1'
Espectro 37: RMN de 1H do composto 61.
175
12
11
6
7
8
9
HO
5a
9a
10
5
O
4
3a
9b
1O
(61)
3
2
2'
1'
Espectro 38: RMN de 13C do composto 61.
176
%Transmittance
100
90
80
HO
70
60
15
17 16
1
50
2
40
4000
3500
3000
O
9
8
10 13
11 14
12
7
5
6
3
4
30
(63)
20
10
2500
2000
Wavenumber (cm-1)
1500
1000
500
Espectro 39: IV do composto 63.
177
1375.02
1290.16
1234.24
1191.81
1153.24
1135.89
1101.17
1047.17
1004.75
971.96
917.96
767.54
742.47
703.9
634.48
619.05
551.55
1639.22
1448.3
3072.1
3021.96
2977.6
2915.89
2848.39
3442.37
HO
15
17 16
O
8
7
9
10 13
11 14
1
12
2
6
5
4
3
(63)
Espectro 40: E.M. do composto 63.
178
11
7.20
7.52
7.48
7.48
7.55
7.52
7.58 7.56
7.60
7.65
7.66
7.72
7.69
7.75
7.73
7.75
7.76
7.78
7.20
7.24
6
Chemical Shift (ppm)
7.5
7.4
5
2.28
2.32
2.33
2.37
O
1.03
4
8
10 13
11 14
12
2
6
5
4
3
2.21
2.25
7
9
1
2.40
4.72
2.44
2.09
15
17 16
4.65
4.84
5.36 5.40
1.03
7
4.73
4.90
8
3.15
5.45
5.57 5.53 5.48
7.48
9
7.7
7.6
Chemical Shift (ppm)
7.28
7.75
7.55
7.75
7.76
2.21
2.2
10
7.8
HO
2.28
2.25
2.4
2.3
Chemical Shift (ppm)
6.05
12
6.05
7.3
7.2
Chemical Shift (ppm)
2.09
2.5
7.22
5.36
7.28
5.45
5.5
5.4
Chemical Shift (ppm)
7.78
3.15
7.24
4.6
2.32
2.33
2.40 2.37
5.40
1.03
5.0
4.9
4.8
4.7
Chemical Shift (ppm)
2.44
5.44
5.53
2.09
5.50
5.57
4.65
4.73
4.72
4.84
4.84
4.90
4.89
5.48
Chloroform-d
Chloroform-d
(63)
2.09
3
2
1
0
Espectro 41: RMN 1H do composto 63.
179
O
HO
8
119.50
123.99
126.06
127.20
128.37
128.12
128.41
129.13
(63)
128.93
4
3
128.37
5
128.41
2
6
129.13
12
128.93
10 13
11 14
1
131.32
7
9
123.15
15
17 16
129.00
128.50
Chemical Shift (ppm)
180
160
140
124
123
122
121
120
119
123.99
126
125
Chemical Shift (ppm)
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
48.91
79.53
119.50
Chloroform-d
123.15
126.06 128.12
128.37
129.13
127
131.32
202.90
200
128
135.01
129
137.42
130
140.08
131
60
40
20
0
Espectro 42: RMN 13C do composto 63.
180
%Transmittance
100
80
20
60
17
40
4000
3500
3000
HO
HO
19
16
20
(64)
15
1
2
18
10 9
14
11 13
12
8
7
5
6
3
4
2500
2000
Wavenumber (cm-1)
1500
1000
500
Espectro 43: IV do composto 64.
181
1677.79
1639.22
1479.16
1448.3
1405.87
1326.81
1292.09
1253.52
1133.96
1095.39
1052.96
1006.68
989.32
962.32
946.89
910.25
890.97
740.54
696.19
632.55
619.05
3066.31
3018.1
2975.67
2915.89
2848.39
3417.3
20
19
HO
HO
17
16
15
1
(64)
10
18
14
11 13
12
2
8
7
9
6
5
4
3
Espectro 44: E.M. do composto 64.
182
5.1 5.0
Chemical...
4.9
2.20
2.27
2.23
2.30
2.30
2.28
2.60
2.55
2.7
2.6
Chemical S...
2.11
2.25
2.00
Chemical Shift (ppm)
1.75
5.06
20
2.20
2.23 2.27
2.30
2.60
2.55
2.62
2.67
HO
HO
17
16
15
1
5.50
5.58
5.54
5.45 5.53
5.62
5.59
4.92
7.30
5.63
7.80
7.75
7.70
Chemical Shift (ppm)
2.14
19
7.50 7.68
7.68
7.69
7.71
7.69
2.16
4.00
5.4
7.47
7.3
7.72
7.4
Chemical Shift (ppm)
5.6
5.5
Chemical Shift (ppm)
2.09
(64)
18
8
7
10 9
14
11 13
12
2
6
5
4
3
7.65
2.09
10
2.62
4.92
5.01
7.36
4.00
7.72
7.5
7.31
2.00
2.04
2.67
5.06
5.50
5.50
5.54
5.53
5.58
5.55
5.59
5.62
7.35
7.31
7.30
5.61
7.33
7.33
7.35
7.36
7.39
7.40
7.47
7.48
7.51
7.50
5.01
Chloroform-d
Chloroform-d
9
8
4.00
2.00
7
4.00
6
5
2.16
4
3
2.14
2
1
0
Chemical Shift (ppm)
Espectro 45: RMN 1H do composto 64.
183
20
19
16
125.35
8
7
10 9
15
14
11 13
12
2
6
5
4
3
119.23
133.83
139.63
(64)
18
39.92
123.65
127.67
127.73
127.73
17
1
Chloroform-d
160
140
78.04
131.94
128.0
127.5
Chemical Shift (ppm)
180
HO
HO
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
0
Espectro 46: RMN 13C do composto 64.
184
%Transmittance
96
88
80
5
72
4
64
8
56
48
3800
3600
3400
3200
3000
2800
7
3
9
10
2600
OH
6
2
16
15
14
1 17
12
13
11
O
(66)
2400 2200 2000 1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
400
Espectro 47: IV do composto 66.
185
1959.35
1876.43
1672.01
1594.87
1575.58
1490.73
1446.37
1438.66
1380.8
1359.59
1245.81
1220.74
1180.24
1133.96
1049.1
1025.96
995.1
935.32
823.47
755.97
700.04
678.83
669.19
638.33
485.98
3072.1
3058.6
3021.96
3006.53
2981.46
2952.53
2921.67
3461.65
5
4
OH
3
8
7
6
2
16
15
14
1 17
12
13
O
(66)
11
9
10
Espectro 48: E.M. do composto 66.
186
5
1 17
7.38
Chloroform-d
7.30
7.26
7.32
7.36
7.33
7.38
7.40
7.41
7.43
7.45
7.45
7.28
7.49
7.51
4.19
5.69
5.68
5.71
5.76
5.72
5.74
7.38
7.71
7.73
7.72
10
Chloroform-d
7.48
O
(66)
7.50
13
12
5.76
2
11
9
7.71
6
5.78
7
14
7.72
7.74
7.73
7.72
8
15
7.49
OH
3
16
7.28
4
2.00
10
2.97
3.00
3.10 3.10
3.14
3.16
2.98
2.94
2.99
3.10
2.94 2.96
3.14
3.16
3.12
4.99
2.94
5.03
4.99
5.12
5.68
5.74
5.69
2.99
2.98
7.3
3.12
7.4
Chemical Shift (ppm)
1.00
1.00
3.1
3.0
Chemical Shift (ppm)
3.23
11
5.76
5.78
4.975
5.72
7.50
1.00
5.025
Chemical Shift (ppm)
3.00
5.75
5.70
Chemical Shift (ppm)
7.26
4.99
4.99
5.00
4.98
5.03
5.03
5.125
5.100
Chemical Shift (...
7.5
1.00
5.03
5.04
1.00
3.23
9
8
1.00
7
6
Chemical Shift (ppm)
1.00
2.96
2.94
2.03
7.700
5.10
5.10
5.10
5.13
5.12
5.12
7.750
Chemical Shift (ppm)
1.00
5
2.9
1.00
4
3
2
1
0
Espectro 49: RMN 1H do composto 66.
187
43.87
128.03
130.08
125.53
128.03
130.08
132.70
120.28
132.21
128.81
127.97
132.21
132.70
130.0
129.5
129.0
Chemical Shift (ppm)
134.42
200.72
132.50
132.25
Chemical Shift (ppm)
128.5
128.0
5
4
Chloroform-d
OH
3
200
180
160
140
81.32
141.66
8
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
7
10
40
2
15
14
1 17
12
13
O
11
9
60
6
16
(66)
20
0
Espectro 50: RMN 13C do composto 66.
188
14
13
11
12
7
8
9
OH
6a
O
6
5
4a
10
10a
1O
(68)
4
10b
3
2
1'
2'
Espectro 51: E.M do composto 68.
189
1.80
1.76
1.73
1.77
1.83
1.43
1.87
2.25
2.22
2.30
2.33
2.38
1.40
2.47
2.35
2.57
2.54
2.60
2.66
2.69
2.63
7.29
7.28
1.69
1.04
0.79
1.00
7.80
7.75
Chemical Shift...
2.51
7.32
7.32
7.35
7.36
7.60
7.61
7.64
7.65
7.74
7.74
7.78
7.77
1.05
1.61
0.89
1.9
7.65
7.60
Chemical Shif...
7.350
7.325
Chemical Shift (ppm)
7.300
2.50
Chemical Shift (ppm)
2.25
1.8
1.7
Chemical Shift (ppm)
14
7
8
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
2.08
5.0
4.5
4.0
Chemical Shift (ppm)
3.5
3.0
2.5
2.18
2.0
1.50
1.17
1.83
2.30
2.33
2.08
1.76 1.77
1.80
2.69
0.78
2.35
2'
3.93
4.81
1'
3
4.79
4.89
4.88
4.97
4.98
5.42
5.38
5.47
5.50
5.56
1.00
4
10b
1O 2
2.47
7.400
7.32
7.32
7.35
7.42
7.36
5.59
8.0
1.05
O
5
10a
(68)
7.46
7.43
7.60
7.61
7.74
7.74
7.78
8.5
6
2.66 2.57
2.51
10
1.05
1.05
OH
6a
4a
9
7.450
7.425
Chemical Shift (ppm)
13
11
12
7.38
7.46
7.47
7.39
7.42
7.43
Chloroform-d
6.04
1.5
1.0
0.5
0
Espectro 52: RMN de 1H do composto 68.
190
O
9
8
7
9a
5a
6
10
5
1
10a
O
1'
2
4a
4
2'
3
O (5)
Espectro 53: RMN de 1H do composto 5.
191
O
9
8
7
9a
5a
6
10
5
1
10a
O
1'
2
4a
4
2'
3
O (5)
Espectro 54: RMN de 13C do composto 5.
192
Arbitrary
50
45
40
35
30
11
13
25
8
20
9
7
10
10
3600
3400
3200
3000
2800
6a
10 a
15
1O
12
6
5
4a
10b
2
I
O 14
4
3
(71)
1'
2'
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
400
Espectro 55: IV do composto 71.
193
1951.64
1926.57
1905.36
1832.07
1810.86
1718.29
1645.01
1596.8
1577.51
1515.8
1469.52
1450.23
1392.38
1365.38
1344.16
1326.81
1245.81
1178.31
1085.74
1002.82
971.96
919.89
892.89
836.97
771.4
676.9
611.33
574.69
443.55
3062.45
2973.74
2942.89
2923.6
2910.1
2840.68
13
11
7
8
9
10
6a
O 14
6
5
10 a
4a
10b
1O
(71)
I
12
1'
2
4
3
2'
Espectro 56: E.M do composto 71.
194
13
11
7
6a
8
9
10
12
O 14
6
5
10 a
4a
10b
1O
(71)
Espectro 57: RMN de 1H do composto 71.
195
1'
2
4
3
2'
I
13
11
7
8
9
10
6a
12
O 14
6
5
10 a
4a
10b
1O
(71)
I
1'
2
4
3
2'
Espectro 58: RMN de 13C do composto 71.
196
13
11
7
8
9
10
6a
O 14
6
5
10 a
4a
10b
1O
(71)
I
12
1'
2
4
3
2'
Espectro 59: RMN de H x H COSY do composto 71.
197
13
11
7
8
9
10
6a
O 14
6
5
10 a
4a
10b
1O
(71)
I
12
1'
2
4
3
2'
Espectro 60: RMN HET-COSY (J1) do composto 71.
198
13
11
7
8
9
10
6a
O 14
6
5
10 a
4a
10b
1O
(71)
I
12
1'
2
4
3
2'
Espectro 61: RMN HET-COSY (J2 e J3) do composto 71.
199
539.98
750.19
730.9
1450.23
1407.8
1284.38
1236.17
1178.31
1132.03
1105.03
1016.32
991.25
1683.58
1598.72
2929.39
2888.89
3064.38
100
90
%Transmittance
80
17
70
60
16
15
9
O
10
50
40
1
30
2
11
13
8
7
14
12
5
6
4
3
20
(73)
10
4000
3800
3600
3400
3200
3000
2800
2600
2400 2200 2000 1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
400
Espectro 62: IV do composto 73.
200
17
16
15
9
O
10
1
2
11
13
8
7
14
12
5
6
4
3
(73)
Espectro 63: E.M do composto 73.
201
2.29
1.00
8.75
8.70
8.65
Chemical Shift (ppm)
3.00
6.875
6.850
Chemical Shift (pp...
7.65
7.60
Chemical Shift (ppm)
2.61
2.61
6.87
6.87
7.57
7.57
7.58
1.00
2.22
2.600
Chemical Shi...
2.61
8.09
8.07
Chemical Shift...
7.59
7.59
7.61
7.61
7.63
2.00
1.00
8.300
8.275
Chemical Shift (ppm)
7.63
7.65
7.67
7.67
8.06
8.06
8.06
8.08
8.08
8.28
8.28
8.28
8.30
8.28
8.30
8.30
8.69
8.69
8.69
8.71
8.71
8.71
Chloroform-d
15
3
1.56
6.87
6.87
7.58
7.61
(73)
2.29
11
7.59
4
6
7.63
5
7.63
12
7.65
14
8.08
2
11
7
8.06
1
8
8.69
10
13
8.28
9
O
8.71
16
8.70
17
10
9
1.00
8
2.22
1.00
7
3.00
6
Chemical Shift (ppm)
5
4
3
2
1
0
Espectro 64: RMN 1H do composto 73.
202
Chloroform-d
16
15
9
O
180
102.42
123.54
120.16
123.91
127
160
126
140
125
124
Chemical Shift (ppm)
120
100
Chemical Shift (ppm)
11
8
7
14
12
5
6
4
3
120.16
(73)
121.39
123.54
123.42
123.91
124.86
125.20
126.77
148.15
128.37
2
122.40
128
200
1
127.41
127.95
128.37
126.90
154.30
126.90
10
13
14.25
17
123
122
80
121
120
60
119
40
20
0
Espectro 65: RMN 13C do composto 73.
203
Arbitrary
80
60
40
17
20
0
-20
2
3800
3600
3400
3200
3000
2800
2600
16
O
1
3
15
9
10
11
4
13
12
8
7
14
5
6
(74)
2400 2200 2000 1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
400
Espectro 66: IV do composto 74.
204
1722.15
1693.22
1637.29
1606.44
1510.01
1450.23
1361.52
1313.31
1257.38
1220.74
1186.03
1157.1
1083.82
1033.67
943.04
887.11
821.54
752.11
725.12
651.83
615.19
2956.39
2925.53
2852.25
3066.31
17
16
O
15
9
13
10
2
12
3
7
14
11
1
8
4
6
5
(74)
Espectro 67: E.M. do composto 74.
205
1.64
1.65
1.64
1.65
3.17
3.15
3.19
3.20
5.27
5.25
5.28
5.28
5.27
5.29
5.31
5.30
5.31
5.32
5.34
7.27
7.49
7.49
5.32
7.51
7.51
7.51
7.53
7.53
8.09
8.08
8.11
8.10
8.67
8.65
8.69
8.69
8.70
8.71
1.00
3.75
3.200
3.150
Chemical Shi...
1.650
1.625
Chemical S...
17
9
13
3.725
3.675
Chemical S...
10
9
1.00
8
4.37
0.97
5
3
3.15
3.19
3.17
3.20
3.69
3.71
3.72
1.00
7
6
Chemical Shift (ppm)
12
5.25
5.28
5.27
5.31
5.31
5.32
7.53
5.34
2.12
2
3.75
7.60
7.66
8.08
8.11 8.09
8.65
8.67
8.70
8.69
7.58
7.60
1
0.97
4
1.01
3.02
3
2
1
0
Espectro 68: RMN 1H do composto 74.
206
8
7
14
11
7.64
7.60
7.59
7.61
7.63
7.62
7.65
Chemical Shift (ppm)
11
16 15
O
7.64
7.65
7.64
7.66
4.37
12
3.02
3.69
5.325
5.275
Chemical Shift (ppm)
7.525
7.500
Chemical Shift (ppm)
1.01
10
7.68
7.66
8.075
3.71
8.100
Chemical Shift (p...
8.675
Chemical Shi...
7.68
0.96
1.00
3.72
2.12
4
6
5
(74)
22.40
36.80
122.07
113.61
130.39
9
13
10
122.24
123.07
O
122.0
12
4
3
8
7
14
11
1
2
123.0
122.5
Chemical Shift (ppm)
16 15
6
5
(74)
152.75
131.18
126.50
Chemical Shift (ppm)
17
122.99
123.32
123.24
80.29
122.07
122.99
123.07
123.32
126.38
126.98
126.73
126.41
126.38
126.98
Chloroform-d
200
180
160
140
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
0
Espectro 69: RMN 13C do composto 74.
207
%Transmittance
96
88
80
17
72
64
56
48
2
3600
3400
3200
3000
2800
2600
2400
16
O
1
3
15
9
10
11
4
13
12
8
7
14
5
6
(74)
40
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
400
Espectro 70: IV do composto 75.
208
1486.87
1440.59
1378.88
1330.66
1303.66
1268.95
1230.38
1132.03
1101.17
1087.67
1066.46
1054.89
966.18
937.25
914.11
881.32
840.82
763.69
736.69
617.12
545.76
472.48
460.91
2983.39
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19
17
16
O
1
15 O
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18
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14
12
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5
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(75)
Espectro 71: E.M. do composto 75.
209
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6.00
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Chemical Shift ...
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Chemical ...
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Chemical ...
20
19
17
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4.12
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Chemical Shift (ppm)
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1.64
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(75)
2.49
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7
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4.45
1
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7.36
7.70
7.72
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7.85
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10
11
18
4.48
O
4.12
O
15
4.46
16
7.35
7.31
7.33
7.34
7.33
7.34
7.37
7.37
7.36
7.35
Chloroform-d
7.375
7.350
Chemical Shift (ppm)
1.13
1.14
1.13
1.14
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1.61
1.64
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2.44
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2.11
2.03
4.50
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Chemical Shift (ppm)
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2.49
4.45
2.04
2.05
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7.850
7.825 7.800
Chemical Shift (ppm)
4.43
4.46
4.48
4.50
4.46
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7.71
7.72
7.84
7.72
7.83
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7.85
2.06
2.03
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2.11
2
6.00
1
Espectro 72: RMN 1H do composto 75.
210
20
19
17
16
O
1
O
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12
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5
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(75)
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211
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77
76
Chemical Shi...
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48.74
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128.5
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Chloroform-d
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127.51
127.51
127.83
129.06
128.04
Chloroform-d
20
19
17
16
O
1
O
15
10
11
18
13
9
4
3
(75)
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180
160
140
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
7
14
12
2
8
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Espectro 74: RMN 13C do composto 75.
212
6
5
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19
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O
64
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56
2
15 O
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11
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12
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5
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(76)
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400
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213
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19
17
16
O
1
15 O
10
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18
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(76)
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214
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1.38
1.13
1.38
1.13
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2.16
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19
1.56
1.60
1
1.125
Chemical ...
2.15
2.47
2.51
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2.52
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3.99
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4.55
4.57
4.58
4.59
3.02
15 O
10
11
18
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(76)
2.13
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10
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Chemical Shift (ppm)
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O
1.575
Chemic...
2.500
Chemica...
4.65
4.60
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1.00
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Chemic...
1.54
1.57
1.60
3.00
2.175
2.150
Chemical Shift...
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2.47
2.51
7.325
2.49
2.52
4.55
4.57
4.58
4.59
4.62
4.59
4.61
7.34
7.32 7.33
3.97
3.96
3.99
4.02
4.01
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3.99
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Chemical Shift (ppm)
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Chloroform-d
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Chemical Shift (ppm)
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2.18
2.18
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7.35
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7.72
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7.71
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7.83
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7.85
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7.35
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4.18
2.13
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Espectro 77: RMN 1H do composto 76.
215
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O
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(76)
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Chloroform-d
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O
18
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15 O
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127.50
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127.5
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20
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O1
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12
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13
14
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(77)
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7.25
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O1
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7.51
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Chloroform-d
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2.37
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6.15
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7.40
7.48
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7.51
Chloroform-d
2
17
12
11
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13
14
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(77)
1.00
7
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Chemical Shift (ppm)
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2
1
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128.28
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13
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(77)
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127
Chemical Shift (ppm)
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128
O1
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180
160
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Chloroform-d
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60
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221
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2923.6
2973.74
95
%Transmittance
90
85
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11
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800
600
400
O
5
4a
10
60
12
(78)
10 b
O
1'
2
4
3
2'
Espectro 85: E.M. do composto 78.
222
13
11
7
8
12
6a 6
O
5
4a
9
10
10 a
1
(78)
10 b
O
1'
2
4
3
2'
Espectro 86: RMN de 1H do composto 78.
223
13
11
7
8
12
6a 6
O
5
4a
9
10
10 a
1
(78)
10 b
O
1'
2
4
3
2'
Espectro 87: RMN de 13C do composto 78.
224
%Transmittance
102
100
98
96
11
94
N
92
8
7
90
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3400
3200
3000
2800
2600
2400
6a
9
10
88
(79)
6
10 a
1O
1'
OH
5
O
4a
10 b
2
4
3
84
1''
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Wavenumber (cm-1)
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1400
1200
1000
800
600
400
Espectro 88: IV do composto 79.
225
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1151.31
1101.17
1029.82
989.32
946.89
896.75
883.25
838.9
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416.56
2971.82
2921.67
2856.11
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11
N
7
8
9
10
(79)
6a
O
6
10 a
OH
5
4a
10 b
1O
1'
2
4
3
1''
Espectro 89: E.M. do composto 79.
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7.43
7.42
1O
2
1'
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1''
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18
0.97
17
16
15
14
1.84
13
12
11
10
9
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1.90
2.63
2.04
8
1.84
2.57
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7.45
10 b
7.46
4a
7.42
17.99
(79)
10 a
5
7.43
10
O
6
7.89 7.50
9
18.1 17.8
Chemica...
6a
7.54
7
8
0.75
OH
8.24
N
7.55
7.50
7.45
7.40
Chemical Shift (ppm)
7.92
11
7.49
7.925
7.875
Chemical Shift ...
8.28
17.99
8.300
8.250
Chemical Shift (ppm)
2.09
2.625 2.575
1.875 1.825
Chemical Shift (... Chemical Sh...
2.04
1.02
1.46
1.87
2.01
0.97
1.90
2.57
2.60
2.63
7.49
7.47
7.46
7.45
7.52
7.51
7.50
7.88
7.91
7.91
7.89
7.92
8.24
8.28
8.27
8.25
8.24
7.55
7.54
Chloroform-d
2.01
7
6
5
4
3
6.09
2
1
0
Espectro 90: RMN de 1H do composto 79.
227
122.38
7
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9
130.08
10
Chloroform-d
79.36
10 a
5
10 b
1O
1'
3
1''
31.36
130.08
164.02
180
2
4
143.06
180.86
200
4a
109.86
122.5
O
6
125.57
125.0
122.38
130.57
127.5
Chemical Shift (ppm)
123.38
130.0
(79)
6a
OH
15.39
128.92
125.57
123.38
130.57
N
26.70
11
160
140
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
0
Espectro 91: RMN de 13C do composto 79.
228
%Transmittance
100
80
60
9
NOH
8
40
20
3600
3400
3200
3000
2800
9a
7
6
5a
2600
10
5
10a
O
1
2
4a
1'
3
2'
(80) O
4
2400 2200
2000 1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
Espectro 92: IV do composto 80.
229
1639.22
1621.87
1592.94
1565.94
1461.8
1402.02
1371.16
1338.38
1272.81
1197.6
1164.81
1114.67
1052.96
1027.89
941.11
917.97
887.11
819.61
765.61
698.12
673.05
563.12
518.77
2975.67
2937.1
3160.81
NOH
9
8
7
6
9a
5a
10
5
10a
1
O
1'
2
4a
2'
3
4
(80) O
Espectro 93: E.M do composto 80.
230
NOH
9
8
7
6
9a
10
5a 5
10a
1
O
1'
2
4a
2'
3
4
(80) O
Espectro 94: RMN de 1H do composto 80.
231
NOH
9
8
7
6
9a
10
5a 5
10a
1
O
1'
2
4a
2'
3
4
(80) O
Espectro 95: RMN de 13C do composto 80.
232
763.69
705.83
619.05
1681.65
1589.08
1471.44
1457.94
1400.09
1307.52
1236.17
1160.96
1081.89
1056.82
1033.67
950.75
890.97
2967.96
2923.6
3253.38
3396.08
100
%Transmittance
98
96
94
12
8
92
7
NOH
9
90
6
88
(81)
5
10
1
4
11
NOH
2
3
H 2'
3'
4'
1'
O
5'
86
84
3800
3600
3400
3200
3000
2800
2600
2400 2200 2000 1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
400
Espectro 96: IV do composto 81.
233
12
8
7
6
(81)
5
NOH
9
10
1
4
11
NOH
2
3
H 2'
3'
4'
1'
O
5'
Espectro 97: E.M. do composto 81.
234
12
8
7
6
(81)
5
NOH
9
10
1
4
11
NOH
2
3
H 2'
3'
1'
O
5'
Espectro 98: RMN de 1H do composto 81.
235
4'
12
8
7
6
(81)
5
NOH
9
10
1
4
11
NOH
2
3
H 2'
3'
4'
1'
O
5'
Espectro 99: RMN de 13C do composto 81.
236
12
8
7
6
(81)
5
NOH
9
10
1
4
11
NOH
2
3
H 2'
3'
4'
1'
O
5'
Espectro 100: RMN H x H COSY do composto 81.
237
12
8
7
6
(81)
5
NOH
9
10
1
4
11
NOH
2
3
H 2'
3'
1'
O
5'
Espectro 101: RMN HET-COSY (J1) do composto 81.
238
4'
12
8
7
6
(81)
5
NOH
9
10
1
4
11
NOH
2
3
H 2'
3'
1'
O
5'
Espectro 102: RMN HET-COSY (J2 e J3) do composto 81.
239
4'
1452.16
1415.52
1346.09
1309.45
1195.67
1162.88
1153.24
1116.6
1016.32
946.89
875.54
779.11
673.05
657.62
601.69
549.62
1656.58
1621.87
1579.44
2971.82
2921.67
3286.16
3207.09
3477.08
3446.23
100
%Transmittance
95
90
O
12
85
N
80
9
8
75
10
5a
7
6
70
9a
5
(82) O
N
10a
NH2
H 11
O
1'
1 2
4a
4
2'
3
65
3800
3600
3400
3200
3000
2800
2600
2400 2200 2000
Wavenumber (cm-1)
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
Espectro 103: IV do composto 82.
240
O
12
N
9
8
9a
10
5a
7
6
5
(82) O
N
10a
NH2
H 11
O
1'
1 2
4a
4
2'
3
Espectro 104: E.M. do composto 82.
241
O
12
N
9
8
9a
10
5a
7
6
5
(82) O
N
10a
NH2
H 11
O
1'
1 2
4a
4
2'
3
Espectro 105: RMN de 1H do composto 82.
242
O
12
N
9
8
9a
10
5a
7
6
5
(82) O
N
10a
NH2
H 11
O
1'
1 2
4a
4
2'
3
Espectro 106: RMN de 13C do composto 82.
243
O
12
N
9
8
9a
10
5a
7
6
5
(82) O
N
10a
NH2
H 11
O
1'
1 2
4a
4
Espectro 107 RMN HET-COSY (J2 e J3) composto 82.
244
2'
3
%Transmittance
100
95
90
O
14
85
8
80
7
75
5
70
3800
3600
3400
3200
3000
2800
2600
N
9
10
(83)
1
4
O
NH2
N
C12
2
3
H
13
OCH3
11
2'
1'
3'
4'
5'
2400 2200 2000 1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
400
Espectro 108: IV do composto 83.
245
1685.51
1645.01
1600.65
1531.23
1440.59
1380.8
1351.88
1317.16
1224.6
1124.31
1083.82
1049.1
960.39
906.39
858.18
784.9
757.9
700.04
651.83
570.84
495.62
2967.96
2931.32
3280.37
3230.23
3465.51
3556.15
14
O
8
7
5
N
9
10
(83)
1
4
O
NH2
C12
N
2
3
13
H
OCH3
11
2'
1'
3'
4'
5'
Espectro 109: E.M do composto 83.
246
14
O
8
7
5
N
9
10
(83)
1
4
O
NH2
C12
N
2
3
13
H
OCH3
11
2'
1'
3'
4'
5'
Espectro 110: RMN de 1H do composto 83.
247
DMSO-d6
8
7
5
N
9
1
10
O
(83)
124
OCH3
11
2'
1'
4'
3'
5'
122
22.34
61.44
128.77
129.20
132.13
134.05
2
3
13
H
184.08
155.19
N
25.44
126
C12
121.24
130
128
Chemical Shift (ppm)
130.32
132
157.75
134
4
NH2
17.81
121.24
124.30
125.16
128.77
128.63
129.20
130.32
132.13
132.36
134.05
14
O
200
180
160
140
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
0
Espectro 111: RMN de 13C do composto 83.
248
%Transmittance
100
90
80
70
NO2
15
16
60
50
40
8
7
30
20
3600
3400
3200
3000
9
6
5
10
2800
17
14
13
18
N
(84) O
N
1 2
3
4
12
NO2
H
OCH3
11
2'
1'
2600
3'
2400
4'
5'
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
Espectro 112: IV do composto 84.
249
1635.37
1616.08
1589.08
1500.37
1457.94
1411.66
1322.95
1315.24
1267.02
1232.31
1137.81
1110.81
1095.39
1043.32
1020.18
979.68
916.04
835.04
779.11
740.54
721.26
701.97
514.91
449.34
2964.1
2927.46
2856.11
3108.74
3239.88
NO2
16
17
15
18
14
13
N
8
9
7
6
5
10
NO2
N
1 2
3
4
(84) O
12
H
OCH3
11
2'
1'
3'
4'
5'
Espectro 113: E.M do composto 84.
250
1.69
1.80
3.98
3.37
3.39
5.15
7.58
7.51 7.54
7.63
8.12
8.26
8.15
8.31
8.28
8.42
8.47
7.70 7.66
NO2
16
17
15
8.0
Chemical Shift (ppm)
2.13
0.97
7.5
5.2
5.1
Chemical Shift (ppm)
5.0
13
14
13
12
11
10
4.17
9
3.39
7.54
5.15
8.12
7.66
5
7.51
8.15
9
7
6
2.19
8
Chemical Shift (ppm)
N
8
Chloroform-d
7.70
8.42
8.47
15
1.02
8.26 8.28
9.16
13.97
0.98
6
10
1
4
(84) O
0.97
7
18
14
3.4
3.3
Chemical Shift (...
8.31
8.5
2.19
3.37
4.17
3.03
5
4
2.13
NO2
N
2
3
12
H
OCH3
11
2'
1'
3.04
3
2
1
0
Espectro 114: RMN de 1H do composto 84.
251
3'
5'
4'
NO2
120.37
123.16
123.67
126.37
6
200
160
124
140
122
120
10
NO2
N
1 2
3
4
(84) O
12
H
OCH3
11
2'
1'
3'
4'
5'
18.02
62.11
120
100
Chemical Shift (ppm)
23.21
116.71
123.16
120.37
132.90
129.60
135.51
133.68
139.66
157.06
180
126
129.96
128
Chemical Shift (ppm)
144.05
130
18
25.68
129.60
131.38
9
7
Chloroform-d
184.55
132
14
N
8
5
134
17
13
132.90
132.48
133.68
135.51
133.52
129.96
16
15
80
60
40
20
0
Espectro 115: RMN de 13C do composto 84.
252
%Transmittance
96
88
S
80
C12
72
7
8
64
6
56
5
3800
3600
3400
3200
3000
2800
N
9
10
2600
1
4
(85) O
NH2
14
N
2
3
H
13
OCH3
11
2'
1'
3'
4'
5'
2400 2200 2000 1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
400
Espectro 116: IV do composto 85.
253
526.48
478.27
426.2
1700.93
1639.22
1596.8
1521.58
1450.23
1436.73
1349.95
1315.24
1216.88
1108.89
1052.96
1027.89
964.25
948.82
910.25
858.18
777.18
698.12
2073.14
2964.1
2923.6
2852.25
3156.95
3299.66
3423.08
14
S
NH2
C12
8
7
6
5
N
9
10
N
1 2
3
4
(85) O
13
H
OCH3
11
2'
1'
3'
4'
5'
Espectro 117: E.M. do composto 85.
254
3.33
3.30
1.67
1.77
5.14
5.14
5.13
5.11
5.10
5.10
5.08
5.07
5.06
7.47
6.95
7.51
7.48
7.55
7.52
7.59
7.58 7.56
7.62
7.63
8.06
8.06
8.07
8.07
3.88
8.10
8.09
8.14
8.13
2.28
2.00
3.35
3.25
Chemical Shift (p...
12
2.00
11
10
9
3.33
0.88
8
7
Chemical Shift (ppm)
1.12
6
5
5.07
3.30
7.55
2.28
5.08
5'
5.10
1'
4'
5.10
3'
5.14
2'
7.52
8.10
11
7.56
OCH3
6.95
(85) O
Chloroform-d
7.59
10
1 2
3
4
13
H
7.48
5
1.60
9
N
7.62
6
N
8.09
11.70
3.07
13
5.15 5.10 5.05 5.00
Chemical Shift (ppm)
NH2
0.70
14
5.20
C12
8
1.80
1.70
Chemical Shift (ppm)
7.45
2.03
14
S
7
3.04
1.12
7.00
6.90
Chemical Shift (ppm)
8.14
1.67
7.55
Chemical Shift (ppm)
8.00
1.67
1.77
8.15
8.10
8.05
Chemical Shift (ppm)
0.88
3.01
4
2.03
3.07
3
2
1
0
Espectro 118: RMN de 1H do composto 85.
255
14
S
NH2
120.16
123.16
N
8
9
7
Chloroform-d
6
10
5
1 2
3
4
(85) O
132.41
11
2'
1'
3'
4'
5'
120
25.64
61.76
22.94
157.30
OCH3
179.54
184.58
122
120.16
124
13
H
129.58
128
126
Chemical Shift (ppm)
130.19
130
133.31
132
133.63
134
N
17.95
126.45
129.58
130.19
131.58
132.41
133.31
133.11
133.63
C12
200
180
160
140
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
0
Espectro 119: RMN de 13C do composto 85.
256
761.76
848.54
1639.22
1606.44
1517.73
1488.8
1456.02
1384.66
1349.95
1265.09
1251.59
1232.31
1172.53
1112.74
2971.81
2929.39
3430.8
%Transmittance
100
18
95
19
14
O
16
13
90
N
8
7
85
6
5
9
10
1
3600
3400
3200
3000
2800
2600
15
NH 12
2
4 3
OCH3
11
2'
3'
4'
1'
O
80
OH
17
(86)
5'
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
Espectro 120: IV do composto 86.
257
18
19
14
O
16
13
N
8
7
6
5
9
10
1
OH
17
15
NH 12
2
4 3
OCH3
11
2'
3'
4'
1'
O
(86)
5'
Espectro 121: E.M. do composto 86.
258
18
19
14
O
16
13
N
8
7
6
5
9
10
1
OH
17
15
NH 12
2
4 3
OCH3
11
2'
3'
1'
O
(86)
5'
Espectro 122: RMN de 1H do composto 86.
259
4'
18
19
14
O
16
13
N
8
7
6
5
9
10
1
OH
17
15
NH 12
2
4 3
OCH3
11
2'
3'
1'
O
(86)
5'
Espectro 123: RMN de 13C do composto 86.
260
4'
18
19
14
O
16
13
N
8
7
6
5
9
10
1
OH
17
15
NH 12
2
4 3
OCH3
11
2'
3'
4'
1'
O
(86)
5'
Espectro 124: RMN HET-COSY (J1) do composto 86.
261
18
19
14
O
16
13
N
8
7
6
5
9
10
1
OH
17
15
NH 12
2
4 3
OCH3
11
2'
3'
1'
O
(86)
5'
Espectro 125: RMN HET-COSY (J2 e J3) do composto 86.
262
4'
%Transmittance
100
HO
95
17
16
90
85
O
8
9
80
7
75
(87)
3800
3600
3400
3200
3000
2800
2600
9a
10
5a
5
6
O
10a
4a
15
18
13
11 H 12
14
N
N
1 2
O
1'
3
2'
4
2400 2200 2000
Wavenumber (cm-1)
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
Espectro 126: IV do composto 87.
263
1679.72
1654.65
1608.37
1577.51
1540.87
1508.09
1413.59
1346.09
1309.45
1278.59
1236.17
1166.74
1141.67
1000.89
912.18
846.61
779.11
709.69
649.9
628.69
593.98
568.91
524.55
2852.25
2994.96
2975.67
3197.45
3162.74
3344.02
HO
16
15
17
14
18
13
11 H 12
O
9
8
7
(87)
9a
10
5a
5
6
O
N
10a
4a
N
O
1'
1 2
2'
3
4
Espectro 127: E.M. do composto 87.
264
HO
16
15
17
14
18
13
11 H 12
O
9
8
7
(87)
9a
10
5a
5
6
O
N
10a
4a
N
O
1'
1 2
2'
3
4
Espectro 128: EM-ES íons negativos do composto 87.
265
HO
16
15
17
14
18
13
11 H 12
O
9
8
7
(87)
9a
10
5a
5
6
N
10a
4a
O
Espectro 129: RMN de 1H do composto 87.
266
N
1'
1 2
2'
3
4
O
HO
16
15
17
14
18
13
11 H 12
O
9
8
7
(87)
9a
10
5a
5
6
O
Espectro 130: RMN de 13C do composto 87.
267
N
10a
4a
N
1'
1 2
2'
3
4
O
HO
16
15
17
14
18
13
11 H 12
O
9
8
7
(87)
9a
10
5a
5
6
O
N
10a
4a
N
O
1'
1 2
2'
3
4
Espectro 131: RMN H x H COSY do composto 87.
268
HO
16
15
17
14
18
13
11 H 12
O
9
8
7
(87)
9a
10
5a
5
6
O
N
10a
4a
N
O
1'
1 2
2'
3
4
Espectro 132: RMN HET-COSY (J1) do composto 87.
269
HO
16
15
17
14
18
13
11 H 12
O
9
8
7
(87)
9a
10
5a
5
6
O
N
10a
4a
N
O
1'
1 2
2'
3
4
Espectro 133: RMN HET-COSY (J2 e J3) do composto 87.
270
%Transmittance
100
95
90
85
O
12
80
N
75
8
7
70
6
65
5
3600
3400
3200
3000
2800
2600
9
(88)
1
10 4
O
2400
NH2
N
H11
2
3
OH
2'
3'
4'
1'
5'
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
400
Espectro 134: IV do composto 88.
271
842.75
773.33
734.76
671.12
563.12
545.76
485.98
935.32
1024.03
1689.36
1594.87
1575.58
1556.3
1434.8
1384.66
1334.52
1301.74
1259.31
1178.31
1143.6
2948.67
2921.67
2856.11
3124.17
3286.16
3216.73
3479.01
NH2
O
12
N
8
7
6
5
9
1
10 4
(88)
O
N
H11
OH
2
3
2'
3'
4'
1'
5'
Espectro 135: E.M. do composto 81.
272
NH2
O
12
N
8
7
6
5
9
1
10 4
(88)
O
N
H11
OH
2
3
2'
3'
4'
1'
5'
Espectro 136: EM-ES íons negativos do composto 88.
273
10 4
5'
0.93
7.5
3.25
3.20
Chemical Shift (...
13
12
11
10
9
7.97
8.50
14.23
1.00
14
DMSO-d6
2.92
3.00
1.7
1.6
Chemic...
3.15
7.0
0.92
15
2.06
5.07
8.0
Chemical Shift (ppm)
1.61
1'
O
8.48
8.5
2.33
4'
7.96
0.99
1.73
1.73
3'
7.94
1.00
1.61
3.24
2'
7.50
(88)
OH
2
3
3.24
1
3.26
5
9
0.99
2.33
8
Chemical Shift (ppm)
5.05
7.97
6
7.94
8.48
7.96
7
H11
3.26
8
N
7.49
N
8.47
NH2
12
7.49
7.50
O
1.00
7
6
5
2.06
4
3.00
3
2
1
0
Espectro 137: RMN 1H do composto 88 em DMSO.
274
3.36
1.77
5.14
1.64
5.12
5.16
7.49
7.49
7.50
7.49
7.51
7.51
7.51
3.38
8.40
8.41
8.42
8.41
8.43
8.42
Acetone-d6
1.03
7.50
Chemical Shift (ppm)
7.99
8.00
8.00
8.01
8.02
1.01
2.08
8.425
8.400
Chemical Shift (ppm)
2.06
5.15
5.10
Chemical Shift (...
7.45
3.40
3.30
Chemical Shif...
O
NH2
1.03 1.03
14
13
12
11
10
9
8
7
5.14
6
5.12
5
5.16
0.82
N
3.36
3.38
7.50
7.99
8.00
8.40
8.42
7.95
8.43
8.00
Chemical Shift (ppm)
14.35
8.05
8.02
1.03
7.49
12
2.08
8
7
Chemical Shift (ppm)
5
2.06
4
1
10 4
(88)
1.01
6
9
N
H11
OH
2
3
2'
1'
O
5'
3.04
3
2
1
3'
0
Espectro 138: RMN 1H do composto 88 em acetona deuterada.
275
4'
17.96
25.56
126.39
128.22
21.22
123.59
129.26
129.86
131.22
131.64
117.31
122.17
131.22
128.22
131.64
155.60
DMSO-d6
122.17
126.39
12
N
7
123.59
123.63
8
6
5
9
O
N
H11
OH
2
3
2'
3'
4'
1'
5'
122.0
162.89
180.94
180
1
10 4
(88)
123.5
123.0
122.5
Chemical Shift (ppm)
NH2
O
130
128
Chemical Shift (ppm)
160
140
120
100
80
Chemical Shift (ppm)
60
40
20
0
Espectro 139: RMN 13C do composto 88 em DMSO.
276
1664.29
1604.51
1596.8
1508.09
1419.37
1396.23
1378.88
1238.1
1170.6
1147.46
1068.39
1031.75
1010.53
968.11
846.61
773.33
736.69
684.62
613.26
543.84
501.41
2925.53
2854.18
3257.23
3403.8
105
%Transmittance
100
18
19
95
14
O
90
16
13
15
NH 12
85
N
8
80
7
75
6
70
5
9
10
(89)
1
OH 20
17
11
OH
2
4 3
2'
3'
4'
1'
O
5'
65
3800
3600
3400
3200
3000
2800
2600
2400 2200 2000 1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
400
Espectro 140: IV do composto 89.
277
18
19
14
O
15
NH 12
N
7
6
5
(89)
9
10
1
N
8
2'
7 3'
9
4'
1'
O
6
14
16
15
NH 12
11
5'
5
(89)
10
1
OH 20
17
13
OH
2
4 3
18
19
O
16
13
8
OH 20
17
11
OH
2
4 3
2'
3'
4'
1'
O
5'
Espectro 141: E.M do composto 89.
278
19
5
(89)
10
2'
3'
4'
1'
1.00
15
1.61
1.73
1.61
3.26
3.28
5.07
5.06
5.08
5.08
5.08
5.09
6.98
5.08
5'
1.00
16
1.70 1.60
Chemical...
7.55
5.08
2
4 3
O
3.00
5.06
6
11
OH
1
7.53
7
8.21
15
7.59
N
OH 20
17
13
9
3.00
3.275
Che...
5.100
5.050
Chemical S...
16
NH 12
8
6.975
Chemica...
3.26
18
14
O
7.850
Chemica...
8.0
2.19
1.04
3.28
8.1
Chemical Shift (ppm)
2.24
10.48
8.2
16.18
2.28
1.10
7.82
7.84
1.12
6.96
6.98
6.96
7.82
7.98
7.99
8.00
8.01
8.19
8.21
8.19
8.21
7.84
1.73
DMSO-d6
14
13
12
11
2.28
10
9
8
Chemical Shift (ppm)
2.24
7
1.04
6
5
2.19
4
3.00
3
2
1
0
Espectro 142: RMN 1H do composto 89 em DMSO.
279
116.32
180
25.92
NH 12
N
8
7
6
5
(89)
160
15
140
120
Chemical Shift (ppm)
100
9
10
11
OH
1
2
4 3
2'
21.62
117.94 122.70
122
164.22
165.02
181.44
200
16
13
129.47
124
123.08
131.67
130.50
132.10
126
134.47
130
128
Chemical Shift (ppm)
162.40
132
OH 20
17
14
O
18.44
122.70
123.08
124.53
123.67
127.62
131.67
130.50
129.47
130.76
132.10
134.47
134
18
19
3'
4'
1'
O
5'
80
60
40
20
Espectro 143: RMN 13C do composto 89 em DMSO.
280
18.12
25.61
123.92
124.14
124.20
124.93
128.88
129.65
131.82
133.32
22.74
124.93
118.38
124
Chemical Shift (ppm)
8
123
7
6
5
(89)
120
16
13
N
125
130
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
9
10
OH 20
17
14
O
129.65
133.32
136.00
140
18
19
15
NH 12
132
Chemical Shift (ppm)
131.82
163.39
168.48
181.04
164.87
160
Pyridine-d5
130.06
116.59
123.92
130.92
130.06
136.00
136.0
135.0
Chemical Shift (ppm)
180
130.92
Pyridine-d5
Pyridine-d5
11
OH
1
2
4 3
2'
3'
1'
O
5'
0
Espectro 144: RMN 13C do composto 89 em piridina deuterada.
281
4'
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