Antipankinsonianos
Central Dopamine-Cotaining Neuronal Systems
System
Cells of Origin
Projections
Mesostriatal
Substantia Nigra (A9), Ventral Tegmental
Area (A10), Retrotuberal Nucleus (A8)
Nucleus Caudatus-Putamen, Globus
Pallidus, Nucleus Accumbens
Mesolimbocortical
Ventral Tegmental Area, Substantia Nigra,
Retrotuberal Nucleus
Forebrain limbic and cortical areas
Mesodiencephalic
Substantia Nigra, Ventral Tegmental Area
Subthalamic nucleus, lateral
habenula
Mesopontine
Substantia Nigra, Ventral Tegmental Area
Locus Coeruleus
Diencephalospinal
Dorsal and Posterior Hypothalamus, Zona
Incerta, Caudal Thalamus (A11)
Spinal cord
Periventricular
Mesencephalic Periaqueductal Gray,
Periventricular Gray of Caudal Thalamus
(A11)
Periaqueductal Gray, medial
Thalamus and Hypothalamus
Incertohypothalamic
Zona Incerta, Periventricular
Hypothalamus (A11, A13, A14)
Zona Incerta, anterior, medial
preoptic and periventricular
hypothalamus
Tuberohypophyseal
Arcuate and Periventricular Hypothalamic
Nuclei (A12, A14)
Median eminence, intermediate and
posterior lobes of the pituitary
Periglomerular
Olfactory Bulb (A15)
Dendritic processes into olfactory
glomeruli
Retinal
Inner Nuclear Layer of the Retina
Local dendritic projections
Dopamine Receptor Subtypes
Receptor Subtype
Amino acids
Human
Rat
Signal transduction
mechanisms
Regional enrichement
D1-like family
D1
446
446
Gs /  cAMP
Caudate-Putamen,
Nucleus Accubens,
olfactory tubercules
D5
477
475
Gs /  cAMP
Hippocampus,
hypothalamus
D2S
414
415
Gi /  cAMP,  AA,
D2L
443
444
 K+,  Ca
Caudate-Putamen,
Nucleus Accubens,
olfactory tubercules
D3
400
446
Gi /  cAMP
Islands of Calleja,
olfactory tubercules,
nucleus accumbens
D4
387
368
Gi /  cAMP
Frontal cortex,
diencephalon, brain
stem
D2-like family
2+
Dopamine Receptor Subtypes
Receptor Subtype
Agonists
Antagonists
Effect of Dopamine
SKF 38 393
Sch 23390
µM
SKF 81297
SKF 83566
SKF 82526
NNC-112
-
-
nM
Quinpirole
YM-09151-2
nM
Quinerolane
Domperidone
Apomorphine
Haloperidol
Bromocriptine
Sulpiride
Pergolide
Raclopride
D3
7-OH-DPAT
(+)-S 1192
D4
-
Clozapine
D1-like family
D1
D5
D2-like family
D2
 nM
 nM
Fármacos antiparkinsonianos
Mecanismo de
acção
Regimen
Terapêutico
Carbidopa /
Levodopa
Inibidor da DAAA /
percursor dopamina
3 a 6 x dia
Benserazida /
Levodopa
Inibidor da DAAA /
percursor dopamina
3 a 6 x dia
Bromocriptina
Agonista D2 /
Antagonista D1
2 x dia
Titulação lenta
Pergolide
Agonista D2
1 x dia
Titulação lenta
Ropirinole
Agonista D2 e D3
3 x dia
Pramipexole
Agonista D2 e D3
3 x dia
Entacapone
Inibidor COMT
3 a 6 x dia
Tolcapone
Inibidor COMT
2 a 3 x dia
Selegilina
Inibidor MAO-B
2 x dia
Dopaminomimético
indirecto
2 x dia
Anticolinérgico
2 x dia
Agente
Amantadina
Trihexifenidilo
Comentários
Hepatotóxico
L-DOPA
3MT
COMT
Dopamine
AADC
AADC
Entacapone
Tolcapone
L-DOPA
L-DOPA
L-DOPA
COMT
COMT
COMT
3OMD
3OMD
3OMD
Intestine
Circulation BBB
Antidemenciais
Acetilcolina
Mecanismos colinérgicos cerebrais
Effector Mechanisms Associated with
Specific Muscarinic Receptor Subtypes
Subtype
Mechanism
m1, m3, m5
Stimulate PI hydrolysis
Increase intracellular Ca
++
Increase cAMP levels
Release arachidonic acid
+
Inhibit M-current (K )
++
+
-
Activate Ca -dependent K and Cl currents
m2, m4
Inhibit adenylyl cyclase
+
Stimulate inward –rectified K currents
++
Inhibit Ca
currents
Distribution of Muscarinic Receptor Subtypes in Rat Brain
Receptor protein
Receptor mRNA levels
Receptor binding
Brain region
m1
m2
m3
m4
m1
m2
m3
m4
M1
M2
Neocortex
+++
++
+
++
+++
++
++
+
+++
++
Hippocampus
+++
++
+
++
+++
+
++
++
+++
++
Striatum
+++
++
+
+++
+++
++
-
+++
+++
+
Basal forebrain
-
+++
ND
-
-
+++
+
+
-
+++
Thalamus
+
+++
+
+
+
+++
++
+
+
++
Motor neurons
-
+++
ND
-
-
+++
-
-
-
+++
- , extremely low or undetectable; + , low; ++ , moderate; +++ , high; ND , not determined
Inibidores Acetilconilesterases
Donepezil
Rivastigmina
Galantamina
Semivida
> 50 h
2h
6h
Eliminação
Fígado
Rim / Fígado
Fígado / Rim
Administração
OD
BID
BID
Titulação
Não
Sim
Sim
Glutamic acid
Brain glutamatergic mechanisms
Glutamate Receptor Subtypes
Receptor Subtype
AMPA / Kainate
Agonists
Antagonists
Effector pathways
AMPA, kainic acid,
CNQX,
Quisqualic acid,
NBQX
Ligand gated
channel
domoic acid
NMDA
NMDA
CPP, D-AP5,
CGS 19755
Metabotropic
Quisqualic acid,
trans-ACPD, L-AP4
-Methyl-4carboxyphenyl
glycine
Ligand gated
channel
IP3 / DAG / cAMP
Antidepressores
Antidepressores
•
•
•
•
•
•
•
•
Inibidores da monoamino oxidase
Inibidores da captação neuronial de NA e 5-HT
Inibidores da captação neuronial de NA
Antagonistas adrenérgicos alfa2
Inibidores da captação neuronial de 5-HT
Agonistas parciais 5-HT1A
Antagonistas 5-HT2
Agonistas adrenérgicos beta
Noradrenalina
Mecanismos noradrenérgicos
cerebrais
Origin of Projections from Noradrenergic Neurons in the
Principal Locus Coeruleus
Terminal Area
Origin within the nucelus
Hippocampus
Intermediate-dorsal
Septum
Dorsal
Cerebellum
All regions
Hypothalamus
Anterior-intermediate-dorsal
Thalamus
Anterior-intermediate-dorsal
Neocortex
Intermediate-dorsal
Amygdala/Pyriform Cortex
Intermediate-dorsal
Spinal Cord
Ventral
Origin of Projections from Noradrenergic Lateral Tegmental
and Dorsal Medullary Neurons
Terminal Area
Origin
Spinal Cord
A5, A7
Nucleus Tractus Solitarius
A1, A2
Dorsal Vagal Complex
A1, A2
Spinal sensory trigeminal nucleus
A1, A5
Locus Coeruleus
A1, A2, A7
Parabrachial Nucelus
A1
Dorsal Raphe Nucleus
A1
Medial Preoptic Area
A1, A2
ParaventricularHypothalamic Nucleus
A1, A2
Supraoptic Nucleus
A1, A2
Dorsomedial Hypothalamic Nucleus
A1, A2
Ventromedial Hypothalamic Nucleus
A1, A2
Anterior, lateral, and posterior hypothalamus
A1, A2
Median Eminence
A1, A2
Arcuate Nucleus
A1, A2
Septum
A1, A2
Amygdala
A1, A2
Metabolism of Noradrenaline
HO
C
CH2
NH2
OH
HO
Noradrenaline
COMT
HO
C
MAO
SAM
Mg ++
FAD
CH2 NH2
HO
C
OH
OH
H3C O
CHO
HO
NMN
DHPGA
Aldehyde
dehydrogenase
Aldehyde
reductase
FAD MAO
HO
CH2
CHO
HO
CH CH2OH
HO
CH CH2OH
OH
H3C O
HO
MHPGA
HO
CH CH2OH
HO
CH COOH
OH
H3C O
DHPG
COMT SAM
Mg ++
HO
CH COOH
OH
H3C O
MHPG
HO
DHMA
COMT SAM
Mg ++
Aldehyde
dehydrogenase
OH
OH
H3C O
VMA
MHPG
DHPGA, 3,4-dihydrophenyglycolaldehyde; DHPG, 3,4-dihydrophenylglycol;
DHMA, 3,4-dihydroxymandelic acid; MHPGA, 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycolaldehyde;
MHPG, 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol; NMN, normetanephrine; VMA, Vanillylmandelic acid
Mechanisms Associated with Adrenoceptor Subtypes
Receptor Subtype
Mechanisms
Second messenger
1
2
 (1 and 2)
 PI system,  Ca
 cAMP
 cAMP
2+
Ionic response
Major neuronal effects
 IKL,  IA
2+
 IKG,  Ca
Slow depolarization
 IAHP,  Ih,  Ca
Slow hyperpolarization
2+
 Spike frequency
Adrenoceptors
Receptor Subtype
Structure
Agonists
Antagonists
1A
1B
466aa; 7TM
Phenylephrine
WB-4101
515aa; 7TM
-
Spiperone
1D
2A
560aa; 7TM
-
BMY-7378
450aa; 7TM
Oxtmetazoline
-
2B
2C
450aa; 7TM
-
Prazosin
461aa; 7TM
-
Prazosin
1
2
477aa; 7TM
Xamoterol
CGP 20712A
413aa; 7TM
Procaterol
ICI-118551
3
402aa; 7TM
BRL 37344
-
5-Hidroxitriptamina
Mecanismos 5-HTérgicos cerebrais
Relationship between Anatomical Structures and Dahlström
and Fuxe’s System for Designating 5-Hydroxytryptaminergic
Cell Groups
5-HT Cell Group
Anatomical Structures
B1
Raphe Pallidus Nucleus
CaudalVentrolateral Medulla
B2
Raphe Obscurus Nucleus
B3
Raphe Magnus Nucleus
Rostral Ventrolateral Medulla
Lateral Paragigantocellular Reticular Nucelus
B4
Raphe Obscurus Nucleus (dorsolateral part)
B5
Median Raphe Nucelus (caudal part)
B6
Dorsal Raphe Nucleus (caudal part)
B7
Dorsal Raphe Nucleus Principal (rostral part)
B8
Median Raphe Nucelus (rostral main part)
Caudal Linear Nucelus
Nucelus Pontis Oralis
B9
Nucelus Pontis Oralis
Supralemniscal Region
Synthesis of 5-hydroxytryptamine
L-Tryptophan
L-5-Hydroxytryptophan
COOH
CH2
N
H
CH NH2 T etrahydrobiopterin
COOH
HO
T ryptophan
hydroxylase
CH2
CH NH2
N
H
Pyridoxal
phosphate
Aromatic L-amino
acid decarboxylase
5-Hydroxytryptamine
HO
CH2
N
H
CH2 NH2
Metabolism of 5-hydroxytryptamine
5-Hydroxytryptamine
HO
CH2
N
H
CH2 NH2
5-Hydroxyindoleacetaldehyde
FAD
O
HO
CH2
MAO
C H + NH3 + H2O2
N
H
H2O,
NAD+
Aldehyde
dehydrogenase
5-Hydroxyindoleacetic acid
O
HO
CH2
N
H
C OH
Inhibitors of 5-Hydroxytryptamine Synthesis
Enzyme
Inhibitor
TH
CH2
COOH
Cl
TH
CH2
COOH
OH
HO
6-Fluortryptophan
CH NH2
N
H
F
AADC
p-Chlorophenylalanine
CH NH2
O NH2
CH2
NH
NH C CH CH2
OH
Benserazide
HO
AADC
CH3
HO
CH2
C
NH
NH2
Carbidopa
COOH
HO
AADC
HO
CH2
NH NH2
NSD 1015
Inhibitors of 5-Hydroxytryptamine Uptake
Amine
Inhibitor
F3C
O CH CH2
CH2
NH
5-HT
Fluoxetine
H
N
O
CH2
5-HT
O
O
Paroxetine
F
N C
O
(CH2)3 N
5-HT
CH3
CH3
Citalopram
F
NA & 5-HT
NA & 5-HT
N
CH2
CH2
CH2
N
CH2
CH2
CH2
N
CH3
Imipramine
CH3
CH3
CH3
Amitriptiline
5-Hydroxytryptamine Receptor Subtypes
Receptor Subtype
5-HT1A
5-HT1B
Agonists
Antagonists
Effector pathways
8-OH-DPAT,
SDZ 216-525
Buspirone,
WAY 100135
 cAMP,
+
 K channel
Ipsapirone
WAY 100635
CP-93,129
 cAMP
Ru 24969
m-CPP
5-HT1E
 cAMP
 cAMP
5-HT1F
 cAMP
5-HT1D
Sumatriptan
5-Hydroxytryptamine Receptor Subtypes
Receptor Subtype
5-HT2A
Agonists
Antagonists
Effector pathways
-Methyl-5-HT
Ketanserin,
 IP3 / DAG
Ritanserin,
LY 53857
5-HT2B
-Methyl-5-HT
MK 212
SB 200646A,
 IP3 / DAG
LY 53857
m-CPP
5-HT2C
m-CPP
SB 200646A,
Mesulergine
LY 53857
 IP3 / DAG
5-Hydroxytryptamine Receptor Subtypes
Receptor Subtype
5-HT3
Agonists
Antagonists
Effector pathways
2-Methyl-5-HT,
Ondansetron,
Cation channel
m-Chlorophenylbiguanide
Granisetron,
Tropisetron
5-HT 4
5-Mehtpxytryptamine,
GR 113808,
n-Butyl renzapride,
RS 23597-10
BIMU8
 cAMP
Antidepressores tricíclicos
Fármaco
Efeito
Sedação
amina
Efeitos
Hipotensão
Anti-Ach
Efeitos
Convulsões
Ganho
ponderal
cardíacos
Aminas Terceárias
Amitriptilina
NA, 5-HT
+++
+++
+++
+++
++
++
Clomipramina
NA, 5-HT
++
+++
++
+++
+++
+
Doxepina
NA, 5-HT
+++
++
+++
++
++
++
Imipramina
NA, 5-HT
++
++
++
+++
++
++
Trimipramina
NA, 5-HT
+++
+++
++
+++
++
++
Aminas Secundárias
Desipramina
NA
Amoxapina
NA, DA
Maprotilina
0/+
+
+
++
+
+
+
+
++
++
++
+
NA
++
++
++
++
+++
+
Nortriptilina
NA
+
+
+
++
+
+
Protriptilina
NA
0/+
++
+
+++
++
+
Antidepressores SSRIs
Fármaco
Efeito
Sedação
amina
Efeitos
Hipotensão
Anti-Ach
Efeitos
Convulsões
Ganho
ponderal
cardíacos
Fluoxetina
5-HT
0/+
0
0
0
0/+
0
Fluvoxamina
5-HT
0/+
0
0
0
0
0
Paroxetina
5-HT
0/+
0/+
0
0
0
0
Sertralina
5-HT
0/+
0
0
0
0
0
Antidepressores Atípicos
Fármaco
Efeito
Sedação
amina
Bupropion
DA, NA
Trazodona
Efeitos
Hipotensão
Anti-Ach
Efeitos
Convulsões
Ganho
ponderal
cardíacos
0
0
0
0
++++
0
5-HT
+++
0
++
0/+
0
+
Nefazodona
5-HT
+++
0
+
0/+
0
0/+
Venlafaxina
NA, 5-HT
0
0
0
0/+
?
0
Antidepressores Atípicos
Fármaco
Efeito
Sedação
amina
Efeitos
Hipotensão
Anti-Ach
Efeitos
Convulsões
Ganho
ponderal
cardíacos
Fenelzina
DA, NA,
5-HT
+
0
+++
0
0
+
Tranilcipromina
DA, NA,
5-HT
+
0
++
0
0
+
Selegilina
DA
0
0
+
0
0
0
Moclobemide
NA, 5-HT
0
0
+
0
0
0
Antidepressores tricíclicos
Dibenzazepínicos Dibenzocicloheptánicos
CH3
H3C N
Dibenzoxepínicos
CH3
H3C N
N CH3
CH3
N
O
Imipramina
Amitriptilina
Doxepina
Antidepressores tricíclicos
Dibenzazepínicos
• Imipramina
• Desipramina
• Trimipramina
• Clomipramina
Dibenzocicloheptanícos
• Amitriptilina
• Nortriptilina
• Protriptilina
Dibenzoxepínicos
• Doxepina
• Amoxepina
Antidepressores tricíclicos
Indicações Terapêuticas
• Depressão endógena e fase depressiva da PMD
• Episódios depressivos na esquizofrenia (+ antipsicótico)
• Ansiedade psiconeurótica, ansiedade associada a doença orgânica e
alcoolismo
• Perturbações fóbicas, agarofobias e ataques de pânico
• Perturbações urinárias
• “Attention deficit disorder with hyperactivity”
• Anorrexia nervosa e bulimia nervosa
• Abstinência à cocaína
Antidepressores tricíclicos
Outras indicações
•
•
•
•
úlcera duodenal e gástrica
doenças alérgicas
parkinsonismo
profilaxia da enxaqueca
Antidepressores tricíclicos
Efeitos adversos e toxicidade
• efeitos anticolinérgicas
• efeitos sobre o SNC (tonturas, fadia, agitação nervosismo, insónia, agitação,
excitação, pesadelos, confusão, desorientação, desconcentração, ansiedade,
instabilidade emocional, delírios, alucinações, mania, hipomania, exacerbação da
depressão, convulsões, efeitos extrapiramidais, etc…)
• efeitos cardiovasculares
• efeitos hematológicos (agranulocitose, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia e
púrpura)
• efeitos hepáticos ( transaminases e fosfatase alcalina, hepatite, etc...)
• reacções de sensibilização
• efeitos sobre tracto digestivo (anorrexia, náuseas e vómitos, dores abdominais,
epigastralgias, língua negra, alterações do paladar, etc…)
Antidepressores tricíclicos
Precauções e contra-indicações
• sensibilidade excessiva aos efeitos anticolinérgicos
–
–
–
–
•
•
•
•
hipertrofia prostática
hipertensão intraocular
glaucoma de ângulo fechado
risco de reacções hipertérmicas (uso concomitante de outros
anticolinérgicos)
doentes em terapêutica com hormonas tiroideias
doentes asmáticos e bronquíticos
patologia orgânica cerebral (risco de convulsão)
doentes com enfarte do miocárdio
Antidepressores tricíclicos
Toxicidade crónica
• Suspensão súbita da terapêutica
– acatísia, ansiedade, arrepios, coriza, mal estar geral, mialgias, cefaleias,
tonturas, nauseas e vómitos
• Suspensão gradual da terapêutica
– irritabilidade, inquetação, pesadelos e perturbações do sono
• Mania e hipomania (primeiros 2 a 7 dias)
Antidepressores tricíclicos
Toxicidade aguda
Interacções
• Patogenia
• Manifestações
• Tratamento
•
•
•
•
•
•
•
Inibidores da MAO
Hipotensores
Depressores do SNC
Antipsicóticos
Anticolinérgicos
Simpaticomiméticos
Cimetidina
Antidepressores tricíclicos
Administração
Dosagem
• Oral
• Intra-muscular
•
•
•
•
– Amitriptilina
– Imipramina
• Uma ou várias (4) tomas
Individualização
Monitorização
Aumento gradual
Doentes geriátricos e
adolescentes
Antidepressores SSRIs
Fenilpropilamino
• Fluoxetina
Fenilpiperidina
• Paroxetina
Aralquilcetona
• Fluvoxamina
Naftalenamina
• Sertralina
Antidepressores SSRIs
F3 C
O CH CH2
CH2
NH
F3 C
C CH2
N
Fluoxetina
CH2
CH2
O CH2 CH2
NH2
Fluvoxamina
NH CH3
H
N
O
CH2
O
O
Cl
F
Cl
Paroxetina
Sertralina
CH2
O CH3
Antidepressores SSRIs
Indicações Terapêuticas
•
•
•
•
•
•
Depressão endógena e fase depressiva da PMD
Perturbações Obsessivo-compulsivas
Obsedidade exógena
Anorrexia nervosa e bulimia nervosa
Ataques de pânico
“Attention deficit disorder with hyperactivity”
Antidepressores SSRIs
Efeitos adversos e toxicidade
• efeitos sobre o SNC (cefaleias, nervosismo, ansiedade, insónia, fadiga, astenia,
confusão, agitação,amnésia,etc…)
• efeitos gastrointestinais (náuseas, diarreia, anorrexia, vómitos, melenas, disfagia,
esofagite, gastrite, glossite, gengivite, etc…)
• efeitos metabólicos (perda de peso, hipoglicemia, hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, hipopcalémia)
• efeitos cardiovasculares (palpitações e flushing)
• efeitos renais (hiponatremia)
Antidepressores SSRIs
Precauções e contra-indicações
• perturbações cardíacas
•
•
perturbações renais
perturbações hepáticas
• geriatria
• pediatria
Antidepressores SSRIs
Toxicidade aguda
Interacções
• Patogenia
• Manifestações
• Tratamento
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Inibidores da MAO
ADE tricíclicos
Triptofano
Alcóol
Benzodiazepinas
Buspirona
Lítio
Antipsicóticos
Carbamazepina
Antidepressores SSRIs
Administração
Dosagem
• Oral
• Uma ou várias (2) tomas
•
•
•
•
Individualização
Monitorização
Aumento gradual
Doentes geriátricos e
adolescentes