LUIZ GUSTAVO DUTRA
NOVAS METODOLOGIAS EFICIENTES PARA A REAÇÃO DE
TRANSFERÊNCIA DE DIAZO: PREPARAÇÃO DE γ-AZIDO-α
αDIAZO-β-CETO ÉSTER E APLICAÇÕES NA SÍNTESE DE
AMIDAS E INDÓIS
Tese apresentada ao Programa de
Pós-graduação
em
Química,
Departamento de Química, Centro
de Ciências Físicas e Matemáticas,
Universidade Federal de Santa
Catarina, como requisito parcial
para a obtenção do título de Doutor
em Química.
Área de concentração: Química
Orgânica
Orientador: Prof. Dr. Marcus
Mandolesi Sá
Florianópolis
2015
FOLHA DE ASSINATURAS
À minha amada esposa Geovana Garcia Terra e nossa filha
Bibiana Terra Dutra
AGRADECIMENTOS
À Universidade Federal de Santa Catarina pela oportunidade de
desenvolver um trabalho científico que contribui para o refinamento da
minha formação profissional, fazendo esse curso no Programa de PósGraduação em Química e aos professores do PPGQ que contribuíram
para essa formação durante este período.
Ao professor Marcus Mandolesi Sá pela oportunidade de me
aceitar como um integrante do seu grupo de pesquisa, pela orientação,
incentivo, confiança e principalmente pelo entendimento da minha
situação ao longo dessa caminhada.
À minha esposa Geovana Garcia Terra pelas companias no
laboratório, pelo apoio em todos os momentos dessa caminhada, pela
ajuda na recristalização e obteção da estrutura cristalina e acima de tudo
pelo amor, carinho, companheirismo e amizade que temos.
À CAPES pela bolsa, CNPq e INCT-Catálise e também pela
UFSC pelo suporte finaceiro concedido.
Ao CEBIME (Laboratório Central de Biologia Molecular
Estrutural) e à técnica Elis pelas análises de EMAR.
À Graça e ao Jadir, aos funcionários da Central de Análises e a
todos os demais funcionários da Universidade por todos os serviços
prestados.
Aos colegas de laboratório, Misa, Marcelo, Lidiane, Tula, Thaís,
Henrique, Marcos, Sandro, Jahn, Adrielle, Laís, professor Joussef pela
amizade, convivência e pela troca de conhecimentos e um
agradecimento especial a Taíssa pela ajuda incondicional nessa reta final
do trabalho.
A Cristine por ter trabalhado concomitantemente no projeto das
peneiras moleculares, desenvonvendo uma ótima amizade e
companheirismo porfissional.
A minha filha Bibiana pela renovação da esperança que trouxe as
nossas vidas e a força dessa criança iluminada.
À toda minha família, pai, mãe, irmãs e a todos os meus amigos,
especialmente aqueles que contribuíram para que eu alcançasse o meu
objetivo.
"Buenas e me espalho! Nos pequenos dou de prancha
e nos grandes dou de talho!"
Capitão Rodrigo Cambará
RESUMO
Neste trabalho foram desenvolvidas novas metodologias para a
obtenção de diazo compostos 1,3-dicarbonilados em bons
rendimentos e em tempos reacionais curtos. Compostos αdiazo carbonilados foram obtidos sob condições reacionais
brandas usando peneira molecular 4Å comercial ou
catalisadores análogos. Os melhores resultados foram com 4A1000, um material sintético isento de potássio obtido a partir do
aquecimento da peneira molecular 4Å a 1000 oC. As aminas
primárias e secundárias (n-butilamina, alilamina, morfolina,
pirrolidina, piperidina e a t-butilamina) também atuaram como
catalisadores na reação de transferência de diazo e dependendo
das condições reacionais e da amina, atuaram como nucleófilo
levando a formação de amidas de maneira one pot, em
condições brandas e em tempos reacionais curtos. Uma
diversidade de metodologias foram desenvolvidas para a
síntese do γ-azido-α-diazo-β-ceto éster, o qual pôde ser
utilizado como substrato para a reação de condensação de
Knoevenagel, catalisada por um sal de amônio (acetato de
pirrolidinio ou 3-cloropropionato de pirrolidínio), para obter
diversos γ-azidovinil-α-diazo-β-ceto ésteres, em bons
rendimentos. Esses γ-azidovinil-α-diazo-β-ceto ésteres também
participaram na reação de aminólise a partir do tratamento com
diferentes aminas primárias e uma secundária (n-butilamina,
alilamina, benzilamina e pirrolidina), fornecendo uma
diversidade de α-azido cinamamidas com alto grau de pureza.
Estas amidas funcionalizadas foram utilizadas posteriormente
como precursores de 1H-indol-2-carboxamidas, por meio de
uma reação de inserção C-H intramolecular catalisada por
Rh2(AcO)4.
Palavras chaves: diazo-cabonilados, α-azido cinamamidas,
indóis.
ABSTRACT
In this study we developed new methods for obtaining α-diazo
carbonyl compounds by diazo transfer reaction in good yields and short
reaction times. α-Diazo carbonyl compounds were obtained under mild
conditions in good to high yields using commercial molecular sieve 4A
or analogues as the catalyst. The best catalyst was found to be 4A-1000,
a synthetic potassium-free nepheline obtained by heating molecular
sieve 4A at 1000 ◦C. Primary and secondary amines (n-butylamine,
allylamine, morpholine, pyrrolidine, piperidine and t-butylamine) also
acted as catalysts in the diazo transfer reaction and, depending on the
reaction conditions and the amine as nucleophiles, leading to the one-pot
formation of amides under mild conditions and short reaction times. A
diversity of methods were developed for the synthesis of γ-azido-αdiazo-β-keto ester, which was used as substrate for the Knoevenagel
condensation reaction catalyzed by an ammonium salt (pyrrolidinium
acetate or 3-chloropropionate), to give the various γ-azidovinil-α-diazoβ-keto esters in good yields. These γ-azidovinil-α-diazo-β-keto esters
also participate in the aminolysis reaction through the treatment with
primary and secondary amines (n-butylamine, allylamine, benzylamine,
and pyrrolidine), providing a diversity of α-azido cinnamamides with
high degree of purity. These functionalized amides were subsequently
used as precursors of 1H-indole-2-carboxamides through the Rh2(AcO)4
catalyzed intramolecular C-H insertion reaction.
Keywords: diazo carbonylated, α-azido cinnamamides, indole.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Estruturas canônicas que descrevem a função α-diazo
carbonila. ............................................................................................... 28
Figura 2. Possibilidades de síntese de azidas orgânicas. ....................... 37
Figura 3. Compostos com atividade biológica que apresentam a função
amida. .................................................................................................... 45
Figura 4. Esqueleto indólico. ............................................................... 49
Figura 5. Indóis com atividade biológica. ............................................. 49
Figura 6. Substratos que não reagiram com TsN3 utilizando a PM 4A ou
4A-1000 como catalisador. ................................................................... 74
Figura 7. Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do 2-azido-Nbutilacetamida (112a). ........................................................................... 77
Figura 8. Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) da 1-acetilpirrolidina
(118a). ................................................................................................... 84
Figura 9. Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-5-(4clorofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato de etila (123a). ....................... 96
Figura 10. Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-Nbutil-3-(4-clorofenil)acrilamida (130a). .............................................. 104
Figura 11. Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-Nbutil-3-(4-clorofenil)acrilamida (130a). .............................................. 105
Figura 12. Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do N-butil-6metóxi-1H-indol-2-carboxamida (132a). ............................................ 111
Figura 13. Estrutura molecular (ORTEP) para o N-butil-6-metóxi-1Hindol-2-carboxamida (132a). ............................................................... 112
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Otimização das condições reacionais para a reação de
transferência de diazo utilizando catalisador heterogêneo.a .................. 67
Tabela 2. Reação de transferência de diazo promovida pela PM 4A e
4A-1000.a .............................................................................................. 70
Tabela 3. Recuperação da PM 4A-1000 para a preparação do diazo éster
105a. ...................................................................................................... 75
Tabela 4. Reação entre o β-ceto éster 54 e aminas secundárias cíclicas.
............................................................................................................... 83
Tabela 5. Reação entre o β-ceto éster 99 e aminas secundárias cíclicas.
............................................................................................................... 85
Tabela 6. Reação de transferência de diazo utilizando t-butilamina (78e)
em THF.a ............................................................................................... 91
Tabela 7. Valores de pKa dos ácidos carboxílicos em água, tempos
reacionais e rendimentos da reação de condensação para a obtenção do
vinil azido diazo éster 123a. .................................................................. 98
LISTA DE ABREVIATURAS
AL – ácido de Lewis;
Ar – arila;
Bn – benzila;
BTHA- brometo de tetrahexilamônio
BTEAC – cloreto de benziltrietilamônio;
CCD – cromatografia em camada delgada;
d – dupleto;
DABCO – 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;
DBU – 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
dd – duplo dupleto;
ddd – duplo duplo dupleto;
DIPEA – N,N-diisopropiletilamina;
DMF – N,N-dimetilformamida;
DMSO – dimetilsulfóxido;
dt – duplo tripleto;
EMAR – espectrometria de massas de alta resolução;
Equiv – equivalente(s);
ESI-QTOF MS – ElectroSpray Ionization Quadrupole Time of Flight
Mass Spectrometry
Et – etila;
IV – espectroscopia no infravermelho;
Me – metila;
M.O.- Irradição por micro-ondas;
P.F. – Ponto de Fusão;
P.M.- Peneira Molecular;
q – quarteto;
qt – quintupleto;
Ref. – referência;
Rend. – rendimento;
RMN de 13C – ressonância magnética nuclear de carbono;
RMN de 1H – ressonância magnética nuclear de hidrogênio;
s – singleto;
sext.- sexteto;
sl – singleto largo;
t – tripleto;
t.a. – temperatura ambiente;
TEA – trietilamina;
TFA – ácido trifluoroacético;
THF – tetrahidrofurano;
Ts – p-toluenossulfonila.
LISTA DE ESQUEMAS
Esquema 1. Rotas sintéticas para obtenção de diazo compostos. .......... 29
Esquema 2. Obtenção de compostos 2-diazo-1,3-dicarbonilados 5 por
reação de transferência de diazo............................................................ 30
Esquema 3. Obtenção one pot de α-diazo acetatos. .............................. 31
Esquema 4. Diazo compostos 1,3-dicarbonilados 12 a partir do diazo
mercurial 10. ......................................................................................... 32
Esquema 5. α-Diazo ésteres a partir de acoplamento C-C catalisado por
paládio. .................................................................................................. 32
Esquema 6. Ciclo catalítico de formação do carbeno seguido de reação
de inserção na ligação S-H. ................................................................... 33
Esquema 7. Reação de inserção C-H intermolecular. ........................... 34
Esquema 8. Reatividade da fenilazida (27). .......................................... 35
Esquema 9. Estruturas de ressonância do grupo Azido. ........................ 36
Esquema 10. Reatividade de α-azido cetonas 35 em reações para a
formação de ligação C-C. ...................................................................... 39
Esquema 11. Síntese de pirróis 47 a partir de compostos dicarbonilados
e α-azidocetonas. ................................................................................... 40
Esquema 12. Termólise de vinil azidas para obtenção de azirinas 50. .. 40
Esquema 13. Obtenção de indóis 53 a partir da termólise de α-azido
enona 51. ............................................................................................... 41
Esquema 14. Mecanismo de Knoevenagel promovido por amina
secundária.............................................................................................. 42
Esquema 15. Mecanismo de Knoevenagel promovido pelo sal 60 na
presença de um ácido fraco. .................................................................. 43
Esquema 16. Obtenção da lumefantrina (72a) por meio da condensação
de Knoevenagel. .................................................................................... 45
Esquema 17. Estrutura química e método convencional para a formação
das amidas 80. ....................................................................................... 46
Esquema 18. Ativação de um ácido carboxílico para a formação de
ligação amida. ....................................................................................... 47
Esquema 19. Síntese de α-azido amidas 86 a partir do cloreto de
cloroacetil (84). ..................................................................................... 48
Esquema 20. Métodos para a preparação de indóis a partir de azidas... 50
Esquema 21. Transformação de aril azidas 90 em indóis 93 utilizando
Rh(II) como catalisador. ........................................................................ 51
Esquema 22. Transformação de vinil azidas em indóis utilizando Rh(II)
como catalisador.................................................................................... 52
Esquema 23. Proposta mecanística para a síntese de indóis a partir de αazidocinamatos 94. ................................................................................ 52
Esquema 24. Proposta de síntese de α-azido cinanamidas 130 e indóis
2-substituídos 132.................................................................................. 56
Esquema 25. Retrossíntese de indóis 2-substituídos E a partir de β-ceto
ésteres γ-substituídos D. ........................................................................ 58
Esquema 26. Preparação de γ-azido-β-ceto-α-diazo éster 65. ............... 59
Esquema 27. Proposta de mecanismo para a reação de clivagem do γcloro-α-diazo-β-ceto éster 98................................................................. 62
Esquema 28. Mecanismo plausível para a reação de transferência de
diazo catalisada por PM 4A-1000. ........................................................ 73
Esquema 29. Proposta de utilização do azido diazo éster 65 na síntese
de heterociclos 111. ............................................................................... 75
Esquema 30. Reação de obtenção de amidas 112 a partir de α-diazo-βceto ésteres 98 e 105a. ........................................................................... 77
Esquema 31. Proposta de mecanismo para a obtenção das amidas 112 a
partir de compostos diazo carbonilados................................................. 78
Esquema 32. Tentativa de reação one pot para obtenção da amida 112b
a partir do 4-cloroacetoacetato de etila (97) utilizando PM................... 80
Esquema 33. Obtenção one-pot das amidas 112 a partir de β-ceto
ésteres. ................................................................................................... 81
Esquema 34. Tentativa de formação da amida 112e a partir do
acetoacetato de etila (54). ...................................................................... 82
Esquema 35. Possíveis intermediários para a formação do 1-(2-[1pirrolidinil]acetil)pirrolidina (119) a partir do γ-cloro-β-ceto éster 97.. 87
Esquema 36. Proposta de mecanismo para a clivagem do produto de
condensação de Knoevenagel 123a via solvólise. ................................. 94
Esquema 37. Vinil azido diazo ésteres 123 preparados pela reação de
condensação de Knoevenagel a partir do azido diazo éster 65. ........... 100
Esquema 38. Proposta de mecanismo para a reação de condensação de
Knoevenagel, utilizando sal de amônio como catalisador. .................. 101
Esquema 39. Proposta de mecanismo para a formação da α-azido
cinamamida 130a. ................................................................................ 106
Esquema 40. Obtenção das α-azido cinamamidas 130 a partir dos vinil
azido diazo ésteres 123. ....................................................................... 107
Esquema 41. Obtenção das vinil azido amidas terciárias 131, a partir de
vinil azido diazo ésteres 123 e pirrolidina (117a). ............................... 108
Esquema 42. Obtenção dos indóis 132 a partir das α-azido cinamamidas
130. ...................................................................................................... 113
Esquema 43. Proposta de mecanismo para a síntese dos indóis 132 a
paritr das α-azido cinamamidas 130. .................................................. 114
Sumário
1.
INTRODUÇÃO.......................................................................... 27
1.1 Compostos Diazo ............................................................................ 27
1.1.1 Síntese de Compostos Diazo ........................................................ 28
1.1.2 Reatividade de Compostos Diazo ............................................... 33
1.2 Azidas Orgânicas ........................................................................ 35
1.2.1 Síntese de Azidas ......................................................................... 36
1.2.2 Reatividade de Azidas Orgânicas ................................................. 38
1.3 Reação de Condensação de Knoevenagel ....................................... 41
1.4 Preparação de Amidas ..................................................................... 45
1.5 Preparação de Indóis ...................................................................... 49
2. JUSTIFICATIVAS........................................................................... 55
3. OBJETIVOS ..................................................................................... 57
3.1 OBJETIVOS GERAIS .................................................................... 57
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS .......................................................... 57
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO ...................................................... 59
4.1. Preparação do γ-azido- β-ceto -α-diazo-éster 65 a partir do 4cloroacetoacetato de etila (97)............................................................... 59
4.2. Reação de transferência de diazo utilizando catalisadores
heterogêneos.......................................................................................... 64
4.3. Reação de transferência de diazo utilizando catalisadores
homogêneos........................................................................................... 75
4.3.1 Preparação de α-diazo-β-ceto ésteres γ-amino substituídos 122 .. 87
4.4. Reação de transferência de diazo utilizando t-butilamina (78c)..... 89
4.5. Preparação dos produtos da condensação de Knoevenagel 123 ..... 92
4.6. Preparação de vinil azido amidas 132 a partir dos produtos de
condensação de Knoevenagel 123....................................................... 102
4.7- Preparação dos indóis 132 a partir das α-azido cinamamidas 130.109
5. CONCLUSÕES............................................................................... 115
6 PARTE EXPERIMENTAL.............................................................. 117
6.1- INSTRUMENTAÇÃO E REAGENTES ..................................... 117
6.2-PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS: ................................... 118
6.2.1- Preparação do 4-azido-3-oxobutanoato de etila (99): ............... 118
6.2.2- Reação de transferência de diazo para a preparação de compostos
2-diazo-1,3-dicarbonilados:................................................................. 118
6.2.3-Procedimento geral para a preparação one pot de amidas 112 a
partir de ceto ésteres 97, 99. ................................................................ 122
6.2.4-Procedimento geral para a preparação one pot das amidas 118 a
partir de ceto ésteres 54, 99. ................................................................ 124
6.2.5-Procedimento para a preparação one pot da 1-(2-[1pirrolidinil]acetil)pirrolidina (119) a partir do 4-cloroacetoacetato de
etila (97). ............................................................................................. 125
6.2.6- Procedimento para a preparação one pot dos diazo ceto ésteres
122 a partir do 4-cloroacetoacetato de etila. ........................................ 126
6.2.7- Procedimento geral para a reação de condensação de
Knoevenagel a partir do Azido Diazo Éster 65. .................................. 127
6.2.8-Procedimento geral para a preparação de α-azido cinamamidas
130 a partir dos produtos de condensação de Knoevenagel 123 ......... 132
6.2.9-Procedimento para a preparação das vinil azido amidas terciárias
131 a partir dos produtos de condensação de Knoevenagel 123. ........ 140
6.2.10 Procedimento geral para a preparação de indóis 132 a partir das
α-azido cinamamidas 130 ................................................................... 141
7- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................ 145
8. ANEXOS ......................................................................................... 153
27
1. INTRODUÇÃO
A obtenção de moléculas com uma diversidade de
funcionalizações, de maneira previsível e controlada, tem se constituído
uma busca constante na área de síntese orgânica contemporânea e tem
recebido grande valorização da indústria farmacêutica. Além disso, todo
o esforço sintético vem sendo direcionado para o aumento da economia
atômica, a eficiência no regio- e estereocontrole das reações, a facilidade
de obtenção das matérias-primas e o desenvolvimento de metodologias
ambientalmente benignas.1
Busca-se, por meio da síntese orgânica, a obtenção de novas
substâncias cíclicas e acíclicas multifuncionalizadas que possuam
propriedades químicas, físicas e biológicas de interesse científico, além
de estruturas moleculares com potencial terapêutico capazes de serem
empregadas como novos fármacos.2
Dentro dessas perspectivas, neste trabalho serão apresentadas a
síntese e reatividade de compostos contendo o grupo diazo e o grupo
azido, bem como de moléculas que contêm a função amida na sua
estrutura, incluindo precursores de compostos heterocíclicos
multifuncionais.
1.1 Compostos Diazo
Compostos diazo são reagentes identificados por um grupo N2
ligado a um carbono secundário e, de maneira especial, α-diazo
carbonilados são moléculas que possuem esse grupo ligado ao carbono
vizinho à carbonila. A partir das estruturas canônicas B, C e D desse
grupo funcional, como mostrado na Figura 1, pode-se identificar que o
carbono ligado ao grupo diazo tem uma carga negativa parcial (D) e
assim ele pode atuar como um nucleófilo, sendo que nesta condição está
ligado a ele um excelente grupo de saída, o N2.3
28
O
O
O
R´
R
R´
R
N
N
N2
A
R´
R
N
N
O
B
R´
R
D
C
N
N
Figura 1. Estruturas canônicas que descrevem a função α-diazo
carbonila.
A química de compostos diazo tem uma longa história de
desenvolvimento e nas últimas décadas tem recebido grande atenção
pela sua versatilidade na síntese de novas moléculas. Particularmente,
tem-se estudado a decomposição de compostos diazo na presença de
complexos de metais de transição para gerar intermediários de carbenos
metálicos, do tipo Fisher, que podem participar de diversas
transformações como inserção em ligações X-H (X = C, O, S, N),
ciclopropanação, formação de ílideos e migração H-1,2.4
1.1.1 Síntese de Compostos Diazo
Na literatura, há pelo menos sete caminhos para obtenção de
moléculas que possuem a função diazo ( C=N=N), como apresentados no
Esquema 1: A) Transferência do grupo diazo para um composto
metilênico ou metino; B) Diazotização de aminas alifáticas primárias αaceptoras substituídas; C) Desidrogenação de hidrazonas; D)
Tratamento básico de sulfonilhidrazonas; E) Clivagem alcalina de Nalquil-N-nitroso sulfonamidas, carboxamidas, uréias e uretanas; F)
Fragmentação de triazinas; G) Modificação em um substituinte de um
composto diazo já existente.5
29
Esquema 1. Rotas sintéticas para obtenção de diazo compostos.
O caminho A (Esquema 1) representa a reação de transferência
do grupo diazo para um metileno ativado, sendo esta uma estratégia
eficiente para a síntese de compostos α-diazo carbonilados. O método
desenvolvido por Regitz, chamado de reação de transferência de diazo
(Esquema 2), usa os compostos 1,3-dicarbonilados 1 e sulfonil azidas 2
em meio básico, sendo aplicada especialmente para a síntese de
compostos 2-diazo-1,3-dicarbonilados 5.6 Compostos 1,3-dicarbonilados
1 são facilmente convertidos em seus íons enolatos 3, na presença de
uma base. Estes enolatos reagem com o nitrogênio terminal do reagente
de transferência de diazo, gerando o intermediário 4, que em seguida
sofre decomposição para formar o 2-diazo-1,3-dicarbonilado 5 e a
sulfonamida 6.
30
Esquema 2. Obtenção de compostos 2-diazo-1,3-dicarbonilados 5 por
reação de transferência de diazo.
para-Toluenossulfonil azida (tosil azida ou TsN3) é o reagente
de transferência de diazo mais usado nesse método. Embora seja de
fácil preparação e de grande emprego, deve-se ressaltar que cuidados
especiais precisam ser tomados na manipulação de sulfonil azidas, pois
espécies reativas como os derivados de sulfonil nitrenos são formados
por decomposição térmica. TsN3 foi considerado o mais perigoso
reagente de transferência de diazo, combinando a alta sensibilidade ao
impacto com a baixa temperatura de ignição, além do grande calor de
decomposição. Esta substância na sua forma pura é considerada
oficialmente na Alemanha como explosivo. No entanto, devido a sua
grande capacidade e eficiência na reação de transferência de diazo, esse
reagente é utilizado por diversos grupos de pesquisas, principalmente
quando se trabalha em pequena escala. Outra limitação deste reagente é
a difícil separação da sulfonamida 6, formada como subproduto de
reação.7
Um método eficiente e mais seguro para as reações de
transferência de diazo apresentado no Esquema 3 foi descrito por Arai e
col.8 para a obtenção one pot de α-diazo acetato (8) a partir de cloreto de
tosila comercial (7) e azida de sódio (NaN3) sob condições aquosas
básicas na presença de um catalisador de transferência de fase (brometo
de tetrahexilamônio - BTHA), sem a necessidade de isolamento ou
purificação de intermediários potencialmente explosivos como TsN3
(Esquema 3).
31
Esquema 3. Obtenção one pot de α-diazo acetatos.
Além de reações de transferência de diazo para a obtenção de
compostos α-diazo carbonilados, modificações químicas com retenção
da função diazo, utilizando reações de metalação, são descritas na
literatura.9 Conforme o caminho G apresentado no Esquema 2, é
possível obter compostos diazo a partir da modificação de um
substituinte em uma molécula que já possua a função diazo. Com essa
característica, e segundo Esquema 4, o mercurial diazo éster 10 pode ser
obtido a partir da reação do óxido de mercúrio (9) com diazoacetato de
etila (8a).10 Um exemplo representativo da aplicação de reações de
metalação em síntese é a preparação de uma grande variedade de αdiazo-β-cetoésteres 12 a partir da reação entre o mercurial diazo éster 10
e haletos de ácidos, em condições essencialmente neutras (Esquema
4).11 Por sua vez, o tratamento do bromo diazo éster derivado 11 com
nucleófilos leva à formação, em bons rendimentos, de α-diazo-βcetoésteres 12 contendo diferentes grupos funcionais na posição γ-.
Entretanto, o uso de metodologias que envolvem metais pesados como
mercúrio, por exemplo, vem sendo amplamente substituído por técnicas
que oferecem um risco menor de contaminação do ambiente por estes
materiais, e que minimizem ou eliminem a geração de resíduos que
contenham estes metais.
32
Esquema 4. Diazo compostos 1,3-dicarbonilados 12 a partir do diazo
mercurial 10.
A química de acoplamento C-C, catalisada por metais de
transição, também tem sido empregada para a funcionalização de diazo
compostos. Um exemplo desta metodologia é o acoplamento cruzado,
catalisado por paládio, de diazoacetato de etila (8a) com iodetos de
vinila 13 e arila 14 que produziram os correspondentes α-diazoésteres
16 e 17. Outros iodetos de alquila e arila 15 foram submetidos às
mesmas condições reacionais, na presença de monóxido de carbono,
para formar os correspondentes diazo ceto ésteres 18 (Esquema 5).12
Esquema 5. α-Diazo ésteres a partir de acoplamento C-C catalisado por
paládio.
33
1.1.2
Reatividade de Compostos Diazo
Diferentes aplicações de diazo compostos em síntese orgânica
estão descritas na literatura, em virtude do seu potencial emprego como
precursores de compostos multifuncionalizados. Procedimentos
eficientes para ciclopropanação, cicloadição dipolar e inserção na
ligação X-H têm sido descritos, devido ao desenvolvimento de métodos
catalíticos em substituição às condições termo- e fotoquímicas. Com os
recentes avanços no entendimento mecanístico das transformações
catalisadas por metais de transição, foi removida uma quantidade
significativa de empecilhos associados a esse processo. Esses fatores
contribuíram para o desenvolvimento de catalisadores de metais de
transição e novas estratégias para a transformação de diazo compostos a
partir de espécies do tipo carbeno.13
De maneira geral, um catalisador de metal de transição reage
com um composto diazo para gerar um carbeno eletrofílico 18 (Esquema
6).14 A adição eletrofílica causa a perda de nitrogênio molecular (N2) e
favorece a formação de um carbeno estabilizado pelo metal, chamado de
carbenóide ou metalocarbeneóide 19. A transferência do carbeno para
um substrato rico em elétrons completa o ciclo catalítico conforme
apresentado no Esquema 6.
Esquema 6. Ciclo catalítico de formação do carbeno seguido de reação
de inserção na ligação S-H.
34
Os catalisadores de metais de transição são eficientes ativadores
do grupo diazo em reações de inserção na ligação C-H. A partir dessas
propriedades, grandes avanços têm sido alcançados para o
desenvolvimento e aplicação desses catalisadores em processos de
inserção C-H intramolecular,15 e mais recentemente, para processos
intermoleculares de maneira enantiosseletiva.16
Carbenóides com estrutura 21 são formados a partir da
decomposição de diazoacetatos 20 utilizando complexos metálicos de
Rh(II) (Esquema 7).17
Esquema 7. Reação de inserção C-H intermolecular.
Nos últimos anos, metodologias de inserção C-H intermolecular
foram desenvolvidas a partir de carbenóides estáveis provenientes de
diazo compostos 20, que possuem simultaneamente grupos retiradores
de elétrons (GRE) e grupos doadores de elétrons (GDE) (Esquema 7).
Na presença de um GDE, estes carbenóides têm sua reatividade
diminuída e a quimiosseletividade acentuada em relação a carbenos
convencionais que contêm somente GRE (carboxilato, ceto, fosfonato,
sulfonato, ciano ou nitro). Essa inserção intermolecular pode ocorrer por
dois caminhos distintos. O primeiro ocorre pela interação do carbenóide
com o carbono da ligação C-H e do hidrogênio com o Rh, formando um
intermediário cíclico de quatro membros 23, sendo que a partir dessa
espécie ocorre a formação da ligação C-C e a transferência do
hidrogênio para o Rh formando o intermediário 24 que após uma
eliminação redutiva forma o produto de inserção 26. O segundo
caminho ocorre por meio da inserção de carbenóide com a ligação C-H
de maneira concertada, passando por um intermediário cíclico de três
membros 25 o qual posteriormente colapsa para o produto final 26.
35
1.2
Azidas Orgânicas
Azidas orgânicas são compostos ricos em energia que têm
recebido grande atenção desde meados do século 19. O interesse
industrial nesses compostos está na sua capacidade de atuar como
precursores para a síntese de aminas, amidas, iminas e heterociclos
nitrogenados. Além da formação desses grupos funcionais, a função
azida está presente em fármacos, como por exemplo os
azidonucleosídeos adotados para o tratamento da AIDS.18
A fenilazida (27), primeira azida orgânica descrita, foi
preparada por Peter Grieb em 1864 e tem relevante utilização como um
intermediário flexível e rico em elétrons.19 A partir da década de 50
foram desenvolvidas novas aplicações para a química de acil, aril e
alquil azidas.20 Mais recentemente, o interesse industrial em azidas
orgânicas está ligado à capacidade desses compostos em formar
heterociclos como os triazóis, tetrazóis, aziridinas, além de outras
classes de compostos que podem ser obtidos com bons rendimentos por
reações de decomposição dessas substâncias, como demonstrado no
Esquema 8.20
Esquema 8. Reatividade da fenilazida (27).
36
Com base nas estruturas canônicas do grupo azida (Esquema 9),
algumas propriedades físico-químicas podem ser explicadas
considerando uma estrutura mesomérica polar. As estruturas dipolares
29c e 29d (proposta por Pauling)21 explicam a facilidade na
decomposição para o correspondente nitreno e dinitrogênio, bem como a
reatividade em reações de cicloadição 1,3-dipolar. A regiosseletividade
dessas reações com eletrófilos e nucleófilos pode ser explicada com base
na estrutura mesomérica 29d (nucleófilos atacam o N3 e eletrófilos são
atacados por N1).
Esquema 9. Estruturas de ressonância do grupo Azido.
As estruturas canônicas 29b e 29c explicam o aparecimento de
uma banda intensa de absorção no espectro de infravermelho na região
de 2050-2150 cm-1.19
O grupo azida é considerado como um pseudo haleto,22 pois
azidas orgânicas possuem características semelhantes a compostos
halogenados. Um exemplo dessa característica é que em reações de
substituição aromática o grupo azida atua como um grupo orto-para
dirigente. No entanto, compostos que possuem o grupo azida realizando
ligações covalentes na presença de metais de transição podem sofrer
reações de decomposição térmica e gerar explosões. Para azidas
orgânicas serem manipuláveis e terem o seu risco de explosão
diminuído, leva-se em consideração que o número de átomos de
nitrogênio não exceda o número de átomos de carbonos e, além disso,
tem que se levar em consideração a seguinte equação:19
[Número de átomos de carbono + Número de átomos de oxigênio] ≥ 9
Número de grupos azida (N3)
1.2.1 Síntese de Azidas
Azidas orgânicas podem ser preparadas a partir de cinco
diferentes métodos (Figura 2): A) Introdução do grupo N3 (substituição
ou adição), B) Introdução do grupo N2 (Transferência de diazo), C)
37
Introdução de um átomo de nitrogênio (diazotização), D) Clivagem de
triazinas e compostos análogos e E) Rearranjo de azidas.19
Figura 2. Possibilidades de síntese de azidas orgânicas.
Esse grupo funcional pode estar ligado a cadeias carbônicas
aromáticas ou alifáticas. Poucas metodologias de preparação de aril
azidas estão descritas na literatura, e as condições mais adotadas para
essa síntese são reações de organometálicos aromáticos com TsN323 ou a
conversão de aminas para azidas através de sais de diazônio,24 sendo
este o método mais utilizado.
Alquil azidas representam a segunda classe de compostos de
azida mais importante. Azidas alifáticas são compostos facilmente
obtidos por substituição nucleofílica (SN2) utilizando íons azoteto
altamente nucleofílicos e haletos de alquila. NaN3 é a fonte de íons
azoteto mais comumente utilizada, seguida por azoteto de
tetraalquilamônio e polímeros de azidas.25 Entretanto, essas rotas
requerem procedimentos complexos, longos tempos de reação, baixos
rendimentos e o uso de solventes halogenados. Diante destas
dificuldades, Varma e col.26 desenvolveram um método para a obtenção
de α-azido ésteres 31 a partir de haletos orgânicos 30 e NaN3 em água
como solvente, utilizando irradiação por micro-ondas e na ausência de
catalisador (Equação 1).
38
Equação 1: Obtenção de α-azido ésteres 31 a partir de α-halo
ésteres.
Além das alquil azidas, vinil azidas são precursores de grande
relevância para a síntese de derivados de heterociclos contendo
nitrogênio. O grande interesse nesta classe de compostos está
relacionado com a sua reatividade em reações de inserção e de
cicloadição. Vinil azidas podem participar em reações de termólise, que
após a perda de N2 geram um nitreno como precursor de vários produtos
de inserção,27 como os indóis.
Um método eficiente, que representa a síntese de vinil azidas, é
a obtenção do 3-aril-2-azidopropenoato de metila (34) a partir da reação
de condensação de Knoevenagel, envolvendo o aldeído 32 e o αazidoacetato 33 (Equação 2).28
Equação 2: Síntese de vinil azida 34 a partir da condensação de
Knoevenagel.
1.2.2 Reatividade de Azidas Orgânicas
Compostos orgânicos que possuem a função azida podem sofrer
vários tipos de modificações a partir deste grupo funcional, conforme
apresentado preliminarmente no Esquema 6, pag. 22.
Azido cetonas, como o composto 35 possuem dois grupos
funcionais interessantes, pois exibem reatividades distintas na formação
de ligação C-C (Esquema 10). A carbonila eletrofílica pode ser utilizada
como um alvo para o ataque de carbânions, levando a adutos como os
39
compostos 36. Por outro lado, a existência de um hidrogênio, com
caráter ácido, nas α-azido cetonas 35 favorece a formação, em meio
básico, de um ânion estabilizado 37 pelo grupo azido. A geração
controlada desses carbânions seguida pela interceptação com diferentes
carbonos eletrofílicos fornece produtos do tipo aldol 38 ou do tipo
Knoevenagel 39.29 Além dos produtos de condensação, as α-azido
cetonas podem gerar produtos secundários em condições básicas, a
partir da perda de N2 pelo intermediário 37b, formando um ânion imínio
40 seguido de reações com eletrófilos para fornecer uma α-imino cetona
41.27
Esquema 10. Reatividade de α-azido cetonas 35 em reações para a
formação de ligação C-C.
Pirróis 47 têm sido utilizados na síntese de diversos
heterociclos com propriedades antibióticas e antitumorais, como
mitomicina e microscleridermina E.30 Somando-se a isso, essa classe de
compostos pode ser utilizada em subunidades de fármacos sintéticos e
em diversos produtos naturais que possuem atividade biológica.31 A
obtenção desses heterociclos pode ser alcançada a partir da reação do
diânion de compostos 1,3-dicarbonilados 42 com α-azido cetonas 43
para a formação de 6-azido-5-hidroxi-3-oxoalcanoatos 44. Na presença
de trifenilfosfina, o composto 44 perde uma molécula de N2 pela reação
40
de Staudinger para gerar o intermediário iminofosforano 45, o qual sofre
uma reação de aza-Wittig intramolecular levando à formação de 2alquilidenopirrolidinas 46. Estes intermediários 46 são tratados com
ácido trifluoracético para fornecer os pirróis 47 (Esquema 11).32
Esquema 11. Síntese de pirróis 47 a partir de compostos dicarbonilados
e α-azidocetonas.
Além da ciclização de compostos contendo azida mediada por
trifenilfosfina, outro método para a obtenção de hetero- e carbociclos
descrito na literatura envolve a termólise de α-azido cetonas α,βinsaturadas 48 gerando o nitreno 49, podendo ser transformado na
azirina 50 (Equema 12).27, 33
Esquema 12. Termólise de vinil azidas para obtenção de azirinas 50.
Azidas vinílicas podem gerar nitrenos deficientes
eletronicamente favorecendo a reação com posições ricas em elétrons.
Em alguns casos, a termólise de vinil azidas 51 contendo anel aromático
na cadeia fornece produtos oriundos de ataque de nitreno na posição
orto do anel formando o 2-acilindol 53 (Esquema 13).34
41
Esquema 13. Obtenção de indóis 53 a partir da termólise de α-azido
enona 51.
1.3 Reação de Condensação de Knoevenagel
A condensação de Knoevenagel é uma reação clássica de
formação da ligação C-C para a preparação de olefinas35 (Equação 3)
sendo amplamente estudada academicamente e aplicada na indústria
química-farmacêutica. Essa reação de formação de nova ligação C-C,
geralmente catalisada por uma amina fracamente básica,36 se
caracteriza pela adição de um carbânion a um grupo carbonila, seguida
pela perda de uma molécula de água, resultando na formação de um
aduto com uma nova ligação dupla carbono-carbono 56.37
Equação 3: Condensação desenvolvida por Knoevenagel.
A reação de compostos dicarbonilados com aldeídos aromáticos
na presença de diferentes catalisadores tem sido largamente estudada,
sendo intensificado a busca por metodologias novas para a obtenção dos
produtos de condensação de Knoevenagel utilizando diferentes
solventes e catalisadores como carbonato de sódio,38 carbonato de
sódio-propilenoglicol39 e piperidina-ácido acético.40 Perumal e col.41
desenvolveram uma metodologia para a reação do acetoacetato de etila
(54) com diferentes aldeídos aromáticos na presença de pirrolidina
utilizando etanol como solvente (Equação 3).
42
Aminas secundárias, em geral, catalisam reações de
condensação de Knoevenagel na presença de uma pequena quantidade
de ácido, como ácido acético ou benzóico (benzaldeído comercial
contém uma pequena quantidade de ácido benzóico), e a reação pode
ocorrer por meio de um íon iminium ou aminal 57 (Esquema 14).36, 42
Esquema 14. Mecanismo de Knoevenagel promovido por amina
secundária.
Quando a reação envolve um aldeído puro, uma pequena
quantidade de ácido pode ser utilizado como aditivo.36 A presença do
aditivo ácido pode acelerar a condensação devido ao aumento da
eletrofilicidade do aldeído e ao aumento da habilidade do grupo de saída
da amina causada pelo aumento da rede de ligações de hidrogênio.
Mase e Horibe43 desenvolveram uma metodologia para a reação
de condensação de Knoevenagel entre aldeídos aromáticos 55 e
compostos metilênicos ativados 59 utilizando como organocatalisador
um sal de amônio 60, gerando o produto de Knoevenagel 61 com
rendimentos acima de 98%. Dentre as condições estudadas, a mais
eficiente envolveu a utilização de carbamato de piperidinio como
catalisador, na ausência de solvente e a uma temperatura de 25 oC
(Equação 4).
Equação 4: Condensação de Knoevenagel catalisada por sal de amônio.
43
A partir dos resultados obtidos foi proposto um mecanismo para
elucidar a transformação de Knoevenagel (Esquema 15) utilizando o
organocatalisador, onde a dissociação iônica do sal de amônio 60 forma
o ácido carbâmico e a amina nucleofílica piperidina. O aldeído ativado
62 reage com a piperidina para gerar o cátion imínio intermediário 63,
que por sua vez sofre uma condensação com o composto metilênico
ativado 59 para formar o intermediário 64. Em seguida, 64 sofre a
eliminação da piperidina e gera o produto de Knoevenagel 61.
Esquema 15. Mecanismo de Knoevenagel promovido pelo sal 60 na
presença de um ácido fraco.
Nosso grupo de pesquisa desenvolveu uma metodologia
visando a reação entre o γ-azido-α-diazo-β-ceto éster 65 e
trimetilfosfito, obtendo-se seletivamente os γ-(dimetilfosforilamino)-αdiazo-β-ceto ésteres em bons rendimentos e em condições brandas.44
Nesse trabalho, foi estudado também a obtenção da vinil azida 66 a
partir da reação de condensação do γ-azido-α-diazo-β-ceto éster 65 com
benzaldeído (55a), utilizando como aditivo um sal de amônio, o acetato
de piperidinio o qual é formado a partir de ácido acético e piperidina
(Equação 5). Além do produto principal 66 ter sido obtido com 68% de
44
rendimento, outros 3 derivados (67, 68 e 69) foram identificados como
subprodutos.
O
O
N3
O
O
+
O
N3
O
O
H EtOH, t.a., 60 h
N2
65
O
AcOH/
Piperidina
N3
+
O
N2
66
67
55a
OH
O
O
N
O
N2
N3
68
O
O
+
O
N2
N3
69
Equação 5: Obtenção de compostos azido diazo funcionalizados.
A reação de condensação de Knoevenagel tem aplicações muito
relevantes na síntese de compostos funcionalizados com potencial
farmacológico. Fuenfschilling e col.45 descreveram uma metodologia
de obtenção da lumefantrina (72a), droga utilizada no combate da
malária. A partir do fluoreno (70) foi preparado o derivado 71, que por
sua vez reagiu com p-clorobenzaldeído (55b) utilizando hidróxido de
sódio como catalisador em etanol (Esquema 16). Foi obtido um mistura
de isômeros E/Z sendo isolado o produto 72a por meio de
rescristalização, utilizando isopropanol como solvente.
45
N
HO
O
+
Cl
NaOH,
EtOH
71
70
HO
N
HO
Cl
Cl
Cl
H
Cl
Cl
72b
55b
N
Cl
Cl
72a
Cl
Esquema 16. Obtenção da lumefantrina (72a) por meio da condensação
de Knoevenagel.
1.4 Preparação de Amidas
A formação da ligação amidica é uma das transformações mais
comuns realizadas na indústria farmacêutica, sendo que a função amida
está presente em moléculas que possuem atividade farmacológica (7376) (Figura 3).46
Figura 3. Compostos com atividade biológica que apresentam a função
amida.
46
As reações de formação da ligação amídica, no entanto,
apresentam baixa economia atômica, utilização de solventes polares
próticos e clorados e uso de aquecimento. Portanto, o desenvolvimento
de metodologias com maior economia atômica, solventes
ambientalmente
benignos
e
métodos
catalíticos
contribui
favoravelmente para a obtenção de moléculas multifuncionais contendo
a função amida.47
As amidas 80 são tipicamente sintetizadas a partir da
condensação de ácidos carboxílicos e aminas. Contudo, a reação entre
estes dois grupos funcionais não ocorre espontaneamente, pois de
maneira geral, ácidos carboxílicos 77 reagem com aminas 78 formando
sais 79 à temperatura ambiente. A transformação destes sais em amidas
80 requer aquecimento vigoroso (Esquema 17), que pode ser
incompatível com a presença de outros grupos funcionais ou centros
assimétricos.48
Esquema 17. Estrutura química e método convencional para a formação
das amidas 80.
Ranu e Dutta desenvolveram um método para obtenção de
amidas 83 a partir de ésteres 81, usando quantidade catalítica de iodeto
de índio (20 mol%) e um excesso de amina 82 (Equação 6).49 A
eliminação de reagentes tóxicos e a simplicidade operacional da reação
representam vantagens importantes frente aos métodos conhecidos,
porém se fez necessário o uso de aquecimento em altas temperaturas
(110-120 oC). Além disso, a reação não foi bem sucedida com aminas
secundárias, tornando-o inadequado para a síntese de amidas terciárias.
47
Equação 6: Obtenção de amida secundária, utilizando aquecimento na
presença de um catalisador.
Procurando eliminar o uso do aquecimento para a obtenção de
ligações amídicas, para evitar a decomposição de outros grupos
funcionais sensíveis ao aquecimento, têm sido desenvolvidos métodos
sintéticos envolvendo a ativação de um ácido carboxílico 77 por um
grupo ativante (A*) na presença de uma base, seguida por um ataque
nucleofílico de uma amina livre 78 para, então, gerar o composto 80
contendo uma ligação amídica, (Esquema 18).50
Esquema 18. Ativação de um ácido carboxílico para a formação de
ligação amida.
Hall e col.51 desenvolveram uma metodologia prática para a
amidação direta de ácidos carboxílicos utilizando ácidos arilborônicos
orto-funcionalizados como catalisador e à temperatura ambiente
(Equação 7). Nesse método foram utilizados ácidos carboxílicos e
aminas primárias contendo uma diversidade estrutural, incluindo
substituintes aromáticos, cadeias alifáticas lineares e cadeias ramificadas
alifáticas.
48
Equação 7: Obtenção das amidas 80 por meio da ativação do ácido
carboxílico 77 com ácidos aril borônicos.
Moléculas contendo a função amida e o grupo azido na posição
alfa são chamadas de α-azido amidas 86. Estes compostos são
intermediários versáteis e eficientes para a síntese de substâncias com
atividade antibacteriana.52 Joshi e col. sintetizaram diferentes α-azido
amidas 86 (Esquema 19)53 por meio de uma metodologia clássica, a
partir da reação do cloreto de cloroacetil (84) com aminas 78 na
presença de base e diclorometano, sob temperaturas baixas, formando os
α-cloro amidas 85. Posteriormente, 85 reagiu com azida de sódio em
dimetilformamida à temperatura ambiente por 8-12 horas, para forecer
as α-azido amidas 86.
Esquema 19. Síntese de α-azido amidas 86 a partir do cloreto de
cloroacetil (84).
49
1.5 Preparação de Indóis
O núcleo indólico (Figura 4) é um dos sistemas heterocícliclos
mais presentes na natureza e a sua grande diversidade estrutural tornouo um importante componente estrutural de muitos agentes
farmacêuticos. Estes núcleos têm sido considerados "estruturas
privilegiadas" por serem capazes de se ligar com elevada afinidade a
muitos receptores.56
Figura 4. Esqueleto indólico.
O núcleo indólico é encontrado, por exemplo, em alcalóides de
estrutura simples como a serotonina, que é um dos mais importantes
neurotransmissores dos animais, incluindo o Homem. Dentre os
derivados indólicos utilizados como agentes terapêuticos podemos citar
um dos primeiros agentes anti-inflamatórios não esteroidais, a
vinblastina, utilizada como quimioterápico contra o câncer, e a
reserpina, a qual já foi largamente utilizada como agente antihipertensivo e tranquilizante (Figura 5).57
Figura 5. Indóis com atividade biológica.
50
Devido a essas estruturas heterocíciclas serem consideradas
privilegiadas em relação a atividades farmacológicas, novos derivados
de indóis são continuamente aprovados para a aplicação em medicina, o
que torna promissor o desenvolvimento de métodos eficientes para a
preparação de indóis funcionalizados.58
Uma das fontes para a obtenção de heterociclos contendo o
núcleo indólico são as azidas orgânicas. Essa classe representa uma
excelente fonte de nitreno eletrofílico,59 atuando como intermediários na
síntese de heterociclos.60 Indóis podem ser sintetizados a partir de azidas
por pelo menos quatro métodos (Esquema 20): termólise de 2-arilvinil
azidas (síntese de indol de Hemetsberger-Knittel) ou tratamento com
complexo metálico, (caminho A, Esquema 20),61 e ciclização de azidas
aromáticas orto substituídas incluindo (2-azidoaril)estireno62 (caminho
B); (2-azidoaril)acetilenos63 (caminho C) e (2-azidoaril)alenos (caminho
D).64
Esquema 20. Métodos para a preparação de indóis a partir de azidas.
A diversidade de metodologias sintéticas e diferentes
precursores possibilitam ao núcleo indólico ser precursor de uma grande
variedade de indóis funcionalizados.
Um método que descreve a preparação desses indóis, é por
meio da ativação da ligação C-H formando intermediários carbenóides e
nitrenóides de Rh(II), para a formação de carbo- e heterociclos.65
Nitrenos podem ser obtidos a partir de azidas por termólise,66,61b sendo
algumas vezes necessárias altas temperaturas, gerando uma grande
51
preocupação com a segurança, o que acaba por diminuir o interesse pelo
método resultando na aplicação restrita dessas metodologias.67
Drive e col.60a desenvolveram uma metodologia para a obtenção
de indóis a partir de aril azidas 90 associando o método catalisado por
Rh(II) com a versatilidade desses precursores aromáticos, evitando,
assim, a variante térmica dessa reação (Esquema 21). A substituição das
condições de aquecimento a altas temperaturas por catalisadores de
metal de transição, mantendo os altos rendimentos dos indóis
funcionalizados 93, aumenta a utilidade e versatilidade desse tipo de
transformação.
Esquema 21. Transformação de aril azidas 90 em indóis 93 utilizando
Rh(II) como catalisador.
Driver e col.66 ainda desenvolveram um método para
transformar vinil azidas 94 em indóis 96 e outros heterociclos, por meio
da aminação da ligação C-H catalisada por complexo de Rh(II)
(Esquema 22). A reação do 94 com Rh(II), forma um intermediário do
tipo nitrenóide 95, o qual reage por meio de uma reação de inserção de
C-H aromática intramolecular para fornecer derivados de indol 96. Dos
complexos
metálicos estudados (Rh2(OAc)4, Rh2(O2CCF3)4,
Rh2(O2CC3F7)4), somente o tetracetato de Rh(II) que não foi eficiente
nesta transformação. Foi observado que a atividade do catalisador é
dependente da natureza eletrônica dos seus ligantes, onde rendimentos
mais elevados são obtidos quando os ligantes do tipo carboxilato
fluorados são deficientes de elétrons. O aquecimento da reação também
foi estudado, o que contribuiu para a obtenção de excelentes
rendimentos.
52
Esquema 22. Transformação de vinil azidas em indóis utilizando Rh(II)
como catalisador.
Os autores desse estudo propuseram que o mecanismo de
reação é semelhante ao que foi proposto por Nakamura69 para a inserção
da ligação C-H catalisada por Rh(II) a partir de um diazo éster
(Esquema 23). Seguindo esse modelo, a coordenação inicial do
carboxilato de Rh(II) com o nitrogênio interno da azida resulta no
intermediário 97, sendo gerado posteriormente nitrenóide de Rh(II) 95,
pela eliminação de N2. A formação da ligação C-N pode ocorrer por
dois caminhos: uma inserção concertada orto à ligação C-H69b formando
o intermediário 98 ou uma substituição aromática eletrofílica via o íon
arênio 99, o que possibilita o posterior isolamento do indol 96.
Esquema 23. Proposta mecanística para a síntese de indóis a partir de αazidocinamatos 94.
No entanto, essa metodologia ficou restrita à síntese do 2-indol
carboxilato éster (96) e seus derivados, pois o seu precursor é um αazidocinamato de metila 94. A síntese de indol a partir da aril azidas 90
utilizando catalisadores de Rh(II) por meio da formação da ligação N-H,
53
resolveria esta limitação devido ao acesso a uma gama mais ampla de
aril azidas, tendo como substituintes uma diversidade de olefinas
dissubstituídas.
54
55
2. JUSTIFICATIVAS
Compostos multifuncionalizados, contendo grupamentos azido,
amido, diazo, ceto, carboxil e insaturações na sua estrutura, podem ser
utilizados como precursores importantes de carbo- e heterociclos
sintéticos ou naturais com aplicação industrial e farmacêutica.
Geralmente a obtenção de compostos com essas características
e especificidades requer longas rotas sintéticas que causam
comprometimento do rendimento global da reação e oneração dos seus
custos devido a etapas de proteção e desproteção de grupos funcionais,
sensíveis aos reagentes utilizados nas transformações.
Compostos que possuem na sua estrutura as funções diazo e
azido são empregados como precursores de hetero- e carbociclos, no
entanto são poucas as metodologias que descrevem a síntese de
compostos com as duas funcionalidades simultâneas. Com relação a
esse aspecto, se constitui um campo promissor a busca pelo
desenvolvimento de novas metodologias para a síntese desses
intermediários, utilizando condições reacionais brandas e solventes
ambientalmente benignos.
A condensação de Knoevenagel é uma reação clássica na
química orgânica, sendo constantemente desenvolvidos métodos
organocatalíticos para essa transformação, como por exemplo, sal de
amônio, desenvolvido anteriormente pelo nosso grupo de pesquisa.
Destaca-se a obtenção de α-vinil azidas como produto de Knoevenagel,
um versátil intermediário para heterociclos funcionalizados.
O núcleo indólico é largamente estudado, devido à diversidade
de moléculas em que ele está presente, uma vez que diversos métodos
são descritos na literatura para a obtenção de indóis 2-substituídos,
destacando-se os que envolvem a ciclização de α-azido cinamatos, em
reações catalisadas por complexos metálicos. No entanto, não há
descrito metodologias de obtenção de indóis provenientes de α-azido
cinanamidas, já que amidas desempenham um papel de destaque na
síntese orgânica. Desta forma, propõe-se uma metodologia para a síntese
de indóis 2-substituídos 132, utilizando o γ-cloro acetoacetato de etila
(97) como precursor, e α-azido cinamamidas 130 como intermediários
(Esquema 24).
56
Esquema 24. Proposta de síntese de α-azido cinanamidas 130 e indóis
2-substituídos 132.
57
3. OBJETIVOS
3.1 OBJETIVOS GERAIS
Este trabalho tem como objetivo desenvolver uma metodologia
para a síntese de α-vinil azido amidas e de indóis 2-substituídos a partir
de β-ceto ésteres γ-substituídos.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
- Desenvolver uma nova metodologia para a prepraração de
compostos 1,3-diazo carbonilados A, por meio da reação de
transferência, a partir dos ceto ésteres B;
- Estudar a reatividade de diferentes aminas primárias, visando
à obtenção das amidas C.
- Estudar diferentes sais de amônio como catalisadores para a
condensação de Knoevenagel, visando à obtenção de vinil azido diazo
ésteres D.
- Estudar a reatividade de diferentes aminas primárias com os
produtos de Knoevenagel D, visando à obtenção de diferentes α-vinil
azido amidas E.
- Estudar a ciclização das amidas secundárias E para a obtenção
de indóis 2-substituídos F.
58
Esquema 25. Retrossíntese de indóis 2-substituídos E a partir de β-ceto
ésteres γ-substituídos D.
59
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
4.1. Preparação do γ-azido- β-ceto -α-diazo-éster 65 a partir do 4cloroacetoacetato de etila (97).
Os grupos azido e diazo têm sua importância calcada na
diversidade de reações que podem participar, a partir de diversas
condições reacionais, o que, consequentemente, possibilita a obtenção
de uma quimioteca de compostos multifuncionalizados. Em virtude da
preparação original do azido diazo éster 65 envolver a utilização de
reagentes de mercúrio potencialmente tóxicos (Esquema 24),11 foi
estudada uma nova rota de síntese, mais coesa e sem a necessidade de
manipulação de intermediários de alta periculosidade, partindo-se do 4cloroacetoacetato de etila comercial (97). Essa rota sintética pode ser
seguida por dois caminhos distintos. O caminho A (Esquema 26) inicia
em uma reação de transferência de diazo com o isolamento do γ-cloro-αdiazo-β-ceto éster 98 seguida de uma reação de substituição nucleofílica
para a obtenção do γ-azido-β-ceto-α-diazo éster 65. No caminho B
(Esquema 26) é proposta uma inversão das etapas sintéticas, onde ocorre
primeiramente a reação de substituição nucleofílica para obter o γ-azidoβ-ceto éster 99 e em seguida a reação de transferência de diazo para se
chegar ao γ-azido-β-ceto-α-diazo éster 65.
Esquema 26. Preparação de γ-azido-β-ceto-α-diazo éster 65.
60
Inicialmente foi seguido o caminho A, onde por meio de uma
reação de transferência de diazo foi preparado o γ-cloro-α-diazo-β-ceto
éster 98 a partir do 4-cloroacetoacetato de etila (97) utilizando TsN3
como agente de transferência de diazo, Et3N como base e THF como
solvente, sob agitação à temperatura ambiente (Equação 8).
Equação 8: Reação de obtenção do γ-cloro-β-ceto-α-diazo éster 98.
Após 20 horas de reação, a mistura reacional foi diluída com
CH2Cl2 e lavada primeiramente com uma solução aquosa de HCl 1 M, e
posteriormente com uma solução aquosa de NaOH 1 M para a retirada
da TsNH2. Após este tratamento, foi recuperada apenas 20% da massa
esperada, sendo a perda do restante da massa causada provavelmente
pela extensiva formação de sal de amônio 101 solúvel em água,
decorrente da substituição do cloro pela trietilamina (Equação 8). O
possível sal de amônio formado foi identificado após a análise do
espectro de RMN 1H do material bruto (sem nenhum tipo de tratamento
aquoso, somente realizado a evaporação do solvente). Neste espectro,
foram observados vários sinais, dentre eles sinais dos grupos etil ligado
ao nitrogênio (1,23 e 3,28 ppm), provenientes do fragmento da Et3N e
do CH2 da posição γ (4,29 ppm) além de sinais correspondentes a
formação da tosil amida. Com o intuito de contornar esse problema,
foram testadas outras bases, incluindo bases nitrogenadas, como 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), N-metilmorfolina (NMM),
hexametilenotetramina (HMTA) e diisopropiletilamina (DIPEA), e
bases inorgânicas, como carbonato de potássio (K2CO3) e carbonato de
césio (Cs2CO3).
Quando foi utilizado K2CO3 ou Cs2CO3 houve a recuperação
total do material de partida 97. Similarmente, o uso de DABCO, NMM
ou HTMA, não forneceu resultados satisfatórios com relação à formação
61
do produto esperado. Porém, ao ser utilizado DIPEA, a qual é uma base
volumosa e pouco nucleofílica, após 21 horas de reação não foi
identificado no material bruto antes do tratamento aquoso a formação de
sal de amônio oriundo da substituição nucleofílica do cloro. Contudo,
após o tratamento aquoso com HCl 0,1 M e NaOH 0,1 M, a recuperação
da massa ficou em 50%, comprometendo o rendimento do γ-cloro-αdiazo-β-ceto éster 98.
Mesmo sabendo-se que o uso de condições básicas poderia
causar a clivagem de 98, conforme relatado por Arai e cols.8 a utilização
de NaOH 1 M no tratamento aquoso da reação é necessária para a
retirada da TsNH2 (100), pois na reação de transferência de diazo é
formada uma quantidade equivalente deste produto. O uso de solução
alcalina para a extração da TsNH2 (100) formada se dá a partir da
abstração de um átomo de hidrogênio pela hidroxila gerando uma
espécie desprotonada 102 solúvel em solução aquosa, conforme
demonstrado na Equação 9. Entretanto, esse tratamento foi identificado
como uma das causas da perda de massa, pois além de remover a TsNH2
(100), promoveu a clivagem de 98, com provável formação de
diazoacetato de etila (8a).
TsNH2
100
+ Na OH
TsNH Na
+
H2O
102
Equação 9: Reação de desprotonação da TsNH2 (100).
De fato, após a análise do espectro de RMN 1H do material após
tratamento alcalino, foram identificados sinais do produto esperado 98 e,
além desses, outro conjunto de sinais (singleto em 4,72 ppm, quarteto
em 4,19 ppm e tripleto em 1,23 ppm) que foram atribuídos à formação
de diazoacetato de etila (8a).8 Este pode ter sido originado a partir de
uma clivagem em meio básico do γ-cloro-α-diazo-β-ceto éster 98,
conforme apresentado no Esquema 27. O mecanismo proposto para essa
transformação ocorre pelo ataque nucleofílico da hidroxila no carbono β
do γ-cloro-α-diazo-β-ceto éster 98 formando o intermediário 103. A
regeneração da carbonila provoca a quebra da ligação C-C produzindo o
cloroacetato de sódio (104), muito solúvel em água, e o diazoacetato de
etila (8a), parcialmente solúvel em meio aquoso, não sendo possível
isolá-los para as devidas caracterizações espectroscópicas.
62
Esquema 27. Proposta de mecanismo para a reação de clivagem do γcloro-α-diazo-β-ceto éster 98.
A formação de 8a a partir do tratamento alcalino foi suportada
pela análise do espectro de RMN 1H do material bruto, sem tratamento
com solução de NaOH, onde foi possível identificar a presença de
aproximadamente 1 equiv de TsNH2 (100) e a ausência de 8a.
Procurando retirar o subproduto 100 formado e evitar uma possível
hidrólise alcalina do γ-cloro-α-diazo-β-ceto éster 98, reduziu-se a
concentração da solução aquosa de NaOH para 0,5 M, o que resultou na
retirada parcial (cerca de 80%) da TsNH2, sem a formação evidente do
subproduto 8a e com o aumento da massa recuperada (90%).
Desta forma, o γ-cloro-α-diazo-β-ceto éster 98 teve que ser
purificado por coluna cromatográfica, obtendo-se um rendimento de
70%. Após ser isolado foi caracterizado por RMN 1H, apresentando
sinais em 4,62 ppm (s, 2H), 4,30 ppm (q, 2H) e 1,31 ppm (t, 3H).11 No
espectro de IV, foi observada uma banda forte na região de 2140 cm-1,
característica de diazo compostos. Em seguida, o intermediário 98 foi
submetido a condições de substituição nucleofílica do cloro pela azida,
para a obtenção do γ-azido-α-diazo-β-ceto éster 65 (Equação 10),
completando a última etapa do caminho A (Esquema 26).
Equação 10: Reação de obtenção do γ-azido-α-diazo-β-ceto éster 65 a
partir do γ-cloro-α-diazo-β-ceto éster 98.
63
A reação foi acompanhada por CCD e após 4 horas, foi
extraída com CH2Cl2 e a fase orgânica lavada com água, fornecendo o γazido-α-diazo-β-ceto éster 65 em rendimento de 94%. O produto foi
caracterizado por análise de IV e RMN. No espectro de IV foram
identificadas bandas em 2145 e 2105 cm-1 características de
estiramentos dos grupos azido e diazo que indicou a presença destes
grupos no produto. E no espectro de RMN 1H foi identificado um sinal
com deslocamento químico em 4,39 ppm (s, 2H) atribuído aos átomos
de hidrogênio do CH2 na posição γ. Este sinal está em uma região mais
desblindada, quando comparado ao sinal do CH2 na posição γ no
espectro do γ-cloro-α-diazo-β-ceto éster 98 (4,62 ppm), apoiando a
substituição do cloro pela azida.11
Diante das dificuldades encontradas para estabelecer uma
condição reacional aceitável para a transferência de diazo na obtenção
do γ-cloro-α-diazo-β-ceto éster 98 (1o Etapa do caminho A, Esquema
26), foi estudada a obtenção do azido diazo éster 65 seguindo o caminho
B do Esquema 26. Para tanto, foram invertidas as etapas sintéticas,
sendo primeiramente realizada a reação de substituição nucleofílica do
cloro pela azida, onde o 4-cloroacetoacetato de etila (97) foi colocado
numa mistura de EtOAc:água (3:1) contendo 1,3 equiv de NaN3 e
posteriormente adicionado 0,2 equiv de BTEAC. A reação foi
acompanhada por CCD e, após 3 horas, o γ-azido-β-ceto éster 99 foi
isolado com um rendimento de 95% (Equação 11). O produto foi
caracterizado por RMN 1H, onde foi possível identificar um sinal com
deslocamento químico em 4,15 ppm (q, 2H) e 1,20 ppm (t, 3H),
atribuídos aos átomos de hidrogênio do grupo etóxi, em 4,06 ppm (s,
2H) e 3,40 ppm (s, 2H) atribuídos aos átomos de hidrogênio dos
metilenos.68
Equação 11: Reação de obtenção do γ-azido-β-ceto éster 99 a partir do
γ-cloro-β-ceto éster 97.
A partir do isolamento do γ-azido-β-ceto éster 99 com um bom
grau de pureza e da sua caracterização por RMN 1H e IV, passou-se a
estudar a reação de transferência de diazo adotando o procedimento
otimizado anteriormente, o qual utiliza DIPEA como base e THF como
solvente. Após 22 horas de reação, e do tratamento aquoso com NaOH
64
0,5 M para retirada parcial da TsNH2 (100), foi feita a purificação do
resíduo por coluna cromatográfica para a obtenção do γ-azido-α-diazoβ-ceto éster 65 em 75% de rendimento (Equação 12).
Equação 12: Reação de obtenção do γ-azido-α-diazo-β-ceto éster 65 a
partir γ-azido-β-ceto éster 99.
Diante dos estudos de otimização das condições reacionais para
a obtenção do azido diazo éster 65 pelos dois caminhos propostos
(Caminho A e B, Esquema 26), acredita-se que a preparação do azido
éster 99 pela reação de substituição nucleofílica seguido de reação de
transferência de diazo (Caminho B) é mais vantajosa devido aos bons
rendimentos obtidos nas duas etapas (75% e 95%, respectivamente),
com um rendimento global de 85%, além da maior facilidade na
separação do produto 65 da TsNH2 (100).
4.2. Reação de transferência de diazo utilizando catalisadores
heterogêneos
Buscando reduzir ou evitar a perda dos produtos α-diazo-γfuncionalizados, que ocorre na etapa do tratamento aquoso e também
pelo ataque nucleofílico do solvente no produto formado, e ainda
substituir as bases orgânicas utilizadas, foram estudadas condições
reacionais utilizando potenciais catalisadores heterogêneos. Além da
superação dessas dificuldades, buscou-se aumentar a eficiência da
reação com um maior rendimento do produto de transferência de diazo
(65, 98 e 105). O uso de catalisadores heterogêneos também facilita a
sua retirada da mistura reacional, simplificando a etapa de extração do
produto. Nesse sentido, foram selecionados inicialmente 4 peneiras
moleculares (PM) 3Å, 4Å, 5Å e 13X, disponíveis comercialmente,
como possíveis catalisadores heterogêneos para a reação de
transferência de diazo (Equação 13), tendo como substrato modelo o
acetoacetato de etila (54), a TsN3 e uma variedade de solventes, sob
diferentes condições reacionais visando a formação do α-diazo-β-ceto
65
éster 105a. A escolha inicial dos solventes foi baseada na sua
disponibilidade e na baixa toxicidade.
Equação 13: Reação de obtenção do α-diazo-β-ceto éster 105a a partir
do acetoacetato de etila (54) utilizando catalisador heterogêneo.
Utilizando a PM 13X em THF (Tabela 1, entrada 1) foi obtido o
produto esperado 105a após 24 horas de reação com uma conversão de
30%. A recuperação do catalisador foi realizada por meio de uma
filtração simples e lavagem com EtOAc e CH2Cl2. Ao utilizar a PM 4A
em THF observou-se uma conversão ao produto 105a de 94%, após 48
horas de reação (Tabela 1, entrada 2). Ao traçar-se um comparativo
entre a PM 13X e a 4A, observou-se que esta última foi mais eficiente
quanto à conversão ao produto 105a, mesmo que o tempo reacional
tenha sido o dobro. A PM 4A também se mostrou bastante eficiente nos
demais experimentos para obtenção do composto 105a, onde foram
feitas modificações quanto ao solvente e ao catalisador (Tabela 1,
entradas 3-7).
Em virtude da PM 4A ter fornecido resultados mais promissores
(conversões acima de 70%) com os solventes testados (THF, acetona,
EtOAc, CH3CN) o estudo foi expandido para a utilização de outros
solventes (DMF, água, isopropanol, hexano e CH2Cl2), bem como na
ausência de solvente.
Dentre os solventes testados, destacam-se o THF e a
acetonitrila, pois apresentaram os melhores resultados para a reação,
com conversões de 94% e 91%, respectivamente, após 48 h de reação
(Tabela 1, entradas 2 e 7). O uso de DMF também acarretou em uma
conversão superior a 90%, após 50 h de reação (Tabela 1, entrada 8). No
entanto, este não foi selecionado para estudos posteriores devido a
preocupações ambientais e problemas de toxicidade.69 Com relação às
outras classes de solventes testados, o isopropanol propiciou uma
conversão de 70% após 48 h de reação (Tabela 1, entrada 9). Já com o
uso de água foi observada uma conversão de apenas 10% ao produto
esperado (Tabela 1, entrada 10), devido a pouca interação que ocorreu
entre o catalisador e os reagentes, além de um gasto maior de solvente
66
para a separação da fase orgânica, devido à dificuldade de recuperação
da PM que ficou impregnada com água, demonstrando ser pouco viável
como solvente de escolha para essa reação. Da mesma forma, os
solventes menos polares não geraram resultados tão satisfatórios, onde
com hexano foi obtido uma conversão de 75% (Tabela 1, entrada 11) e
com CH2Cl2 uma conversão de apenas 36% ao produto 105a (Tabela 1,
entrada 12), após 45 e 48 h de reação, respectivamente.
Além disso, a reação foi estudada na ausência de solvente, onde
foram observadas conversões acima de 90%, utilizando 300, 200 e 100
mg de catalisador (Tabela 1, entradas 13-15), com tempos reacionais
próximos aos obtidos nas reações com solvente. No entanto, a ausência
do solvente dificultou a agitação magnética da mistura reacional, mesmo
com quantidades reduzidas de catalisador e em pequena escala, devido
ao caráter heterogêneo do meio. A necessidade de quantidades mínimas
de solvente fez com que o THF fosse o escolhido para estudos
subsequentes.
Também foi estudado o emprego de catalisadores modificados,
como as PMs/KCl (4A/KCl e 13X/KCl), as quais foram associadas a
uma melhoria nas suas propriedades básicas.70 Essas PMs modificadas
foram obtidas por meio de um tratamento das PMs com uma solução de
KCl, o que promoveu uma substituição parcial dos íons Na+ pelos íons
K+, aumentando o caráter básico do catalisador, devido ao aumento do
caráter negativo sobre o átomo de oxigênio dos sítios da PM.70a Porém,
no presente estudo, os dois catalisadores levaram a conversões inferiores
a 40% (Tabela 1, entradas 16 e 17), com tempos reacionais semelhantes
aos obtidos com a PM 4Å comercial.
67
Tabela 1. Otimização das condições reacionais para a reação de
transferência de diazo utilizando catalisador heterogêneo.a
Solvente
Tempo
Conversãob
Peneira
Molecular
(h)
(%)
1
13X
THF
24
30
2
4A
THF
48
94
3
5A
Acetona
50
14
4
4A
Acetona
48
85
5
3A
EtOAc
55
53
6
4A
EtOAc
47
72
7
4A
CH3CN
48
91
8
4A
DMF
50
93
9
4A
Isopropanol
48
70
10
4A
H 2O
50
10
11
4A
Hexano
45
75
12
4A
CH2Cl2
48
36
c
50
93
13
4A
c
14
4A
52
96
c
15
4A
52
91
16
4A/KCl
THF
24
37
17
13X/KCl
THF
45
35
18
4A-1000
THF
6
95
10
90
19
4A-1000
CH3CN
20
4A-600
THF
46
24
21
13X-1000
THF
6
33
22
4A/KCl-1000
THF
6
34
a
Condições: acetoacetato de etila (54) (1,0 mmol), TsN3 (1,0 mmol), PM
(300 mg), solvente (2,0 mL), temperatura ambiente.
b
Conversão (%) foi determinada por RMN 1H da mistura bruta.
c
Condições sem solvente: massa do catalisador (mg) por substrato 54
(mmol): 300 (entrada 13), 200 (entrada 14) e 100 (entrada 15).
Entrada
68
Outra estratégia para modificação de materiais do tipo zeólita
envolveu o aquecimento convencional a temperaturas elevadas (600 ou
1000 °C), o que induziu várias mudanças estruturais nos materiais
cristalinos, incluindo as transições de fase e formação de material
amorfo, que podem conferir propriedades diferenciadas.70c De fato, a
utilização da PM 4A-1000 (PM 4A aquecida a 1000 °C) como
catalisador forneceu uma conversão consideravelmente melhor. Com
este catalisador ocorreu uma conversão de 95% ao produto 105a, após
apenas 6 h em THF (Tabela 1, entrada 18), ou 90% de conversão após
10 h em acetonitrila (Tabela 1, entrada 19). Além disso, a separação do
catalisador PM 4A-1000 por filtração foi muito mais fácil quando
comparado a PM 4Å comercial, devido à tendência de 4A-1000 formar
agregados maiores, que são mais facilmente retidos pelo filtro de papel
do que a PM 4A, que é um pó branco muito fino. A atividade mais
elevada observada para 4A-1000 foi inesperada, pois os materiais que
sofrem essas transformações térmicas não são geralmente empregados
como catalisadores devido à sua perda de porosidade.71
O efeito da temperatura durante a preparação dos catalisadores
também foi estudado, uma vez que o aquecimento da PM 4A-600 (PM
4A aquecida a 600 oC) produziu um catalisador de reação menos
eficiente, fornecendo uma conversão ao produto 105a de apenas 24%,
após 46 h de reação em THF (Tabela 1, entrada 20). Já comparando a
atividade da PM 4A-1000 com a PM 13X-1000, observou-se que esta
foi menos eficiente, onde obteve-se uma conversão ao produto 105a de
apenas 33% após 6 h (Tabela 1, entrada 21).
O uso da PM que sofreu a troca de íons Na+ por íons K+,
seguida de aquecimento a 1000 °C (4A/KCl-1000), também não
apresentou eficiência significativa na catálise da reação de transferência
de diazo quando comparada a PM 4A-1000, levando a baixas
conversões (Tabela 1, entrada 22).
Baseados nos resultados desse estudo preliminar, o
procedimento usando 4A-1000 como catalisador para a reação de
transferência de diazo foi estendido para um grupo representativo de
compostos 1,3-dicarbonilados 54, 97, 99 e 106 (Equação 14). Foi
incluído nesse estudo a PM 4A comercial, a fim de comparar o seu
perfil catalítico, utilizando o mesmo solvente e temperatura. Os
resultados da Tabela 2 foram gerados a partir de reações realizadas em
escala de mmol, embora a ampliação para a escala de gramas forneça
resultados comparáveis.
69
Equação 14 : Obtenção de compostos diazo 1,3-dicarbonilados 65, 68,
105 utilizando catalisador heterogêneo.
O uso da PM 4A-1000 resultou em rendimentos maiores e
tempos reacionais mais curtos, em comparação com a PM 4A. Em geral,
os β-ceto ésteres testados foram substratos mais reativos para a reação
de transferência de diazo usando 4A ou 4A-1000, com uma significativa
preferência para a PM calcinada (Tabela 2, entradas 1-5). A diferença da
reatividade do éster etílico em relação ao éster metílico foi evidenciada
pela comparação entre os β-ceto ésteres 54 e 106b (Tabela 2, entradas 1
e 2), e muito mais significativamente, entre os malonatos 106d e 106e
(Tabela 2, entradas 6 e 7). Embora esta diferença pronunciada na
reatividade (Me > Et) possa ser inicialmente atribuída a efeitos estéricos
(o grupo etila sendo considerado maior do que o grupo metila), a
preparação do diazomalonato de dibenzila (105f), em rendimentos
razoáveis contradiz claramente esta hipótese, uma vez que esse substrato
possui grupos volumosos que não interferiram no rendimento do
produto (Tabela 2, entrada 8).
70
Tabela 2. Reação de transferência de diazo promovida pela PM 4A e 4A-1000.a
PM 4A
Entrada
Substrato
Produto
PM 4A-1000
Tempo
(h)
Rend.
(%)
Tempo
(h)
Rend
(%)
25
80
6
95
2
6
70
5
81
3
24
75
18
80
4
46
64
26
76
5
40
0b
26
83
O
O
1
O
OEt
54
O
OEt
N2 105a
71
6
50
[25]c
10
[15]c
80
12
7
27
80
25
94
8
80
48d
46
73
9
24
50d
22
68
10
20
75
12
82
5
65
4
69
O
O
11
a
N2105i
Condições: Compostos 1,3 dicarbonilados (54, 97, 99, 106) (1,0 mmol), TsN3 (0,19 g, 1,0 mmol), catalisador (0,300
g), THF (2,0 mL), temperatura ambiente.
b
Recuperação maior que 90% do material de partida 106c.
c
Resultados obtidos sob aquecimento convencional a 65 °C.
d
Nestas condições obteve-se cerca de 50% de conversão ao produto (por RMN 1H).
72
As PMs atuaram como eficientes catalisadores quando foram
utilizados os β-ceto ésteres γ-substituídos, tolerando uma diversidade de
grupos funcionais, incluindo cloro, azido e nitro (97, 99 e 106c,
respectivamente), conforme apresentado na Tabela 2, entradas 3-5.
Notou-se uma grande diferença na obtenção do 2-diazo-3-(4-nitrofenil)3-oxopropanoato de etila (105c, entrada5) quando as PMs 4A-1000 e 4A
foram utilizadas. No caso da PM 4A-1000, obteve-se o produto 105c
com 83% de rendimento após 26 h, mas ao utilizar a PM 4A não se
obteve êxito na conversão para o produto, uma vez que o material de
partida foi totalmente recuperado (Tabela 2, entrada 5).
A preparação de γ-halo-α-diazo-β-ceto ésteres é de particular
interesse, uma vez que são blocos de construção úteis para a síntese de
uma grande variedade de compostos multifuncionalizados.11,44,72 No
entanto, a síntese do γ-bromo-α-diazo-β-ceto éster descrita na literatura
envolve reagentes à base de mercúrio e de brometos reativos que são
potencialmente tóxicos (Introdução, Esquema 4),11 o que restringe sua
aplicação mais ampla. Deste modo, a síntese do γ-cloro-α-diazo-β-ceto
éster (98) em um só passo a partir do éster 97 (comercialmente
disponível) catalisado por PM se torna vantajosa, pois envolve
condições reacionais brandas e fornece produtos em rendimentos
elevados, além de propiciar facilidade na recuperação do catalisador e
na retirada da TsNH2 formada no meio.
As PMs também foram eficientes catalisadores na reação de
transferência de diazo para substratos cíclicos como o diéster 106g e a
dicetona 106h (Tabela 2, entradas 9 e 10). De modo semelhante, a
pentano-1,3-diona (106i) foi muito reativa e pode ser totalmente
convertida na diazo dicetona esperada 105i, embora o rendimento
isolado tenha sido de apenas 69% (Tabela 2, entrada 11) devido à perda
de massa durante o tratamento aquoso.
A reatividade dos compostos 1,3-dicarbonilados pode ser
atribuída, em parte, à capacidade de alguns desses compostos
interagirem com a PM, possivelmente por meio de uma coordenação
com os sítios de Al, conforme representado no Esquema 28 (ver
discussão abaixo). Foram feitas reações de controle na ausência de
TsN3, onde foi identificado a perda de substrato 1,3-dicarbonilado
durante a remoção do catalisador e esse fato depende tanto do tipo de
PM (4A, 4A-1000) como do solvente (EtOH, CH2Cl2, EtOAc) utilizado
na etapa de filtração. Portanto, foi constatada a necessidade de lavar o
catalisador cuidadosamente com dois solventes diferentes de polaridade
média, tais como CH2Cl2 e AcOEt.
73
As observações descritas subsidiam uma proposta de
mecanismo onde é apresentado o duplo papel do catalisador atuando
como um ácido de Lewis e também como uma base de Brønsted.
Comparando-se as PMs 4A comercial (48 h, 94%) e 4A-1000 (6 h,
95%), nota-se que o aquecimento a 1000 °C melhorou
consideravelmente o seu desempenho, tanto como um ácido de Lewis
quanto como base de Brønsted. A complexação do substrato 1,3dicarbonilado bidentado com o Al ácido é facilitada pela desprotonação
concomitante por uma base de Bronsted, devido à proximidade de
átomos de oxigênio ricos em elétrons (Esquema 28). A reação do
complexo substrato-catalisador com o reagente de transferência de
diazo, seguido pela rápida liberação do produto α-diazo dicarbonilado
105, culmina com a regeneração do catalisador heterogêneo.
Esquema 28. Mecanismo plausível para a reação de transferência de
diazo catalisada por PM 4A-1000.
A utilização da PM 4A-1000 como um catalisador heterogêneo
facilitou a sua separação do meio reacional e a sua recuperação por meio
de uma filtração e de lavagem com solventes, que além de ser
economicamente vantajoso e ambientalmente benigno evita uma etapa
de tratamento utilizando solução aquosa, que pode levar a redução do
rendimento e causar problemas de purificação, conforme discutidos na
Seção 4.1. Após a recuperação do catalisador, a TsNH2, formada como
um subproduto, foi facilmente separada, sendo esta etapa geralmente
associada a dificuldades quando um tratamento aquoso alcalino é
74
empregado (ver esquema 27).8,9 Essa metodologia simples, eficiente e
reprodutível envolveu a trituração da mistura bruta com éter seguido de
hexano (ver Seção Experimental 6.2.2), o que provoca a precipitação de
TsNH2 enquanto o produto diazo (65, 98 e 105) permanece solúvel e
pode ser isolado com alta pureza.
Outros substratos contendo grupos metileno ativados (Figura 6)
também foram testados na reação de transferência de diazo, mas não
foram reativos sob as condições estudadas. A falta de reatividade para o
ciano éster 107 está provavelmente relacionada à ausência de uma
porção 1,3-dicarbonilada que exclui a possibilidade de interação a partir
da formação de um complexo de coordenação do catalisador com o
substrato (Esquema 28). No caso do diácido 108, a presença de prótons
ácidos pode conduzir a uma extensa inativação dos sítios básicos do
catalisador. No entanto, nenhuma explicação razoável foi encontrada
para a completa falta de reatividade da 1,3-dicetona 109 tendo como um
substituinte o grupo trifluorometil, uma vez que outras dicetonas
(Tabela 2, 106h e 106i) e substratos contendo aril (106c e 106f) foram
facilmente transformados nos correspondentes produtos diazo 105.
Figura 6. Substratos que não reagiram com TsN3 utilizando a PM 4A ou
4A-1000 como catalisador.
A reutilização do catalisador é uma característica altamente
desejável em processos industriais e, portanto, estimulou a nossa
atenção para a possibilidade de reutilizar 4A-1000 como catalisador para
a reação de transferência de diazo entre o acetoacetato de etila (54) e
TsN3 sob as condições estudadas na Tabela 1. Assim, após o primeiro
ciclo de reação o catalisador foi separado por filtração, lavado com
CH2Cl2 e EtOAc, seco em estufa (100 °C) e reutilizado no próximo
ciclo, sem perda apreciável da atividade catalítica (Tabela 3, entradas 1
e 2). No entanto, após o 2o ciclo foi necessário estender
progressivamente o tempo de reação a fim de tentar manter os
rendimentos dos produtos tão elevados, quanto aos obtidos nos dois
primeiros ciclos (Tabela 3, entradas 3, 4 e 5). A inativação parcial do
catalisador está possivelmente relacionada, em parte, à persistência de
pequenas quantidades de substrato por meio da coordenação do grupo
75
1,3-dicarbonil aos sítios de Al que atuam como ácidos de Lewis.
Buscando contornar esse problema e restabelecer a atividade catalítica
inicial, algumas amostras de catalisador 4A-1000 foram reaquecidas a
1000 °C. No entanto, este procedimento não resultou em qualquer
melhoria na eficiência do catalisador.
Tabela 3. Recuperação da PM 4A-1000 para a preparação do diazo éster
105a.
Entrada
Número de Ciclos
Tempo (h)
Rend. (%)
1
1o Ciclo
6
95
2
2o Ciclo
6
92
o
3
3 Ciclo
7
84
4
4o Ciclo
8
75
8
67
5
5o Ciclo
4.3. Reação de transferência de diazo utilizando catalisadores
homogêneos
Após a obtenção do azido diazo éster 65 por meio de duas
metodologias eficientes e brandas (utilizando DIPEA ou PM como
catalisador), e tendo disponibilidade deste material em um alto grau de
pureza, foi estudado o seu uso como precursor sintético, buscando obter
o azido diazo imino éster 110, um possível intermediário da síntese de
heterociclos 111 (Esquema 29).
Esquema 29. Proposta de utilização do azido diazo éster 65 na síntese
de heterociclos 111.
76
Para estabelecer as condições reacionais de obtenção do
possível azido diazo imino éster 110, foram colocados para reagir o
azido diazo éster 65 e a amina primária n-butilamina (78a). Para isso, o
substrato 65 foi solubilizado em THF e em seguida adicionado,
lentamente, a n-butilamina, deixando a reação sob agitação constante à
temperatura ambiente. Após 3 h, o material de partida foi totalmente
consumido e a mistura reacional foi submetida ao tratamento aquoso
com uma solução ácida. A fase orgânica foi extraída com CH2Cl2 para a
obtenção do produto e, de maneira inesperada, foi identificada a
formação do produto de clivagem do azido diazo éster pela amina
primária, gerando a 2-azido-N-butilamida (112a), com um rendimento
de 80% (Equação 15).
Equação 15: Utilização do azido diazo éster 65 na síntese da amida
112a.
A caracterização da amida 112a foi feita por IV e RMN. A
análise de IV forneceu um espectro onde foi possível identificar uma
banda larga em 3297 cm-1, atribuída ao estiramento N-H, uma banda fina
e intensa em 2103 cm-1, atribuída ao estiramento do grupo N3, e uma
segunda banda fina e intensa em 1659 cm-1, atribuída ao estiramento da
carbonila da amida. Na análise do espectro de RMN 1H, observou-se
que estavam ausentes os sinais correspondentes aos átomos de
hidrogênio do grupo etoxila, proveniente do substrato 65 (Figura 7).
Além disso, foi possível identificar um sinal com deslocamento químico
em 6,32 ppm (sl, 1H) atribuído ao hidrogênio ligado ao nitrogênio da
amida, um sinal em 3,97 (s, 2H) atribuído aos átomos de hidrogênio do
CH2 alfa à carbonila e mais quatro sinais correspondentes aos átomos de
hidrogênio do fragmento butila. Desse modo, foi possível confirmar a
estrutura do produto formado como sendo da amida 112a.
77
Figura 7. Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do 2-azido-Nbutilacetamida (112a).
Buscando entender a atuação da amina primária como
nucleófilo na clivagem de diazo compostos para formação de amidas
112, foi estendido o estudo para outros compostos 2-diazo-1,3dicarbonilados (98 e 105a) e outra amina primária (alilamina) 78b, além
da n-butilamina (78a) (Esquema 30).
Esquema 30. Reação de obtenção de amidas 112 a partir de α-diazo-βceto ésteres 98 e 105a.
78
Quando o diazoacetoacetato de etila (105a) foi colocado para
reagir com n-butilamina, ou alilamina, não foi possível observar a
formação do produto de clivagem, sendo observada uma mistura de
produtos formados, que não foram totalmente caracterizados. A
clivagem nessas condições não ocorreu possivelmente pela ausência de
um substituinte retirador de elétrons na posição gama, o qual deixaria a
carbonila mais eletrofílica e suscetível ao ataque nucleofilico da amina
primária. No entanto, quando foi colocado para reagir o γ-cloro-α-diazoβ-ceto éster 98 com a n-butilamina (78a) foi obtida a N-butil-2cloroacetamida73 (112b), com apenas 1 h de reação e com um
rendimento de 85%. Já a N-alil-2-cloroacetamida74 (112c) foi obtida
após 2 h de reação com um rendimento de 89%. As estruturas das
amidas 112b e 112c foram confirmadas por IV e RMN 1H. Por exemplo,
no espectro de RMN H1 da amida 112b foi identificado um sinal com o
deslocamento químico em 6,58 ppm (sl, 1H) referente ao hidrogênio
ligado ao nitrogênio da amida, em 4,04 ppm (s, 2H) referente aos
átomos de hidrogênio do CH2 alfa à carbonila e mais quatro sinais
correspondentes ao fragmento butila, proveniente da amina primária.
A formação das amidas 112 é explicada por uma proposta de
mecanismo que envolve o ataque nucleofílico do átomo de nitrogênio da
amina 78 no carbono eletrofílico da carbonila dos α-diazo-β-ceto ésteres
γ substituídos (65, 98), gerando um intermediário 113 (Esquema 31). O
carbono do grupo diazo, parcialmente negativo, abstrai o hidrogênio
ligado ao nitrogênio deficiente em elétrons, formando assim, o
intermediário 114. A regeneração da dupla ligação da carbonila provoca
a clivagem da ligação C-C entre carbonila e o carbono do grupo diazo,
gerando os produtos 112a e 8a.
Esquema 31. Proposta de mecanismo para a obtenção das amidas 112 a
partir de compostos diazo carbonilados.
79
A partir das observações dos produtos formados na reação de
clivagem entre um composto diazo carbonilado e uma amina primária,
foi estudada a obtenção dos produtos 115 a partir de diazo malonatos
105d e 105e (Equação 16). Entretanto, o material de partida foi
totalmente recuperado após 50 h de reação, na presença de n-butilamina,
não sendo identificado qualquer percentual de formação do possível
produto de clivagem 115 ou 8a.
Equação 16: Tentativa de reação de clivagem dos diazo malonatos 105
com n-butilamina.
Diante deste estudo, percebeu-se que a natureza eletrônica dos
grupos exerce grande influência na reatividade dos grupos carbonílicos
frente à reação de clivagem, pois enquanto os cetoésteres 65 e 98
fornecem produtos de clivagem em bons rendimentos e curtos tempos
reacionais, compostos contendo apenas grupos carboxilato simétricos
(105) não sofrem aminólise sob as mesmas condições reacionais.
Tendo sido obtidos e caracterizados os produtos de clivagem
112, oriundos da reação entre diazo compostos e aminas primárias, em
tempos reacionais curtos (1-3 h) e com bons rendimentos (80-90%), foi
estudado o efeito que o grupo diazo tem na formação do produto final.
Buscando-se a confirmação da necessidade do grupo diazo para ocorrer
a aminólise e, além disso, a possibilidade de redução das etapas de
isolamento e purificação, foi estudada a obtenção da amida 112b, a
partir do 4-cloroacetoacetato de etila (97) via a formação in situ do diazo
composto correspondente 98 na presença de PM 4A-1000, juntamente
com n-butilamina (Esquema 32).
80
Esquema 32. Tentativa de reação one pot para obtenção da amida 112b
a partir do 4-cloroacetoacetato de etila (97) utilizando PM.
A reação foi acompanhada por CCD, tendo como referência o
substrato 97 e o γ-cloro-α-diazo-β-ceto éster 98. Após 30 min, o
material de partida foi consumido, a PM foi recuperada por filtração e o
material bruto foi dissolvido em éter etílico e este removido a vácuo. O
resíduo sólido foi triturado na presença de hexano (3 x 10 mL) e, assim,
o produto foi separado da TsNH2 por diferença de solubilidade. Após a
remoção do solvente obteve-se a amida 112b como um óleo claro, com
um rendimento de 95%. O material foi submetido à análise de RMN 1H,
obtendo-se um espectro que não apresentou qualquer sinal referente ao
diazo éster intermediário 98, sendo identificados, exclusivamente, sinais
correspondentes à amida 112b. Com isso, verifica-se que ocorreu a
formação da amida correspondente em um tempo menor (30 min) do
que o tempo necessário para a etapa de transferência de diazo com a PM
(24 h). Para confirmar que não há necessidade de PM para atuar como
catalisador, foi repetida a reação sem a presença da PM (Equação 17).
Equação 17: Reação one pot de obtenção da amida 112b a partir do 4cloroacetoacetato de etila (97).
Nessas condições, após 30 min, a amida 112b foi obtida com
um rendimento de 99% após a separação da TsNH2, utilizando
Et2O/hexano. Diante dessas observações, é possível afirmar que a amina
81
primária atua de duas formas. Primeiro atua como base, propiciando a
formação do enolato que irá participar da reação de transferência de
diazo in situ. Isso é verificado devido à formação da TsNH2 (100) em
quantidade equimolar. A segunda observação é que a amina atua como
um nucleófilo, atacando o diazo composto pré-formado e propiciando
uma clivagem da ligação C-C para a formação da amida correspondente.
Buscando o entendimento do efeito da amina primária e
também do β-ceto éster na reação de clivagem para a obtenção de
amidas, o estudo foi estendido para a alilamina (78b) como amina
primária (Esquema 33).
Esquema 33. Obtenção one-pot das amidas 112 a partir de β-ceto
ésteres.
Da mesma forma que a reação com a n-butilamina, a reação
utilizando a alilamina (78b) apresentou excelente seletividade na
formação dos produtos 112, com tempos reduzidos e rendimentos
excelentes. A N-alil-2-cloroacetamida (112c) foi obtida após 35 min de
reação com um rendimento de 98%, sendo caracterizada por IV e RMN
e os dados espectroscópicos foram coerentes com os já relatados na
literatura.75 No espectro de RMN 1H (Anexo 8), foram observados
sinais com deslocamento químico em 6,72 ppm (sl, 1H) atribuído ao
hidrogênio ligado ao nitrogênio do grupo amida, em 5,84 ppm (ddt, 1H)
atribuído ao hidrogênio olefínico interno, em 5,16-5,23 ppm (m, 2H)
atribuído aos dois hidrogênios olefinicos terminais, em 4,06 ppm (s, 2H)
atribuído ao CH2 alfa à carbonila e em 3,92 ppm (t, 2H) um sinal
referente ao CH2 vizinho ao nitrogênio.
A N-alil-2-azidoacetamida (112d) foi obtida após 20 min de
reação em 94% de rendimento, sendo também caracterizada por IV e
RMN para a confirmação da estrutura. No espectro de IV foram
verificadas bandas características em 3357 cm-1 referente ao estiramento
N-H e outra em 2109 cm-1 correspondente ao estiramento do grupo N3.
82
No espectro de RMN 1H (Anexo 11), foi identificado um sinal com
deslocamento químico em 6,43 ppm (sl, 1H) atribuído ao hidrogênio
ligado ao nitrogênio, em 5,78-5,88 ppm (m, 1H) sinal atribuído ao
hidrogênio olefínico interno, 5,16-5,24 (m, 2H) atribuído aos dois
hidrogênios olefínicos terminais, 4,02 (s, 2H) atribuído ao CH2 alfa a
carbonila e o sinal em 3,92 (t, 2H) referente ao CH2 vizinho ao
nitrogênio.
Para compreender o efeito do substituinte na posição γ, na
reação entre os β-ceto éster γ-substituídos e aminas primárias (78a e
78b), foi colocado para reagir o acetoacetato de etila (54) com TsN3 e nbutilamina (78a) em THF, uma vez que este é um β-ceto éster mais
simples, sendo esperada a formação da amida 112e (Esquema 34).
Esquema 34. Tentativa de formação da amida 112e a partir do
acetoacetato de etila (54).
Após 4 h de reação, houve o consumo total do material de
partida 54, em seguida foi diluído com CH2Cl2 e lavado com solução
aquosa ácida, não sendo observado a presença de TsNH2 (produto
formado da reação de transferência de diazo). Esse material bruto foi
submetido à análise de IV e RMN 1H. No espectro de IV foi observada a
presença de banda na região de 2100 cm-1 correspondente ao
estiramento do grupo N3, além de uma banda na região entre 1700-1600
cm-1 correspondente à carbonila de éster. No espectro de RMN 1H foi
verificada a presença dos sinais correspondentes à TsN3 de partida, além
dos sinais correspondente a incorporação da amina ao substrato,
formando o enamino éster 116 (Esquema 34), sendo essa estrutura
confirmada pela comparação com os dados espectroscópicos disponíveis
na liteartura.76 A presença da TsN3 de partida e a formação do enamino
éster 116, além da ausência da TsNH2, confirmam que não ocorreu a
reação de transferência de diazo para a formação do diazo éster 105a
intermediário, o qual sofreria um ataque nucleofílico da amina para
formar a possível amida 112e. Diante desse resultado, é possível afirmar
que, na ausência de um substituinte na posição gama, a amina primária
83
participa de uma reação de condensação com a carbonila da cetona
levando ao enamino éster 116, o qual não propicia a reação de
transferência de diazo.
Com o entendimento da formação one pot das amidas 112, foi
estudado a ação de aminas secundárias cíclicas 117 com compostos 1,3dicarbonilados, utilizando TsN3 em THF à temperatura ambiente
(Equação 18), para a obtenção das amidas 118.
Equação 18: Obtenção one-pot das amidas 118.
Foi colocado para reagir o acetoacetato de etila (54) com TsN3
na presença de 1,1 equiv da pirrolidina (117a), em THF. Após 2 h, a
reação foi extraída com CH2Cl2 e lavada com solução aquosa ácida, para
retirada da amina remanescente. O material bruto foi submetido à
análise de RMN 1H e no espectro foi identificado a formação de uma
mistura de dois produtos, o diazo éster 105a e a amida 118a na
proporção de 3:7 (Tabela 4, entrada 1). Procurando aumentar a
seletividade da reação, repetiram-se as mesmas condições reacionais, no
entanto, foi utilizado o 2-diazoacetoacetato de etila (105a) como padrão
de comparação na CCD. Com isso foi possível acompanhar o consumo
do diazo éster 105a, gerado in situ, e a formação posterior da amida
118a, a qual após 3 horas de reação foi obtida com 85% de rendimento
(Tabela 4, entrada 2).
Tabela 4. Reação entre o β-ceto éster 54 e aminas secundárias cíclicas.
Tempo
Proporção:
Rend.
Entrada
n
X
118
(h)
105a:118
(%)
1
1
CH2
2
3:7
a
2
1
CH2
3
0:1
85
a
3
2
CH2
13
1:0
89
b
4
2
O
16
1:0
91
c
84
A amida 118a foi obtida como um óleo escuro, após a
purificação por coluna cromatográfica, e foi submetida à análise de IV e
RMN, sendo os seus dados espectroscópicos comparados com os da
literatura.77 No espectro de IV não foi identificado qualquer banda na
região de 2100 cm-1, correspondente ao grupo diazo, confirmando a
ausência desse grupo funcional, podendo ser observada uma banda em
1624 cm-1 atribuída ao estiramento da carbonila da amida. No espectro
de RMN 1H (Figura 8) foi possível identificar um sinal com
deslocamento químico em 2,01 ppm (s, 3H) atribuídos aos átomos de
hidrogênio metílicos e outros 3 sinais que foram atribuídos aos
hidrogênios metilênicos do fragmento cíclico da porção amina. Tendo
caracterizado o produto formado e identificado o intermediário é
possível afirmar que a pirrolidina (117a) participa da reação de maneira
semelhante às aminas primárias, atuando como uma base na etapa de
transferência de diazo e como um nucleófilo na etapa da aminólise do
diazo éster, gerando as respectivas amidas terciárias 118a e 118d.
Figura 8. Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) da 1acetilpirrolidina (118a).
No entanto, quando foram utilizadas as aminas cíclicas
piperidina (117b) e morfolina (117c), houve a formação exclusiva do
diazo éster 105a após 13 h e 16 h de reação, respectivamente (Tabela 4,
entradas 3 e 4). A menor nucleofilicidade da piperidina (117b) e
85
morfolina (117c) não favoreceu o ataque à carbonila do composto diazo
formado, sem a consequente formação da amida correspondente.
Quando foi colocado para reagir o γ-azido-β-ceto éster 99 com
pirrolidina (117a), foi verificado o consumo total do material de partida
após 10 h de reação, porém foi identificada por CCD a presença do
azido diazo éster 65 presente no meio reacional conjuntamente com o
produto de clivagem esperado 118d. Permanecendo a reação por mais
tempo, após 29 h a mistura reacional foi submetida ao tratamento
aquoso e a amida 118d foi obtida com um rendimento de 95%, na forma
de um óleo escuro (Tabela 5, entrada 1).
Tabela 5. Reação entre o β-ceto éster 99 e aminas secundárias cíclicas.
Tempo
Proporção
Rend.
Entrada
N
X
118
(h)
65:118
(%)
1
1
CH2
29
0:1
95
d
2
2
CH2
26
0:1
87
e
3
2
O
24
1:0
80
f
Da mesma forma, a 1-(2-azidoacetil)piperidina (118e) foi obtida
após 26 h de reação com alto grau de pureza e com rendimento de 87%
(Tabela 5, entrada 2). Já quando a morfolina (117c) foi colocada para
reagir com o azido éster 99, após 24 h foi identificado exclusivamente o
azido diazo éster 65 (Tabela 5, entrada 3). Os dados espectroscópicos
das azido amidas (118d e 118e) foram comparados com os dados
disponíveis na literatura, sendo todos eles coerentes com as estruturas
propostas.52,53 Com a obtenção e caracterização das amidas 118d e 118e,
é possível afirmar que o substituinte azido na posição gama manteve-se
intacto nessas condições reacionais.
Ao traçar-se um comparativo entre as aminas primárias 78 e
secundárias 117 na reação com o azido éster 99, observou-se que as
aminas primárias originam as amidas correspondentes (118) em tempos
reacionais menores do que quando utilizadas as aminas secundárias, nos
casos que ocorrem a transferência de diazo e posteriormente a clivagem.
O γ-cloro-β-ceto éster 97 é um substrato largamente estudado
nesse projeto, e na presença de aminas secundárias cíclicas apresentou
uma reatividade distinta dos demais β-ceto ésteres, formando diferentes
produtos. Ao ser colocado para reagir o γ-cloro-β-ceto éster 97 com
TsN3 na presença de 1,1 equiv de pirrolidina (117a), foi identificado a
formação de uma mistura de produtos. Pela análise de RMN 1H desta
mistura, foi possível identificar no espectro o γ-cloro-α-diazo-β-ceto
86
éster 98, proveniente da reação de transferência de diazo catalisada pela
amina, e ainda sinais de um subproduto (119) possivelmente oriundo da
substituição do cloro pela amina e da clivagem do diazo formado,
estando essa mistura (98/119) em uma proporção de 1:1 (Equação 19).
Equação 19: Obtenção do 1-(2-[1-pirrolidinil]acetil)pirrolidina (119) a
partir do γ-cloro-β-ceto éster 97.
Procurando entender a formação do produto 119 e ajustar a
seletividade da reação, foi colocado para reagir o γ-cloro-β-ceto éster 97
com o dobro da pirrolidina (117a) (2,2 equiv) da que foi utilizado na
primeira reação. Após 23 horas, o produto 119 foi isolado e purificado
por coluna cromatográfica, sendo obtido na forma de um óleo escuro
com 86% de rendimento. Esse óleo foi caracterizado por análises de IV
e RMN. No espectro de IV não foi possível identificar bandas na região
de 2100 cm-1, correspondente ao diazo, e na região de 1700 cm-1,
referente a C=O de cetona, sendo observada a presença de uma banda
muito intensa em 1643 cm-1, a qual é atribuída ao estiramento da ligação
C=O da carbonila da amida. No espectro de RMN 1H foi identificado
um sinal com deslocamento químico em 3,38-3,42 ppm (m, 4H)
atribuído aos átomos de hidrogênio alfa ao nitrogênio do anel 2 além de
outro sinal entre 1,86-1,92 ppm (m, 4H) atribuídos aos átomos de
hidrogênio beta ao nitrogênio desse mesmo anel. O sinal em 3,24 ppm
(s, 2H) é atribuído ao metileno alfa à carbonila e os sinais entre 1,741,81 ppm (m, 2H) e 1,86-1,92 ppm (m, 6H) atribuídos aos hidrogênios
dos 4 CH2 do fragmento do anel 1.
No espectro de RMN 13C foram identificados cinco sinais com
deslocamento químico entre 23,7 e 46,1 ppm coerentes com os CH2
oriundos dos dois núcleos pirrolidinicos, em 58,3 ppm um sinal
atribuído ao CH2 alfa à carbonila e em 168,4 ppm um sinal do carbono
da carbonila.
A partir dos resultados obtidos e da caracterização completa do
produto formado é possível afirmar que o γ-cloro-β-ceto éster 97,
participa primeiro de uma reação de transferência de diazo, catalisada
pela pirrolidina, para a formação do γ-cloro-α-diazo-β-ceto éster 98, o
qual foi identificado como um dos produtos presentes na mistura
87
reacional empregando 1 equiv de prirrolidina. Em seguida pode ocorrer
a formação de dois possíveis intermediários, passando por dois
caminhos diferentes (Esquema 35). Primeiro pode ocorrer a substituição
nucleofílica do cloro pela pirrolidina formando o intermediário 120 e
posteriormente o ataque de outra molécula de pirrolidina na carbonila
levando à formação do produto de clivagem 1-(2-[1pirrolidinil]acetil)pirrolidina (119) (Esquema 35, caminho A). A
segunda possibilidade é acontecer uma inversão das etapas, ocorrendo
primeiro o ataque da pirrolidina na carbonila da cetona, formando o
intermediário de clivagem 121 e em seguida a substituição do cloro
dando origem ao produto 119 (Caminho B, Esquema 35).
Esquema 35. Possíveis intermediários para a formação do 1-(2-[1pirrolidinil]acetil)pirrolidina (119) a partir do γ-cloro-β-ceto éster 97.
4.3.1 Preparação de α-diazo-β-ceto ésteres γ-amino substituídos 122
O estudo da reação do γ-cloro-β-ceto éster 97 com outras
aminas cíclicas (piperidina e morfolina) na presença de TsN3 resultou na
formação de um produto 122 (Equação 20), diferente ao observado na
Equação 19.
88
Equação 20: Preparação one pot dos γ-amino diazo ceto ésteres 122 a
partir do γ-cloro-β-ceto éster (97).
Ao ser colocado para reagir o γ-cloro-β-ceto éster 97 com TsN3
na presença de 1 equiv de morfolina (117c), foi identificado o consumo
total do material de partida, após 10 h, confirmando que ocorreu a
reação de transferência de diazo devido à formação de TsNH2, a qual foi
identificada por CCD. A partir da análise do espectro de RMN 1H do
produto bruto obtido foi proposto como estrutura do produto formado, o
β-ceto éster γ-substituído 122a. Buscando entender a formação do
produto 122a e uma possível similaridade com a reação entre a
pirrolidina e o γ-cloro-β-ceto éster 97, na qual formou o amida 120
como produto de clivagem, foi feito a tentativa de colocar 2,2 equiv da
amina secundária cíclica 117c. Após 10 horas de reação novamente o
produto isolado foi o diazo éster γ-substituído 122a. Esse resultado
demonstra que a amina 117c não atua como um nucleófilo para atacar a
posição beta do diazo composto e levar a formação de um produto de
clivagem da ligação entre a carbonila e o carbono do diazo.
O produto foi purificado por coluna cromatográfica obtendo-se
o 2-diazo-4-(morfolin-1-il)-3-oxobutanoato de etila (122a) com um
rendimento de 78%, sendo posteriormente caracterizado por IV e RMN.
O espectro de IV apresentou bandas nas regiões atribuídas aos grupos
diazo, éster e cetona (2134, 1714, 1665 cm-1, respectivamente). O
espectro de RMN 1H apresentou sinais correspondentes aos átomos de
hidrogênio do fragmento etoxila (tripleto em 1,32 ppm [CH3] e quarteto
em 4,28 ppm [CH2]) provenientes do éster de partida. O espectro
também apresentou sinais em 3,66 ppm (s, 2H) referente ao CH2 alfa à
carbonila, em 2,59 ppm (t, 4H) e 3,74 ppm (t, 4H) atribuídos aos átomos
de hidrogênio da morfolina incorporados ao produto 122a. Essa
estrutura foi completamente caracterizada por RMN 13C, onde o
espectro apresentou sinais correspondentes aos átomos de carbono das
carbonilas do éster e da cetona (161,3 e 189,0 ppm, respectivamente),
sinais referentes aos átomos de carbono do fragmento etoxila (14,4 ppm
[CH3] e 61,7 ppm [CH2]) e sinais em 53,8 e 66,9 ppm atribuídos aos
89
átomos de carbono do fragmento proveniente da morfolina, além de
apresentar um sinal em 65,0 ppm correspondente ao CH2 na posição
gama.
Quando foi utilizado a piperidina (117b) após 18 h de reação foi
obtido o produto 2-diazo-3-oxo-4-(piperidin-1-il) butanoato de etila
(122b), com um rendimento de 75%. A sua estrutura também foi
confirmada por análises de IV e RMN. No espectro de IV foram
identificadas bandas características dos grupos funcionais diazo, éster e
cetona presentes na molécula nas regiões de 2134, 1714, 1665 cm-1
respectivamente. No espectro de RMN 1H é possível identificar os sinais
correspondentes ao grupo etoxila, com deslocamento químico em 4,23 e
1,27 ppm (CH2 e CH3 respectivamente), um sinal em 3,58 ppm (s, 2H)
referente aos hidrogênios do metileno da posição gama e dois sinais
entre 1,51-1,66 ppm (m, 6H) e 2,46-2,48 ppm (m, 4H) referente aos 5
grupos CH2 provenientes do núcleo piperidinico.
Desta forma, quando foi colocado para reagir o γ-cloro-β-ceto
éster (97) com diferentes aminas secundárias cíclicas (pirrolidina,
piperidina e morfolina) ocorreu um perfil de reatividade diferente. No
caso da pirrolidina, ocorreu a formação de um produto 119 oriundo de
uma clivagem da ligação C-C entre a carbonila e o grupo diazo e a
substituição do cloro pela pirrolidina, possivelmente devido à maior
nucleofilicidade da pirrolidina. Já quando foi utilizado a piperidina e a
morfolina, ocorreu a substituição do cloro pela amina e a transferência
de diazo, não sendo observado a clivagem do produto formado 122.
4.4. Reação de transferência de diazo utilizando t-butilamina (78c)
Após observar que as aminas primárias 78a,b atuam como base
na etapa da reação de transferência de diazo e que após o produto ter
sido formado elas atuam como um nucleófilo, provocando uma
clivagem de ligação C-C e gerando as amidas 112 de maneira one pot,
foi levantada a hipótese de estudar uma amina que pudesse oferecer
seletividade à reação, obtendo somente o produto da reação de
transferência de diazo 105 e que não causasse a clivagem posterior do
produto formado. Buscando esse objetivo, foi utilizado a t-butilamina
(78c), uma amina primária, volumosa, pouco nucleofílica e volátil,
visando à obtenção seletiva dos produtos da reação de transferência de
diazo.
Inicialmente foi colocado para reagir o acetoacetato de etila
(54), TsN3 e t-butilamina (78c) em quantidades equivalentes, em THF à
temperatura ambiente (Equação 21). Após 50 min, o solvente foi
90
evaporado e realizado o tratamento com éter/hexano conforme descrito
anteriormente, resultando em um óleo claro após a retirada do solvente,
o qual foi submetido à analise de RMN 1H. Ao analisar o espectro foi
possível identificar exclusivamente sinais correspondentes ao produto da
reação de transferência de diazo 105a, com um rendimento de 98%.
Equação 21: Formação do α-diazo-β-ceto éster 105a, utilizando a tbutilamina (78e).
Baseado nesse resultado inicial, o procedimento usando tbutilamina (78c) foi estendido para um grupo representativo de
compostos 1,3-dicarbonilados 54, 97, 99 e 106 (Equação 22), sendo
possível fazer um comparativo com o estudo feito utilizando as peneiras
moleculares.
Equação 22: Reação de obtenção de diazo-carbonilados 65, 98, 105
utilizando t-butilamina.
De maneira semelhante ao obtido na reação teste (Equação 21),
houve uma redução dos tempos reacionais, de horas utilizando PMs,
para minutos quando foi utilizado a t-butilamina, conforme os resultados
apresentados na Tabela 6. A obtenção dos diazo ésteres 105a e 105b
utilizando a t-butilamina se deu de maneira mais rápida (50 min)
(Tabela 6, entradas 1 e 2) que as mesmas reações catalisadas por PM
(Tabela 2, entradas 1 e 2). Além disso, foi observado um aumento no
rendimento do diazo éster 105b, que passou de 81% (Tabela 2, entrada
2) para 92% (Tabela 6, entrada 2). Destaca-se a preparação dos α-diazo-
91
β-ceto ésteres γ-substituídos 98 e 65 (Tabela 6, entradas 3 e 4), que
foram obtidos com conversões excelentes e em tempos reacionais
curtos, superando as dificuldades encontradas nos outros métodos, como
clivagem do produto formado pela base e também formação de sal de
amônio discutidos anteriormente. A preparação do diazo éster 105c,
obtido com um rendimento de 89% após 20 min (Tabela 6, entrada 5)
tem grande relevância, pois ao utilizar a PM 4A não houve a conversão
para o produto, sendo este obtido somente com a 4A-1000 após 26 h de
reação.
Comparado ao uso de PMs, os malonatos se mostraram mais
reativos na presença da t-butilamina, apresentando excelentes
rendimentos (95% para 105d e 94% para 105e, Tabela 6, entradas 6 e 7),
uma vez que ao utilizar as PMs foi necessário o uso de aquecimento
para aumentar a reatividade do malonato de etila. Como exemplo
representativo de 1,3-dicetonas, as diazo dicetonas 105h e 105i foram
obtidas com excelentes rendimentos (Tabela 6, entradas 8 e 9), seguindo
o mesmo perfil de reatividade apresentado com as PMs.
Desta maneira, o uso da t-butilamina 78e propiciou a formação
exclusiva do produto da reação de transferência de diazo, com tempos
reacionais inferiores a 1 h e com excelentes rendimentos. Além disso, a
sua retirada do meio reacional foi fácil, uma vez que pode ser feita
juntamente com o solvente da reação por pressão reduzida.
Tabela 6. Reação de transferência de diazo utilizando t-butilamina
(78e) em THF.a
Tempo
(min)
Rend.
(%)
50
98
2
50
92
3
50
97
Entrada
Substrato
O
Produto
O
1
OEt
54
Continua
92
Continuação
4
45
95
5
20
89
6
50
95
7
60
94
8
40
90
9
30
98
a
Condições: Compostos 1,3-dicarbonilados (54, 97, 99,
106) (1,0 mmol), TsN3 (0,19 g, 1,0 mmol), t-butilamina
(0,073 g, 1,1 mmol), THF (2,0 mL), temperatura ambiente.
4.5. Preparação dos produtos da condensação de Knoevenagel 123
Recentemente, Doyle e colaboradores desenvolveram uma
metodologia para a obtenção de β-ceto-α-diazo ésteres γ substituídos via
reação de Wittig e demonstraram a aplicação sintética destes blocos de
construção em diferentes reações de inserção intramolecular.15b Após o
estudo de preparação do γ-azido-β-ceto-α-diazo éster 65, o qual foi
obtido com alto grau de pureza por diversas metodologias desenvolvidas
neste trabalho e caracterizado por IV e RMN, passou-se a estudar o seu
uso como substrato em reações de condensação de Knoevenagel
catalisadas por sal de amônio, para obtenção dos vinil azido diazo
93
ésteres 123. Foi selecionado como substrato modelo o γ-azido-α-diazoβ-ceto éster 65 e 4-clorobenzaldeído (55b), em diferentes solventes
(EtOH, THF, DMF, CH2Cl2 e isopropanol), utilizando como catalisador
um sal de amônio formado pela mistura de diferentes ácidos
carboxílicos e aminas secundárias cíclicas, à temperatura ambiente
(Equação 23).
Equação 23: Reação de condensação de Knoevenagel catalisada por sal
de amônio.
Inicialmente foi estudado a reprodução das condições reacionais
utilizadas pelo nosso grupo de pesquisa,44 onde o aldeído utilizado foi o
benzaldeído. No entanto, neste trabalho o mesmo foi substituído pelo 4clorobenzaldeído, pois o produto esperado apresentaria pares de
hidrogênios simétricos no anel aromático, gerando um número menor de
sinais no espectro de RMN 1H com deslocamentos químicos diferentes,
o que simplifica a interpretação dos sinais.
Na etapa inicial do procedimento foi preparado o sal de amônio
(formado pela mistura de 1 equiv. de ácido acético e 1 equiv. de
pirrolidina) em um frasco a parte (ver seção experimental),
posteriormente, em um balão reacional, foi colocado para reagir o azido
diazo éster 65 com 4-clorobenzaldeído (55b) em etanol e ao meio
reacional foi adicionado o sal de amônio, preparado previamente. A
mistura reacional ficou sob agitação, à temperatura ambiente, por 24 h.
Em seguida foi adicionado CH2Cl2 ao meio reacional, posteriormente a
fase orgânica foi lavada com uma solução ácida e uma solução básica,
para garantir a retirada total do sal de amônio. O material bruto foi
submetido à análise de RMN 1H, onde foi identificada a presença de
sinais correspondentes aos do produto esperado 123a, em uma
proporção de 20% em relação ao material de partida, indicando uma
conversão de 20% do produto esperado.
Os dados espectroscópicos foram comparados aos publicados45
e foram identificados, entre outros sinais, um sinal com deslocamento
químico em 6,38 ppm (s, 1H) correspondente ao hidrogênio vinílico, e
94
mais dois sinais, com deslocamento em 4,32 ppm (q, 2H) e 1,30 ppm (t,
3H) atribuídos aos átomos de hidrogênio do CH2 e CH3 do grupo
etoxila, respectivamente o que permitiu a confirmação da formação do
produto de condensação de Knoevenagel 123a.
Com o objetivo de melhorar a conversão ao produto formado
123a, foi aumentado o tempo de reação em 24 h, totalizando 48 h, o que
garantiu o consumo total do material de partida. Após o tratamento
idêntico ao realizado no primeiro experimento, o material bruto foi
submetido à análise de RMN 1H, onde pôde-se identificar os sinais do 4azido-5-(4-clorofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato de etila (123a) numa
proporção de 30% de conversão em relação ao total do produto
esperado. A baixa conversão ao produto esperado é explicado pela
etanólise do produto a qual foi causada pelo solvente da reação,
formando o produto de clivagem 127, conforme a proposta de
mecanismo apresentada no Esquema 36. A ocorrência da etanólise dá-se
pelo ataque nucleofílico do átomo de oxigênio do etanol no carbono beta
do vinil azido diazo éster 123a formado, gerando um intermediário 124.
O carbono do grupo diazo, parcialmente negativo, abstrai o hidrogênio
ligado ao oxigênio deficiente de elétrons, formando assim, o
intermediário 125. A regeneração da dupla ligação da carbonila, provoca
a clivagem da ligação C-C entre a carbonila e o carbono do grupo diazo,
gerando os produtos 126 e 8a. A identificação do produto de clivagem
126 foi possível devido à presença de um sinal em 6,86 ppm (s, 1H)
atribuído ao hidrogênio vinílico além de mais dois conjuntos de sinais
correspondentes ao grupo etoxila. Todos esses dados estão de acordo
com os disponíveis na literatura.61c
Esquema 36. Proposta de mecanismo para a clivagem do produto de
condensação de Knoevenagel 123a via solvólise.
95
Procurando preservar o produto formado e evitar a sua
degradação pelo solvente no meio reacional, o etanol foi substituído por
solventes menos nucleofílicos como THF, DMF, CH2Cl2 e isopropanol,
capazes de solubilizar os materiais de partida, o catalisador e o produto
formado. A reação em THF, após 48 h, forneceu um espectro de RMN
1
H onde foram identificados sinais dos átomos de hidrogênio referentes
aos dos materiais de partida 65 e 55b, constituindo a composição
majoritária da mistura bruta. Nesse espectro, também foram
identificados sinais correspondentes ao produto esperado 123a, embora
em uma proporção baixa de cerca de 20%; não sendo observados sinais
do subproduto 126 de clivagem.
Nas reações com DMF e CH2Cl2, em ambos os casos não houve
melhora nos tempos reacionais ou na conversão ao produto esperado
123a. Já quando o isopropanol foi utilizado como solvente, mantendo-se
o uso dos substratos modelo 65 e 55b e do catalisador formado pela
combinação ácido acético/pirrolidina, foi identificado o consumo total
do material de partida 65 após 48 h de agitação à temperatura ambiente.
Após o tratamento aquoso dessa reação, não se observou a perda
significativa de massa como nos casos anteriores e o produto 123a foi
formado em alta conversão. O produto foi purificado por coluna
cromatográfica obtendo-se o (Z)-4-azido-5-(4-clorofenil)-2-diazo-3oxopent-4-enoato de etila (123a) na forma de um óleo amarelo com
rendimento de 76%.
Desta forma, a mudança do solvente de EtOH para isopropanol,
evitou a degradação do produto 123a no meio reacional. Esse fato foi
atribuído ao maior impedimento estérico do isopropanol em relação ao
etanol, uma vez que ambos os solventes são polares e próticos.
Esse material foi caracterizado por IV, RMN 1H e RMN 13C.
No espectro de IV foi identificada uma banda intensa na região de 2140
cm-1 atribuída ao estiramento da ligação C-N=N=N e uma segunda
banda intensa na região de 2100 cm-1 atribuída ao estiramento da ligação
C-N=N, além de bandas em torno de 1700 cm-1 e 1650 cm-1
características de estiramento das ligações C=O de cetona e éster. É
possível também identificar nesse espectro bandas na região de 1030
cm-1 a 700 cm-1 referentes ao estiramento das ligações C-H de anéis
aromáticos. No espectro de RMN 1H (Figura 9), são observados os
sinais com deslocamento químico em 1,31 ppm (t, 3H) e 4,31 ppm (q,
2H), referentes aos átomos de hidrogênio do CH3 e CH2 do grupo
etoxila, respectivamente. O espectro apresenta ainda um sinal em 6,38
ppm (s, 1H) atribuído ao hidrogênio vinílico, enquanto os demais sinais
em 7,34 ppm (d, 2H) e 7,71ppm (d, 2H) foram atribuídos aos dois pares
96
de hidrogênio orto e meta do anel aromático p-substituído,
respectivamente.
Figura 9. Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-5-(4clorofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato de etila (123a).
A etapa seguinte do estudo foi substituir o sal de amônio por
outros potenciais catalisadores, buscando uma redução do tempo
reacional para a formação do produto 123a. Passou-se a utilizar uma
amina terciária (trietilamina) e algumas aminas secundárias cíclicas
(piperidina, morfolina e N-metilpiperazina), além de catalisadores
heterogêneos (PM 13X, Montmorilonita K-10), na ausência de ácido
acético evitando a formação do sal de amônio. Quando foi utilizada a Nmetilpiperazina, foram identificados no material bruto, sinais
correspondentes ao produto esperado, porém estavam numa proporção
de apenas 10% em relação ao material de partida 65. Com os demais
catalisadores testados, houve uma redução da massa recuperada após o
tratamento aquoso e recuperação do material de partida, após a mistura
reacional ficar sob agitação à temperatura ambiente por tempos que
variaram de 2 a 7 dias.
Com esses resultados em mãos, foi constatado que haveria a
necessidade de ser empregado um sal de amônio para atuar como
catalisador. Então, passou-se a estudar algumas variações na preparação
97
do sal de amônio. A primeira variação testada foi a substituição da
pirrolidina por outras aminas secundárias, tais como piperidina,
morfolina e N-metilpiperazina mantendo-se ácido acético como ácido
carboxílico, e isopropanol como solvente à temperatura ambiente
(Equação 24).
Equação 24: Obtenção do produto de condensação de Knoevenagel
123a, utilizando diferentes sais de amônio.
Nos casos de morfolina e N-metilpiperazina, seus sais de
amônio com ácido acético, não foram eficientes para catalisar a reação
de condensação de Knoevenagel entre 65 e 55b. Mesmo após 7 dias de
reação não houve a formação do produto 123a e os materiais de partida
foram recuperados. No entanto, o sal preparado utilizando
piperidina/ácido acético forneceu resultados satisfatórios, após 48 h de
reação sendo identificada a presença do produto 123a no material bruto,
com uma conversão de 45%. Comparando-se o sal preparado a partir da
mistura de piperidina/ácido acético e pirrolidina/ ácido acético, foi
possível constatar que no mesmo tempo reacional (48 h) houve uma
conversão maior ao produto 123a quando utilizado o sal de amônio
formado por pirrolidina/ácido acético.
Após o estudo de diferentes bases que formam o sal de amônio,
verificou-se que este tem forte relação na formação do produto de
condensação de Knoevenagel. Diante desse resultado, passou-se a
analisar o efeito do ácido carboxílico na atividade do catalisador, com
conseqüência na formação do produto de condensação de Knoevenagel
123a. Para isso, foram escolhidos oito ácidos carboxílicos
comercialmente disponíveis, com uma faixa de pKa que varia de 0,2 a
4,75, conforme Tabela 7. Mantendo-se o azido diazo éster 65 e o 4clorobenzaldeído 55b como material de partida, buscou-se estabelecer
as melhores condições reacionais, empregando diferentes sais de amônio
e derivados de pirrolidina em isopropanol, à temperatura ambiente
(Equação 25).
98
Equação 25: Estudo de diferentes ácidos carboxílicos na formação do
sal de amônio, para a obtenção do vinil azido diazo éster 123a.
Quando foi utilizado o ácido trifluoroacético (pKa = 0,2),
ocorreu a decomposição do azido diazo éster 65 de partida, e a
recuperação do aldeído 55b (Tabela 7, entrada 1), ao passo que
utilizando ácidos carboxílicos que possuem pKa na faixa entre 1,29 e
3,44 (Tabela 6, entradas 2 a 4), houve uma baixa conversão ao produto
esperado em tempos reacionais próximos de 40 h. Com esses ácidos,
também houve decomposição parcial do azido diazo éster, o que explica
a presença de aldeído remanescente.
Tabela 7. Valores de pKa dos ácidos carboxílicos em água, tempos
reacionais e rendimentos da reação de condensação para a obtenção do
vinil azido diazo éster 123a.
Entrada
1
pKa78
Tempo
(h)
Conversão
(%)a
0,2
24
Decomposição
1,29
40
40
2,87
39
42
3,44
42
45
3,75
20
69
3,96
8
76
4,20
25
30
30
50
10
73
7
Ácido
trifluoroacético
Ácido
dicloroacético
Ácido cloroacético
Ácido 4nitrobenzóico
Ácido fórmico
Ácido 3cloropropiônico
Ácido benzóico
8
Ácido fenilacético
4,31
9
Ácido acético
4,75
2
3
4
5
6
a
Ácido Carboxílico
1
Conversões determinadas por RMN H (400 MHz).
99
A utilização de ácido fórmico (pKa 3,75) forneceu uma redução
do tempo reacional para 20 h e um aumento na conversão ao produto
123a para 69% (Tabela 7, entrada 5), mostrando uma forte relação do
pKa do ácido carboxílico com o tempo reacional e a conversão ao
produto.
Também ocorreu uma forte redução no tempo reacional quando
foi empregado o ácido 3-cloropropiônico (Tabela 7, entrada 6),
podendo-se associar o aumento na conversão (76%) com o aumento do
pKa do ácido. Essa tendência não foi seguida quando foram utilizados
os ácidos benzóico e fenilacético (Tabela 7, entradas 7 e 8), os quais
possuem um pKa superior a 4,00.
Semelhante ao que ocorreu com o ácido 3-cloropropiônico, ao
utilizar-se o ácido acético, após as otimizações das condições reacionais,
houve uma conversão acima de 70% ao produto 123a, com 10 horas de
reação (Tabela 7, entrada 9). A partir desses resultados é possível
afirmar que a força do ácido (Ka) determinou a formação de um sal de
amônio eficiente para a catálise na reação de condensação.
O uso do ácido acético foi estudado para o comparativo com o
trabalho já reportado pelo grupo,44 além de ter sido o ácido utilizado
para a determinação de todos os outros parâmetros reacionais. No
entanto, verifica-se que há possibilidade de utilização eficiente de outros
dois ácidos carboxílicos (3-cloropropiônico e fórmico), para juntamente
com a pirrolidina formarem o sal de amônio e esse atuar como
catalisador na reação de condensação de Knoevenagel.
Após o estudo de diversos parâmetros reacionais, como
solvente e catalisador, resolveu-se utilizar o sal de amônio formado por
pirrolidina e ácido 3-cloropropiônico, em isopropanol, à temperatura
ambiente estendendo esta metodologia para outros aldeídos aromáticos
55, obtendo-se uma diversidade de vinil azido diazo ésteres 123 a partir
do azido diazo éster 65 (Esquema 37).
Foram estudados diferentes aldeídos aromáticos 55 com
substituintes doadores e retiradores de elétrons, mono e dissubstiuídos,
além de variações nas posições dos substituintes no anel aromático,
conforme apresentado no Esquema 37. Os tempos reacionais foram
bons, obtendo-se rendimentos dos produtos entre 65% e 90%, sendo que
todos os compostos foram caracterizados por IV, RMN 1H e 13C.
A utilização do sal de amônio formado pela mistura ácido 3cloropropiônico/pirrolidina não foi a combinação mais eficiente em
todos os casos, sendo que a substituição do ácido 3-cloropropiônico pelo
acético formou os produtos de Knoevenagel 123e, f, i em maiores
rendimentos e menores tempos reacionais (Esquema 37). Já o produto
100
da reação de condensação de Knoevenagel a partir do 4nitrobenzaldeído não foi obtido utilizando o sal de amônio formado por
ácido acético e nem por 3-cloropropiônico, sendo recuperado o material
de partida 65, em ambos os casos.
Para ampliar a variedade de aldeídos foi estudado o uso de
aldeídos alifáticos (propanal e butanal) como substratos para a reação de
condensação, sendo em ambos os casos recuperado o material de partida
65, não tendo qualquer indício da formação do possível produto. Além
de aldeídos aromáticos e alifáticos foi testado outro composto
carbonilado, a acetona. Da mesma forma que os aldeídos alifáticos,
houve a recuperação do material de partida 65.
Esquema 37. Vinil azido diazo ésteres 123 preparados pela reação de
condensação de Knoevenagel a partir do azido diazo éster 65.
101
O mecanismo proposto para a reação do azido diazo éster 65
com um aldeído aromático 55 ocorre pela ativação do aldeído via a
formação do íon imínio 126, proveniente da reação do aldeído com o sal
de amônio (Esquema 38). A formação de 127a a partir do equilíbrio
ceto-enol do 65, mesmo a forma desprotonada 127b, podem atuar como
nucleófilo no meio e atacar a carbonila do íon iminio 126 para a
formação do intermediário 128 que posteriormente elimina um
equivalente de pirrolidina formando o vinil azido diazo éster 123.
Esquema 38. Proposta de mecanismo para a reação de condensação de
Knoevenagel, utilizando sal de amônio como catalisador.
Em suma, os experimentos revelaram que a formação do
produto da condensação de Knoevenagel 123 ocorre de maneira
eficiente na presença de um sal de amônio, e que o produto foi obtido
com bons rendimentos, após uma rápida purificação. Somam-se a isso a
utilização de solvente pouco tóxico, as condições reacionais brandas e o
tratamento aquoso simples e eficiente, além da seletividade na formação
102
do produto, fatores esses que agregam simplicidade e eficiência para a
metodologia.
4.6. Preparação de vinil azido amidas 132 a partir dos produtos de
condensação de Knoevenagel 123.
A reação de condensação de Knoevenagel entre o azido diazo
éster 65 e diversos aldeídos aromáticos 55 forneceu uma quimioteca dos
vinil azido diazo ésteres 123, a qual é composta por moléculas que
possuem uma diversidade de grupos funcionais como azido, diazo e
carbonila.
Tendo em mãos compostos com essas funcionalidades, estudouse a possibilidade de obtenção do vinil azido amino éster 129, o qual
seria proveniente da reação de inserção N-H catalisada por Rh(II)
(Equação 26).
Equação 26: Tentativa de reação de inserção N-H catalisada por Rh(II).
O procedimento utilizado visando obter o composto 129
consistiu em colocar para reagir o vinil azido diazo éster 123a com
excesso de n-butilamina 78a. Ao ser gotejada a amina sobre o substrato
123a, sem a presença de solvente, ocorreu uma forte liberação de calor
seguida da produção de gases e a formação de um sólido amarelo. Após
essa observação, foi feito a análise de CCD da mistura sólido mais
líquido e verificou-se o consumo total do material de partida.
Posteriormente, a mistura reacional foi diluída em CH2Cl2, lavada com
solução de HCl 0,1 M e o material bruto obtido foi submetido a análise
de RMN 1H.
Ao analisar o espectro de RMN 1H desse material, foi
observada a ausência dos sinais correspondentes ao fragmento etoxila,
proveniente do substrato 123a. No entanto, foi possível identificar a
permanência dos sinais referentes aos átomos de hidrogênio aromáticos
(7,33-7,54 ppm) e o sinal de um hidrogênio vinílico em 6,57 ppm,
similar ao do vinil azido diazo éster 123a de partida. Além desses,
103
identificou-se sinais correspondentes ao fragmento butila, oriundo da nbutilamina (78a), a qual foi possivelmente incorporada ao substrato.
Estes dados sugerem a formação do produto de clivagem 130a (Equação
27).
Buscando entender a reatividade entre o vinil azido diazo éster
123a e a n-butilamina 78a e obter produto suficiente para a elucidação
estrutural do possível produto 130a (Equação 27), passou-se a estudar a
reação entre 123a e 78a na presença de solvente. Para isso foi escolhido
o THF como solvente, uma vez que este solvente já havia sido
empregado anteriormente, em reações de clivagem de diazo compostos
por aminas (Ver seção 4.2).
Como na primeira tentativa de obtenção do produto 129, ao ser
adicionada a amina 78a sobre o vinil azido diazo éster 123a houve uma
reação imediata, decidiu-se por primeiramente solubilizar o substrato
123a em THF e em seguida adicionar-se 1,1 equiv. de n-butilamina 78a,
gota a gota, deixando a mistura reacional sob agitação constante e à
temperatura ambiente (Equação 27).
Equação 27: Reação de formação da α-azido cinamamida 130a.
Na presença do solvente a reação ocorreu de maneira mais
branda, não sendo observada a formação imediata de sólido, nem
mesmo a liberação de gases no momento da adição da amina. O
consumo do material de partida foi acompanhado por CCD, e após 8 h, a
mistura foi diluída com CH2Cl2 e lavada com brine, gerando um resíduo
amarelo claro. Esse material bruto foi submetido à purificação por
coluna cromatográfica, obtendo-se exclusivamente o (Z)-2-azido-Nbutil-3-(4-clorofenil)acrilamida (130a) como um sólido amarelo claro,
tendo um rendimento de 82%, que foi submetido a análise de IV, RMN
1
H e 13C.
No espectro de IV foi identificada uma banda larga em 3435
cm-1, atribuída ao estiramento N-H, uma banda fina e intensa em 2114
cm-1, atribuída ao estiramento do grupo azido, além de uma banda fina e
intensa em 1635 cm-1, atribuída a carbonila do éster. Nesse espectro foi
observado ainda, a ausência de uma banda fina e intensa em 2103 cm-1
104
correspondente ao grupo diazo, presente no espectro de IV do vinil
azido diazo éster de partida 123a.
No espectro de RMN 1H (Figura 10) foram identificados sinais
com deslocamento químico em 7,54 ppm (d, 2H) e em 7,33 ppm (d, 2H)
referentes aos átomos de hidrogênio do anel aromático p-substituído, em
6,57 ppm (s, 1H) referente ao hidrogênio vinílico e em 6,35 ppm (sl,
1H) atribuído ao hidrogênio ligado ao nitrogênio da amida. Ainda nesse
espectro foi possível identificar outros quatro conjuntos de sinais, que
foram atribuídos aos átomos de hidrogênio do fragmento butila.
Figura 10. Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-Nbutil-3-(4-clorofenil)acrilamida (130a).
As análises de IV e RMN 1H contribuíram na proposição de que
a estrutura do produto formado na reação entre o vinil azido diazo éster
123a e a amina 78a é a α-azido cinamamida 130a. Já análise do
espectro de RMN 13C (Figura 11) corroborou com essas análises e
permitiu a confirmação dessa proposta de estrutura, pois foi possível
identificar os sinais em 163,3 ppm (atribuído ao carbono da carbonila da
amida) e em 119,5 ppm (correspondente ao carbono ligado ao
hidrogênio vinílico), além dos sinais em 40,0, 31,6, 20,3 e 13,9 ppm
(atribuídos aos quatro carbonos do fragmento butil). Foi possível ainda
observar a ausência dos sinais referentes aos dois carbonos do fragmento
105
etoxila que estavam presentes no espectro do material de partida 123a,
sinais esses que permitiram identificar que ocorreu a aminólise.
Figura 11. Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-Nbutil-3-(4-clorofenil)acrilamida (130a).
Após a confirmação da formação do produto 130a, proveniente
da reação entre o vinil azido diazo éster 123a e a n-butilamina (78a)
utilizando THF como solvente à temperatura ambiente, foi proposto um
mecanismo para essa transformação. A primeira etapa envolve o ataque
nucleofílico do átomo do nitrogênio da amina 78a no carbono
eletrofílico da carbonila do substrato 123a, gerando um intermediário
133 (Esquema 39). O carbono do grupo diazo, parcialmente negativo,
abstrai o hidrogênio ligado ao nitrogênio deficiente em elétrons,
formando assim, o intermediário 134. A regeneração da dupla ligação da
carbonila, ocorrendo a clivagem da ligação C-C entre a carbonila e o
carbono do grupo diazo, gerando os produtos 130a e 8a.
106
Esquema 39. Proposta de mecanismo para a formação da α-azido
cinamamida 130a.
Baseado no sucesso dos resultados desse estudo preliminar e na
caracterização do produto de aminólise 130a, formado entre o vinil
azido diazo éster 123a e a amina primária 78a, o procedimento foi
estendido para outros substratos 123 (obtidos da reação de condensação
de Knoevenagel) e outras aminas 78 (alilamina e benzilamina) visando à
obtenção de uma diversidade de α-azido cinamamidas 130 (Esquema
40).
Quando foi utilizado a n-butilamina 78a, foram observados
excelentes rendimentos com diferentes substituintes no anel aromático,
como apresentado no Esquema 40 (130a, b, e, i, j, k, p e r). No entanto,
os tempos reacionais tiveram uma variação significativa, de 2 h
(Esquema 40, 130j e k) até 26 h (Esquema 40, 130b).
Comparativamente quando se utilizou a alilamina foram obtidos tempos
menores, com uma faixa de 1 à 3 h de reação, com rendimentos bons a
excelentes dos produtos formados (Esquema 40, 130c, f, h, l, n, q e s).
107
Esquema 40. Obtenção das α-azido cinamamidas 130 a partir dos vinil
azido diazo ésteres 123.
108
De maneira geral, a utilização da benzilamina (78f) forneceu os
produtos da aminólise 130 com tempos reacionais variando de 20 à 55 h
(Esquema 36, 130c, 130f, 130m e 130p) obtendo-se os produtos numa
faixa de rendimentos que varia de 65 a 90%. A partir das observações
dos tempos reacionais e dos rendimentos obtidos, é possível afirmar que
a amina primária tem uma grande influência na formação das α-azido
cinamamidas 130 a partir dos vinil azido diazo ésteres 123.
Além das aminas primárias discutidas anteriormente, foi
estudado a reatividade do vinil azido diazo éster 123 com uma amina
secundária cíclica, a pirrolidina (117a) (Esquema 41).
Esquema 41. Obtenção das vinil azido amidas terciárias 131, a partir de
vinil azido diazo ésteres 123 e pirrolidina (117a).
O uso da pirrolidina se mostrou eficiente nos dois exemplos
estudados, obtendo-se os produtos 131 em tempos reacionais curtos e
com excelentes rendimentos (Esquema 41, 131a e 131b). A
nucleofilicidade da amina secundária cíclica contribui para o ataque do
nitrogênio da amina no carbono da carbonila do substrato, podendo-se
sugerir que o mecanismo de reação proposto para a transformação com
aminas primárias (Esquema 31) pode ser estendido para a transformação
com a amina secundária.
Diante desses resultados é possível observar que os tempos
reacionais e os rendimentos obtidos para a formação das vinil azido
amidas terciárias 131 a partir de pirrolidina 117a são semelhantes aos
tempos e rendimentos quando foi utilizado alilamina (78b).
A presença do grupo diazo alfa a carbonila da cetona, nos αdiazo-β-ceto ésteres (65, 98, 105) e nos produtos da condensação de
Knoevenagel 123 propiciou a reação de aminólise na presença de
109
aminas nucleofílicas, menos impedidas estericamente (n-butilamina,
alilamina e pirrolidina), levando aos produtos 112, 119, 130, 131, além
da formação do diazoacetato de etila (8a) como subproduto.
4.7- Preparação dos indóis 132 a partir das α-azido cinamamidas
130.
Moléculas que possuem o fragmento vinil azida ligado a um
anel aromático têm sido utilizadas para a síntese de heterociclos
funcionalizados, como os indóis. Driver e col.66 desenvolveram uma
metodologia para a obtenção de indóis 96 utilizando
Rh2(CF3CF2CF2CO2)4 como catalisador, a partir de vinil azido ésteres
94 (Introdução, Esquema 23). Com a preparação das α-azido
cinamamidas 130 em alto grau de pureza e após sua completa
caracterização estrutural, foi estudada a possibilidade de ciclização para
os indóis 132 catalisada por Rh(II) (Equação 28).
Equação 28: Obtenção do indol 132a a partir da azido cinamamida
130d.
A (Z)-2-azido-N-butil-3-(4-metoxifenil)acrilamida (130d) foi
escolhida como substrato de estudo para a obtenção do indol 132a. O
procedimento consistiu em solubilizar a α-azido cinamamida 130d em
CH2Cl2, em seguida foi adicionado o catalisador Rh2(CF3CF2CF2CO2)4
e deixado a mistura sob agitação à temperatura ambiente. Esse
catalisador foi inicialmente utilizado baseado no trabalho desenvolvido
por Driver e col.,66 onde foi considerado um dos mais eficientes em
reações de inserção N-H aromática a partir de vinil azido éster. No
entanto, esta condição se mostrou ineficiente para o substrato 130d, pois
não foi obtido o indol esperado, e apenas o material de partida foi
totalmente recuperado.
Diante da ineficiência desse catalisador, passou-se a utilizar o
Rh2(AcO)4, o qual foi adicionado na reação após o substrato de estudo
(Z)-2-azido-N-butil-3-(4-metoxifenil)acrilamida (130d) ter sido
110
solubilizado em CH2Cl2, sob agitação à temperatura ambiente. Após a
adição do catalisador foi observada uma pequena formação de bolhas de
gás, provavelmente devido à expulsão do nitrogênio molecular, oriundo
da formação de metalocarbenóide formado no meio. Após 32 horas de
reação, procedeu-se ao tratamento aquoso da reação para a retirada do
catalisador e posteriormente purificou-se por coluna cromatográfica o
indol 132a, sendo este obtido com um rendimento de 82% e
caracterizado por IV e RMN 1H e 13C.
No espectro de IV foram observadas duas bandas largas, em
3421 e 3261 cm-1, referentes aos estiramentos N-H e uma banda fina e
intensa em 1624 cm-1 referente ao estiramento da carbonila da amida.
Foi possível verificar a ausência da banda em 2121 cm-1, referente ao
estiramento do grupo azido, a qual é observada no espectro do material
de partida. No espectro de RMN 1H (Figura 12), o sinal em 9,66 ppm
(sl, 1H) foi atribuído ao hidrogênio ligado ao nitrogênio N1 do anel. A
maior modificação dos sinais, em relação ao substrato, foi observada na
região referente aos átomos de hidrogênio aromáticos, na qual se
identificou um sinal com deslocamento químico em 7,49 ppm (d, 1H)
referente a um hidrogênio ligado ao C4 e um sinal em 6,80 ppm (dd,
1H) atribuído ao hidrogênio ligado ao C5, e que apresentam uma
constante de acoplamento de 8,6 Hz. Também foi possível observar que
o hidrogênio ligado ao C7 apresenta um sinal em 6,87 ppm (sl, 1H), não
tendo uma resolução suficiente para ser atribuída uma constante de
acoplamento com o hidrogênio do C5. Somam-se a esses sinais, o
singleto largo em 6,78 ppm (1H) atribuído ao hidrogênio do C3. Já os
sinais em 6,19 ppm (sl, 1H) e 3,84 (s, 3H) foram atribuídos,
respectivamente, ao hidrogênio ligado ao nitrogênio amídico N11 e aos
átomos de hidrogênio metílicos do fragmento metoxila ligado ao anel
indólico. Os demais sinais do espectro (entre 3,50 e 0,96 ppm) foram
atribuídos aos átomos de hidrogênio que constituem o fragmento butila.
111
Figura 12. Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do N-butil-6metóxi-1H-indol-2-carboxamida (132a).
Na análise de RMN 13C não foi possível identificar o sinal
correspondente ao carbono da carbonila entre 160-170 ppm, porém os
demais sinais são coerentes com a estrutura do indol 132a. Buscando-se
identificar o sinal referente ao carbono da carbonila, foi aumentada a
concentração da solução para a coleta do espectro. Na primeira análise
foi utilizado CDCl3, mas devido a baixa solubilidade do composto nesse
solvente foi adicionado uma pequena quantidade de DMSO d6. Contudo,
mesmo após essas modificações ainda não foi possível identificar esse
sinal.
De modo a buscar uma confirmação estrutural do indol 132a,
este foi solubilizado em uma mistura de etanol/hexano e após
evaporação lenta do solvente foi possível isolar um monocristal, o qual
foi submetido à análise de raio-X. Após a resolução da estrutura
cristalina (Figura 13), foi possível concluir a caracterização do produto
formado (Anexo 124).
112
Figura 13. Estrutura molecular (ORTEP) para o N-butil-6-metóxi-1Hindol-2-carboxamida (132a).
As condições reacionais utilizadas para obter o indol 132a
foram estendidas para outras cinco α-azido cinamamidas 130, e a partir
disso foram obtidos os indóis 132b-f correspondentes (Esquema 42).
Comparando-se os indóis que possuem o fragmento butil na
porção amida (Esquema 42, 132a, c-e), todos foram obtidos com bons
rendimentos (80 a 89%) sendo possível identificar uma variação nos
tempos reacionais de 30 h a 49 h. Quando comparados os indóis 132a e
132b, os quais se diferem pela presença do fragmento butil e alil ligados
ao nitrogênio da amida, observou-se um aumento considerável no tempo
reacional e um ligeiro aumento no rendimento. Já nos indóis 132e e 132f
(os quais se diferem pela presença do fragmento butil e benzil) houve
um aumento no tempo reacional, do primeiro para o segundo, e ao
mesmo tempo uma ligeira redução no rendimento.
Os indóis 132e e 132f foram caracterizados por IV e RMN 1H,
o que permite afirmar que ocorreu a formação dos compostos propostos.
Contudo, torna-se necessário a obtenção futura do espectro de RMN 13C
desses compostos para corroborar com os demais dados.
113
Esquema 42. Obtenção dos indóis 132 a partir das α-azido
cinamamidas 130.
A formação dos indóis 132, a partir das α-azido cinamamidas
130, pode ser explicada pela proposta mecanística apresentada no
Esquema 43, a qual é baseada na proposição feita por Driver e col.66
para explicar a obtenção dos indóis 93 (Introdução, Esquema 22).
Seguindo esse modelo, a coordenação inicial do carboxilato de Rh(II)
com o nitrogênio interno da azida resulta no intermediário 133, o que
gera o nitrenóide de Rh(II) 134 pela eliminação de N2. A formação da
ligação C-N pode ocorrer por três caminhos: uma inserção concertada
orto à ligação C-H67b passando por um intermediário que forma o anel
de 4 membros 135 ou por um intermediário que forma uma anel de 3
membros 136, ou ainda uma substituição aromática eletrofílica via o íon
arênio 137, o que possibilita o posterior isolamento do indol 132 a
partir de rearomatização do anel benzênico.
114
O
R
R
O
Rh2(AcO)4
N3
N
HN R'
H
132
R
N
HN R'
[Rh]
136
ou
R
R'
130
O
R
O
H
N
H
R
O
ou
N
H
HN R'
[Rh]
N
N
137
N
H
N [Rh]
R'
133
O
N
H
[Rh]
135
HN R'
N2
O
R
N
N
H
[Rh]
R'
134
Esquema 43. Proposta de mecanismo para a síntese dos indóis 132 a
paritr das α-azido cinamamidas 130.
Essa metodologia utilizando Rh2(AcO)4 se mostrou simples,
eficiente e seletiva para a obtenção dos indóis 132, provenientes das αazido cinamamidas 130. Soma-se a essas características a utilização de
condições brandas e a facilidade na purificação dos produtos, o que
contribui de forma efetiva para a aplicação mais extensiva desse
protocolo de síntese.
115
5. CONCLUSÕES
Foi desenvolvida uma metodologia para a reação de
transferência de diazo empregando uma diversidade de PM comerciais
como catalisadores heterogêneos, e também com PM modificada
termicamente (4A-1000) em condições brandas, sendo possível produzir
uma série de diazo compostos 1,3-dicarbonilados (65, 68, 105)
estruturalmente diversos, com alto rendimento, elevado grau de pureza,
simplicidade na purificação, com ausência de tratamento aquoso, além
da recuperação e reutilização do catalisador. Em particular, o γ-azido-αdiazo-β-ceto éster 65 também foi obtido com bom rendimento por meio
de uma reação de transferência de diazo, utilizando DIPEA ou tbutilamina como catalisador, em tempos reacionais curtos.
As aminas n-butilamina, alilamina, pirrolidina e piperidina
atuaram como catalisadores nas reações de transferência de diazo a
partir de β-ceto ésteres e também como nucleófilos, para a obtenção de
amidas em reações de aminólise, dependendo das condições reacionais e
da amina. Essas amidas 112, 118, 119 foram obtidas de maneira one pot
em tempos reacionais curtos (20-180 min), com excelentes rendimentos
(80-99%), de forma seletiva, eficiente e em condições reacionais
brandas.
A reação de condensação de Knoevenagel entre o γ-azido-αdiazo-β-ceto éster 65 e uma diversidade de aldeídos aromáticos 55,
utilizando um sal de amônio como catalisador, originou os compostos
multifuncionalizados vinil azido diazo ésteres 123, contendo diferentes
substituintes no anel aromático, com bons rendimentos (62-90%), não
havendo a necessidade de condições anidras e/ou temperatura elevada.
Da mesma forma que a reação com os β-ceto ésteres, as aminas
n-butilamina, alilamina, benzilamina e piperidina também atuaram na
clivagem dos vinil azido diazo ésteres 123 por meio de uma reação de
aminólise em condições reacionais brandas, e originaram, de forma
seletiva, as α-azido cinamamidas 130 com bons rendimentos (65-96%)
após um tratamento aquoso simples e uma purificação por coluna
cromatográfica.
A presença do fragmento vinil azido ligado a um anel
aromático possibilitou a obtenção seletiva de alguns 1H-indol-2carboxamidas (132), inéditos na literatura, com um alto grau de pureza,
por meio de uma reação de inserção C-H intramolecular catalisada por
Rh2(AcO)4. Esses indóis possuem pelo menos dois pontos de
diversidade estrutural, sendo obtidos com bons rendimentos (82-89%).
116
117
6 PARTE EXPERIMENTAL
6.1- INSTRUMENTAÇÃO E REAGENTES
Os espectros de RMN 1H e RMN 13C foram obtidos em
espectrômetros das marcas Varian AS-400 (400 e 100 MHz,
respectivamente), utilizando como solvente CDCl3. Os deslocamentos
químicos foram registrados em ppm, relativos ao TMS em 0,00 ppm ou
ao solvente (7,26 ppm para RMN 1H e em 77,16 ppm para RMN 13C)
como padrão interno. Os espectros de IV foram obtidos em KBr ou
ZnSe, utilizando um espectrometro FT-Perkin-Elmer 16PC, com
sistemas de registros computadorizados na região de 4000 a 400 cm-1.
Os pontos de fusão foram medidos em um aparelho Microquimica
MQPF301 e não foram corrigidos.
Os espectros de massas de alta resolução foram obtidos a partir
de um aparelho micrOTOF Q-II (Bruker Daltonics), do Centro de
Biologia Molecular Estrutural (CEBIME), equipado com seringa
automática (KD Scientific) para injeção das amostras. O espectrômetro
de massas ESI-QTOF MS (ElectroSpray Ionisation Time of Flight Mass
Spectrometry) foi operado em modo de íon positivo, onde as amostras
foram injetadas em um fluxo constante de 3 µL/min, utilizando como
solvente uma mistura de acetonitrila e ácido fórmico grau LCMS. Os
dados foram processados em um software Bruker Data Analysis versao
4.0.
Para acompanhamento das reações foram utilizadas placas de
cromatografia em camada delgada (Sigma-Aldrich) e uma lâmpada de
UV para revelação das manchas. Para purificação por coluna
cromatográfica foi utilizada sílica gel (Kieselgel, 0,060-0,200 mm, 60
A, Acros) como fase estacionária. Todos os solventes empregados nas
sínteses, purificações e caracterizações foram adquiridos de fontes
comerciais (Aldrich, Carlo Erba, JT Baker, Mallinckrodt, Nuclear,
Synth e Vetec) e utilizados sem purificação prévia.
Dos reagentes adquiridos de fontes comerciais somente o cloreto
de p-toluenossulfonila foi previamente purificado de acordo com o
procedimento descrito na literatura.(79)
O catalisador Rh2(AcO)4 e as peneiras moleculares 3Å, 4Å, 5Å e
13X foram obtidas comercialmente da Sigma-Aldrich. As peneiras
moleculares modificadas 4Å/KCl e 13X/KCl foram preparadas pelo
método de difusão usado KCl aquoso como reportado previamente.70 As
peneiras moleculares 4Å-600, 4Å-1000, 4Å/KCl-1000 foram preparadas
por aquecimento da respectiva peneira molecular em uma mufla a 1000
118
°C (para 4Å-1000, 4Å/KCl-1000 e 13X-1000) ou a 600 °C (para 4Å600) por 1 h. Em seguida foram transferidos para um dessecador para o
resfriamento e armazenados sem perda significativa na sua atividade
catalítica.
6.2-PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS:
6.2.1- Preparação do 4-azido-3-oxobutanoato de etila (99):
Em um balão foi colocado o 4-cloroacetoacetato de etila (97) (1,0
mmol, 0,164 g) e adicionada 3 mL de uma mistura de solvente
AcOEt/H2O na proporção de 6:4, seguido da adição da azida de sódio
(1,1 mmol, 0,071 g) sob agitação constante. Em seguida foi colocado o
cloreto de benziltrietilamônio (BTEAC) (0,20 mmol, 0,04 g) e deixado a
mistura reacional sob agitação a temperatura ambiente por 3 h. A reação
foi extraída com CH2Cl2 (5 mL) e a fase orgânica foi lavada com uma
solução de brine (2 x 15 mL), sendo seca com Na2SO4, filtrada e o
filtrado levado para evaporar o solvente em rotaevaporador obtendo-se o
produto 99, um óleo amarelo claro com rendimento de 98%, sem
necessidade de purificação.
6.2.2- Reação de transferência de diazo para a preparação de
compostos 2-diazo-1,3-dicarbonilados:
Método 1: Utilizando Peneira Molecular 4A-1000
Em um balão foram colocados o composto 1,3-dicarbonilado 54,
97, 99, 106 (1,0 mmol), TsN3 (0,197 g, 1,0 mmol) e 2 mL de THF. Em
seguida, foi adicionado a peneira molecular 4A-1000 (0,300 g) e a
mistura reacional ficou sob agitação à temperatura ambiente por 5 a 80
119
h. A reação foi monitorada por CCD e após o consumo do material de
partida, o catalisador foi separado por filtração seguido por uma
lavagem com 10 mL de CH2Cl2, 10 mL AcOEt e o filtrado foi
concentrado. Após a retirada completa do solvente na bomba de vácuo a
mistura foi dissolvida em éter etílico e em seguida este foi removido a
vácuo. O resíduo final foi triturado com hexano (3 x 10 mL). O material
sólido formado (TsNH2) foi filtrado e o solvente removido sob pressão
reduzida para gerar os compostos diazo carbonilados 65, 98, 105 com >
95% de pureza.
Recuperação da Peneira Molecular: Após o primeiro ciclo de reação o
catalisador foi separado por filtração, lavado com CH2Cl2 e EtOAc, seco
no forno a uma temperatura de 100 oC por 1 h e utilizado nos próximos
ciclos de reação.
Método 2: Utilizando t-butilamina (78c)
Em um balão foram colocados o composto 1,3-dicarbonilado 54,
97, 99, 106 (1,0 mmol), TsN3 (0,19 g, 1,0 mmol) e 2 mL de THF. Em
seguida, foi adicionado lentamente a t-butilamina (1,1 mmol, 0,080 g) e
a mistura reacional ficou sob agitação à temperatura ambiente por 20 a
60 min. A reação foi monitorada por CCD e após o consumo do material
de partida, a mistura reacional foi transferida para um balão de volume
maior, utilizando 2 mL de CH2Cl2, e concentrada. Após a retirada
completa do solvente na bomba de vácuo a mistura foi dissolvida em
éter etílico e em seguida este foi removido a vácuo. O resíduo obtido foi
triturado e extraído com hexano (3 x 10 mL). O material sólido formado
(TsNH2) foi filtrado e o solvente removido sob pressão reduzida para
gerar os compostos diazo carbonilados 65, 98, 105 com > 95% de
pureza.
Os diazo compostos obtidos são conhecidos e sua caracterização
espectroscópica está de acordo com os dados publicados. Os dados
espectroscópicos do produto inédito 2-diazo-3-(4-nitrofenil)-3oxopropanoato de etila 105c estão descritos a seguir.
2-Diazo-3-oxopentanoato de etila (105a)80
120
Tempo: 6 h
Rendimento: 95%
Estado Físico: Óleo Amarelo
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,30 (t, J = 7,1 Hz,
3H), 2,44 (s, 3H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H).
2-Diazo-3-oxopentanoato de metila (105b)81
Tempo: 5 h
Rendimento: 81%
Estado Físico: Óleo amarelo claro
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,48 (s, 3H), 3,85 (s,
3H).
4-Cloro-2-diazo-3-oxobutanoato de etila (98)82
Tempo: 18 h
Rendimento: 80%
Estado Físico: Óleo marrom escuro
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,34 (t, J =
7,2 Hz, 3H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,62 (s,
2H).
4-Azido-2-diazo-3-oxobutanoato de etila
(65)82
Tempo: 26 h
Rendimento: 76%
Estado Físico: Óleo marron escuro
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,32 (t, J =
7,0 Hz, 3H), 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H).
2-Diazo-3-(4-nitrofenil)-3-oxopropanoato de etila (105c)
Tempo: 26 h
Rendimento: 83%
Estado Físico: Óleo verde claro
IV (KBr, νmax, cm-1): 3110, 2985, 2147,
1718, 1629, 1523, 1314, 745.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,26 (t, J
= 7,0 Hz, 3H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2H),
7,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
121
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): 14,0 (CH3), 61,8 (CH2), 122,8 (2 x CHAr), 129,1 (2 x CH-Ar), 142,4 (C-Ar), 149,3 (C-Ar), 160,1 (C=O), 185,4
(C=O).
2-Diazomalonato de dietila (105d)83
Tempo: 80 h
Rendimento: 12%
Estado Físico: Óleo verde claro
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,32 (t, J =
7,1 Hz, 6H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 4H).
2-Diazomalonato de dimetila (105e)80
Tempo: 25 h
Rendimento: 94%
Estado Físico: Óleo verde claro
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,83 (s, 6H).
2-Diazomalonato de dibenzila (105f)83
Tempo: 46 h
Rendimento: 73%
Estado Físico: Óleo verde claro
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ
5,28 (s, 4H), 7,37-7,34 (m, 10H).
5-Diazo-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (105g)82
Tempo: 22 h
Rendimento: 68%
Estado Físico: Óleo verde Claro
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,79 (s, 6H).
2-Diazo-5,5-dimetilciclohexano-1,3-diona (105h)82
Tempo: 12 h
Rendimento: 82%
Estado Físico: Óleo verde claro
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,13 (s, 6H), 2,45 (s,
4H).
3-Diazopentano-2,4-diona (105i)80
Tempo: 4 h
Rendimento: 69%
122
Estado Físico: Óleo verde claro
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,44 (s, 6H).
6.2.3-Procedimento geral para a preparação one pot de amidas 112
a partir de ceto ésteres 97, 99.
Em um balão foram colocados o ceto éster 97, 99 (1,0 mmol),
TsN3 (1,0 mmol, 0,19 g) e 2 mL de THF. Em seguida, foi adicionada
lentamente a amina 78, e a mistura reacional ficou sob agitação à
temperatura ambiente por 20 a 35 min. A reação foi acompanhada por
CCD e após o consumo do material de partida, a mistura reacional foi
transferida para um balão de volume maior, utilizando 2 mL de CH2Cl2,
e concentrada por meio do uso do rotaevaporador. Após a retirada
completa do solvente na bomba de vácuo a mistura foi dissolvida em
éter etílico e este foi removido a vácuo. O resíduo sólido foi triturado e
extraído com hexano (3 x 10 mL), a TsNH2 insolúvel foi separada por
decantação e após a remoção do solvente via rotaevaporador obteve-se a
amida 112 como um óleo, com alto grau de pureza.
2-Azido-N-butilacetamida (112a)
Tempo: 20 min
Rendimento: 95%
Estado Físico: Óleo amarelo escuro
IV (KBr, νmax, cm-1): 3297, 2959, 2872,
2103, 1659, 1556, 1266.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30-1,40 (m,
2H), 1,50 (qt, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H),
6,32 (sl, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 13,6 (CH3), 19,9 (CH2), 31,3 (CH2),
39,2 (CH2), 52,5 (CH2), 166,8 (C=O).
EMAR: (ESI positivo) calculado para C6H12N4ONa+ [M+Na]+:
179,0907; encontrado: 179,0903.
123
N-Butil-2-cloroacetamida (112b)73
Tempo: 30 min
Rendimento: 99%
Estado Físico: Óleo marron escuro
IV (KBr, νmax, cm-1): 3296, 2961, 2935,
2874, 1662, 1550, 1466, 1238.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,31-1,40 (m,
2H), 1,52 (qt, J = 7,4 Hz, 2H), 3,30 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H),
6,58 (sl, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 13,7 (CH3), 20,0 (CH2), 31,4 (CH2),
39,6 (CH2), 42,7 (CH2), 165,9 (C=O).
N-Alil-2-cloroacetamida (112c)75
Tempo: 35 min
Rendimento: 98%
Estado Físico: Óleo marron escuro
IV (KBr, νmax, cm-1): 3296, 2961, 2935, 1662,
1550, 1238.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H),
5,15-5,23 (m, 2H), 5,84 (ddt, J = 17,2, 10,4, 5,6, 1H), 6,69 (sl, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 42,2 (CH2), 42,7 (CH2), 117,1 (CH2),
133,3 (CH), 165,8 (C=O).
N-Alil-2-azidoacetamida (112d)
Tempo: 20 min
Rendimento: 94%
Estado Físico: Óleo marron escuro
IV (KBr, νmax, cm-1): 3357, 3261, 2923, 2109,
1664, 1530, 1161, 816, 534.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H),
5,16-5,24 (m, 2H), 5,79-5,88 (m, 1H), 6,43 (sl, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 41,7 (CH2), 52,4 (CH2), 116,7 (CH2),
133,5 (CH), 160,8 (C=O).
124
6.2.4-Procedimento geral para a preparação one pot das amidas 118
a partir de ceto ésteres 54, 99.
Em um balão foram colocados o ceto éster 54, 99 (1,0 mmol),
TsN3 (1,0 mmol, 0,19 g) e 2 mL de THF. Em seguida foi adicionada
lentamente a amina secundária 117 (1,0 mmol) e a reação foi mantida
sob agitação a temperatura ambiente por 3-29 h. A reação foi
acompanhada por CCD e após o consumo total do material de partida, a
mistura reacional foi transferida para um balão de volume maior,
utilizando 5 mL de CH2Cl2 e concentrada. Após a retirada completa do
solvente na bomba de vácuo a mistura foi dissolvida em éter etílico e
este foi removido a vácuo. O resíduo sólido foi triturado e extraído com
uma mistura de hexano/CH2Cl2 na proporção de 9:1 (2 x 10 mL), a
TsNH2 insolúvel foi separada por decantação e após a remoção do
solvente via rotaevaporador as amidas 118 obtidas foram purificadas por
coluna cromatográfica em sílica gel utilizando como eluente uma
mistura de hexano/EtOAc 90:10, fornecendo os produtos puros.
1-Acetilpirrolidina (118a)77
Tempo: 3 h
Rendimento: 85%
Estado Físico: Óleo marron escuro
IV (KBr, νmax, cm-1): 2974, 2878, 1624, 1454, 1340,
1161, 543.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,80-1,86 (m, 2H), 1,89-1,96 (m, 2H),
2,01 (s, 3H), 3,35-3,46 (m, 4H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 22,2 (CH3), 24,3 (CH2), 25,8 (CH2),
45,3 (CH2), 47,2 (CH2), 169,1 (C=O).
1-(2-Azidoacetil)pirrolidina (118d)52a
Tempo: 29 h
Rendimento: 98%
Estado Físico: Óleo marron escuro
IV (KBr, νmax, cm-1): 3217, 3092, 2973, 2874,
125
2103, 1650, 1446, 1161, 906, 662, 558.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,88 (qt, J = 7,2 Hz, 2H), 1,99 (qt, J =
7,2 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (s,
2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 24,0 (CH2), 26,0 (CH2), 45,8 (CH2),
46,1 (CH2), 51,0 (CH2), 165,7 (C=O).
1-(2-Azidoacetil)piperidina (118e)53
Tempo: 26 h
Rendimento: 87%
Estado Físico: Óleo marron escuro
IV (KBr, νmax, cm-1): 3381, 2981, 2937, 2856,
2104, 1714, 1622, 1293, 1097, 1025, 756.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,55-1,64 (m, 6H) 3,28 (t, J = 5,6 Hz,
2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 24,3 (CH2), 25,4 (CH2), 26,3 (CH2),
43,1 (CH2), 46,1 (CH2), 50,7 (CH2), 165,4 (C=O).
6.2.5-Procedimento para a preparação one pot da 1-(2-[1pirrolidinil]acetil)pirrolidina (119) a partir do 4-cloroacetoacetato
de etila (97).
Em um balão foi colocado o 4-cloroacetoacetato de etila (97) (1,0
mmol, 0,16 g), TsN3 (1,0 mmol, 0,19 g) e 5 mL de THF. Em seguida foi
adicionado lentamente a pirrolidina (117a) (2,2 mmol, 0,15 g) e a
mistura reacional ficou sob agitação à temperatura ambiente, por 4
horas. A reação foi acompanhada por CCD e após o consumo do
material de partida, a mistura bruta foi diluída com 5 mL de CH2Cl2 e o
extrato orgânico foi lavado com 5 mL de NaHCO3 sat. e posteriormente
com 5 mL de brine. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada e
o resíduo obtido foi purificado por coluna cromatográfica
(hexano/EtOAc 8:2).
126
1-(2-[1-Pirrolidinil]acetil)pirrolidina (119)
Tempo: 23 h
Rendimento: 82%
Estado Físico: Óleo preto
IV (KBr, νmax, cm-1): 3468, 2967, 2873, 2792,
1643, 1453, 1192, 1159.
1
RMN H (400 MHz, CDCl3): δ 1,71-1,84 (m, 4H), 1,86-1,92 (m, 4H),
2,61 (s, 4H), 3,24 (s, 2H), 3,38-3,40 (q, J = 6,8 Hz, 4H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 23,7 (2 x CH2), 24,1 (CH2), 26,2
(CH2), 45,8 (CH2), 46,1 (CH2), 54,3 (2 x CH2), 58,3 (CH2), 168,4
(C=O).
6.2.6- Procedimento para a preparação one pot dos diazo ceto
ésteres 122 a partir do 4-cloroacetoacetato de etila.
O
X
O
Cl
O
97
+
O
X
TsN3
N
THF, t.a.
H
117c, X = O
117b, X = CH2
O
N
O
N2
122
Em um balão foram colocados o 4-cloroacetoacetato de etila (97)
(1,0 mmol, 0,16 g), TsN3 (1,0 mmol, 0,19 g) e 5 mL de THF. Em
seguida foi adicionado lentamente a amina (117) (1,0 mmol) e a mistura
reacional foi mantida sob agitação à temperatura ambiente por 10-18 h.
A reação foi acompanhada por CCD e após o consumo do material de
partida, a mistura reacional foi diluída com 5 mL de CH2Cl2 e o extrato
orgânico foi lavado com 5 mL de NaHCO3 sat. e posteriormente com 5
mL de brine. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, e após concentrado,
o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (hexano/EtOAc 8:2).
2-Diazo-4-(morfolin-1-il)-3-oxobutanoato de etila (122a)
Tempo: 10 h
Rendimento: 78%
Estado Físico: Óleo preto
IV (KBr, νmax, cm-1): 2961, 2910,
2853, 2134, 1714, 1665, 1305, 1220,
1116, 866, 745.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,59 (t, J = 4,8
Hz, 4H), 3,66 (s, 2H), 3,74 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H).
127
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 14,4 (CH3), 53,8 (2 x CH2), 61,7
(CH2), 65,0 (CH2), 66,9 (2 x CH2), 161,3 (C=O), 189,0 (C=O).
2-Diazo-3-oxo-4-(piperidin-1-il) butanoato de etila (122b)
Tempo: 18 h
O
O
Rendimento: 75%
N
Estado Físico: Óleo preto
O
IV (KBr, νmax, cm-1): 2935, 2855, 2135,
N2
1717, 1693, 1297, 1142, 1016.
1
RMN H (400 MHz, CDCl3): δ 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,51-1,66 (m,
6H), 2,46-2,48 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 14,4 (CH3), 24,0 (CH2), 25,5 (CH2),
25,8 (CH2), 49,6 (CH2), 54,7 (CH2), 61,1 (CH2), 61,6 (CH2), 161,4
(C=O), 189,5 (C=O).
6.2.7- Procedimento geral para a reação de condensação de
Knoevenagel a partir do Azido Diazo Éster 65.
Em um balão foram colocados pirrolidina (1,0 mmol, 0,071 g),
ácido 3-cloropropanóico (1,0 mmol, 0,10 g) e 3 mL de isopropanol.
Posteriormente foi adicionado o 4-azido-2-diazoacetoacetato de etila
(65) (1,0 mmol, 0,16 g) e em seguida o aldeído aromático 55 (1,0 mmol)
e a mistura reacional foi mantida sob agitação à temperatura ambiente
por 14-26 h. A reação foi acompanhada por CCD e após o consumo do
material de partida, a mistura reacional foi solubilizada em 5 mL de
CH2Cl2 e o extrato orgânico foi lavado com 5 mL de HCl 0,1 M, 5 mL
de NaHCO3 sat. e 5 mL de brine. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e
concentrada a vácuo. Os produtos da condensação de Knoevenagel
foram purificados por coluna cromatográfica em sílica gel utilizando
como eluente uma mistura de hexano/EtOAc 80:20, fornecendo os
produtos 123.
128
4-Azido-5-(4-clorofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato de etila (123a)
Tempo: 8 h
Rendimento: 76%
Estado Físico: Óleo amarelo
IV (KBr, νmax, cm-1): 2983, 2938,
2141, 2103, 1714, 1664, 1374,
1310, 1225, 1030, 745.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ
1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 7,34 (d, J
= 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 14,4 (CH3), 62,2 (CH2), 124,9 (CHVinílico), 128,9 (2 x CH-Ar), 131,4 (C), 131,5 (C), 131,8 (2 x CH-Ar),
160,6 (C=O).
(Z)-4-Azido-2-diazo-5-fenil-3-oxo-pent-4-enoato de etila (123b)44
Tempo: 14 h
Rendimento: 65%
Estado Físico: Óleo amarelo
IV (KBr, νmax, cm-1): 2981, 2936,
2116, 1724, 1620, 1693, 1296, 1108,
938, 758, 690.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,31 (q, J = 7,2
Hz, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,32-7,42 (m, 3H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 14,2 (CH3), 61,4 (CH2), 126,2 (CHVinílico), 127,4 (C-Ar), 128,4 (2 x CH-Ar),
128,6
(CH-Ar),
129,4 (CH-Ar), 130,3 (2 x CH-Ar), 132,7 (C-N3), 159,3 (C=O), 180,6
(C=O).
(Z)-4-Azido-2-diazo-5-(4-metoxifenil)-3-oxopent-4-enoato de etila
(123c)
Tempo: 22 h
Rendimento: 75%
Estado Físico: Óleo amarelo
claro
IV (KBr, νmax, cm-1): 2980,
2838, 2134, 2115, 1722, 1597, 1509, 1257, 831.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,84 (s, 3H),
4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (d,
J = 8,8 Hz, 2H).
129
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 14,4 (CH3), 55,4 (CH3), 62,0 (CH2),
114,1 (2 x CH-Ar), 125,8 (C-Ar), 127,3 (CH-Vinílico), 132,1 (C-N3)
132,5 (2 x CH-Ar), 160,8 (C-ArO), 160,9 (C=O), 180,7 (C=O).
(Z)-4-Azido-2-diazo-5-(3-metoxifenil)-3-oxopent-4-enoato de etila
(123d)
Tempo: 19 h
Rendimento: 76%
Estado Físico: Óleo amarelo
IV (KBr, νmax, cm-1): 2982,
2836, 2138, 2116, 1726, 1714,
1620, 1598, 1304, 1105, 741, 688.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,81 (s, 3H),
4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,86-6,90 (m, 1H), 7,26-7,30 (m,
2H), 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 14,3 (CH3), 55,3 (CH3), 62,1 (CH2),
115,3 (CH-Ar), 115,4 (CH-Ar), 123,4 (CH-Ar), 126,2 (CH-Vinílico),
129,5 (CH-Ar), 131,0 (C-N3), 134,1 (C-Ar), 159,5 (C-Ar), 160,5 (C=O),
180,8 (C=O).
(Z)-4-Azido-5-(3.4-metilenodioxifenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato
de etila (123e)
Tempo: 20 h
Rendimento: 79%
Estado Físico: Sólido amarelo,
P.F. = 76-77 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3055, 2978,
2868, 2107, 1728, 1687, 1601, 1448, 1262, 1163, 1036, 661.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,30 (q, J = 7,2
Hz, 2H), 6,01 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 14,5 (CH3), 62,1 (CH2), 101,6 (OCH2-O), 108,5 (CH-Ar), 110,0 (CH-Ar), 126,7 (CH), 127,1 (CH), 127,4
(C-Ar), 129,2 (C-N3), 147,9 (C-Ar), 149,0 (C-Ar), 160,8 (C=O), 190,5
(C=O).
130
(Z)-4-Azido-2-diazo-5-(4-hidroxifenil)-3-oxopent-4-enoato de etila
(123f)
Tempo: 20 h
Rendimento: 69%
Estado Físico: Sólido amarelo,
P.F. = 92-93 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3375, 2996,
2961, 2149, 2128, 1684, 1607,
1589, 1296.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,31 (q, J = 7,2
Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 14,4 (CH3), 62,4 (CH2), 115,8 (2 x
CH-Ar), 125,5 (CH-Vinílico), 127,7 (C-Ar), 128,7 (C-N3), 132,8 (2 x
CH-Ar), 157,6 (C-Ar), 161,3 (C=O), 180,9 (C=O).
(Z)-4-Azido-5-(4-bromofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato de etila
(123g)
Tempo: 26 h
Rendimento: 67%
Estado Físico: Óleo amarelo
IV (KBr, νmax, cm-1): 2980, 2118,
1724, 1616, 1582, 1484, 1370,
1300.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,31 (q, J = 7,2
Hz, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 14,4 (CH3), 62,2 (CH2), 123,8 (C-Ar),
124,9 (CH-Vinílico), 131,5 (C), 131,8 (2 x CH-Ar), 131,9 (C), 132,0 (2
x CH-Ar), 160,5 (C=O), 180,8 (C=O).
(Z)-4-Azido-5-(2-clorofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato de etila
(123h)
Tempo: 23 h
Rendimento: 74%
Característica Física: Óleo amarelo
IV (KBr, νmax, cm-1): 2983, 2909,
2141, 2103, 1714, 1664, 1310, 1225,
1030, 745.
131
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,32 (q, J = 7,2
Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,23-7,33 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H),
8,19 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 14,3 (CH3), 62,0 (CH2), 120,8 (CHVinílico), 126,8 (CH-Ar), 127,6 (CH-Ar), 129,7 (CH-Ar), 130,30 (CAr), 130,34 (C-Ar), 131,11 (C), 131,14 (C), 160,9 (C=O), 186,6 (C=O).
(Z)-4-Azido-5-(2,4-diclorofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato de etila
(123i)
Tempo: 18 h
Rendimento: 68%
Característica
Física:
Óleo
amarelo
IV (KBr, νmax, cm-1): 2982, 2135,
2118, 1734, 1684, 1610, 1378, 1310.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,31 (q, J = 7,2
Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz,
1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 14,4 (CH3), 62,4 (CH2), 119,5 (CVinílico), 127,2 (CH-Ar), 129,6 (CH-Ar), 131,9 (C-Ar), 190,7 (C=O).
(Z)-4-Azido-2-diazo-5-(4-metilfenil)-3-oxopent-4-enoato de etila
(123j)
Tempo: 26 h
Rendimento: 90%
Estado Físico: Óleo amarelo
IV (KBr, νmax, cm-1: 2980, 2115,
1722, 1620, 1603, 1370, 1300.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,37 (s, 3H),
4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (d,
J = 8,0 Hz, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 14,4 (CH3), 21,6 (CH3), 62,1 (CH2),
127,0 (CH-Vinílico), 129,4 (2 x CH-Ar), 130,1 (C-Ar), 130,2 (C-N3),
130,7 (2 x CH-Ar), 140,1 (C-Ar), 160,8 (C=O), 180,8 (C=O).
132
6.2.8-Procedimento geral para a preparação de α-azido
cinamamidas 130 a partir dos produtos de condensação de
Knoevenagel 123
Em um balão foi colocado o produto de condensação de
Knoevenagel 123 (1,0 mmol) e 2 mL de THF. Em seguida foi
adicionada a amina primária 78 (1,2 mmol) e a mistura reacional foi
mantida sob agitação a temperatura ambiente, por 0,5-50 h. A reação foi
acompanhada por CCD e após o consumo do material de partida a
mistura reacional foi solubilizada em 2 mL de CH2Cl2, e a fase orgânica
foi lavada com 5 mL de HCl 0,1 M e posteriormente com 5 mL de brine.
A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto
bruto foi purificado por coluna cromatográfica em sílica gel utilizando
como eluente uma mistura de hexano/EtOAc 85:15, fornecendo os
produtos 130.
(Z)-2-Azido-N-butil-3-(4-clorofenil)acrilamida (130a)
Tempo: 6 h
Rendimento: 82%
Estado Físico: Sólido amarelo
P.F. = 130-131 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3435, 3306,
2962, 2929, 2874, 2114, 1635, 1376, 1092, 870.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,34-1,43 (m,
2H), 1,57 (qt, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,35 (sl, 1H),
6,57 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 13,9 (CH3), 20,3 (CH2), 31,6 (CH2),
40,0 (CH2), 119,5 (CH-Vinílico), 128,8 (2 x CH-Ar), 131,0 (2 x CHAr), 131,1 (C-Ar), 131,6 (C-N3), 134,5 (C-Ar), 163,6 (C=O).
133
(Z)-2-Azido-N-butil-3-fenilacrilamida (130b)
Tempo: 26 h
Rendimento: 88%
Estado Físico: Sólido amarelo, P.F. =
78-79 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3319, 2957,
2929, 2872, 2114, 1636, 1613, 1537, 1371, 1322, 690.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,39 (sext, J =
7,6 Hz, 2H), 1,57 (qt, J = 7,6 Hz, 2H), 3,37 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,44 (sl,
1H), 6,76 (s, 1H), 7,27-7.32 (m, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,59 (d, J
= 7,6 Hz, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 13,9 (CH3), 20,2 (CH2), 31,6 (CH2),
39.9 (CH2), 121,4 (CH-Vinílico), 128,5 (3 x CH-Ar), 128,8 (C), 129,7
(2 x CH-Ar), 133,1 (C), 163,3 (C=O).
EMAR: (ESI positivo) calculado para C13H16N4ONa+ [M+Na]+:
267,1218; encontrado: 267,1216.
(Z)-N-Alil-2-azido-3-fenilacrilamida (130c)
Tempo: 1 h
Rendimento: 91%
Estado Físico: Sólido amarelo P.F. = 107108 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3286, 3043, 2920,
2860, 2119, 1611, 1530, 1368, 1312, 868.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,98-4,01 (m, 2H), 5,20 (dd, J = 10,2,
1,2 Hz 1H), 5,25 (dd, J = 17,0, 1,2 Hz, 1H), 5,87 (ddt, J = 17,0, 10,2,
5,2, 1H), 6,48 (sl, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,48 (s, 5H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 42,6 (CH2), 117,4 (CH2), 119,9 (CHVinílico), 122,9 (CH-Vinílico), 131,2 (2 x CH-Ar), 131,8 (3 x CH-Ar),
131,9 (C), 133,5 (C), 163,1 (C=O).
(Z)-4-Azido-N-benzil-3-fenilacrilamida (130d)
Tempo: 30 h
Rendimento: 65%
Estado Físico: Sólido amarelo P.F. =
101-102 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3287, 3031,
2115, 1936, 1616, 1534, 1373, 1271, 689.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,74 (sl, 1H),
6,84 (s, 1H), 7,30–7,44 (m, 8H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
134
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 44,3 (CH2), 122,2 (CH-Vinílico),
127,9 (CH-Ar), 128,1 (2 x CH-Ar), 128,6 (2 x CH-Ar), 128,9 (CH-Ar),
129,0 (2 x CH-Ar), 129,8 (2 x CH-Ar), 130,0 (C), 132,9 (C-N3), 137,7
(C-Ar), 163,2 (C=O).
EMAR: (ESI positivo) calculado para C16H14N4ONa+ [M+Na]+:
279,1240; encontrado: 279,1243.
(Z)-2-Azido-N-butil-3-(4-metoxifenil)acrilamida (130e)
Tempo: 9 h
Rendimento: 94%
Estado Físico: Sólido amarelo,
P.F. = 116-117 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3272,
2958, 2932, 2871, 2121, 1636,
1616, 1540, 1509, 1177, 1032.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,41 (sext, J =
7,6 Hz, 2H), 1,54-1,61 (m, 2H), 3,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H),
6,25 (sl, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz,
2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 13,8 (CH3), 20,2 (CH2), 31,7 (CH2),
39,9 (CH2), 55,4 (CH3), 114,0 (2 x CH-Ar), 121,4 (CH-Vinílico), 125,7
(C-Ar), 129,7 (C), 131,3 (2 x CH-Ar), 159,7 (C-Ar), 163,4 (C=O).
(Z)-N-Alil-2-azido-3-(4-metoxifenil)acrilamida (130f)
Tempo: 2 h
Rendimento: 85%
Estado Físico: Sólido amarelo P.F.
= 97-98 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3273, 2930,
2835, 2124, 1636, 1616, 1605, 1509, 1364, 1253, 1177, 1030, 830.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,84 (s, 3H), 4,02 (tt, J = 5,6, 1,6 Hz,
2H), 5,18-5,32 (m, 2H), 5,90 (ddt, J = 17,0, 10,0, 5,6 Hz, 1H), 6,37 (sl,
1H), 6,78 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 42,5 (CH2), 55,4 (CH3), 114,1 (2 x
CH-Ar), 117,2 (CH2), 122,0 (CH-Vinílico), 125,6 (C-Ar), 127,9 (C),
131,4 (2 x CH-Ar), 133,8 (CH-Vinílico), 150,1 (C-OCH3), 160,0 (C=O).
EMAR: (ESI positivo) calculado para C13H14N4O2Na+ [M+Na]+:
259,1190; encontrado: 259,1186.
135
(Z)-2-Azido-N-benzil-3-(4-metoxifenil)acrilamida (130g)
Tempo: 50 h
Rendimento: 66%
Estado
Físico:
Sólido
amarelo, P.F. = 88-89 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3289,
2932, 2118, 1636, 1605,
1535, 1510, 1250, 1180,
1180, 1030, 830.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,83 (s, 3H), 4,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H),
6,62 (sl, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31-7,39 (m, 5H),
7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 44,2 (CH2), 55,4 (CH3), 114,0, (2 x
CH-Ar), 122,0 (CH-Vinílico), 125,6 (C-Ar), 127,8 (2 x CH-Ar), 127,9
(CH-Ar), 128,1 (CH-Ar), 128,9 (CH-Ar), 131,5 (2 x CH-Ar), 137,9 (CAr), 160,0 (C-Ar), 163,3 (C=O).
EMAR: (ESI positivo) calculado para C17H16N4O2Na+ [M+Na]+:
309,1346; encontrado: 309,1345.
(Z)-N-Alil-2-azido-3-(3-metoxifenil)acrilamida (130h)
Tempo: 1 h
Rendimento: 87%
Estado Físico: Sólido amarelo P.F.
= 106-107 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3410, 2121,
1654, 1618, 1534, 1258, 1047.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,82 (s, 3H), 3,98-4,02 (m, 2H), 5,20
(dd J = 10,0, 1,2 Hz, 1H), 5,25 (dd J = 17,2, 1,2 Hz, 1H), 5,90 (ddt, J =
17,2, 10,0, 6,0 Hz, 1H), 6,50 (sl, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85–6,88 (m, 1H),
7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 42,5 (CH2), 55,4 (CH3), 114,6 (CHAr), 114,9 (CH-Ar), 117,2 (CH2), 121,7 (CH-Vinílico), 122,4 (CH-Ar),
129,5 (CH-Ar), 130,2 (C-Ar), 133,6 (C-N3), 134,2 (CH-Vinílico), 159,5
(C-Ar), 163,2 (C=O).
EMAR: (ESI positivo) calculado para C17H16N4O2Na+ [M+Na]+:
259,1190; encontrado: 259,1187.
136
(Z)-2-Azido-3-(3,4-metilenodioxifenil)-N-butilacrilamida (130i)
Tempo: 3 h
Rendimento: 96%
Estado Físico: Sólido amarelo
P.F. = 85-86 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3297,
2961, 2869, 2108, 1631, 1616,
1545, 1447, 1261, 1040, 934, 882.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,31-1,40 (m,
2H), 1,54 (qt, J = 7,6 Hz, 2H), 3,33 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 5,96 (s, 2H),
6,47 (sl, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,0,
1,2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H).
(Z)-2-Azido-N-butil-3-(4-hidroxifenil)acrilamida (130j)
Tempo: 5 h
Rendimento: 78%
Estado Físico: Sólido amarelo,
P.F. = 125-126 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3317, 2957,
2120, 1672, 1602, 1513, 1276, 1173, 835, 606.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,37 (sext, J =
7,2, Hz, 2H), 1,56 (qt, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,62 (sl,
1H), 6,82 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 13,9 (CH3), 20,2 (CH2), 31,6 (CH2),
40,1 (CH2), 115,8 (CH-Ar), 116,2 (CH-Ar), 123,1 (CH-Vinílico), 129,3
(C-Ar), 131,6 (2 x CH-Ar), 132,6 (C-N3), 157,2 (C-Ar), 162,8 (C=O).
(Z)-2-Azido-3-(4-bromofenil)-N-butilacrilamida (130k)
Tempo: 2 h
Rendimento: 92%
Estado Físico: Sólido amarelo
P.F. = 122-124 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3432, 3309,
2962, 2114, 1632, 1611, 1375, 1317.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,40 (sext, J =
7,6 Hz, 2H), 1,57 (qt, J = 7,6 Hz, 2H), 3,35-3,40 (m, 2H), 6,31 (sl, 1H),
6,56 (s, 1H), 7,49 (s, 4H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 13,9 (CH3), 20,2 (CH2), 31,6 (CH2),
40,0 (CH2), 119,5 (CH-Vinílico), 122,8 (C-Ar), 131,17 (2 x CH-Ar),
131,19 (C-Ar), 131,8 (CH-Ar), 132,1 (CH-Ar).
137
EMAR: (ESI positivo) calculado para C13H16BrN4O+ [M+H]+:
323,0502 encontrado: 323,0501.
(Z)-N-Alil-2-azido-3-(4-bromofenil)acrilamida (130l)
Tempo: 3 h
Rendimento: 88%
Estado Físico: Sólido amarelo, P.F.
= 111-78 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3287, 2119,
1630, 1611, 1530, 1367, 1009, 868.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,00 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,20 (d, J =
10,4, 2H), 5,25 (d, J = 17,2), 5,84-5,94 (m, 1H), 6,44 (sl, 1H), 6,60 (s,
1H), 7,48-7,53 (m, 4H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 42,6 (CH2), 117,4 (CH2), 119,9 (CHAlílico), 122,9 (C-Ar), 131,2 (2 x CH-Ar), 131,8 (2 x CH-Ar), 131,9
(C), 133,5 (C-Ar).
EMAR: (ESI positivo) calculado para C12H12BrN4O+ [M+H]+:
307,0189; encontrado: 307,0188.
(Z)-2-Azido-N-benzil-3-(4-bromofenil)acrilamida (130m)
Tempo: 35 h
Rendimento: 91%
Estado Físico: Sólido amarelo,
P.F. = 133-134 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3428, 3275,
2116, 1636, 1616, 1540, 1374.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,55 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H)
7,30-7,40 (m, 5H), 7,46-7,51 (m, 4H).
EMAR: (ESI positivo) calculado para C16H14BrN4O+ [M+H]+:
357,0346; encontrado: 357,0342.
(Z)-N-Alil-2-azido-3-(4-clorofenil)acrilamida (130n)
Tempo: 1 h
Rendimento: 95%
Estado Físico: Sólido amarelo, P.F. =
109-110 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3436, 3312,
2121, 1635, 1611, 1534, 1490, 1375, 1094, 870.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,00 (t, J = 5,6, Hz, 2H), 5,20 (dd, J =
10,0, 1,2 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 17,2, 1,2 Hz, 1H), 5,84-5,94 (m, 1H),
138
6,44 (sl, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz,
2H).
(Z)-2-Azido-N-benzil-3-(4-clorofenil)acrilamida (130o)
Tempo: 20 h
Rendimento: 76%
Estado Físico: Sólido amarelo,
P.F. = 110-111 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3435, 3279,
3030, 2924, 2102, 1640, 1612, 1534, 1486, 1374, 1090, 697.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,60 (sl, 1H),
6,66 (s, 1H), 7,28-7,42 (m, 7H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 44,3 (CH2), 120,1 (CH-Vinílico),
128,0 (C), 128,1 (C), 128,8 (3 x CH-Ar), 129,0 (3 x CH-Ar), 131,0 (2 x
CH-Ar), 131,5 (C-N3), 137,5 (C-Ar), 159,9 (C=O).
(Z)-2-Azido-N-butil-3-(2-clorofenil)acrilamida (130p)
Tempo: 6 h
Rendimento: 92%
Estado Físico: Sólido amarelo,
P.F. = 105-106 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3297,
3066, 2956, 2930, 2862, 2114, 1636, 1613, 1539, 1368, 752, 662.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39 (sext, J =
7,2 Hz, 2H), 1,58 (qt, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,52 (sl,
1H), 7,03 (s, 1H), 7,22–7,31 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H),
7,78 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 13,8 (CH3), 20,2 (CH2), 31,6 (CH2),
40,0 (CH2), 117,4 (CH-Vinílico), 126,6 (CH-Ar), 129,6 (CH-Ar), 129,7
(CH-Ar), 130,5 (CH-Ar), 131,3 (C-Ar), 132,1 (C-Ar), 134,2 (C-N3),
162,8 (C=O).
(Z)-N-Alil-2-azido-3-(2,4-diclorofenil)acrilamida (130q)
Tempo: 2 h
Rendimento: 89%
Estado Físico: Sólido amarelo P.F. =
108-107 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3283, 2115,
1636, 1612, 1534, 1465, 1374, 931,
869.
139
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,01 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 5,20 (d, J =
10,0 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,85-5,94 (m, 1H), 6,50 (sl,
1H), 6,90 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,6 Hz,
1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 42,6 (CH2), 115,9 (CH-Vinílico),
117,4 (CH2), 127,1 (C-Cl), 129,6 (CH-Ar), 129,7 (CH-Ar), 131,2 (CHAr), 132,5 (C-Ar), 133,4 (C), 134,9 (C), 162,6 (C=O).
(Z)-2-Azido-N-butil-3-(4-metilfenil)acrilamida (130r)
Tempo: 22 h
Rendimento: 90%
Estado Físico: Sólido amarelo P.F.
= 78-112 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3312, 2964,
2931, 2868, 2116, 1634, 1612, 1533, 1323, 876, 814.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,39 (sext, J =
7,4 Hz, 2H), 1,58 (qt, J = 7,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 3,36 (q, J = 7,4 Hz,
2H), 6,45 (sl, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,8
Hz, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 13,9 (CH3), 20,2 (CH3), 21,5 (CH2),
31,7 (CH2), 39,9 (CH2), 121,7 (CH-Vinílico), 129,3 (2 x CH-Ar), 129,4
(C), 129,7 (2 x CH-Ar), 130,2 (C), 139,0 (C-Ar).
EMAR: (ESI positivo) calculado para C14H19N4O+ [M+H]+: 259,1553;
encontrado: 259,1553.
(Z)-N-Alil-2-azido-3-(4-metilfenil)acrilamida (130s)
Tempo: 2 h
Rendimento: 76%
Estado Físico: Sólido amarelo, P.F. =
92-93 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3426, 3292,
2920, 2114, 1636, 1614, 1533, 1369, 922, 874, 810.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,37 (s, 3H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H)
5,20 (dd, J = 10,0, 1,2 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 17,2, 1,2 Hz, 1H), 5,855,95 (m, 1H), 6,43 (sl, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,50
(d, J = 7,8 Hz, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 21,5 (CH3), 42,5 (CH2), 117,1 (CH2),
122,2 (CH-Vinílico), 129,3 (2 x CH-Ar), 129,6 (C), 129,7 (2 x CH-Ar),
130,1 (C) 133,7 (C-Ar), 139,2 (C-Ar), 168,0 (C=O).
140
EMAR: (ESI positivo) calculado para C13H15N4O+ [M+H]+: 243,1240;
encontrado: 243,1241.
6.2.9-Procedimento para a preparação das vinil azido amidas
terciárias 131 a partir dos produtos de condensação de Knoevenagel
123.
Em um balão foi colocado o produto de condensação de
Knoevenagel 123 (1,0 mmol) e 2 mL de THF. Em seguida foi
adicionada a amina 117 (1,2 mmol) e a mistura reacional foi mantida
sob agitação à temperatura ambiente. A reação foi acompanhada por
CCD e após o consumo do material de partida a mistura reacional foi
solubilizada em 2 mL de CH2Cl2, e a fase orgânica foi lavada com 5 mL
de HCl 0,1 M e posteriormente com 5 mL de brine. A fase orgânica foi
seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado
por coluna cromatográfica em sílica gel utilizando como eluente uma
mistura de hexano/EtOAc 85:15, fornecendo os produtos 131.
(Z)-1-(2-Azido-3-fenilpropenoil)pirrolidina (131a)
Tempo: 4 h
Rendimento: 94%
Estado Físico: Sólido branco P.F. = 80-81 oC.
IV (KBr, νmax, cm-1): 2972, 2878, 2115,
1650, 1620, 1427, 1360, 756, 694.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,82-2,04 (m, 4H), 3,60-3,64 (m, 4H),
6,00 (s, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7,6
Hz, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 119,3 (CH-Vinílico), 126,4 (C-Ar),
128,4 (CH-Ar), 128,5 (2 x CH-Ar), 129,6 (2 x CH-Ar), 133,6 (C-N3),
163,7 (C=O).
141
(Z)-1-[2-Azido-3-(4metilfenil)propenoil]pirrolidina (131b)
Tempo: 6 h
Rendimento: 90%
Estado Físico: Sólido Branco, P.F. = 7374 oC
-1
IV (KBr, νmax, cm ): 2971, 2876, 2114, 1650, 1620, 1426, 1159, 815,
661.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,93-1,95 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 3,583,63 (m, 4H), 5,98 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz,
2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 21,4 (CH3), 25,2 (CH2), 26,3 (CH2)
46,2 (CH2), 48,0 (CH2), 119,5 (CH-Vinílico), 127,6 (C-Ar), 129,2 (2 x
CH-Ar), 129,5 (2 x CH-Ar), 130,8 (C-N3), 138,4 (C-Ar), 163,8 (C=O).
6.2.10 Procedimento geral para a preparação de indóis 132 a partir
das α-azido cinamamidas 130
Em um balão foi adicionado a vinil azido amida 130 (1,0 mmol)
e 2 mL de CH2Cl2 previamente seco em peneira molecular 5Å. Em
seguida foi adicionado o Rh2(AcO)4 (0,008 g, 0,016 mmol), e a mistura
reacional foi mantida sob agitação à temperatura ambiente, por 32 a 46
horas. A reação foi acompanhada por CCD e após o consumo do
material de partida, a mistura reacional foi diluída em 5 mL de CH2Cl2 e
o extrato orgânico foi lavado (2x) com 5 mL de brine. A fase orgânica
foi seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi
purificado por coluna cromatográfica em sílica gel utilizando como
eluente uma mistura de hexano/EtOAc 80:20, fornecendo os indóis 132.
142
N-Butil-6-metoxi-1H-indol-2-carboxamida (132a)
Tempo: 32 h
Rendimento: 82%
Estado Físico: Sólido cinza,
P.F. = 169-170 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3421,
3261, 2958, 2930, 1624, 1545,
1267, 1161, 826.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,38-1,47 (m,
2H), 1,59-1,66 (m, 2H), 3,49 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,19 (sl,
1H), 6,78 (sl, 1H), 6,80 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (sl, 1H), 7,49 (d,
J = 8,6 Hz, 1H), 9,66 (sl, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 13,9 (CH3), 20,3 (CH2), 31,9 (CH2),
39,5 (CH2), 55,5 (CH3), 94,1 (CH-Ar), 102,2 (CH-Ar), 78,0 (CH), 121,9
(CH-Ar), 122,6 (C-Ar), 129,1 (C-Ar), 130,7 (C-NH), 158,2 (C-Ar).
N-Alil-6-metoxi-1H-indol-2-carboxamida (132b)
Tempo: 46 h
Rendimento: 87%
Estado Físico: Sólido Branco P.F.
= 180-181 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3412, 3273,
2922, 2830, 1624, 1543, 1272, 1256, 822, 768.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,84 (s, 3H), 4,12-4,15 (m, 2H), 5,20
(dd, J = 10,0, 1,2 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 17,2, 1,2 Hz, 1H), 5,91-6,01 (m,
1H), 6,28 (sl, 1H), 6,79-6,82 (m, 2H), 6,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 9,69 (sl, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 55,6 (CH3), 94,1 (CH-Ar), 102,4 (CHAr), 78,2 (CH), 116,9 (CH2), 121,9 (CH-Ar), 122,8 (C-Ar), 134,2 (CHVinílico), 155,7 (C-OCH3).
EMAR: (ESI positivo) calculado para C13H15N2O2+ [M+H]+: 231,787;
encontrado: 231,788.
N-Butil-5,6-metilenodioxi-1H-indol-2-carboxamida (132c)
Tempo: 40 h
Rendimento: 82%
Estado Físico: Sólido Branco, P.F.
= 199-200 oC
143
IV (KBr, νmax, cm-1): 3336, 3260, 2960, 2929, 2871, 1607, 1559, 1472,
1287, 1252, 1043, 954, 854.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,22-1,27 (m,
2H), 1,37-1,47 (m, 2H), 3,44-3,50 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,04 (sl, 1H),
6,69 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 9,41 (sl, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): 13,3 (CH3), 19,5 (CH2), 31,2 (CH2), 38,5
(CH2), 91,8 (CH-Ar), 98,5 (O-CH2-O), 100,0 (CH-Ar), 102,9 (CH),
120,8 (C-NH), 129,9 (C-Ar), 131,6 (C-Ar), 142,8 (C-Ar), 145,8 (C-Ar),
161,0 (C=O).
N-Butil-6-metil-1H-indol-2-carboxamida (132d)
Tempo: 30 h
Rendimento: 89%
Estado Físico: Sólido Branco P.F.
=196-197 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3254, 2953,
2924, 1633, 1538, 1406, 824, 739.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,38-1,47 (m,
2H), 1,58-1,66 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,15 (sl,
1H), 6,77 (sl, 1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,2
Hz, 1H), 9,28 (sl, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 13,9 (CH3), 20,3 (CH3), 22,1 (CH2),
32,0 (CH2), 39,6 (CH2), 101,6 (C), 111,8 (CH-Ar), 121,6 (CH-Ar),
122,8 (CH-Ar), 134,7 (C-Ar).
EMAR: (ESI positivo) calculado para C14H19N2O+ [M+H]+: 231,1495;
encontrado: 231,1492.
6-Bromo-N-butil-1H-indol-2-carboxamida (132e)
Tempo: 49 h
Rendimento: 77%
Estado Físico: Sólido amarelo
claro, P.F. = 208-209 oC.
IV (KBr, νmax, cm-1): 3421, 3246,
2959, 2926, 2860, 1633, 1547,
1404, 824, 593.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,39-1,45 (m,
2H), 1,60-1,65 (m, 2H), 3,48-3,53 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,78 (s, 1H),
7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 9,81 (s,
1H).
144
EMAR: MS (ESI) calculado C13H15BrN2O [M+ H]+: 295,0441;
encontrado: 295,0441.
N-Benzil-6-bromo-1H-indol-2-carboxamida- (132f)
Tempo: 44 h
Rendimento: 86%
Estado Físico: Sólido amarelo
claro, P.F. = 205-206 oC
IV (KBr, νmax, cm-1): 3434, 3259,
2926, 1636, 1542, 1314, 1243, 734.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,32 (d, J =5,6 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H),
6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92–6,98 (m, 2H), 7,00–7,07 (m, 4H), 7,12 (s,
1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,60 (s, 1H).
EMAR: MS (ESI) calculado C16H13BrN2O [M+H]+: 329,0286;
encontrado: 329,0284.
145
7- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
(1)
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(3)
(4)
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(6)
(7)
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8. ANEXOS
154
155
110
lg172b.spc
105
100
95
85
1266
80
2932
2959
3297
1556
%Transmittance
1436
1465
2872
90
75
70
65
60
1659
55
2103
50
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
Anexo 1 - Espectro de IV (ZnSe) do 2-azido-N-butilacetamida (112a).
1600
1400
1200
1000
800
600
1.50
1.299
0.941
0.904
2.08
1.55
1.317
1.374
1.392
1.541
1.467
1.523
1.487
1.354
1.335
1.504
3.972
Formatado.esp
0.922
156
2.34
1.45
1.40
1.35
1.30
3.304
3.253
1.540 1.522 1.503
1.486
1.354
1.299
1.317 1.334
1.99
2.23
6.323
7.260
3.286
3.271
Chemical Shift (ppm)
1.00
7.5
7.0
6.5
1.92
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
Chemical Shift (ppm)
2.5
2.0
1.5
2.93
1.0
Anexo 2 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do 2-azido-N-butilacetamida (112a).
0.5
0
19.94
13.64
157
166.78
77.16
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52.50
31.33
39.17
Formatado.esp
180
160
140
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
Anexo 3 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do 2-azido-N-butilacetamida (112a).
20
158
LG171B.0
1.0
0.9
0.8
1550
0.4
1158
1238
1324
0.5
1466
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2961
0.6
3296
Transmittance
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0.3
1662
0.2
0.1
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3200
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2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
Anexo 4 - Espectro de IV (ZnSe) do N-butil-2-cloroacetamida (112b).
1400
1200
1000
800
600
6.0
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5.0
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Chemical Shift (ppm)
1.40
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4.0
3.5
3.0
Chemical Shift (ppm)
1.30
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1.543
1.524
1.505
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1.50
3.308
3.292
3.274
1.55
7.260
6.5
1.365
1.345
2.33
3.30
3.25
Chemical Shift (ppm)
0.98
7.0
1.403
1.487
2.00
3.35
1.384
1.506
1.543
1.560
3.274
3.325
3.308
3.292
Formatado.esp
1.524
4.039
159
2.31 3.00
2.5
2.0
1.5
1.0
Anexo 5 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do N-butil-2-cloroacetamida (112b).
0.5
0
13.71
20.00
165.93
77.16
42.71
39.63
fid.txt
31.35
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180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
Chemical Shift (ppm)
70
60
50
40
30
Anexo 6 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do N-butil-2-cloroacetamida (112b).
20
10
161
LG171B.Format.esp
1.0
0.9
0.8
1550
0.4
1158
1238
1324
0.5
1466
2874 2935
2961
0.6
3296
Transmittance
0.7
0.3
1662
0.2
0.1
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
Anexo 7 - Espectro de IV (ZnSe) do N-alil-2-cloroacetamida (112c).
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1200
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600
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5.156
5.85
Chemical Shift (ppm)
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5.21
5.20
5.19
5.18
Chemical Shift (ppm)
5.17
5.16
3.911
3.940
5.159
5.156
5.192
5.189
5.185
5.181
5.787
5.235
5.232
5.801
5.815
5.812
5.844
5.841
5.830
5.870
5.858
5.855
5.884
5.827
Formatado.esp
3.926
4.064
162
2.17
5.15
5.14
3.95
3.90
2.17
4.5
4.0
3.5
3.0
Chemical Shift (ppm)
2.5
2.0
1.5
Anexo 8 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do N-alil-2-cloroacetamida (112c).
1.0
0.5
0
77.16
163
165.86
133.33
42.73
42.22
117.11
Formatado.esp
170
160
150
140
130
120
110
100
90
Chemical Shift (ppm)
80
70
60
Anexo 9 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do N-alil-2-cloroacetamida (112c).
50
40
30
164
1.0
LG217AR.0
0.9
0.8
0.6
667
704
0.5
906
Transmittance
2923
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0.4
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3200
3000
2800
2600
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Wavenumber (cm-1)
Anexo 10 - Espectro de IV (ZnSe) do N-alil-2-azidoacetamida (112d).
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1400
534
3600
1161
1303
0.2
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1097
1530
1664
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1000
800
600
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3.935
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5.160
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5.185
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5.778
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5.229
5.225
5.792
5.817
5.806
5.804
5.820
5.835
5.832
5.849
5.847
5.875
5.860
Formatado.esp
Formatado.esp
4.019
165
5.85
0.85
7.0
5.84
5.83
5.82
5.81
5.80
5.79
5.78
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1.00
6.0
2.26
5.5
5.0
5.77
3.921
5.86
2.26
5.30
3.907
5.87
6.426
5.868
5.843
5.825
5.800
5.236
5.232
5.229
5.187
5.185
5.163
5.160
7.260
1.00
5.88
5.25
5.20
Chemical Shift (ppm)
2.08
5.15
3.95
3.90
Chemical Shift (ppm)
3.85
2.08
4.5
4.0
3.5
3.0
Chemical Shift (ppm)
2.5
2.0
1.5
1.0
Anexo 11 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do N-alil-2-azidoacetamida (112d).
0.5
0
52.41
166
41.72
133.48
160.83
160
77.16
116.66
LG 217A3 Carb
150
140
130
120
110
100
90
80
Chemical Shift (ppm)
70
60
50
40
Anexo 12 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do N-alil-2-azidoacetamida (112d).
30
20
167
LG207B3.esp-Format.esp
1.0
0.9
0.8
1340
1428
Transmittance
0.5
543
557
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1097
2878
2974
0.6
818
0.7
0.4
0.2
1161
1454
0.3
1624
0.1
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
Anexo 13 - Espectro de IV (ZnSe) da 1-acetilpirrolidina (118a).
1600
1400
1200
1000
800
600
4.00
3.39
3.02
3.38
3.37
3.36
3.35
3.34
1.97
2.06
1.96
1.95
1.94
1.93
1.92
1.91
1.89
1.88
1.87
1.86 1.85 1.84 1.83
Chemical Shift (ppm)
1.82
1.81
1.80
1.79
1.78
7.260
3.431
1.795
2.01
1.90
1.924
1.907
1.828
1.812
3.40
3.384
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Chemical Shift (ppm)
3.366
3.45
3.414
3.46
1.812
1.860
1.891
1.846
1.924
1.907
1.940
1.957
3.431
3.366
3.414
3.400
3.384
Formatado.esp
1.828
2.013
168
4.00
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
Chemical Shift (ppm)
2.01
2.5
2.0
1.5
Anexo 14 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) da 1-acetilpirrolidina (118a).
1.0
0.5
0
25.83
24.33
169
169.09
22.22
47.18
45.32
LG 207B3 .esp
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
Chemical Shift (ppm)
70
60
50
Anexo 15 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) da 1-acetilpirrolidina (118a).
40
30
20
170
Formatado.esp
95
90
N
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
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2103
65
1600
1400
Anexo 16 - Espectro de IV (ZnSe) da 1-(2-azidoacetil)pirrolidina (118d).
1200
1000
800
662
N3
1161
1280
1330
1423
1446
O
70
818
906
2874
75
1097
80
2973
%Transmittance
3217
3092
85
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
2.06
4.0
3.5
3.0
Chemical Shift (ppm)
2.00
1.840
1.910
1.892
1.876
1.858
1.990
1.974
2.11
1.95
1.90
Chemical Shift (ppm)
1.85
1.80
1.840
2.024
7.278
2.00
7.5
1.876
3.35
3.30
Chemical Shift (ppm)
2.09
2.05
1.858
3.40
2.006
3.45
3.345
3.50
3.522
3.55
1.990
3.504
2.024
1.957
2.06
3.361
3.379
3.345
2.13
2.006
3.504
N
3.522
3.487
O
N3
3.361
Formatado.esp
3.859
171
2.11
2.5
2.0
1.5
1.0
Anexo 17 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) da 1-(2-azidoacetil)pirrolidina (118d).
0.5
0
26.01
172
165.71
77.16
129.47
126.23
46.07
N
24.01
50.96
O
N3
45.75
Formatado.esp
180
160
140
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
Anexo 18 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) da 1-(2-azidoacetil)pirrolidina (118d).
173
105
LG222A.SP
100
95
90
85
75
954
70
756
2981
60
2856
65
853
3381
%Transmittance
80
55
2937
50
1025
45
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
Anexo 19 - Espectro de IV (ZnSe) da 1-(2-azidoacetil)piperidina (118e).
1200
1097
2800
1293
3000
1200
1255
3200
1371
1444
3400
1714
2104
35
1622
40
1000
800
600
7.260
2.02
3.60
3.55
7.0
6.5
6.0
1.616 1.572
1.563
1.551
1.97
3.50
3.45
3.40
3.35
Chemical Shift (ppm)
3.30
3.25
2.00
7.5
1.641
1.628
3.562
3.295
3.280
3.268
3.548
3.534
Formatado.esp
3.562
3.548
3.534
3.280
3.268
3.915
174
5.5
5.0
4.5
1.97
4.0
3.5
3.0
Chemical Shift (ppm)
6.08
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
Anexo 20 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) da 1-(2-azidoacetil)piperidina (118e).
0
24.31
175
26.34
50.71
165.36
77.16
46.13
43.18
25.43
26.34
24.31
Formatado.esp
26
25
Chemical Shift (ppm)
190
180
170
160
150
140
130
24
120
110
100
90
Chemical Shift (ppm)
80
70
60
50
40
Anexo 21 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) da 1-(2-azidoacetil)piperidina (118e).
30
20
176
Formatado.esp
100
95
90
85
75
65
60
1159
1192
1345
70
2873
2967
%Transmittance
2792
3468
80
55
1453
50
45
1643
40
3600
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
Anexo 22 - Espectro de IV (ZnSe) da (2-[1-pirrolidinil]acetil)pirrolidina (119).
1200
1000
800
600
7.260
3.5
3.4
1.95
1.90
1.80
1.75
1.70
Chemical Shift (ppm)
2.00
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
1.783
1.890
6.22
1.85
1.762
1.736 1.745
2.612
3.414
3.399
1.924 1.907
2.04
3.99
3.431
3.382
1.924
1.907
1.890
1.874
1.857
3.431
3.382
3.414
3.399
Formatado.esp
1.817
1.799
1.783
1.762
1.753
1.745
1.736
Formatado.esp
1.753
3.240
177
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
3.93
3.0
2.5
6.22
2.0
1.5
1.0
0.5
Anexo 23 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) da (2-[1-pirrolidinil]acetil)pirrolidina (119).
169.25
77.16
22.38
47.34
45.48
LG 207B3 .esp
25.99
24.49
178
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
Chemical Shift (ppm)
70
60
50
40
30
20
Anexo 24 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) da (2-[1-pirrolidinil]acetil)pirrolidina (119).
10
179
104
lg218ac.spc
96
88
80
64
56
40
1370
985
1041
1452
866
48
32
1220
1665
16
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1305
1714
3200
1116
2134
24
1600
745
2853
2910
2961
%Transmittance
72
1400
1200
1000
800
Anexo 25 - Espectro de IV (ZnSe) do 2-diazo-4-(morfolin-1-il)-3-oxobutanoato de etila (122a).
600
3.663
180
Formatado.esp
O
O
1.334
1.299
2.599
2.589
3.747
3.736
4.289
4.272
4.253
4.307
4.289
4.272
3.747
3.736
3.724
N2
1.317
2.599
2.589
2.577
O
N
2.577
O
4.16
4.17
2.00
4.35
4.30
Chemical Shift (ppm)
4.307
4.253
7.260
2.7
2.6
2.5
Chemical Shift (ppm)
4.25
3.80
3.75
Chemical Shift (ppm)
3.70
2.00
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
1.99
4.0
3.5
3.0
Chemical Shift (ppm)
4.16
2.5
3.03
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Anexo 26 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do 2-diazo-4-(morfolin-1-il)-3-oxobutanoato de etila (122a).
53.80
181
14.43
64.98
61.68
161.29
188.95
77.16
66.89
Formatado.esp
180
160
140
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
Anexo 27 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do 2-diazo-4-(morfolin-1-il)-3-oxobutanoato de etila (122a).
182
1.0
LG245B.esp
0.9
0.8
2135
0.6
993
2855
0.5
1142
1297
0.2
1452
1487
1595
0.3
1656 1693
1717
2935
0.4
1016
1067
Transmittance
0.7
0.1
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
Anexo 28 - Espectro de IV (ZnSe) do 2-diazo-3-oxo-4-(piperidin-1-il)butanoato de etila (122b)
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
1.95
4.5
4.0
Chemical Shift (ppm)
3.5
1.582 1.567
1.553
1.526 1.540
1.290
1.253
1.659
1.645
1.631
4.261
4.207
7.260
1.99
7.5
2.484
2.472
2.459
4.244
4.225
LG 245B .esp
1.271
3.578
183
4.00
3.0
2.5
2.99
2.0
1.5
1.0
Anexo 29 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do 2-diazo-3-oxo-4-(piperidin-1-il) butanoato de etila (122b).
189.49
23.97
65.53
61.56
61.13
161.39
77.16
14.36
LG 245B Carb.esp
25.77
25.50
54.68
49.59
184
180
160
140
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
Anexo 30 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do 2-diazo-3-oxo-4-(piperidin-1-il) butanoato de etila (122b).
185
Formatado.esp
104
96
2909
2938
88
80
64
O
56
O
O
N3
Cl
N2
745
48
913
%Transmittance
1465
2983
72
40
3400
3200
3000
2800
2600
2400
1714
2103
2141
16
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1374
1664
24
1030
1134
1225
1310
32
1400
1200
1000
800
600
Anexo 31 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-4-azido-5-(4-clorofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato de etila (123a)
1.305
186
LG 108B2 H.esp
O
O
O
2.00 1.86
8.0
7.5
1.323
1.288
4.319
4.301
4.336
4.284
7.358
7.336
7.260
7.724
7.703
Cl
N2
6.377
N3
0.94
7.0
6.5
2.04
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
3.04
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Anexo 32 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-5-(4-clorofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato de
etila (123a)
O
128.89
128.89
LG 108B2 C.esp
131.77
131.77
187
O
O
N3
131.53
131.41
Cl
N2
132
130
128
126
14.44
134
160.55
124.87
136
62.23
77.16
Chloroform-d
180
160
140
120
100
80
Chemical Shift (ppm)
60
40
20
0
Anexo 33 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-5-(4-clorofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato de
etila (123a)
188
Formatado.esp
100
95
2936
90
85
2981
75
70
65
758
1014
%Transmittance
80
60
2116
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
690
40
938
45
1108
50
1267
1296
1326
1447
1370
1614
1620
1693
1724
55
800
600
Anexo 34 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-4-azido-2-diazo-5-fenil-3-oxo-pent-4-enoato de etila (123b)
LG 109B H.esp
O
1.306
189
O
O
N2
2.01
8.0
3.21
7.5
1.324
1.289
6.450
7.389
4.341
4.288
7.369
7.352
7.334
7.260
7.406
7.779
7.760
4.324
4.306
N3
1.00
7.0
6.5
2.16
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
Chemical Shift (ppm)
3.00
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
Anexo 35 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-2-diazo-5-fenil-3-oxo-pent-4-enoato de etila
(123b)
170
160
150
Anexo 36 - Espectro de RMN
(123b)
140
13
126
130
120
14.17
61.41
132.67
159.28
180.63
180
128
127.43 128.37
126.17
130
130.30
132
126.17
128.56
127.43
132.67
129.39
130.30
128.37
Format LG109BB.esp
77.16
190
110
100
90
80
Chemical Shift (ppm)
70
60
50
40
30
20
10
0
C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-2-diazo-5-fenil-3-oxo-pent-4-enoato de etila
191
104
Formatado.esp
96
88
2838
2906
2934
2980
80
64
56
48
40
2115
2134
16
3400
3200
3000
2800
2600
2400
1722
24
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1029
1099
1177
1257
1304
1370
1326
1509
1597
32
831
938
1462
%Transmittance
72
1600
1400
1200
1000
800
600
Anexo 37 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-4-azido-2-diazo-5-(4-metoxifenil)-3-oxopent-4-enoato de etila (123c)
3.836
192
2.14
8.0
2.01
7.5
1.318
1.283
4.331
4.278
4.314
4.296
6.458
7.260
7.772
7.749
6.917
6.895
1.300
LG 107B2 H.esp
7.0
1.00
6.5
2.31
6.0
5.5
5.0
3.03
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
3.08
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Anexo 38 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-2-diazo-5-(4-metoxifenil)-3-oxopent-4-enoato
de etila (123c)
160.89
160.80
180.72
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
Chemical Shift (ppm)
70
60
14.41
55.44
62.07
77.16
132.07
127.30
125.78
LG 107B2 C.esp
114.11
132.54
193
50
40
30
20
10
Anexo 39 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-2-diazo-5-(4-metoxifenil)-3-oxopent-4-enoato
de etila (123c)
194
Formatado.esp
100
95
2836
2937
2982
90
80
65
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1236 1272
1304
2116
2138
60
1370
1463
1574
1598 1620
1714
1726
70
688
741
783
1016
75
1048
1105
1158
1682
%Transmittance
85
1200
1000
800
600
Anexo 40 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-4-azido-2-diazo-5-(3-metoxifenil)-3-oxopent-4-enoato de etila (123d)
7.37
7.30
7.29
Chemical Shift (ppm)
1.96 0.89 0.96
7.5
7.0
6.5
7.28
7.27
7.26
1.283
7.25
4.317 4.298
4.281
4.263
7.379
7.276
7.240 7.260
6.881
6.875
6.866
6.389
7.40
7.39
7.38
Chemical Shift (ppm)
1.300
1.265
1.96
0.99
7.41
6.901
7.295
7.383
7.379
7.276
7.271
7.262
7.267
7.260
LG 157A H.esp
6.889 6.881
6.875
6.866
6.859
3.812
195
0.89
6.90
6.85
Chemical Shift (ppm)
2.17 3.00
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
Chemical Shift (ppm)
3.10
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Anexo 41 - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-2-diazo-5-(3-metoxifenil)-3-oxopent-4enoato de etila (123d)
134
132
130
128
180
170
160
55.31
14.30
62.07
123.32
115.44
115.34
126.19
77.16
180.79
160.52
Chemical Shift (ppm)
134.10
159.49
131.04
134.10
129.45
Formatado LG 131B Carb.esp
129.45
196
150
140
130
120
110
100
90
80
Chemical Shift (ppm)
70
60
50
40
30
20
10
Anexo 42 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-4-Azido-2-diazo-5-(3-metoxifenil)-3-oxopent-4-enoato
de etila (123d)
197
1.0
LG112A.0
0.9
0.8
0.7
3055
0.5
0.4
0.3
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
661
3200
816
3400
1036
1095
1163
1262
1334
0
928
0.1
1448
1489
1601
1687
2107
2978
0.2
1728
2868
2923
Transmittance
0.6
1400
1200
1000
800
600
Anexo 43 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-4-azido-5-(benzo-1,3-dioxol-5-il)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato de etila
(123e)
6.007
198
7.260
7.146
7.125
6.821
6.801
1.00
0.94 0.99
7.5
7.0
1.319
1.284
4.311
4.293
4.329
4.276
7.549
6.395
1.301
Lg 112A H.esp
0.93
6.5
1.98
6.0
2.06
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
3.18
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Anexo 44 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-5-(benzo-1,3-dioxol-5-il)-2-diazo-3-oxopent-4enoato de etila (123e)
77.16
199
180
160
140
62.13
14.45
101.65
109.96
108.51
148.96
147.94
129.23
127.35
127.14
126.67
190.45
160.83
Formatado.esp
120
100
80
Chemical Shift (ppm)
60
40
20
Anexo 45 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-5-(benzo-1,3-dioxol-5-il)-2-diazo-3-oxopent-4enoato de etila (123e)
200
lg111a4.spc
96
88
80
2961
2996
72
1372
1438
48
16
1684
2128
24
1296
1323
32
1589
2149
1607
40
3375
%Transmittance
56
828
886
943
1012
1100
1151
1176
1205
1263
64
8
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
Anexo 46 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-4-azido-2-diazo-5-(4-hidroxifenil)-3-oxopent-4-enoato de etila (123f)
1.306
201
LG 111A H.esp
2.00
8.0
7.5
1.324
1.288
4.321
4.302
7.260
4.338
4.285
6.425
7.650
7.628
6.822
6.800
Chloroform-d
2.07
7.0
1.00
6.5
2.04
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
3.02
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Anexo 47 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-2-diazo-5-(4-hidroxifenil)-3-oxopent-4-enoato
de etila (123f)
132.82
Formatado.esp
14.38
115.78
202
180
62.36
77.16
127.66
125.48
128.74
161.33
180.88
157.64
Chloroform-d
160
140
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
Anexo 48 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-2-diazo-5-(4-hidroxifenil)-3-oxopent-4-enoato
de etila (123f)
203
100
Formatado.esp
95
90
85
80
%Transmittance
2980
75
70
O
O
65
O
60
N3
Br
N2
1582
55
50
2600
2400
2200
2000
1800
1600
Wavenumber (cm-1)
1400
1200
1010
2800
1096
3000
1724
2118
35
1263
1300
1370 1318
40
1484
1616
45
1000
800
600
Anexo 49 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-4-azido-5-(4-bromofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato de etila (123g)
1.304
204
0.92
7.0
6.5
1.322
1.287
4.318
4.299
1.93
7.60
7.55
7.50
Chemical Shift (ppm)
7.45
4.335
4.282
2.00
7.65
1.93
7.5
7.513
7.492
7.652
6.353
7.260
7.630
7.513
7.492
7.652
7.630
LG 110B H.esp
2.05
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
3.03
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Anexo 50 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-5-(4-bromofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato de
etila (123g)
131.84
131.52
131.93
131.96
Formatado.esp
131.96
131.84
205
180
160
140
Anexo 51 - Espectro de RMN
de etila (123g)
120
13
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
14.43
62.22
77.16
131.52
124.86
123.76
160.52
180.82
132.00 131.95 131.90 131.85 131.80 131.75 131.70 131.65 131.60 131.55 131.50 131.45
Chemical Shift (ppm)
40
20
C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-5-(4-bromofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato
206
Formatado.esp
104
96
2909
2938
88
80
64
56
745
48
913
%Transmittance
1465
2983
72
40
3400
3200
3000
2800
2600
2400
1714
2103
2141
16
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1374
1664
24
1030
1134
1225
1310
32
1400
1200
1000
800
600
Anexo 52 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-4-azido-5-(2-clorofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato de etila (123h)
6.805
1.03
0.92
8.0
7.0
7.238
7.233
2.11
7.30
7.25
4.345
4.292
2.11 0.78
7.5
1.04
7.40
8.20
Chemical Shift (ppm)
8.203
8.184
8.179
7.412
7.409
7.393
7.260
7.233
7.257
8.25
1.323
1.287
4.328
4.310
N2
7.276
7.271
7.260
7.257
7.252
O
N3
7.308
7.305
7.289
O
7.326
7.323
O
8.203
8.199
8.184
8.179
Cl
7.412
7.409
7.393
7.390
LG 156B H.esp
1.305
207
2.00
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
3.01
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Anexo 53 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-5-(2-clorofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato de
etila (123h)
56.05
208
126.76
62.04
14.34
127.57
129.68
131.14
131.11
130.34
130.30
LG 156B Format.esp
180
160
130.5
130.0
129.5
129.0
128.5
Chemical Shift (ppm)
128.0
127.5
127.0
126.5
77.16
131.0
131.11
130.34
130.30
129.68
127.57
126.76
120.79
186.59
160.92
131.5
140
120
100
80
Chemical Shift (ppm)
60
40
20
Anexo 54 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-5-(2-clorofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato de
etila (123h)
209
lg109a2.spc
96
88
80
2982
72
Cl
O
O
56
1106
Cl
N2
40
2135
1310
24
16
1378
32
1465
48
O
N3
1610
1684
1734
%Transmittance
64
2118
8
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
Anexo 55 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-4-azido-5-(2,4-diclorofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato de etila (123i)
8.0
1.07
7.5
7.0
8.15
1.304
1.04
1.07
7.40
7.30
7.25
0.75
6.5
-0.005
4.341
4.287
6.710
7.419
7.413
7.260
8.188
8.167
8.20
1.00
1.00
1.322
1.287
Cl
N2
4.324
4.306
N3
7.293
7.288
7.272
7.267
7.260
O
LG 109A H.esp
7.419
O
8.167
O
8.188
Cl
7.413
210
2.07
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
3.33
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Anexo 56 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-5-(2,4-diclorofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato
de etila (123i)
77.16
211
Formatado.esp
Cl
O
O
O
180
160
140
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
14.41
62.37
190.65
131.88
127.24 129.60
Cl
N2
119.46
N3
40
20
Anexo 57 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-5-(2,4-diclorofenil)-2-diazo-3-oxopent-4-enoato
de etila (124i)
212
Formatado.esp
104
96
88
1509
2980
80
813
64
2115
16
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
1600
Wavenumber (cm-1)
1300
1325
24
1370
1722
32
1266
40
746
938
48
1099
1168
1184
56
1603
1620
%Transmittance
72
1400
1200
1000
800
600
Anexo 58 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-4-azido-2-diazo-5-(4-metilfenil)-3-oxopent-4-enoato de etila (123j)
2.368
213
1.99
8.0
7.5
1.318
1.282
4.316
4.298
7.260
4.333
4.280
6.454
7.202
7.182
7.688
7.667
1.300
LG 107B H Formatado.esp
2.00
7.0
0.98
6.5
2.00
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
2.95
3.0
2.5
3.08
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Anexo 59 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-2-diazo-5-(4-metilfenil)-3-oxopent-4-enoato de
etila (123j)
180
160
140
129.37
130.5
120
130.0
21.61
62.09
14.39
130.21
130.15
77.16
140.14
160.75
180.84
127.01
LG 107B C Formatado.esp
130.63
130.63
129.37
214
129.5
129.0
Chemical Shift (ppm)
100
80
Chemical Shift (ppm)
60
40
20
0
Anexo 60 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-4-azido-2-diazo-5-(4-metilfenil)-3-oxopent-4-enoato de
etila (123j)
215
LG229B2.SP
100
95
90
85
2874
80
1012
75
%Transmittance
60
50
1635
45
1376
1534
1540
3306
55
870
1317
1489
3435
65
1092
2929
2962
70
40
1611
35
30
2114
3600
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
Wavenumber (cm-1)
1800
1600
1400
Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-2-azido-N-butil-3-(4-clorofenil)acrilamida (130a)
1200
1000
800
600
Anexo
61
-
0.948
216
Formatado.esp
0.99
7.0
6.5
1.396
1.380
1.359
1.45
1.40
1.35
1.608
1.590
1.572
1.396
1.380
1.359
1.341
1.50
Chemical Shift (ppm)
1.96
6.0
5.5
5.0
0.966
0.930
1.341
1.433
1.534
1.416
1.553
2.62
1.55
3.395
3.377
3.344 3.361
1.60
6.353
7.260
2.00
7.5
1.96
6.574
7.554
7.534
7.341
7.320
1.608
1.590
1.572
Formatado.esp
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
2.62 3.14
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-N-butil-3-(4-clorofenil)acrilamida (130a)
0
Anexo
62
-
150
140
130
120
130
129
20.25
110
100
90
80
Chemical Shift (ppm)
70
60
50
40
13.87
40.00
131
31.64
133
132
Chemical Shift (ppm)
77.16
134
119.49
163.57
134.50
131.63
135
160
128.81
131.63
131.06
134.50
Formatado.esp
130.95
130.95
128.81
217
30
20
10
Anexo 63 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-N-butil-3-(4-clorofenil)acrilamida (130a)
218
lg223a.spc
96
2364
88
80
2872
2929
72
2957
1371
48
690
1322
56
3319
%Transmittance
64
1537
1613
1636
40
32
2114
24
16
8
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
Anexo 64 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-2-azido-N-butil-3-fenilacrilamida (130b)
1000
800
600
0.951
219
7.40
7.5
0.99
7.0
1
1.35
1.30
7.30
1.610
1.00
6.5
1.40
0.969
1.45
3.397
3.346
0.78
1.344
2.35
1.50
Chemical Shift (ppm)
0.932
1.55
6.443
7.286
7.260
2.06
7.321
7.302
7.286
7.260
0.78
7.35
7.321
7.302
7.45
Chemical Shift (ppm)
1.60
1.591
1.574
1.555
1.537
1.399
1.362
1.344
1.380
7.50
2.26
1.65
3.378
3.363
2.02
7.55
7.394
7.357
7.60
1.436
1.537
1.610
7.376
7.357
7.394
7.596
7.577
6.755
7.376
7.596
7.577
2.06
1.362
1.591
1.418 1.399
1.380
1.574
1.555
FOrmatado.esp
2.08
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
2.26 2.35
3.0
2.5
2.0
1.5
3.13
1.0
Espectro de RMN H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-N-butil-3-fenilacrilamida (130b)
0.5
0
Anexo
65
-
128.54
128.54
220
129.0
128.5
Chemical Shift (ppm)
128.0
127.5
180
170
160
150
140
130
110
100
90
Chemical Shift (ppm)
80
70
60
50
40
20.22
31.63
77.16
121.44
120
13.86
129.5
39.94
130.0
163.33
130.5
133.06
128.78
129.68
129.68
Formatado.esp
30
20
10
Anexo 66 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-N-butil-3-fenilacrilamida (130b)
221
Formatado.esp
100
95
90
2860
2920
3043
85
80
70
1009
1074
65
1530
1631
45
1368
50
868
3286
55
1260
1312
60
1402
1485
%Transmittance
75
1611
40
35
2119
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
Anexo 67 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)- N-alil-2-azido-3-fenilacrilamida (130c)
1000
800
600
222
Anexo 68 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do N-alil-2-azido-3-fenilacrilamida (130c)
131.77
223
131.19
180
160
140
42.58
77.16
122.91
131
133.47
132
163.11
134
133
Chemical Shift (ppm)
119.85
117.37
131.93
133.47
131.19
131.77
Formatado.esp
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
Anexo 69 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)- N-alil-2-azido-3-fenilacrilamida (130c)
224
Formatado.esp
96
88
80
3031
72
56
48
752
1271
1452
%Transmittance
64
3287
40
689
1616
1636
24
1373
1534
32
16
2115
8
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
Anexo 70 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-2-azido-N-benzil-3-fenilacrilamida (130d)
800
600
7.347
225
6.835
4.564
4.549
7.334
6.742
7.300
7.260
7.598
7.406
7.578
7.317
7.387
7.358
Formatado.esp
8.29
7.5
1.00
7.0
2.08
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
Anexo 71 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-N-benzil-3-fenilacrilamida (130d)
0
77.16
137.70
132.92
163.22
180
170
160
44.24
128.0
127.93
122.15
128.98
128.60
128.11
128.11
129.75
129.5
129.0
128.5
Chemical Shift (ppm)
129.95
130.0
127.93
129.95
128.94
129.75
128.98
Formatado.esp
128.60
226
150
140
130
120
110
100
90
Chemical Shift (ppm)
80
70
60
50
40
30
20
Anexo 72 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-N-benzil-3-fenilacrilamida (130d)
227
lg129a.spc
96
88
80
2871
72
56
48
1032
3272
2121
24
1177
1252
1265
1636
32
1509
1540 1606
1616
40
1366
%Transmittance
2932
2958
64
16
8
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
Anexo 73 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-2-azido-N-butil-3-(4-metoxifenil)acrilamida (130e)
600
1.429
1.410
1.391
1.373
0.74 0.81
7.0
6.5
1.60
1.55
Chemical Shift (ppm)
1.45
1.40
2.42 1.64
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
0.959
1.615
1.598
1.580
1.561
1.410
1.373
0.978
0.941
1.65
3.35
3.405
3.388
3.373
3.356
3.40
1.355
1.448
1.543
3.356
1.64
6.246
1.53
7.5
2.53
2.87
6.927
6.905
6.726
7.588
7.567
7.260
3.405
3.388
3.373
Formatado.esp
1.615
1.598
1.580
1.561
3.836
228
1.35
2.53 2.47
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Anexo 74 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-N-butil-3-(4-metoxifenil)acrilamida (130e)
77.16
229
152
144
136
32
13.86
55.40
40
125.75
31.68
160
39.91
168
129.71
163.63
159.92
121.38
20.23
131.37
114.00
Formatado.esp
128
120
13
112
104
96
88
Chemical Shift (ppm)
80
72
64
56
48
24
16
Anexo 75 - Espectro de RMN C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-N-butil-3-(4-metoxifenil)acrilamida (130e)
230
LG129B.esp
100
95
90
85
80
65
60
1030
55
1364
50
3273
45
30
1509
1605
1616
1636
35
1177
1253
40
830
%Transmittance
70
2835
2930
75
2123
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
Wavenumber (cm-1)
1800
1600
1400
1200
1000
Anexo 76 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-N-alil-2-azido-3-(4-metoxifenil)acrilamida (130f)
800
3.842
231
1.81
7.5
6.5
5.95
6.0
5.90
5.85
2.09
5.5
5.0
3.996
3.989
3.981
4.009
4.017
5.30
4.024
4.047
4.039
5.188
5.181
4.055
5.213
5.196
5.246
5.299
5.322
5.221
5.314
5.307
5.239
5.231
5.845
5.817
5.930
5.925
5.903
5.895
5.875
5.867
5.961
5.953
6.00
0.93 0.72 1.03
7.0
2.19
2.11
1.03
5.25
Chemical Shift (ppm)
5.20
4.05
5.845
5.314
5.307
5.239
5.231
5.221
5.188
5.181
4.055
4.047
4.024
4.017
7.266
6.945
6.902
5.981 6.779
5.930
7.566
7.609
6.011
5.981
Formatado.esp
4.00
Chemical Shift (ppm)
5.80
2.92
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Anexo 77 - Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3) do (Z)-N-alil-2-azido-3-(4-metoxifenil)acrilamida (130f)
114.06
232
180
160
140
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
42.52
55.43
117.16
133.75
127.97
125.63
121.95
150.06
160.04
77.16
131.45
Formatado.esp
40
20
Anexo 78 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-N-alil-2-azido-3-(4-metoxifenil)acrilamida (130f)
233
Formatado.esp
96
88
80
2932
72
1323
1367
48
40
1180
1250
1510
1535
1605
1636
32
830
1030
56
3289
%Transmittance
64
24
2118
16
8
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
Anexo 79 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-2-azido-N-benzil-3-(4-metoxifenil)acrilamida (130g)
600
5.22
7.5
1.99
7.65
7.60
4.566
4.552
7.583
7.392 7.374
7.356
7.331
7.347
7.260
6.921
6.900
6.777
6.616
7.55
7.50
Chemical Shift (ppm)
2.00 0.88
7.0
6.5
1.76
6.0
5.5
5.0
5.22
7.45
7.40
7.35
2.00
7.30
6.777
6.921
6.900
6.616
7.392
7.583
7.562
Formatado.esp
7.374
7.356
7.331
7.347
7.313
7.260
3.830
234
0.93
0.88
7.25
6.95
6.90
6.85
6.80
Chemical Shift (ppm)
6.75
6.70
6.65
6.60
6.55
2.93
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Anexo 80 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-N-benzil-3-(4-metoxifenil)acrilamida (130g)
114.02
235
128.05
180
170
160
150
140
125.60
130
44.16
127.5
55.40
128.0
Chemical Shift (ppm)
137.81
128.5
163.58
160.01
129.0
77.16
127.82
121.98
127.93
128.91
128.05
127.82
131.45
Formatado.esp
120
110
100
90
Chemical Shift (ppm)
80
70
60
50
40
30
20
Anexo 81 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-N-benzil-3-(4-metoxifenil)acrilamida (130g)
236
Formatado.esp
96
2344
2363
88
80
%Transmittance
1158
1258
1618
48
1534
1654
56
1047
1310
1370
1431
1490
64
3410
72
40
2121
32
24
16
8
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
Anexo 82 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-N-alil-2-azido-3-(3-metoxifenil)acrilamida (130h)
1000
800
600
237
Anexo 83 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)- N-alil-2-azido-3-(3-metoxifenil)acrilamida (130h)
134
168
160
152
144
55.37
42.53
77.16
122.39
121.65
117.20
114.89
114.62
130.23
132
130
Chemical Shift (ppm)
134.21
163.18
159.52
134.21
133.59
Formatado.esp
129.51
129.51
238
136
128
120
112
104
96
Chemical Shift (ppm)
88
80
72
64
56
48
40
Anexo 84 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)- N-alil-2-azido-3-(3-metoxifenil)acrilamida (130h)
239
100
lg229a.spc
95
90
85
2869
2934
2961
80
1301
70
882
934
65
1382
3297
60
1490
1545
%Transmittance
75
55
1040
50
1261
40
1447
1616
1631
45
35
2108
30
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
Anexo 85 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-2-azido-3-(3,4-metilenodioxifenil)-N-butilacrilamida (130i)
5.967
240
1.77
1.20
3.06
7.0
6.5
6.0
7.25
7.05
7.00
Chemical Shift (ppm)
6.95
6.80
6.75
1.55
5.0
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
1.334
0.943
0.907
1.316
1.409
2.96
1.50
1.45
Chemical Shift (ppm)
3.01
5.5
0.925
1.372
1.352
1.390
1.529
1.584
2.90
1.60
1.584
1.566
1.547
1.529
1.390
1.372
1.352
1.61
7.30
3.363
3.345
3.330
3.313
1.74
1.510
1.566
6.780
6.760
7.001
6.998
6.981
6.978
6.541
1.77
6.471
7.265
7.001
6.981
6.780
7.265
7.260
1.547
LG 229A.esp
1.40
1.35
1.30
2.96 4.20
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
Anexo 86 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-3-(3,4-metilenodioxifenil)-N-butilacrilamida
(130i)
241
LG230A.esp
96
88
80
72
56
48
40
2871
%Transmittance
64
32
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
835
2120
8
1156
1173
1219
1276
1372
1446
1513
1603
1672
2931
2957
16
3320
24
800
Anexo 87 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-2-azido-N-butil-3-(4-hidroxifenil)acrilamida (130j)
600
0.922
242
1.376
1.357
7.5
1.45
Chemical Shift (ppm)
1.99 0.88
7.0
6.5
2.04
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
1.40
1.35
1.30
1.599 1.582 1.563
1.526 1.545
1.321 1.338 1.376
1.357
3.394
3.343
6.618
7.260
2.00
1.321
1.414
2.55
1.50
3.376
3.360
1.55
1.338
1.395
1.545
2.35
1.60
0.940
0.904
6.890
6.868
6.819
7.455
7.434
1.599
1.526
1.582
1.563
Formatado.esp
2.55
3.0
2.5
2.0
1.5
3.07
1.0
0.5
0
Anexo 88 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-N-butil-3-(4-hidroxifenil)acrilamida (130j)
77.16
243
180
160
140
120
80
60
40
13.86
20.22
40.13
100
Chemical Shift (ppm)
31.57
115.78
123.14
132.66
131.66
129.28
157.18
162.84
191.64
116.23
fid.txt
20
Anexo 89 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-N-butil-3-(4-hidroxifenil)acrilamida (130j)
244
100
Formatado.esp
95
90
2873
85
2931
2962
80
70
1317
65
55
1375
60
1534
1540
3309
%Transmittance
1486
3432
75
1632
50
1611
45
40
35
2114
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
Anexo 90 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-2-azido-3-(4-bromofenil)-N-butilacrilamida (130l)
600
2.46
0.953
1.345
1.538
1.438
1.364
1.419
1.401
1.382
1.576
1.557
1.612
1.594
Formatado.esp
7.487
245
2.52
1.60
1.55
1.50
1.45
1.40
1.35
4.28
8.5
8.0
7.5
0.93
7.0
6.5
2.00
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
2.52
3.0
2.5
2.0
1.5
0.934
1.612
1.594
1.576
1.557
1.401
1.345
1.382
3.381
3.348 3.365
3.399
6.312
7.260
6.556
0.971
Chemical Shift (ppm)
3.18
1.0
0.5
0
Anexo 91 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-3-(4-bromofenil)-N-butilacrilamida (130l)
77.16
131.19
131.77
131.77
132.04
Formatado.esp
131.17
131.17
246
180
160
140
120
80
60
40
20.25
40.00
100
Chemical Shift (ppm)
13.88
131.0
31.63
131.5
Chemical Shift (ppm)
122.82
119.50
132.04
132.0
20
Anexo 92 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-5-(4-bromofenil)-N-butilacrilamida (130l)
247
LG228A.esp
100
95
90
85
80
75
1009
1074
65
55
868
1260
60
1312
%Transmittance
70
50
1611
1630
35
30
1367
40
1530
3287
45
25
2119
20
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
Wavenumber (cm-1)
1800
1600
1400
1200
1000
Anexo 93 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-N-alil-2-azido-3-(4-bromofenil)acrilamida (130m)
800
8.0
7.5
7.0
0.91
2.00
0.99
5.92
5.91
5.90
5.89
5.88
5.87
Chemical Shift (ppm)
1.07
0.99
6.5
6.0
5.86
5.85
5.84
5.83
5.82
0.91
5.5
5.0
4.5
Chemical Shift (ppm)
3.999
3.986
5.93
4.014
5.94
5.278
5.235
5.218
5.192
5.95
5.30
6.438
5.925
5.898
5.882
5.868
5.856
7.260
7.534
7.509
3.89
3.999
4.014
3.986
5.842
5.938
6.601
0.96
5.96
5.192
5.235
5.218
5.882
5.868
5.856
5.925
5.911
5.898
Formatado.esp
5.278
7.487
248
5.25
5.20
Chemical Shift (ppm)
5.15
4.05
4.00
3.95
Chemical Shift (ppm)
2.00
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
Anexo 94 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-N-alil-2-azido-3-(4-bromofenil)acrilamida (130m)
180
170
160
150
140
130
133.0
120
132.5
132.0
131.5
Chemical Shift (ppm)
110
100
90
Chemical Shift (ppm)
77.16
42.59
133.5
131.20
131.93
122.94
119.91
117.41
133.47
131.93
133.47
Formatado.esp
131.79
131.79
131.20
249
131.0
80
70
60
50
40
30
20
Anexo 95 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-N-alil-2-azido-3-(4-bromofenil)acrilamida (130m)
250
100
LG228B#2.SPC
95
85
1616
1636
2115
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
Wavenumber (cm-1)
1540
3428
70
1653
75
1374
80
3275
%Transmittance
90
1800
1600
Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-N-alil-2-azido-3-(4-bromofenil)acrilamida (130n)
1400
1200
1000
Anexo
96
-
7.5
1.97
7.0
1
6.5
7.260
7.323
7.303
7.458
7.395
7.377
7.373
7.359
7.341
7.490
7.481
7.260 7.323
7.512
4.22
7.50
4.96
8.0
4.559
4.545
6.622
7.512
7.341
Formatado.esp
7.490
7.481
251
4.96
7.45
7.40
Chemical Shift (ppm)
7.35
7.30
7.25
2.00
6.0
5.5
5.0
4.5
Chemical Shift (ppm)
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
Espectro de RMN H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-N-alil-2-azido-3-(4-bromofenil)acrilamida (130n)
1.0
Anexo
97
-
252
100
Formatado.esp
95
90
1534
%Transmittance
1375
1490
3312
70
3436
75
1267
1315
80
870
932
1013
1094
85
1611
1635
65
60
2121
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
Anexo 98 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-N-alil-2-azido-3-(4-clorofenil)acrilamida (130o)
800
600
253
Anexo 99 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-N-alil-2-azido-3-(4-clorofenil)acrilamida (130o)
254
100
Formatado.esp
95
2924
3030
90
85
1640
%Transmittance
50
1374
1612
55
697
60
1534
3279
65
1090
1486
70
1264
1311
75
3435
80
45
2102
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
Anexo 100 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-2-azido-N-benzil-3-(4-clorofenil)acrilamida (130p)
600
8.0
7.5
6.5
7.261
7.334
7.362
7.356
7.346
7.6
0.57
7.0
7.379
7.557
7.535
2.00
6.596
7.34
8.5
7.300
7.328
7.455
7.413
7.397
6.661
7.261
7.557
7.535
4.567
4.553
7.334
7.346
Formatado.esp
7.362
7.356
255
7.34
7.5
7.4
7.3
7.2
1.70
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Anexo 101 - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-N-benzil-3-(4-clorofenil)acrilamida (130p)
180
160
140
120
44.27
128.12
128.00
120.08
131.48
128
137.55
129
159.93
131
130
Chemical Shift (ppm)
77.16
128.12
128.00
131.48
190.64
131.00
129.01
128.84
131.00
Formatado.esp
129.01
128.84
256
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
Anexo 102 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) (Z)-2-azido-N-benzil-3-(4-clorofenil)acrilamida (130p)
257
Formatado.esp
96
88
80
945
3066
72
56
1261
1440
1466
32
1313
1368
3297
24
2114
8
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1539
1613
1636
16
3400
692
40
752
2930
2956
48
873
1037
1107
1152
1221
2862
2872
%Transmittance
64
1600
1400
1200
1000
800
Anexo 103 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-2-azido-N-butil-3-(2-clorofenil)acrilamida (130q)
600
258
Anexo 104 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-N-butil-3-(2-clorofenil)acrilamida (130q)
131.5
180
20.20
31.57
39.96
160
13.84
117.37
130.49
129.74
126.61
129.74
129.60
130.49
131.0
130.5
130.0
Chemical Shift (ppm)
129.5
134.21
162.78
132.0
131.27
132.14
Formatado.esp
77.16
259
140
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
Anexo 105 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) (Z)-2-azido-N-butil-3-(2-clorofenil)acrilamida (130q)
260
Formatado.esp
96
2345
2366
88
80
72
869
1465
48
32
2115
24
1534
1612
1636
40
1257
1307
1374
56
3283
%Transmittance
931
1051
1096
64
16
8
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
Anexo 106 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-N-alil-2-azido-5-(2,4-diclorofenil)acrilamida (130r)
600
5.194
5.219
5.240
5.283
5.847
5.887
5.873
5.861
5.903
4.025
0.99
5.96
5.95
5.94
5.93
5.92
5.91
5.90
5.89
Chemical Shift (ppm)
5.88
1.06
5.87
5.86
5.85
5.84
5.83
5.82
5.30
1.17
5.25
Chemical Shift (ppm)
7.25
5.20
6.497
5.930
5.915
5.903
5.887
5.861
5.847
7.30
5.915
5.943
5.930
1.03
5.219
5.194
3.996
7.281
7.277
7.260
7.256
5.283
7.411
7.260
7.812
7.790
7.407
4.010
Formatado.esp
6.899
261
1.00
8.0
1.24 1.00
7.5
7.0
1.01
6.5
0.99
6.0
2.23
5.5
2.26
5.0
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Anexo 107 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-N-alil-2-azido-5-(2,4-diclorofenil)acrilamida (130r)
134
133
170
132
131
160
129
150
42.59
117.39
115.87
131.25
127.11
127.11
129.75
130
134.86
133.41
135
162.62
134.86
133.41
132.50
131.25
129.56
LG 187A-C.esp
77.16
129.56
262
128
127
140
126
130
120
110
100
90
80
Chemical Shift (ppm)
70
60
50
40
30
20
10
Anexo 108 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) (Z)-N-alil-2-azido-5-(2,4-diclorofenil)acrilamida (130r)
263
lg170a.spc
100
95
90
85
814
876
1262
75
1470
2868
2931
2964
70
65
1634
3312
60
1323
1371
%Transmittance
80
55
1533
50
2116
40
3400
3200
3000
2800
2600
2400
1612
45
2200 2000 1800 1600
Wavenumber (cm-1)
1400
1200
1000
800
600
Anexo 109 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-2-azido-N-butil-3-(4-metilfenil)acrilamida (130s)
400
2.355
264
2.05 2.04
7.5
7.0
0.98 0.99
6.5
0.948
1.407
1.388
1.45
1.40
1.35
1.604
1.587
1.568
1.428 1.395
1.375
1.359
1.50
Chemical Shift (ppm)
2.01
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
3.04
3.0
2.5
2.27
2.0
1.5
0.966
0.929
1.352
1.445
2.27
1.55
3.389
3.371
3.338 3.356
6.732
6.453
7.260
7.497
7.478
7.188
7.167
2.25
1.60
1.370
1.426
1.559
1.614
1.541
1.596
1.578
Formatado.esp
3.00
1.0
0.5
Anexo 110 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-2-azido-N-butil-3-(4-metilfenil)acrilamida (130s)
129.28
265
170
160
150
140
130
110
100
90
80
Chemical Shift (ppm)
70
60
50
40
30
20
13.86
39.91
77.16
121.71
120
21.51
20.22
180
129.5
31.66
130.0
Chemical Shift (ppm)
130.22
139.00
130.22
129.43
129.68
129.68
129.28
LG 170A C.esp
10
Anexo 111 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3 (Z)-2-azido-N-butil-3-(4-metilfenil)acrilamida (130s)
266
LG130A-1.esp
100
95
90
85
810
874
922
2920
80
70
1267
1319
65
1369
3426
%Transmittance
75
60
1533
3292
55
50
1614
1636
45
40
2114
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
Wavenumber (cm-1)
1800
1600
1400
1200
1000
Anexo 78 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-N-alil-2-azido-3-(4-metilfenil)acrilamida (130t)
800
600
4.010
3.995
4.025
5.193
5.190
5.218
5.215
2.367
5.243
5.240
5.869
5.854
5.881
5.894
5.912
5.926
5.952
5.937
Formatado.esp
5.286
5.283
267
0.95
5.98
5.97
5.96
5.95
5.94
5.93
5.92
5.91
5.90
5.89
5.88
Chemical Shift (ppm)
5.87
5.86
5.85
5.84
5.83
1.06
5.82
5.30
1.99
0.95
5.25
Chemical Shift (ppm)
5.20
4.05
4.00
3.95
2.001.89 0.93 0.97
7.5
7.0
6.5
0.95
6.0
4.025
4.010
3.995
5.286
5.243
5.218
5.190
6.426
5.937
5.926
5.912
5.894
5.881
5.869
7.208
7.188
6.817
7.508
7.489
Chemical Shift (ppm)
2.02
5.5
1.99
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
Chemical Shift (ppm)
2.99
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Anexo 112 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-N-alil-2-azido-3-(4-metilfenil)acrilamida (130t)
190
180
170
160
150
140
130
120
77.16
129.33
110
100
90
Chemical Shift (ppm)
21.54
129.55
130.0
129.5
Chemical Shift (ppm)
42.51
122.24
117.16
167.97
139.16
133.71
130.13
Formatado.esp
129.74
129.74
129.33
268
129.0
80
70
60
50
40
30
20
Anexo 114 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-N-alil-2-azido-3-(4-metilfenil)acrilamida (130t)
269
Formatado.esp
100
95
90
O
70
N
694
1253
1338
1360
75
1493
%Transmittance
80
756
2878
2957
2972
85
N3
65
2115
55
3200
3000
2800
2600
2400
1427
1448
1614
1620
1632
1650
60
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
Anexo 115 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-1-(2-azido-3-fenilpropenoil)pirrolidina (131a)
800
7.273
7.267
7.255
7.25
1.960
N
N3
3.645
3.631
3.617
3.602
7.316
7.295
7.292
7.316
7.35
Chemical Shift (ppm)
2.044
1.823
7.40
0.99
7.0
1.07
7.30
O
2.00
1.96 1.22
7.5
7.339
7.376
7.359
7.339
7.265
7.274
7.256
7.377
7.693
7.673
LG 235A.esp
7.358
5.999
270
6.5
6.0
4.28
5.5
5.0
4.5
4.0
Chemical Shift (ppm)
3.5
4.47
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
Anexo 116 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-1-(2-azido-3-fenilpropenoil)pirrolidina (133a)
129.61
271
Formatado.esp
128.48
O
N
180
170
160
150
140
130
77.16
119.28
126.37
163.70
133.64
128.36
N3
120
110
100
90
80
Chemical Shift (ppm)
70
60
50
40
30
20
10
Anexo 117 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-1-(2-azido-3-fenilpropenoil)pirrolidina (131a)
272
Formatado.esp
100
95
90
80
1650
60
661
65
815
70
1159
1290
1317
1345
1510
2971
75
2876
%Transmittance
85
55
2800
2600
2400
2200
1614
1620
2114
3000
2000
1800
1600
Wavenumber (cm-1)
1426
50
1400
1200
1000
800
Anexo 118 - Espectro de IV (ZnSe) do (Z)-1-[2-azido-3-(4-metilfenil)propenoil]pirrolidina (131b)
2.342
273
3.627
3.613
3.587
1.941
5.977
7.164
7.145
7.260
7.585
7.565
Formatado.esp
1.98
7.5
1.97
7.0
1.00
6.5
6.0
4.38
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
Chemical Shift (ppm)
3.21
3.0
2.5
4.62
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Anexo 119 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do (Z)-1-[2-azido-3-(4-metilfenil)propenoil]pirrolidina (131b)
129.53
129.15
274
180
160
26.31
25.21
21.41
47.95
46.23
163.79
77.16
138.45
130.78
127.57
119.47
Formatado.esp
140
120
100
Chemical Shift (ppm)
80
60
40
20
Anexo 120 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do (Z)-1-[2-azido-3-(4-metilfenil)propenoil]pirrolidina (131b)
275
100
Formatado.esp
95
90
85
75
3261
50
1545
45
40
826
55
1161
1201
1267
60
1032
65
1408
1508
2930
2958
70
3421
%Transmittance
80
1624
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
Anexo 121 - Espectro de IV (ZnSe) do N-butil-6-metoxi-1H-indol-2-carboxamida (132a)
1000
800
600
276
Anexo 122 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do N-butil-6-metoxi-1H-indol-2-carboxamida (132a)
77.16
277
160
150
140
130
120
110
100
90
80
Chemical Shift (ppm)
70
60
50
40
13.90
20.25
39.53
55.54
94.10
102.24
112.05
158.16
129.87
129.09
122.63
121.92
31.93
Formatado.esp
30
20
10
Anexo 123 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do N-butil-6-metoxi-1H-indol-2-carboxamida (132a)
278
Anexo 124 – Estrutura molecular (ORTEP) para o N-butil-6-metoxi-1H-indol-2-carboxamida (132a)
279
Dados cristalográficos e refinamento de estrutura para N-butil-6metoxi-1H-indol-2-carboxamida (134a)
Formula Empirica
C14H18N2O2
Peso Molecular
246,30
Temperatura
299(2) K
Comprimento de Onda
0,71073 Å
Sistema Cristalino
Monoclinico
Grupo Espacial
P 21/c
Dimensões da célula
unitária
a = 15.8510(6) Å
α= 90°.
b = 5.13790(10) Å β= 102.318(2)°.
c = 16.8720(5) Å
γ = 90°.
3
Volume
1342,44(7) Å
Z
4
Densidade (calculada)
1,219 Mg/m3
Coeficiente de Absorção
0,082 mm-1
F(000)
528
Tamanho do Cristal
0,38 x 0,24 x 0,12 mm3
Faixa de teta para a coleta
de dados
2,47 to 30,00°.
Faixa de índices
-22<=h<=19, -7<=k<=7, 22<=l<=23
Reflexões coletadas
24308
Reflexões Independentes
3874 [R(int) = 0,0298]
Correção da Absorção
Semi-empírica por equivalentes
Máx. e min. de transmissão
0,9902 e 0,9694
Método de refinamento
Matriz completa mínimos quadrados
em F2
Dados / restrições / parametros
3874 / 0 / 173
GOOF
1,074
Indices R Finais [I>2sigma(I)]
R1 = 0,0726, wR2 = 0,1652
Indices R (Todos dados)
R1 = 0,0992, wR2 = 0,1829
Maior pico dif. e cavidade
0,212 e -0,167 e.Å-3
280
Continua
281
Continuação
282
Formatado.esp
100
95
90
85
80
909
735
2922
70
2830
75
50
45
822
1162
1200
55
3412
%Transmittance
60
768
1027
65
40
1256
1272
35
3273
30
1624
20
15
1543
25
10
5
0
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
Wavenumber (cm-1)
1800
1600
1400
1200
Anexo 125 - Espectro de IV (ZnSe) do N-alil-6-metoxi-1H-indol-2-carboxamida (132b)
1000
800
600
283
Anexo 126 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do N-alil-6-metoxi-1H-indol-2-carboxamida (132b)
77.16
284
152
144
136
128
120
112
104
96
88
Chemical Shift (ppm)
55.59
94.08
102.42
134.21
155.68
160
122.77
121.93
116.86
112.21
Formatado.esp
80
72
64
56
48
40
32
Anexo 127 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do N-alil-6-metoxi-1H-indol-2-carboxamida (132b)
285
Formatado.esp
100
95
90
85
80
75
1220
55
50
1559
1607
1252
1472
40
1287
45
3260
%Transmittance
954
60
854
3336
1173
65
1043
2871
2929
2960
70
35
30
25
20
15
10
5
0
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
Anexo 128 - Espectro de IV (ZnSe) do N-butil-5,6-metilenodioxi-1H-indol-2-carboxamida (132c)
286
Anexo 129 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do N-butil-5,6-metilenodioxi-1H-indol-2-carboxamida (132c)
160
150
140
130
120
110
100
90
80
Chemical Shift (ppm)
70
60
50
40
31.18
38.54
102.89
99.97
98.52
91.79
120.77
170
131.58
129.87
180
145.75
142.75
161.03
19.51
LuizGustavo_LG231A_CDCl3_C13
13.27
77.16
287
30
20
10
Anexo 130 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do N-butil-5,6-metilenodioxi-1H-indol-2-carboxamida (132c)
288
100
LG191A.SP
98
96
1538
%Transmittance
1406
1650
3254
92
739
824
2924
2953
94
90
88
1638
86
1633
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
Anexo 131 - Espectro de IV (ZnSe) do N-butil-6-metil-1H-indol-2-carboxamida (132d)
800
289
Anexo 132 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do N-butil-6-metil-1H-indol-2-carboxamida (132d)
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
Chemical Shift (ppm)
70
60
50
40
30
20
13.93
22.05
20.28
39.56
101.61
111.77
125.64
122.84
121.58
160.26
134.69
LG 191A Format.esp
31.99
77.16
290
10
Anexo 133 - Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do N-butil-6-metil-1H-indol-2-carboxamida (132d)
291
Formatado.esp
100
95
90
85
80
910
75
%Transmittance
593
3421
45
824
55
1404
2926
2959
60
736
65
50
1219
1246
1311
2860
70
40
1547
3246
35
1633
30
25
20
15
10
5
0
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
Anexo 134 - Espectro de IV (ZnSe) do 6-Bromo-N-butil-1H-indol-2-carboxamida (132e)
800
600
1.50
1.70
1.65
0.88
9
8
0.92 0.85
7
1.413
1.394
1.40
Chemical Shift (ppm)
6
1.96
5
Chemical Shift (ppm)
4
1.35
1.394
6.201
9.810
0.81
1.45
1.60
3.527
3.510
3.477 3.494
7.20
Chemical Shift (ppm)
6.780
7.243
7.622
7.485
7.25
7.50
0.977
1.449
1.430
1.45
2.55
1.654
1.618 1.636
1.449
0.996
0.958
0.97
0.88
1.486
1.598
1.618
1.468
1.654
1.636
7.243
7.240
7.223
7.219
Formatado.esp
7.485
7.260
7.506
292
1.45 2.95
3
2
1
Anexo 135 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6-Bromo-N-butil-1H-indol-2-carboxamida (132e)
293
lg231b.spc
100
98
96
911
2926
94
92
90
820
86
1243
1314
88
3259
%Transmittance
734
82
592
84
80
78
1542
74
3434
76
72
70
68
66
64
1636
3400
3200
3000
2800
2600
2400
2200
2000
1800
Wavenumber (cm-1)
1600
1400
1200
1000
800
600
Anexo 136 - Espectro de IV (ZnSe) do (XX) N-Benzil-6-bromo-1H-indol-2-carboxamida- (132f)
7.10
4.38
7.05
10.600
1.06
0.74
10
9
8
7
2.500
7.00
6.95
Chemical Shift (ppm)
6.782
6.859
6.838
1.84
1.04
6.90
6.85
0.74
6.80
4.330
4.316
7.15
7.003
7.073
0.88
7.180
7.159
7.116
7.053
7.039
7.022
7.003
6.859
6.782
7.20
7.116
7.180
7.159
1.10
6.967
6.952
6.936
6.923
Formatado.esp
Formatado.esp
7.053
7.039
7.022
294
2.00
6
5
Chemical Shift (ppm)
4
3
2
1
0
Anexo 137 - Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do N-Benzil-6-bromo-1H-indol-2-carboxamida- (132f)