III SIMPÓSIO DE ASSISTÊNCIA FARMACÊUTICA
Local: Centro Universitário São Camilo
Data:
21 a 23 de maio de 2015.
IMPORTÂNCIA DA VALIDAÇÃO DE LIMPEZA NA PREVENÇÃO E CONTROLE
DE CONTAMINAÇÕES CRUZADAS
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SANTOS, Nádia L. ; RIBEIRO NETO, Luciane M.
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2
Curso
de
Farmácia
do
Centro
Universitário
São
Camilo.
[email protected]
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Curso de Farmácia do Centro Universitário São Camilo. São Paulo, SP.
São
Paulo,
SP.
Palavras-Chave: Boas práticas de fabricação. Preparações farmacêuticas. Contaminação de
medicamentos. Validação de limpeza.
INTRODUÇÃO
A fabricação de medicamentos requer cuidados que visam o atendimento das necessidades e
expectativas dos pacientes, bem como o atendimento de requisitos regulamentares que assegurarão
que os artifícios que fazem com que a segurança e qualidade do medicamento sejam realizados
adequadamente. As Boas Práticas de Fabricação (BPF) direcionam a produção dos medicamentos
de forma que qualidade e segurança sejam asseguradas. (GOMES; SOUZA, 2010)
A validação de limpeza é utilizada, pois é parte integrante do conjunto de normas que
compõem as BPF de medicamentos, regida atualmente por meio da Resolução da Diretoria
Colegiada n.º 17, de 2010 (BRASIL, 2010), e porque é uma das formas mais eficazes de se controlar
a contaminação e a contaminação cruzada. (ALENCAR; CLEMENTINO; ROLIM NETO, 2006;
GOMES; SOUZA, 2010; SILVA et al, 2012)
Numa planta farmacêutica, a fim de que haja a simplificação da validação dos processos de
limpeza, admite-se a escolha de um produto, denominado de “pior caso”. Este produto é considerado
o mais crítico para remoção e dentre alguns critérios físico-químicos e toxicológicos pode-se dizer que
caso a remoção deste produto seja validada e aprovada, a remoção de todos os outros não validados
também será eficaz. (ALENCAR; CLEMENTINO; ROLIM NETO, 2006)
OBJETIVOS
Ressaltar a importância da validação de limpeza para a prevenção e eliminação da
contaminação cruzada, bem como seu impacto na segurança e qualidade dos produtos
farmacêuticos. Além de, como objetivos específicos, relacionar e discutir as principais etapas para o
desenvolvimento da validação de limpeza, demonstrar a realização da escolha dos pontos de
amostragem e da eleição do pior caso e também calcular os limites de resíduos químico e de
detergente aceitáveis a partir de uma situação hipotética proposta.
METODOLOGIA
A metodologia utilizada foi um estudo de revisão bibliográfica de caráter retrospectivo, de
1.999 até 2.014, juntamente com uma proposta hipotética de determinação de estudo de validação de
limpeza.
Foi realizada a busca de artigos na base de dados Bireme, utilizando-se os descritores
“Cleaning validation” e “Cross contamination” nos idiomas português, inglês e espanhol, além de
realizado um levantamento de artigos da revista da Sociedade Brasileira de Contaminação Cruzada e
das legislações vigentes e revogadas que regem, direcionam e regulam o desenvolvimento da
validação de limpeza.
O material levantado foi analisado e categorizado observando-se data de publicação, objetivo
e detalhes de estudo e foram excluídos os artigos que não eram relacionados com o tema do trabalho
em questão.
Para a realização da determinação hipotética do produto pior caso em um equipamento
multipropósito utilizado usualmente na rota produtiva de produtos farmacêuticos sólidos, o misturador
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em V, foram utilizadas bulas dos produtos selecionados além da consulta à base de dados Merck
Index (MERCK & COMPANY INCORPORATED, 2001).
DESENVOLVIMENTO
A preocupação com a qualidade e segurança na produção farmacêutica, foi mais fortemente
equiparada ao item de eficácia terapêutica a partir da constatação de surtos de iatrogenia
medicamentosa no final da década de 50 e com a contaminação cruzada entre medicamentos nos
anos 60. (TEIXEIRA; BARROS, 2012)
A contaminação cruzada gerou casos como os que levaram ao aparecimento de caracteres
sexuais secundários em crianças e ela se dá, principalmente, pela utilização de equipamentos
compartilhados para diversos medicamentos (de mesma rota produtiva) sem que o procedimento de
limpeza seja efetivo para a retirada dos resíduos. (RAMIREZ; NÓBREGA, 2014)
Os processos de produção farmacêuticos utilizam numa mesma planta fabril um conjunto de
equipamentos multipropósitos, ou seja, equipamentos que são utilizados para a produção de vários
medicamentos (ALENCAR; CLEMENTINO; ROLIM NETO, 2006), como o misturador em V. Ele é um
equipamento utilizado para a homogeinização de preparações de pós e grânulos, após secagem em
estufa e classificação dos mesmos (em um processo de granulação úmida) ou ainda proporcionar o
revestimento de granulados com o lubrificante antes da compressão, a partir da aceleração e
desaceleração dos produtos em processos que não exigem ação mecânica sobre os produtos
misturados. (PRISTA et al, 2011)
Deve-se então, assegurar que resíduos do produto recém-fabricado, ainda porventura
existentes após a limpeza dos equipamentos, não contaminem o produto seguinte. Desta maneira,
acentua-se uma das características principais da validação de limpeza que é envolver tanto o produto
finalizado quanto o próximo produto a ser fabricado no equipamento já limpo. (ALENCAR;
CLEMENTINO; ROLIM NETO, 2006)
Numa planta farmacêutica normalmente são produzidos muitos produtos e é natural que se
queira validar a limpeza dos processos de todos os produtos para assegurar que a remoção de cada
um dos ativos é eficaz por meio da realização do procedimento de limpeza, porém isto se torna
impraticável à medida que crescem as possibilidades de situações distintas de sequências de produto
a ser fabricado e o subsequente. (ALENCAR; CLEMENTINO; ROLIM NETO, 2006; BRASIL, 2006)
Diante deste cenário, a fim de que haja a simplificação da validação dos processos de
limpeza, passou-se a empregar estratégias de agrupamento por produto, onde um grande número de
produtos similares é fabricado nos mesmos equipamentos e que utilizam os mesmos procedimentos
de limpeza. Para tanto, admite-se a escolha de um produto, denominado de “pior caso”, para
representar a limpeza de todos os equipamentos que o grupo de produtos utiliza. Este produto é
considerado o mais crítico para remoção e dentre alguns critérios físico-químicos e toxicológicos
pode-se dizer que caso a remoção deste produto seja validada e aprovada, a remoção de todos os
outros não validados também será eficaz. (ALENCAR; CLEMENTINO; ROLIM NETO, 2006)
O pior caso é formado pelo contaminante (produto manipulado previamente na respectiva
linha de produção e que poderia vir a contaminar o subsequente) e o produto subsequente (produto
que ao ser contaminado levaria ao paciente a maior dose do contaminante em questão). (BRASIL,
2006)
O melhor candidato a contaminante é aquele que apresenta a melhor combinação de
algumas propriedades, tais como as que seguem: menor solubilidade no solvente utilizado no
procedimento de limpeza; maior dificuldade para remoção, segundo a experiência dos operadores
que realizam a limpeza; maior toxicidade e menor dose terapêutica. (BRASIL, 2006)
O candidato a melhor produto subsequente, por sua vez, é aquele que apresentar o menor
valor para a razão: menor tamanho de lote/maior dose terapêutica. Este é assim escolhido, devido ao
seu maior potencial de causar algum dano caso ocorra alguma contaminação cruzada, pois seu
menor lote caracterizará uma maior contaminação, em porcentagem (%), e sua maior dose
terapêutica leva a concluir que maior quantidade do contaminante será ingerida pelo paciente que
fizer uso do medicamento. (BRASIL, 2006)
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A execução da validação de limpeza, utilizando a escolha de um produto pior caso, está,
portanto, inerente à fabricação de qualquer produto farmacêutico e reduz os riscos de contaminação,
agregando qualidade e segurança ao produto final. (PERES, 2001)
Na determinação hipotética do caso de validação de limpeza utilizando o misturador em V,
foram selecionados alguns pontos de amostragem conforme os critérios: pontos críticos de limpeza
pelo material de constituição, pontos críticos para limpeza devido ao design do equipamento e os
pontos representativos para a área total do equipamento.
Os produtos selecionados para o desenvolvimento do caso foram: Furosemida 40 mg,
Captopril 25 mg, Cloxazolam 2 mg, Omeprazol 20 mg, Diclofenaco Sódico 100 mg, Ácido
acetilsalicílico 300 mg e Hidroclorotiazida 25 mg.
Com a utilização de um estudo de validação de limpeza, a partir do emprego de um pior caso,
42 estudos que teriam que ser desenvolvidos se resumem em apenas 1 (um) estudo.
Isto é possível, pois assume-se que, se o procedimento de limpeza empregado no equipamento foi
eficaz a ponto de reduzir os valores de resíduo para níveis aceitáveis, qualquer outra hipótese de
produção, mesmo não validada, exibirá também valores aceitáveis empregando-se o mesmo
procedimento de limpeza. (ALENCAR; CLEMENTINO; ROLIM NETO, 2006)
Com o desenvolvimento de cálculos matemáticos e da utilização de alguns parâmetros
previamente determinados, tais como: dose mínima diária, dose máxima diária, tamanho de lote,
peso médio, área da rota utilizada em contato com o ativo e área a ser amostrada, foi possível
realizar também a determinação dos resíduos aceitáveis para o caso hipotético e que, portanto, não
causariam impacto na segurança e qualidade do produto.
CONCLUSÃO
A validação de limpeza se trata de uma importante ferramenta para a prevenção e eliminação
da contaminação cruzada, visto que seus estudos garantem a reprodutibilidade dos resultados
obtidos para os limites de resíduos a serem encontrados após a execução do procedimento de
limpeza.
Com o emprego desta BPF, pode-se diminuir os impactos negativos na segurança e
qualidade dos produtos farmacêuticos, visto que os riscos de as contaminações cruzadas existirem e
causarem dano no indivíduo também serão minimizadas. Com ela é possível verificar e atestar a
efetividade e qualidade do procedimento de limpeza utilizado para os equipamentos e utensílios de
produção de medicamentos assegurando assim, que os procedimentos de limpeza removem de
forma eficiente e a níveis aceitáveis, previamente determinados, os resíduos de ativo dos produtos
anteriores e de resíduos de detergente dos agentes de limpeza utilizados. O conjunto destas ações e
das demais BPF é fundamental para garantir a qualidade dos medicamentos.
Ressalta-se também a importância da determinação de um pior caso no desenvolvimento da
validação de limpeza, que faz com que o número de estudos seja diminuído e que o critério mais
crítico seja empregado para todos os produtos da rota de produção.
A partir do caso hipotético descrito, o produto determinado como contaminante e o produto
determinado como contaminado foram, respectivamente, Cloxazolam 2 mg e Ácido acetilsalicílico 300
mg. Para o equipamento selecionado, um misturador em V, os limites de resíduos de ativo e
detergente aceitáveis foram de no máximo, respectivamente, 0,0396 µg/mL e 237,3345 µg/mL. Com a
descrição deste caso hipotético foi possível demonstrar quais são as etapas requeridas para o
desenvolvimento da validação de limpeza e como as mesmas são realizadas.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÊNCIA SANITÁRIA. Resolução RDC nº 17, de 16 de abril de 2010.
Estabelecer os requisitos mínimos a serem seguidos na fabricação de medicamentos para padronizar
a verificação do cumprimento das Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos (BPF) de uso
humano durante as inspeções sanitárias. Diário Oficial [da] República Federativa do Brasil,
Brasília, 19 abr. 2010. Seção 1.
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ALENCAR, João Rui Barbosa de; CLEMENTINO, Maria Roseane dos Anjos; ROLIM NETO, Pedro
José. Validação da limpeza de equipamentos numa indústria de medicamentos: Estratégia para
escolha do "pior caso". Revista Brasileira de Farmácia, São Paulo, v. 87, n. 1, p.13-18, 2006.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Gerência Geral de Inspeção e Controle de
Medicamentos e Produtos. Guias relacionados à Garantia da Qualidade. Brasília: Agência Nacional
de Vigilância Sanitária, 31 outubro 2006.
GOMES, Maria Luiza Pinheiro Costa; SOUZA, Scheilla Vitorino Carvalho de. Validação de método
para determinação de resíduos de amoxicilina aplicado à validação de limpeza em indústria
farmacêutica de penicilânicos. Química Nova, São Paulo, v. 33, n. 4, p.972-977, 2010.
MERCK & COMPANY INCORPORATED (EUA). The Merck Index®. 13 ed. Nova Jersey: Merck &
Co. Inc., 2001.
PERES, L.P. Validação dos processos de limpeza na indústria farmacêutica. Revista Fármacos &
Medicamentos, São Paulo, v. 3, n. 13, p. 20-23, 2001.
PRISTA, L. Nogueira et al. Tecnologia farmacêutica. 8. ed. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian Serviço de Educação e Bolsas, 2011. 2 v. p. 354-359.
RAMIREZ, Caroline Moura; NOBREGA, Armi Wanderley. Determinação simultânea de resíduos de
etinilestradiol e gestodeno em superfícies de equipamentos de produção. Revista de Ciências
Farmacêuticas Básica e Aplicada, Araraquara, v. 35, n. 1, p.97-103, 2014.
SILVA, Alexsandro da et al. Validação de limpeza de equipamentos multipropósitos da linha de
manipulação de comprimidos por granulação úmida: caso da Furosemida. Revista de Ciências
Farmacêuticas Básica e Aplicada, Araraquara, v. 33, n. 2, p.299-306, 2012.
TEIXEIRA, Mônica de Oliveira Sotero; BARROS, Kleber Vânio. Análise de risco na indústria
farmacêutica. 2012. 17 f. TCC (Graduação) - Curso de Farmácia, Universidade Federal de Ouro
Preto, Ouro Preto, 2012.
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