Infecção de suínos com Ebolavírus subtipo Reston: uma revisão breve
[Swine infection with Ebolavírus subtype Reston: a brief review]
Tânia R. P. Freitas1* e Tânia M. P. Lyra2
1. PhD em Biologia Molecular. Pesquisadora em Ciências Exatas e da Natureza.
Laboratório Nacional Agropecuário, LANAGRO/MG, Ministério da Agricultura,
Pecuária e Abastecimento, MAPA. Pedro Leopoldo, MG, Brasil. E-mail:
[email protected] *Autor para correspondência
2. PhD em Saúde Animal, Consultora em Defesa Agropecuária. Confederação Nacional
de Agricultura e Pecuária do Brasil, CNA. Brasília, DF. Brasil. E-mail:
[email protected]
Resumo
Em 2008, o Ebolavirus subtipo Reston (RESTV) foi isolado em suínos em co-infecção
com o vírus da síndrome respiratória e reprodutiva de suínos (PRRSV- família
Arteriviridae) em granjas de suínos das Filipinas e na China. Em infecções
experimentais distintas os suínos infectados com o RESTV não apresentaram
sintomatologia clínica, mas, partículas virais viáveis foram encontradas em tecido
alveolar nasofaríngeo, sugerindo o potencial de transmissão do vírus por aerossóis. Os
suínos foram considerados reservatórios do RESTV e possíveis transmissores do vírus
entre os suínos e outros animais suscetíveis incluindo humanos.
Esta breve revisão apresenta alguns estudos sobre a infecção de suínos com RESTV,
acentuando a importância de prevenir a infecção de suínos com o Ebolavirus, que além
dos prejuízos econômicos inerentes à sanidade animal, alcança a segurança alimentar e
a saúde pública.
Co-infecções com vírus imunossupressores podem permitir a
emergência de “novas” viroses em rebanhos suínos tornando imperiosa a análise de
risco entrada no país de suínos e seus produtos derivados oriundos das regiões afetadas
pelo Ebola vírus.
Palavras – chave: Ebolavírus Reston, Suínos, Alerta e Prevenção.
Abstract:
In 2008, the Ebolavirus Reston subtype (RESTV) was isolated in pigs in coinfection with the virus of reproductive and respiratory syndrome pigs (PRRSV Arteriviridae family) in pig farms in the Philippines and China. In different
experimental infections pigs infected with RESTV showed no clinical symptoms, but
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viable viral particles were found in nasopharyngeal alveolar tissue, suggesting the virus
transmission via aerosols
Pigs were considered RESTV’s reservoirs and possible virus transmitters
between pigs and other susceptible animals including humans. This brief review
presents some studies on the RESTV pigs infection, highlighting the importance of
prevention of Ebolavirus infection in pigs, which besides the economic losses inherent
to the animal health, reaches the food safety and the public health. Co-infections with
immunosuppressive virus could allow the emergence of "new" viruses in swine herds
becoming imperious the entrance risk analysis of pigs and pig products in country
originating from the regions affected by the Ebola virus.
Key words: Ebolavirus Reston, Swine, Alert and Prevention.
Introdução
A família Filoviridae abriga duas espécies de vírus: o vírus de Marburg
(Marburgvirus) e o vírus Ebola (Ebolavirus). Estas espécies apresentam características
distintas no perfil sorológico, bioquímico e genético (BEER et al. 1999). Os
Marburgvirus e os Ebolavirus possuem um genoma RNA não segmentado com
polaridade negativa, pertencem à família Filoviridae que está inserida na ordem
Mononegavirales. O RNA genômico possui peso molecular de 19kb e abriga sete genes:
nucleoproteína (NP), P proteína (VP35), matriz proteína (VP40), glicoproteína (GP),
segunda nucleoproteína (VP30), proteína associada como o envelope (VP24) e a RNA –
Polimerase dependente de RNA (L) que estão distribuídos no seguinte arranjo 3’-NPVP35- VP40-GP-VP30-VP24-L-5’ (IKEGAMI et al., 2001). O gene GP dos vírus Ebola
são encontrados em duas formas compartilhando seqüências terminais NH2 idênticas: a
glicoproteína secretada (sGP) e a glicoproteína transmembrana GP (LEE, SAPHIRE,
2009). Os Ebolavirus foram subdivididos em cinco subtipos baseado nas significantes
diferenças na antigenicidade e na seqüência de nucleotídeos no genoma: Zaire (EBOZ),
Sudão (EBOS), Reston (RESTV) e o vírus da floresta Tai – Costa do Marfim (TAFV) e
o Bundibugyo (TOWNER et al., 2008).
O vírus de Marburg foi isolado pela primeira vez em 1967, na cidade de
Marburg e em seguida nas cidades Frankfurt, ainda na Alemanha e na cidade de
Belgrado (antiga Yugoslávia) em profissionais que trabalhavam em laboratório e
manipularam tecidos e sangue de um macaco (Cercopithecus aethiops) importado de
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Uganda. No total 31 pessoas foram infectadas das quais sete pessoas morreram
(CARROLL et al. 2013).
O vírus Ebola por sua vez, foi isolado em 1976 em dois surtos ocorridos quase
que simultaneamente em dois países africanos: Sudão e Zaire, atual República
Democrática do Congo (RDC). Nesses surtos foram registrados mais de 550 casos e
mais de 430 óbitos associados a doença do vírus Ebola (BEER et al., 1999).
Após 18 anos, os Marburgvirus e os Ebolavirus re-emergem em distintos surtos
de febre hemorrágica no continente Africano. Evidenciando o agressivo surto do
Marburgvirus em Angola no ano de 2004 que resultou em alto índice de mortalidade
infantil (TOWNER et al., 2006). Em 2014 vários surtos de febre hemorrágica
associados aos Ebolavirus em países do oeste africano especialmente Guine, Serra Leoa
e Libéria com mais 11.000 mortos, gerou grande comoção e pânico de disseminação do
vírus em todo o mundo (http://www.cdc.gov/vhf/ebola/outbreaks/2014-west-africa).
A principal forma de transmissão entre os primatas entre os primatas humanos e
não humanos foi associada ao contato direto e/ou indireto com secreções, excreções,
tecidos, especialmente o sangue, de pessoas e animais infectados (BEER et al., 1999;)
Após a investigação em várias espécies de animais silvestres que pudessem abrigar o
vírus na natureza, o morcego das frutas da família Pteropodidae foi considerado um
possível reservatório do vírus (TANIGUCHI et al., 2011).
Em decorrência da vigilância ativa severa realizada pelos Estados Unidos em
pesquisas laboratoriais, no final da década de 80, foi descrito, um novo subtipo do
Ebolavirus - subtipo Reston (RESTV), assim denominado porque foi descoberto na
cidade de Reston, no estado da Virgínia, nos Estados Unidos da América (EUA). O
RESTV foi identificado co-infectando com o vírus da febre hemorrágica símia – VFHS
da família Arteriviridae, macacos Cynomolgus importados das ilhas Filipinas. Esta foi a
primeira vez que um Ebolavirus foi identificado em macacos não africanos e fora da
África (MIRANDA; MIRANDA, 2011).
Em 2008, o vírus RESTV foi identificado em co-infecção com vírus da síndrome
respiratória e reprodutiva dos suínos - PRRSV da família Arteriviridae em rebanhos de
suínos nas ilhas Filipinas e na China (MIRANDA; MIRANDA, 2011; PAN et al.,
2014). Países produtores de suínos estão em alerta pelo risco dos suínos serem
reservatórios naturais de um vírus Ebola e a transmitirem ao seres humanos e outros
animais.
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A infecção de suínos com o RESTV foi enfocada nesta breve revisão, pois uma
infecção com Ebolavirus além dos problemas inerentes à saúde animal culmina com
implicações com a saúde pública (GIL et al., 2009). Também foi considerado,
necessidade de alerta sobre o risco das co-infecções com vírus imunossupressores que
permitem a emergência de outras viroses nos rebanhos suinicolas.
A identificação do vírus Ebola Reston em macacos cynomolgus
Em outubro de 1989, um surto de febre hemorrágica acometeu macacos
cynomolgus “Macaca fascicularis” na estação de quarentena da empresa americana
Hazleton Research Products na cidade de Reston no estado da Virgínia, EUA. Segundo
Jahrling et al. (1990), 100 macacos cynomolgus foram levados para o galpão F de
quarentena onde já haviam cerca de 500 cynomolgus, todos de origem não africana. Em
um mês alguns animais morreram e outros adoeceram e foram sacrificados. Os achados
de necropsia (esplenomegalia, aumento dos rins e órgãos hemorrágicos e uma grande
aumento na taxa de desidrogenase láctica no soro) sugeriram uma virose fatal para os
símios: a febre hemorrágica símia (FHS, Arteriviridae). O diagnóstico laboratorial
confirmou a infecção dos animais pelo vírus da FHS (VFHS).
Paralelamente, por um exame de microscopia eletrônica foi observada a
presença de Filovirus nos tecidos analisados. Estudos seguintes identificaram a coinfecção como um vírus do gênero Ebolavírus que foi denominado Reston (RESTV),
nas amostras anteriormente colhidas foram novamente estudadas o que permitiu o
isolamento do Ebolavirus também nas amostras do galpão F. O RESTV foi patogênico
para os macacos infectados, no entanto, esta cepa viral não causou doença nos seres
humanos comprovadamente infectados pelo vírus pela presença de anticorpos contra o
RESTV (ROLLIN et al., 1996).
Em 1990 e 1992, o RESTV foi diagnosticado em primatas oriundos das ilhas
Filipinas na cidade Alicia no estado do Texas, EUA e na cidade de Sienna na Itália, em
surtos de febre hemorrágica símia. Em 1996, foi descrito um novo surto do RESTV em
solo americano em macacos importados das Filipinas, novamente na cidade de Alicia no
Texas (MIRANDA et al., 2002)
O rastreamento da infecção com RESTV em todos os surtos apontou para o
mesmo criatório de macacos a 40 km de Manila capital filipina. O mecanismo de
disseminação pelo qual o RESTV se manteve ou foi re-introduzido no criatório, não foi
esclarecido. Mas, dentro das estações e entre as salas de quarentena americana a
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disseminação do vírus via aerógena foi sugerida (JAHRLING et al., 1996; MIRANDA
et al., 2002; MARSH et al., 2011).
A infecção experimental de cynomolgus só com o RESTV desencadeou nesses
animais uma doença similar a doença provocada em humanos e macacos quando
infectados com os subtipos EBOZ e EBOS. Os principais eventos patológicos
diagnosticados foram anorexia, descarga nasal, esplenomegalia e hemorragias
petequiais na face e severa hemorragia subcutânea. Entretanto, partículas virais foram
observadas nas células alveolares intersticiais e nos alvéolos sugerindo o potencial para
a geração de aerossóis infecciosos (JAHRLING et al., 1996).
Ebola Reston em suínos
Em 2008, uma doença aguda em rebanhos suínos causando problemas
respiratórios e aborto em múltiplos surtos nas ilhas Filipinas levou o país pedir ajuda
americana para diagnóstico (NORMILE, 2009). O vírus da síndrome respiratória e
reprodutiva (PRRSV) foi identificado e pelo seqüenciamento da gene NSP2 mostrou
homologia com os isolados da cepa chinesa da PRRSV atípica. Entretanto, a inoculação
de macerado de linfonodos de animais mortos pelo PRRSV em células de linhagem
Vero desencadeou efeito citopático. As células Vero são refratárias ao PRRSV e não
poderia sofrer efeito citopático.
Uma nova investigação molecular levou ao a
descoberta dos genes L de Ebolavirus Reston. Imediatamente as amostras foram levadas
para laboratório de segurança nível quatro e os exames específicos foram feitos e
comprovaram que os animais estavam também infectados com Ebola vírus Reston. É
interessante acrescentar que em algumas amostras forma identificados genoma de
Circovirus suíno tipo-2 e Teschovirus suíno tipo-1 (BARRETTE et al., 2009)
O vírus isolado de tecidos de animais mortos dos rebanhos de suínos das
Filipinas foi inoculado experimentalmente em suínos saudáveis de cinco semanas. Os
animais inoculados se infectaram, mas não apresentaram sinais clínicos da doença.
Contudo, a replicação do vírus nos órgãos internos dos animais e nos tecidos alveolares
nasofaringes foi registrada (MARSH et al., 2011) .
Em Xangai, China, Pan e colaboradores (2014) demonstraram por métodos
moleculares que 2,92% (4/137) de amostras de baço de suínos que morreram
apresentando sinais clínicos da PRRS atípica no período de fevereiro a setembro de
2011 eram positivas e abrigavam seqüências do vírus Ebola Reston. Todos os suínos
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positivos tinham menos de oito semanas de idade e estavam co-infectados com PRRSV
(PAN et al., 2014).
Discussão
A identificação do Ebolavirus RESTV em macacos que apresentavam sintomas
agudos da febre hemorrágica símia (ou em inglês como é mais citado, Simian
Hemorrhagic Fever – SHF) na unidade de Reston na Virginia, EUA inicialmente
ocorreu pela observação de partículas virais pela microscopia eletrônica que remetiam
ao formato longo tubular típico do Filovirus (JAHRLING et al., 1990). Estas amostras
examinadas em seguida por ELISA (Enzymatic linked immunosorbent assay) de
captura confirmaram a presença do Ebolavirus, entretanto, antes dessa observação,
todos os esforços eram para a demonstração da presença do vírus da SHF (SHFV), vírus
que pertence à família Arteriviridae (JAHRLING, 1990). As pessoas que trabalhavam
com os macacos infectados com RESTV não desenvolveram a doença clínica, mas, se
infectaram com o vírus. A infecção foi demonstrada pela produção de anticorpos IgG
contra o RESTV (JAHRLING, 1990).
Nos suínos a infecção com RESTV foi diagnosticada de forma inesperada, pois
primordialmente a investigação era dirigida para síndrome respiratória e reprodutiva dos
suínos ou em inglês como é mais conhecida, Porcine respiratory and reproductive
syndrome - PRRS. Essa doença é causada pelo vírus da PRRS (PRRSV) que também é
um membro da família Arteriviridae, ou seja, parente próximo do SHFV, citado
anteriormente (DIETZE et al., 2011)
É importante saber que a PRRS atípica foi definida pelo alto poder de virulência
e patogenia do vírus (Highly Virulent PRRS virus ou HVPRRV). E, desde 2006, o
HVPRRV se disseminava pelos rebanhos suínos da china, do Vietnam, Filipinas e
Tailândia (BARRETE et al, 2009). Em 2010, HVPRRV foi identificado em surtos na
República Democrática e Popular do Laos e o Camboja enquanto causava uma epidemia
sem precedentes na Tailândia (DIETZE et al., 2011).
Amostras de tecidos positivas para PRRSV foram inoculada em células de
linhagem Vero que são sabidamente refratárias a este Arterivirus, a ocorrência do efeito
citopático levou a uma nova investigação molecular que permitiu a detecção de
seqüências nucleotídicas do RESTV. Nessas amostras também foram detectadas
seqüências genômicas do vírus CVS-II com potencial imunossupressor e do
Teschovirus suíno ou Porcine teschovirus tipo I, da família Picornaviridae que é o
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agente patológico associado à doença de Teschen ou encefalomielite suína (BARRETE
et al., 2009; DENG et al., 2012).
Na China a busca pelo RESTV nos surtos da infecção atípica do PRRSV foi
diretamente molecular (PAN et al., 2014). A caracterização e análise filogenética RNA
genômico do RESTV identificado em Xangai em 2008 mostrou uma similaridade
seqüência de 96,1 - 98,9 % quando comparado com vírus Ebola Reston descoberto nas
ilhas Filipinas em macacos e porcos. Uma das seqüências analisadas era bem próxima
do de seqüências de RESTV isolados dos porcos nas Filipinas, mas, três seqüências
apresentaram divergências e um distanciamento genético que evidencia mutações ou
divergência na origem genética nos genes seqüenciados um aspecto molecular que
apontam para uma evolução polifilética, ou seja, diferentes ancestrais e não um
ancestral comum a todos os vírus (BARRETE et al., 2009).
A transmissão do vírus de suínos para humanos foi sugerida por Morris (2009),
baseada nas informações do governo das Filipinas sobre a infecção de trabalhadores que
tiveram contato com os animais infectados: em 23 janeiro de 2009, uma pessoa que teve
contato com um suíno doente apresentou anticorpos IgG contra o vírus Ebola Reston.
Uma semana depois, em 30 de janeiro, mais quatro pessoas apresentaram anticorpos
contra o Ebola Reston: dois trabalhadores de granja em Bulacan, um trabalhador de
granja em Pangasinan, em um trabalhador do frigorífico em Pangansinan, essas pessoas
tiveram contato direto com porcos doentes. Pan et al., 2014, consideraram que o papel
do suíno como hospedeiro incidental ou como parte do ciclo de transmissão ainda
precisa ser determinada.
O Ebola Reston foi transmitido para os seres humanos sem ocasionar doença
clínica, contudo, a afirmação que o RESTV não causa doença em seres humanos tem
sido considerada precipitada, pois, além do número pequeno de pessoas que se
infectaram, eram indivíduos saudáveis. A infecção de outros agrupamentos de pessoas
de idade variadas e condições imunológicas diversas como mulheres grávidas e crianças
e indivíduos com comprometimento do sistema imune e/ou com condições inferiores de
saúde, não foram analisadas (GIL et al., 2009; MORRIS, 2009;
MIRANDA;
MIRANDA, 2011).
As co-infecções detectadas nos macacos Cynomolgus (SHFV e RESTV) em
1989, em Reston, EUA e as co-infecções de suínos (PRRSV e RESTV) nas Filipinas e
na China, 2008 ressaltam em comum, a presença do Ebolavirus e do Arterivirus, uma
vez que tanto SHFV e PRRSV pertencem ao mesmo grupo.
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Pan et al. (2014) sugerem que é possível que a co-infecção Ebola Reston tenha
contribuído para severidade da PRRS atípica que se espalhou pela Ásia, uma vez que
quando o RESTV foi inoculado em suínos saudáveis não gerou a doença clínica nem
febre hemorrágica (DIETZE et al, 2011). No entanto, o oposto também pode ser
sugerido pelo menos em macacos e que a infecção desses animais com esse Arterivirus
tenha favorecido a infecção com o Ebolavirus, uma vez que o RESTV quando inoculado
isoladamente em macacos causou a doença do Ebola clínica, similar a que ocorria nas
infecções macacos quando infectados com os subtipos EBOZ e EBOS.
Os Arterivirus como PRRSV podem interferir no sistema imunológico dos
suínos e desencadear uma resposta imune inata antiviral fraca por interferir no
metabolismo do Interferon tipo I e conseqüentemente uma fraca resposta imune
adaptativa (ZHOU et al., 2012). E os Ebolavirus também interferem tanto na resposta
imune de inata com adaptativa, desequilibrando toda a resposta imune, como se
processa nos choques sépticos (BRAY; MAHANTY, 2003).
Essas informações alertam para a prevenção e o cuidado na manipulação de
amostras que chegam para o diagnóstico e/ou investigação de um vírus ou virose
específica, pois quando uma virose emerge ou re-emerge apresentando ou agravando
um quadro clínico a possibilidade de uma mutação genômica viral que levaria a esse
novo quadro clínico deve ser pensada. Mas não se deve descartar o risco que a coinfecção com outro vírus ou com um agente ou fator imunossupressores favoreça o
agente patogênico primário associado ao quadro clínico.
Conclusões.
Nos Estados Unidos foi isolado um vírus do gênero Ebolavírus, denominado
Reston (RESTV) em amostras de macacos oriundos das Filipinas que apresentavam
sinais clínicos de febre hemorrágica símia, causada pelo vírus da FHS (família
Arteriviridae).
O RESTV foi isolado em amostras de suínos oriundos das Filipinas que,
concomitante, apresentavam um quadro agudo da síndrome respiratória e reprodutiva
suína - PRRS. Essa doença é causada pelo vírus da PRRS (família Arteriviridae). Surtos
da PRRS atípica foram citados na mesma ocasião na China, Vietnam, Laos, Tailândia.
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A identificação do RESTV em suínos numa investigação dirigida para PRRS
alerta para a necessidade de análise de risco de suínos e produtos de suínos procedentes
das áreas afetadas pelo Ebolavirus.
Além de realização da análise de risco como primeira barreira para evitar a
introdução da infecção no país, a segunda barreira representada pelo controle bagagens
dos passageiros procedentes das áreas de risco, deve ser reforçada.
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