OS GENES NAS POPULAÇÕES
Augusto Schneider
Faculdade de Nutrição
Universidade Federal de Pelotas
GENÉTICA POPULACIONAL
Estudo dos genes e frequência dos alelos nas populações
EQUILÍBRIO DE HARDY-WEINBERG
20 Individuos
12 AA – 24 cópias do A
4 Aa – 4 cópias do A
4 aa – 0 cópias do A
AA = p2 = 0.7 = 0.49
aa = q2 = 0.3 = 0.09
Aa = 2pq = 2 x 0.7 x 0.3 = 0.42
24 + 4 + 0 = 28 cópias do A
12 AA – 0 cópias do a
4 Aa – 4 cópias do a
4 aa – 8 cópias do a
Frequência genotípica
0 + 4 + 8 = 12 cópias do a
28 + 12 = 40 cópias de A e a
A = 28/40 = 0.7
a = 12/40 = 0.3
Frequência alélica
EQUILÍBRIO DE HARDY-WEINBERG
Fibrose cística
Controle da dieta ajuda a reduzir o risco de morte
Deficiência no transporte de sódio
CFTR (cystic fibrosis transmembrane receptor)
1600 mutações associadas a fibrose cística
Frequência de alelos causadores de doença:
0.02
Frequência de alelos normais:
0.98
Frequência fenotípica
HERDABILIDADE
Herdabilidade = é a proporção da variação fenotípica explicada
pela carga genética individual.
Doença coronariana, pressão alta, diabetes, câncer e outras
doenças crônicas tendem a agregar entre familias e tem um nivel
de herdabilidade.
HERDABILIDADE
Genótipo
Ambiente
Fenótipo
Desenvolvimento
Predisposição a doenças
HERDABILIDADE
CARACTERÍSTICAS
Descontinua
Tolerante
Intolerante
Monogênica
(erros inatos do metabolismo)
Continua
10
IMC
Poligênica
50
CARATERISTÍCAS
Exemplo:
Dislipidemia
Estudo identificou 95 regiões (GENES) associadas a perfil lipídico
aabbccdd
Aabbccdd
aaBbccdd
aabbCcdd
aabbccDd …
AABBCCDD
CARATERISTÍCAS
DERIVA GENÉTICA
Gargalo genético
Fixa alelos favoráveis
a sobrevivência da população
DERIVA GENÉTICA
DERIVA GENÉTICA
Domesticação de animais para leite – 11.000 anos atrás
Fermentação para reduzir o teor de lactose a niveis toleráveis
Mutação surgiu que permitiu digerir lactose na vida adulta
SNP – mudança de C para T perto do gene da lactase
Surgiu na região que hoje é a Hungria
MITOSE/MEIOSE
Gametas formados
Recombinantes e
não recombinantes
RECOMBINAÇÃO HOMÓLOGA
A
B
C
D
E
F
G
H
a
b
c
d
e
f
g
h
A
B
C
D
e
f
g
h
a
b
c
d
E
F
G
H
DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO
DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO
Quanto mais distantes no cromossomo maior a chance de ocorrer recombinação
DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO
1% de recombinação = 1 centimorgan
DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO
1% de recombinação = 1 centimorgan
Em humanos = 1 milhão de pares de base
DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO
Dificil diferenciar se estão muito distantes
em um mesmo cromossomo
ou em cromossomos diferentes
HAPLÓTIPOS
Combinação de alelos em posição adjacentes que são transmitidos
juntos – Em desequilíbrio de ligação
Podem ser SNPs estatisticamente associados
Identificam vários sítios polimórficos em uma determinada região
HAPLÓTIPOS
6.000 pares de base
20 nt ≠
HAPLÓTIPOS
A presença de 1 SNP em uma região pode prever a ocorrência de outros SNPs na vizinhança
Correlação alta identificada pelo projeto
Permite a redução de custo – Em vez de sequenciar todo o genoma identifica os SNPs chave
O grau de associação varia em diferentes regiões do genoma
A informação de 10 milhões de SNPs pode ser identificada
precisamente por 100.000 SNPs chave
Mais barato e prático – cabe em um chip de 1mm2
HAPLÓTIPOS
HAPLÓTIPOS
CDK5 (Cyclin depent kinase 5)
Associada a doença de Alzheimer
POSIÇÃO DOS SNPS
LOCALIZAÇÃO DOS SNPs
Grau de associação varia ao longo do cromossomo
MAPEANDO A POPULAÇÃO
PROJETO HAPMAP
3.9 milhões de SNPs
270 amostras de DNA
4 diferentes grupos étnicos
http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov
Número de SNPs
NÚMERO DE SNPS
Frequência do menor alelo
É significante biologicamente quando é presente acima de 1%
MUDANÇAS ENTRE POPULAÇÕES
Afro-americanos
Asiáticos
Europeus-americanos
Hispânicos-latinos
MUDANÇAS ENTRE POPULAÇÕES
DOENÇAS E ASSOCIAÇÃO GENÉTICA
Bases para uma doença ser considerada genética:
1)  Quando 1 individuo exibe, sua prole tem maior propensão em exibir a
doença do que a população geral;
2)  Gêmeos idênticos apresentam mais a doença do que gêmeos não idênticos;
3)  Não se espalha em individuos no mesmo ambiente;
4)  Populações diferentes tem taxas diferentes de incidência da doenca;
5)  Tendem a aparecer em uma idade pré-determinada;
6)  Normalmente tambem são observadas em animais;
7)  Existe uma correlação entre a incidência da doença e o gene defeituoso.
ASSOCIAÇÃO COM DOENÇAS
Método do gene candidato
Gene previamente associado com a doença
Estudos polimorfismos que este gene apresenta
Exemplo:
PPARG e KCNJ11 – Alvos de medicamentos anti-diabetes
Mutações associadas com o risco de desenvolver a doença
ASSOCIAÇÃO COM DOENÇAS
Nível de associação
Genome wide association studies
Pessoas com o transtorno vs. Pessoas saudáveis
40 marcadores identificados para DT2
SNPs
Published
Genome-Wide
Associations
Published G
enome-­‐Wide A
ssociaCons tthrough
hrough 112/2012
2/2012 -8
Published
categories
Published GWA
GWA at
at p≤5X10
p≤5X10-­‐8 ffor
or 117
7 ttrait
rait categories NHGRI GWA Catalog www.genome.gov/GWAStudies www.ebi.ac.uk/fgpt/gwas/ TIPOS DE HERANÇA
Autossomica recessiva
1)  Precisa ter os dois pais afetados/portadores
2)  Pais heterozigotos 25% dos filhos afetados
3)  Pais afetados 100% dos filhos afetados
TIPOS DE HERANÇA
Autossomica dominante
1)  Filhos afetados tem ao menos 1 pai afetado
2)  Se 1 pai é afetado, 50% dos filhos serão afetados
ia
m
e
l
ero cidos
t
s
e
l
rco 00 nas
e
p
i
H
m 5 LDLR
e
1
o
a
Afet tação n
Mu
TIPOS DE HERANÇA
Dominante ligada ao X
Dominante
Recessivo
Afetado
Nao afetado
TIPOS DE HERANÇA
Dominante ligada ao X
Recessivo
Afetado
Nao afetado
Dominante
TIPOS DE HERANÇA
Recessiva ligada ao X
Dominante
Recessivo
Afetado
Nao afetado
Portador
a1
t
e
f
A
ilia scidos
f
o
Hem .000 na
0
em 1
TIPOS DE HERANÇA
DNA mitocondrial