SÍNTESE DE PARTÍCULAS ESFÉRICAS E POROSAS COM
ESTRUTURA CASCA-NÚCLEO DE POLI(ÁLCOOL
VINÍLICO)/POLI(ACETATO DE VINILA) COM TAMANHO E
DENSIDADE CONTROLADOS
Felipe B. Cordeiro1, Luciana S. Peixoto1, Príamo A. Melo1, Márcio Nele2, José Carlos Pinto1*
1
Programa de Engenharia Química / COPPE / UFRJ – Caixa Postal 68502, CEP: 21941-972 Rio de Janeiro – RJ –
Brasil, *[email protected];
2
Departamento de Engenharia Química / Escola de Química - Universidade Federal do Rio de Janeiro
[email protected]
Em um trabalho anterior[1,2], partículas esféricas com estrutura casca-núcleo de poli(álcool vinílico)/poli(acetato de
vinila), PVA/PVAc, apresentando morfologia regular, foram desenvolvidas para serem usadas na embolização de
tumores e aneurismas. Apesar do ótimo desempenho clínico, essas partículas de PVA/PVAc possuem elevada
densidade, dificultando a aplicação do produto durante a embolização devido à rápida deposição no frasco de preparo
da suspensão e no catéter. Assim, este trabalho apresenta o desenvolvimento de uma metodologia para a obtenção de
partículas de PVA/PVAc menos densas, com morfologia esférica controlada e estrutura casca-núcleo. A estrutura cascanúcleo foi obtida através da hidrólise parcial do PVAc produzido por polimerização em suspensão. A porosidade foi
obtida pela adição de solvente não tóxico (heptano) na etapa de polimerização em suspensão, seguida por uma etapa de
expansão das partículas após o término da polimerização.
Palavras-chave: casca-núcleo, densidade, poli(álcool vinílico), poli(acetato de vinila), porosidade.
Synthesis of Poly(Vinyl Acetate)/Poly(Viny Alcohol l) Spherical and Porous Particles with Core-Shell Structure,
Controlled Size and Density
In a previous work[1,2], spherical core-shell poly(vinyl acetate)/poly(vinyl alcohol) (PVAc/PVA) particles with regular
morphology were developed for use as embolic agents in vascular embolization procedures. Although the clinical
performance of the produced particles was regarded as excellent, the PVAc/PVA particles have high density which
difficults the embolization procedure due to the short settling time of the polymer beads in the polymer suspension and
in the catheter. Therefore, this work presents the development of a methodology to obtain controlled spherical coreshell PVAc/PVA particles with reduced density. The core-shell structure was obtained through the partial hydrolysis of
the PVAc produced by suspension polymerization. The porosity was manipulated through addition of an atoxic organic
solvent (heptane) at the suspension polymerization stage and through expansion of the polymer beads at the end of the
polymerization process.
Keywords: core-shell, density, poly(vinyl alcohol), poly(vinyl acetate), porosity.
Introdução
A embolização vascular consiste na injeção de material finamente dividido na corrente
sanguínea, via catéter, em torno da região tumoral, de modo a interromper o fornecimento de
nutrientes à área lesionada. Consequentemente, a região tumoral tende a degenerar, permitindo a
recuperação do tecido em menor tempo.[3] Além disso, uma intervenção cirúrgica mais segura
torna-se possível devido à diminuição do diâmetro do tumor.
O poli(álcool vinílico), PVA, apresenta inúmeras propriedades que fazem dele um excelente
agente embólico, tais como biocompatibilidade e elasticidade, elevada compressibilidade, boa
resistência química a ácidos, bases detergentes, entre outras.[4,5] Contudo, as partículas de PVA
vendidas comercialmente apresentam custo elevado, morfologia heterogênea, aspecto flocular e
superfícies altamente irregulares, que podem se submeter a aglomeração e agregação, dificultando a
passagem pelo catéter angiográfico. DERDEYN et al.[6] demonstraram que uma grande variação na
distribuição de tamanhos das partículas e a morfologia irregular (aspecto flocular) são as principais
características responsáveis pela oclusão do catéter. Além disso, a tendência a aderir às paredes dos
vasos, ao invés de penetrar mais distalmente nos vasos, e a suscetibilidade à degradação ao longo do
tempo facilitam a futura recanalização do leito vascular tratado. Muitos desses problemas estão
associados intimamente ao processo de preparação das partículas.[7]
A morfologia irregular pode dificultar bastante a calibração das suspensões de PVA, pois,
dependendo-se da orientação da partícula, a etapa de peneiração pode permitir que partículas
grandes passem por orifícios menores da peneira.[6] Desta maneira, estas suspensões não apresentam
homogeneidade de forma nem de tamanho, podendo existir partículas muito maiores do que a faixa
nominal determinada. A variação da distribuição de tamanho das partículas pode trazer
complicações para o paciente, podendo causar até a morte.[8] Isto mostra a importância de obter
informações precisas a respeito das dimensões e da uniformidade do material que será aplicado na
embolização, prevenindo que partículas com morfologia e tamanho inadequados sejam escolhidas
para obstrução de um determinado vaso e catéter. A combinação do diâmetro do catéter e do
tamanho das partículas é feita para cada caso de embolização. As partículas devem ter o diâmetro
adequado para passar pelo catéter sem obstruí-lo, mas não podem ser pequenas a ponto de
atravessarem a lesão[6].
Recentemente, PINTO et al.[1] e PEIXOTO et al.[2] desenvolveram um processo de síntese
de partículas esféricas de PVA/PVAc com estrutura casca-núcleo para uso como agente embólico.
O processo consiste na clássica polimerização em suspensão do acetato de vinila, seguida da
hidrólise parcial do PVAc em solução aquosa de hidróxido de sódio. Dessa forma, as partículas
obtidas apresentam morfologia controlada e boa eficiência na embolização vascular. No entanto,
mesmo apresentando melhores resultados clínicos, as partículas de PVA/PVAc apresentam alta
densidade, dificultando a aplicação do produto durante a embolização. Assim, evidencia-se que a
maioria das características indesejáveis de um agente embólico e os posteriores efeitos associadas
ao seu uso estão relacionadas não só à morfologia irregular, mas também à variação de tamanho das
partículas e à rápida decantação das partículas durante a aplicação. Dessa forma, dando
continuidade aos trabalhos publicados anteriormente[9,
10]
, neste trabalho é apresentado o
desenvolvimento de uma metodologia para a obtenção de partículas esféricas de PVA/PVAc com
estrutura casca-núcleo, tamanho controlado e menor densidade. Para reduzir a densidade, uma
pequena concentração de solvente atóxico (heptano) é adicionada à polimerização em suspensão; e
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para variar a densidade de modo a obter o valor desejado, a duração da etapa de expansão e a
velocidade de agitação são modificados.
Materiais e Métodos
Materiais
O monômero, acetato de vinila (VAc), foi fornecido pela Spectrum Chemical Corp. com
99% de pureza. O iniciador, peróxido de benzoíla (BPO), foi fornecido pela Fluka Chemie com
97% de pureza em base seca. O agente de suspensão, poli(álcool vinílico), com massa molar
ponderal média de 78.000 Da e grau de hidrólise de 85%, foi fornecido pela Vetec Química Fina
com 98% de pureza. Heptano foi fornecido pela Vetec Química Fina com 99% de pureza.
Ciclohexano foi fornecido pela Isofar Indústria e Comércio de Produtos Químicos Ltda com 99% de
pureza. Hidróxido de sódio (NaOH) foi fornecido pela Spectrum Chemical Corp. com 97% de
pureza. Nitrogênio foi fornecido pela AGA S/A com 99,9% de pureza. Água microfiltrada e
desmineralizada foi usada como meio de suspensão nas reações de polimerização e no preparo da
solução 40% (p/p) de NaOH usada no tratamento cáustico. Com exceção da água, os reagentes não
foram previamente purificados, sendo utilizados diretamente como recebidos.
Polimerização em Suspensão
As reações de polimerização em suspensão foram conduzidas em um sistema montado
conforme apresentado na Figura 1. Inicialmente, uma solução de 0,2 g de agente de suspensão
solubilizado em 420 g de água desmineralizada e microfiltrada foi adicionada ao reator de vidro
encamisado com capacidade de 1L. Um fluxo de N2 foi mantido durante as reações para manter a
atmosfera inerte. O sistema foi, então, aquecido. Ao atingir a temperatura desejada de 70ºC, uma
solução recém preparada de 2,0 g de BPO solubilizados em 160 g de VAc e misturados a 40 g de
heptano foi adicionada ao meio, com a agitação mantida constante. Foram realizadas
polimerizações empregando velocidades de agitação de 300, 500, 600, 700 e 1200 rpm. Após 4 h de
reação, a temperatura do banho foi reduzida para 30°C. Quando o meio reacional atingiu a
temperatura desejada, a agitação foi reduzida para 500 rpm para a realização da saponificação.
Reação de Saponificação
A reação de saponificação ocorre predominantemente na superfície das partículas de PVAc,
conferindo às mesmas uma estrutura com casca externa de PVA e núcleo interno de PVAc. As
quantidades de solução aquosa 40% (p/p) NaOH e de água desmineralizada e microfiltrada que
foram adicionadas ao sistema dependeram da massa de PVAc que foi hidrolisado. As condições
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reacionais empregadas e a relação entre as quantidades utilizadas na saponificação estão
apresentadas na Tabela 1.
Tabela 1: Condições reacionais empregadas na saponificação.
Condições da Saponificação
Reagentes
Quantidade
PVAc
100 g
Solução 40% (p/p) NaOH
100 mL
Água desmineralizada e microfiltrada
400 mL
Agitação: 500 rpm
Temperatura: 30°C
Para o início da reação de saponificação, que foi conduzida no sistema montado de acordo
com a Figura 1, a temperatura do banho de aquecimento foi reduzida para 30°C após as 4 h de
polimerização. Ao atingir a temperatura desejada, a solução 40% (p/p) NaOH e a água
desmineralizada e microfiltrada foram adicionadas ao meio que continha o PVAc formado, com a
agitação mantida em 500 rpm. Depois de 2 h de reação, a agitação e o aquecimento foram
interrompidos e as partículas de PVA/PVAc formadas foram retiradas do reator, lavadas com água
destilada, rapidamente filtradas e submetidas à etapa de expansão.
Figura 1: Unidade experimental de polimerização em suspensão e de saponificação.
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Expansão a Vácuo
A expansão a vácuo foi realizada em um vaso de expansão fabricado em aço inoxidável com
capacidade de 200 mL. Ao término da saponificação, as partículas foram lavadas com água
destilada, rapidamente filtradas e ainda úmidas foram colocadas no vaso de expansão. O vaso foi
fechado, a bomba de vácuo foi ligada e a válvula agulha foi aberta imediatamente, para conferir
grande diferença de pressão ao sistema e permitir que o solvente fosse extraído rapidamente. De um
modo geral, assim que a válvula foi aberta, a queda de pressão foi grande e a pressão do sistema
permaneceu estável entre 3-7 mbar. Além disso, o vaso foi mergulhado em um banho de água
ligeiramente aquecido a 30ºC, sem que o nível alcançasse a tampa, para acelerar a secagem do
material, que durou em média de 10 a 15 minutos.
Caracterização
A morfologia das partículas de PVA/PVAc foi determinada por microscopia óptica,
utilizando-se um estereomicroscópio binocular Nikon SMZ800. A densidade das amostras de
PVA/PVAc foi determinada pela análise de picnometria, utilizando-se um picnômetro de vidro
(Roni Alzi Vidros) com capacidade de 50 mL e ciclohexano como solvente. A determinação da
distribuição granulométrica das amostras foi feita a partir do programa computacional PSDA 1.0[11],
desenvolvido no LMSCP/PEQ/COPPE, utilizando as micrografias obtidas no estereomicroscópio
binocular.
Resultados e Discussão
A Figura 2 apresenta as distribuições de tamanhos das partículas de PVA/PVAc obtidas de
acordo com as diferentes velocidades de agitação empregadas na polimerização. Como esperado, a
Figura 2 mostra que diminuindo a velocidade de agitação, ocorre um aumento no diâmetro das
partículas. Ou seja, as curvas de distribuição de tamanhos são deslocadas para diâmetros maiores,
sendo o maior efeito observado para as partículas obtidas a 300 rpm.
Não existe um consenso na área médica quanto ao tamanho mais adequado das partículas na
embolização, já que este fator depende também do diâmetro da artéria que será embolizada.
Contudo, de um modo geral, os médicos utilizam partículas maiores que 300 m, preferencialmente
na faixa de 300-700 m.[12] Conforme ilustrado na Figura 2, cerca de 80% das partículas obtidas a
1200 rpm possuem diâmetros até 300 m (ou seja, a maior parte das partículas encontra-se fora da
faixa granulométrica desejada), enquanto que menos de 20% das partículas obtidas a 300 rpm
possuem diâmetros até 300 m, estando a grande maioria das partículas localizada na faixa mais
adequada comercialmente. Esse controle é de suma importância, visto que a combinação do
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diâmetro do catéter e do tamanho da partícula é feita para cada caso de embolização. Além disso, as
partículas devem ter o diâmetro adequado para passar pelo catéter sem obstruí-lo, mas não podem
ser pequenas a ponto de atravessarem a lesão.[5]
300 rpm
500 rpm
600 rpm
700 rpm
1200 rpm
100
Frequência (%)
80
60
40
20
0
0
100
200
300
400
500
600
700
-6
Diâmetro das partículas (10 m)
Figura 2: Distribuição de tamanho das partículas de PVA/PVAc de acordo com a velocidade de agitação.
A Tabela 2 apresenta os valores das densidades das partículas de PVA/PVAc obtidas com
diferentes velocidades de agitação. As distribuições de tamanhos destas partículas estão
apresentadas na Figura 2. A Tabela 2 mostra que a densidade das partículas diminui com o aumento
da velocidade de agitação, possivelmente pelo fato de aumentar ainda mais o efeito da penetração
do solvente sobre as partículas. Esse efeito é surpreendente e ainda não foi analisado na literatura,
pois indica que a estrutura porosa da partícula responde a variações da velocidade de agitação
quando os teores de solvente são similares. Portanto, parece claro que a densidade (porosidade) não
é determinada apenas pelo teor de solvente residual removido das partículas. Acredita-se que as
maiores velocidades de agitação provocam aumento expressivo das taxas de quebramento e
coalescência das partículas, resultando no aprisionamento de gotículas de água no interior das
partículas poliméricas e provocando a redução da densidade.
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Tabela 2: Variação da densidade das partículas de PVA/PVAc de acordo com a velocidade de agitação.
Velocidade de agitação (rpm)
300
500
600
700
1200
Densidade (g/cm3)
1,13 ± 0,03
1,11 ± 0,03
1,06 ± 0,03
1,02 ± 0,03
1,00 ± 0,03
Em um trabalho anterior[9], uma tentativa de determinar quantitativamente a porosidade das
resinas polimerizadas na presença de diferentes solventes foi realizada através da análise de área
específica (BET). Devido a dificuldades encontradas durante a realização das análises, esta técnica
mostrou-se inadequada para a análise deste tipo de material. Ainda assim, as áreas específicas
obtidas foram compatíveis com as reportadas na literatura[13], na faixa de 0,01 a 0,05 m2/g,
indicando a dimensão molecular dos espaços vazios formados.
Figura 3: Micrografias das partículas de PVA/PVAc obtidas a 300 rpm.
As Figuras 3 e 4 apresentam as micrografias das partículas de PVA/PVAc obtidas a 300 e a
700 rpm, respectivamente. De acordo com a Figura 4, pode-se notar a influência mais marcante do
nível de agitação e do efeito do solvente sobre as partículas submetidas a uma velocidade de 700
rpm, quando comparadas às partículas que foram submetidas a uma velocidade de 300 rpm,
mostradas na Figura 3. As partículas obtidas a 700 rpm apresentam menores diâmetros e a
superfície recoberta por poros, enquanto que as partículas obtidas a 300 rpm apresentam diâmetros
maiores e a superfície praticamente lisa. É importante ressaltar que a presença de pequenos poros
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descontínuos não permite que os fluidos corporais percolem as partículas poliméricas. Por isso, a
presença desses pequenos poros é fundamental para que a densidade obtida seja próxima da
densidade da água, fazendo com que as partículas permaneçam em suspensão por mais tempo
durante a aplicação, mas não permaneçam na superfície líquida do frasco que contém o material que
é aplicado.
Figura 4: Micrografias das partículas de PVA/PVAc obtidas a 700 rpm.
Conclusões
O trabalho realizado mostra que é possível controlar de forma apropriada a densidade de
partículas poliméricas produzidas em suspensão para uso como agentes embólicos em torno de
valores muito próximos aos da densidade da água. Para tanto, é necessário combinar uma etapa de
expansão com solvente após a realização da polimerização. A redução de densidade está associada à
formação de poros descontínuos na partícula, por conta da expansão do solvente residual. Foi
mostrado ainda que a velocidade de agitação é o principal parâmetro operacional para controle
eficaz do tamanho das partículas na faixa de diâmetros desejada, embora afete também de forma
significativa a densidade final das partículas produzidas.
Agradecimentos
Os autores agradecem à Capes e ao CNPq pelas bolsas e auxílio financeiro.
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