Universidade Presbiteriana Mackenzie
DESENVOLVIMENTO DE PSEUDOBOEMITAS NA PREPARAÇÃO
NANOSISITEMAS PARA A LIBERAÇÃO CONTROLADA DE ACICLOVIR
DE
Marcos Vinicius Surmani Martins (IC) e Antônio Hortêncio Munhoz Jr. (Orientador)
Apoio: PIBIC Mackenzie/MackPesquisa
Resumo
O desenvolvimento de nanosistemas tem sido foco de muitos estudos devido a sua eficiência quando
aplicados como excipientes farmacêuticos, os freqüentemente chamados sistemas de liberação
controlada de fármacos (“drugs delivery systems”). A pseudoboemita, uma cerâmica fina sintética
precursora da alumina, obtida pelo processo sol-gel, apresenta-se muito promissora frente a sua
adsorção/dessorção de moléculas farmacêuticas. O uso do planejamento fatorial de dois níveis é
muito útil em investigações preliminares quando se quer analisar se determinados fatores tem ou não
influência sobre a variável resposta. Para a síntese da pseudoboemita sob o planejamento fatorial 2³,
as variáveis analisadas foram temperatura de síntese (A), concentração de nitrato de alumínio (
Al(NO3 )3 ⋅ 9H2O) (B) e tempo de envelhecimento (C). Quando calcinada a pseudoboemita pode
fornecer as seguintes fases cristalinas da alumina: Pseudoboemita>γ-alumina>δ-alumina>θalumina>α-alumina.. A partir da análise térmica TG/DSC, observou-se que nas amostras
envelhecidas a formação da γ-alumina ocorreu em torno de 327.1°C e de α-alumina
aproximadamente 1.188.9°C. Para as amostras não envelhecidas a formação de α-Al2O3 ocorreu em
temperatura mais elevada.
Palavras-chave: pseudoboemita, liberação controlada, aciclovir
Abstract
The development of nanosystems has been the focus of many studies due to its efficiency when
applied as pharmaceutical excipients, often called the "drugs delivery systems." The pseudoboehmite,
a synthetic precursor of advanced ceramic alumina, obtained by the sol-gel process, appears very
promising due to its large capacity for adsorption / desorption of drug molecules. The use of two-level
full factorial experimental is very useful in preliminary investigations to determine whether or not
certain factors have influence on the response variable. For the synthesis of pseudoboehmite with 2 ³
factorial experimental design, the variables analyzed were temperature synthesis (A), concentration of
aluminum nitrate ( Al(NO3 )3 ⋅ 9H2O)(B) and aging time (C). Pseudoboehmite, when calcined, can
provide the following crystalline phases of alumina: pseudoboehmite> γ-alumina> δ-alumina> alumina
θ> α-alumina. From the thermal analysis TG / DSC, it was observed that the aged samples in the
formation of γ-alumina occurred around 327.1 ° C and α-alumina occurred approximately 1.188.9 ° C.
For samples not aged, the formation of α-Al2O3 occurred at higher temperature.
Key-words: pseudoboehmite, drugs delivery systems, acyclovir
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VII Jornada de Iniciação Científica - 2011
INTRODUÇÃO:
Nas ultimas décadas a pesquisa para a descoberta de excipientes farmacêuticos com
melhores propriedades físico-químicas perante aos já existentes, vem crescendo
continuamente. Entende-se por excipientes farmacêuticos, materiais que em sua estrutura
haja condições e propriedades para o carregamento de fármacos e, o mais importante, não
reaja com o princípio ativo. A liberação controlada consiste em um processo no qual o
fármaco é disponibilizado ao organismo do indivíduo de modo a manter a dose do princípio
ativo por mais tempo no sistema circulatório, isto é manter o nível plasmático para que haja
uma melhor metabolização do fármaco.
Os materiais utilizados para a aplicação como excipientes farmacêuticos, juntamente com o
fármaco, constituem o grupo dos “drug delivery systems”, foco de muitas pesquisas
recentes. Já que os sistemas de dosagem controlada favorecem uma maior permanência do
nível plasmático no chamado intervalo eficaz. As concentrações terapêuticas se situam no
chamado intervalo eficaz, que corresponde ao intervalo das concentrações acima do mínimo
efeito eficaz e abaixo do efeito máximo tolerado ou efeito tóxico. Logo, para um nível
plasmático acima do intervalo eficaz, o fármaco passa a se manter em concentrações
prejudiciais. Com base nesse conceito, define-se o chamado índice terapêutico I.T., que
corresponde a relação entre as concentrações terapêuticas e as concentrações tóxicas.
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Contudo, medicamentos com amplo I.T. fornecem uma faixa mais ampla das concentrações
que levam ao efeito terapêutico requerido. Para o I.T.<10, o medicamento apresenta uma
faixa estreita de eficácia, assim o mínimo eficaz se localiza bem próximo do máximo
tolerado (tóxico) tendo assim, necessidade de monitoramento rigoroso.
O aciclovir 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guamina é análogo, porém sintético, de nucleosídeos
purínicos com atividade antiviral. É considerado um dos agentes antivirais mais eficaz e
mais seletivo contra todos os tipos de herpes simples, tipo 1(HSV1) e tipo 2(HSV2) e
também contra o vírus Varicella Zoster (VZV), sendo as atividades altamente seletivas para
as células infectadas (ELION, 1982; LASKIN et al., 1982; PRENTICE, 1983). Sendo de
natureza hidrofílica e anfótera, o aciclovir possui valores pKa=2,4 para a protonação e
pKa=9,2 para a desprotonação. A via oral é preferida em relação a parental devido aos
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riscos de toxicidade local, entretanto, quando administrado via oral é pouco absorvido pelo
trato gastrintestinal, com uma biodisponibilidade variando entre 15-30% (De MIRANDA,
1983; FLETCHER; BEAN, 1985). Assim, para a garantia de uma melhor eficiência de
absorção muitas vezes são utilizados métodos com doses excessivas e, desta forma, muitas
vezes atingindo o intervalo tóxico. A fórmula estrutural do aciclovir esta representada na
Figura 01:
Figura 01: Fórmula estrutural do Aciclovir, 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guamina. Fonte: Soares
(2003).
Para o desenvolvimento de excipientes farmacêuticos, o uso de materiais nanoestruturados
se apresenta muito promissor. A aplicação da cerâmica avançada em forma de pó atende os
requisitos necessários para a consolidação de um material extremamente eficiente. Dentre
as características mais importantes que afetam diretamente as propriedades do pó, tem-se o
tamanho de partícula, fornecido por uma distribuição unimodal de todos os tamanhos das
partículas presentes, de modo que, considera-se em termos de tamanho de partícula o
diâmetro médio. O menor diâmetro para uma partícula é inversamente proporcional à área
superficial específica, sendo assim, elevada. Desta forma, com uma maior área de contato,
maior será a quantidade, a intensidade e a eficiência dos processos superficiais (químicos
ou físicos) envolvidos.
Existem diversos métodos de síntese de pós, estes podem ser divididos em 2 grandes
grupos: métodos mecânicos e métodos químicos, sendo o primeiro muito usado em
processos de aplicação da cerâmica tradicional para a síntese de cerâmicas avançadas, os
métodos químicos são os mais aplicados, devido a facilidade de obtenção e da alta
pureza.(RAHAMAN, 2003) Os métodos químicos a partir de soluções líquidas, precipitação
ou co-precipitação, apresentam vantagens significantes para obtenção de um material
puramente controlado. São exemplos de métodos químicos a partir de soluções líquidas: por
vaporização do solvente tem-se a secagem de spray, pirólise de spray e o congelamento de
spray; por obtenção de gel: sol-gel, Pechini, gel citrato, nitrato de glicerina. Dentre as
vantagens, as mais importantes são, além da alta pureza, o pequeno tamanho de partícula,
composição controlada e homogeneidade química.
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Dentre os processos de síntese citados, o sol-gel é um processo de fácil acessibilidade e
larga aplicabilidade. Este processo consiste na utilização de uma suspensão de partículas
finas de dimensões coloidais (sol) que através de determinadas condições se transformam
em uma rede contínua (gel), gerando assim uma massa semi-rígida para posterior processo
de secagem. É possível realizar o controle estequiométrico, da porosidade, da estrutura
cristalina e do tamanho de partícula, estes que são fatores que influenciam diretamente na
área superficial do material (MUNHOZ, et. al 2006).
Sol
Gel
Figura 02: Representação esquemática do comportamento das partículas coloidas no
processo sol-gel.
A pseudoboemita, uma cerâmica fina sintética precursora da alumina, vem tomando a frente
de muitas pesquisas devido sua capacidade de atender tais requisitos que se tornaram
essenciais para tal aplicação, uma delas sua propriedade de adsorção/dessorção
significativa e, especialmente que possa se enquadrar dentre os chamados “drus delivery
systems” que, com base em estudos já realizados, permite a liberação controlada do
fármaco no organismo. Apresenta estrutura ortorrômbica (a= 0,36936 nm, b= 1,221 nm, c=
0,28679 nm) na qual é formada por duas camadas de octaedros de oxigênios preenchidas
parcialmente por cátions de alumínio (MUNHOZ JR, A. H.; NOVICKIS R,. W.; DE MIRANDA
L. F.; FALDINI S. B.; TERENCE M. C.; RIBEIRO R. R.; US 2011/0160230 A1, 2011).
Sua célula unitária é levemennte maior que a da boemita e isto ocorre devido a grande
incorporação de água (THEO KLOPROGGE, 2006).
Em procedimentos experimentais existem inúmeras formas de investigar a influência e/ou a
interação de variáveis sobre o resultado requerido. O planejamento fatorial de dois níveis é
muito útil em investigações preliminares quando queremos saber se determinados fatores
tem ou não influência sobre a resposta. Este método consiste no estudo da interação entre
si de n variáveis com dois níveis atribuídos a cada uma, geralmente sendo os níveis
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extremos, adotando coeficientes, como por exemplo +1 e -1 para os valores superiores e
inferiores, respectivamente. Assim, após análises estatísticas específicas para o método, é
possível determinar o efeito da interação de uma variável com outra e até mesmo no
processo total. (Neto B. B., Scarmínio I. S., Bruns R. E., 2003)
Figura 03: Estrutura da pseudoboemita (MOROZ et al, 2006).
MATERIAIS E MÉTODOS:
A obtenção da pseudoboemita pelo método sol-gel foi realizada através da reação de
precipitação de solução de nitrato de alumínio ( Al(NO3 )3 ⋅ 9H2O) em hidróxido de amônio
(NH4OH). As precipitações foram realizadas em temperaturas de -9°C em banho
termostatizado e à temperatura ambiente, de acordo com o nível superior e inferior do
planejamento, respectivamente, adotando em seguida, para algumas amostras, tempo de
envelhecimento a 100°C de 24 horas. Para a síntese da pseudoboemita sob o planejamento
fatorial 2³, as variáveis, ou fatores analisados foram temperatura de síntese (A),
concentração de nitrato de alumínio (B) e tempo de envelhecimento (C).
Tabela 1: Variáveis analisadas no planejamento fatorial com seus respectivos níveis.
Variável \ Nível
Superior (+1)
Inferior (-1)
A) Concentração de ( Al(NO3 )3 ⋅ 9H2O)
900 g/L
450 g/L
B) Temperatura de Precipitação
25°C
-9°C
C) Tempo de envelhecimento a 100°C
24 horas
0
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Cada variável apresenta 2 níveis, indicados pelos coeficientes +1 os de módulo superior e -1
os de módulo inferior. Assim tem-se as variáveis analisadas com seus respectíveis níveis
atribuídos:
De acordo com as variáveis apresentadas, foi estudada a interação das mesmas na síntese
das amostras seguindo a Matriz de Experimentos apresentada na Tabela 2:
Tabela 2: Matriz de planejamento experimental, dois níveis inferior (-) e superior (+) para as
variáveis estudadas – A) Temperatura: -9ºC, 25ºC; B) Concentração de nitrato de alumínio:
450 g/L, 900g/L; C) Tempo de Envelhecimento: zero (sem envelhecimento), 24h a 100 ºC.
Amostra
A
B
C
1
-
-
-
2
+
-
-
3
-
+
-
4
+
+
-
5
-
-
+
6
+
-
+
7
-
+
+
8
+
+
+
As amostras em que a variável Temperatura de Precipitação apresentava nível inferior, isto
é, as amostras 1, 3, 5 e 7, foram sintetizadas em Banho Termostatizado programado para 9°C. Assim, a formação do gel ocorreu por gotejamento da solução de nitrato de alumínio
hidratado em solução de hidróxido de amônio. Para o nível oposto da mesma variável, a
precipitação foi realizada por gotejamento em bancada à temperatura ambiente que se
encontrava a aproximadamente 25°C.
Após a precipitação, para as amostras 1, 2, 3 e 4, que não seguiam o envelhecimento do gel
após a precipitação, filtrou-se a vácuo o produto obtido em funil de büchner com pressão de
aproximadamente -600 mmHg, lavando periodicamente com água deionizada para a
purificação em relação a possíveis excessos de nitrato de alumínio e também correção do
pH com medidas posteriores a lavagem. Após a lavagem com água deionizada, as
quantidades de produto foram novamente lavadas com 25 mL de acetona visando minimizar
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a formação de aglomerados durante a secagem. O gel obtido após as lavagens está
representado na Figura 04:
Figura 04: Pseudoboemita sintetizada de acordo com os parâmetros da amostra 8, anterior
ao processo de secagem.
Para as amostras 5, 6, 7 e 8, logo após a precipitação, foi realizado o envelhecimento a via
úmida do gel, a temperatura de 100°C durante 24h. Para estas, a obtenção do gel foi dada
pela precipitação diretamente ao balão de fundo chato, sendo o pH equilibrado diretamente
no mesmo, anteriormente ao envelhecimento. Após a correção do pH, o gel foi transferido
para um banho de óleo de silicone anteriormente programado para a temperatura de 100°C
e acoplado a condensador de refluxo para evitar a perda de água e consequentemente a
alteração da concentração do gel, que é um fator crucial na reação de envelhecimento do
material. O aparato montado para o processo de envelhecimento esta representado na
Figura 05.
Após 24h retirou-se o gel de pseudoboemita e a mesma foi filtrada a vácuo com pressão de
aproximadamente -600mmHg em funil de Büchner e lavadas com aproximadamente 25mL
de acetona, para posterior secagem em estufa á 70°C durante 24h.
Posteriormente ao processo de secagem o material obtido para todas as amostras elas
foram moídas em almofariz até a obtenção de um pó.
Processamento dos comprimidos:
Entende-se por comprimidos, preparações farmacêuticas sólidas. Sua composição envolve
a droga finamente cristalizada, pulverizada ou granulada. Podendo apresentar diferentes
formas, são processados por compressão previamente agregados de substâncias auxiliares.
A prensagem dos comprimidos foi realizada de acordo com o proposto pela “United States
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Pharmacopeia” USP26, utilizando Compressora Rotativa Lemaq modelo Mini Express L. H.
B., localizada no Laboratório Semi-Industrial de Ciências Farmacêuticas da U. P. M.
Figura 05: Sistema de equipamentos montados para o processo de envelhecimento do gel,
referente às variáveis 5, 6, 7 e 8.
Os métodos empregados para a análise do material obtido em cada síntese e a interação
com o fármaco foram realizados de acordo com as descrições seguintes.
Análise da distribuição do tamanho de partícula:
Para os sistemas nanoestruturados, a análise do diâmetro médio das partículas é de
extrema importância por influenciar diretamente à área superficial do material, que esta
diretamente relacionada aos processos de adsorção na superfície. O funcionamento do
equipamento consiste basicamente na leitura dos tamanhos de partículas através da
incidência de um feixe de raio laser com ângulo incidente previamente programado. Assim,
todas as partículas suspensas no caminho óptico do laser capazes de promover a dispersão
do feixe, são imediatamente detectadas e a informação é enviada ao software acoplado ao
aparelho. Todos os tamanhos de partículas lidos pelo programa são organizados em uma
distribuição unimodal dos tamanhos de partículas. Esta distribuição é dada através de uma
curva de distribuição normal em um diagrama da intensidade versus diâmetro de partícula.
Como característico da distribuição unimodal, os tamanhos médios das partículas é dado
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pelo valor correspondente ao ponto máximo da curva, isto é, o de maior intensidade na
ordenada. Após a precipitação, 10 mg do gel foi suspenso em água e deixado sob ultrassom
por 1 hora, para promover melhor desintegração dos aglomerados de partículas. A análise
de Tamanho de Partícula foi realizada utilizando o Analisador de Tamanho de Partículas
Coulter Modelo N4-Plus, localizado no Laboratório de Síntese e Caracterização de Materiais
da U.P.M.
Análises Térmicas:
Um método muito utilizado para caracterização e quantificação de um material é o método
de análises térmicas. São elas, a Análise Térmica Diferencial (DTA), a Calorimetria
Exploratória Diferencial (DSC), Análise Termogravimétrica (TG) e Análise termogravimétrica
Diferencial (DTG). Os métodos de análise térmica citados são embasados basicamente na
leitura de picos provenientes de processos químicos e físicos sofridos pelo material, em
termos de variação de temperatura, variação de entalpia e variação de massa. O aumento
de temperatura é fornecido por uma taxa de calor constante previamente programada.
A primeira, Análise Térmica diferencial (DTA) consiste na comparação das temperaturas
entre a amostra e o padrão de α-alumina. Essas temperaturas variam de acordo com
processos endotérmicos (temperatura da amostra menor em relação à temperatura do
branco) e exotérmicos (temperatura da amostra maior em relação a temperatura do branco),
estas variações comparativas são lidas simultaneamente por um software específicos e
convertidas em picos. Tais transformações, de natureza endotérmica e exotérmica
correspondem geralmente às transformações de fases, estrutura e também à perda de
algum composto instável à altas temperaturas em sua composição entre outras. A curva
gerada correspondente a este processo, se constroi em um referencial de variação de
temperatura versus temperatura (T).
A Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) possui o mesmo embasamento teórico da
anterior, entretanto fornece um resultado mais apurado em termos de entalpia envolvida nos
processos endo e exotérmicos em função da temperatura crescente de acordo com a taxa
adotada.
A Análise Termogravimétrica (TG), possui a finalidade de analisar as transformações
ocorridas em relação à perda ou ganho de massa correspondente às transformações físicas
e químicas. Assim, tem-se o desenvolvimento de patamares em níveis diferentes
correspondente às perdas de massa com o aumento da temperatura, em processos como
perda de água ou de outro composto em ebulição com a temperatura dada e, em casos de
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compostos naturais, perda de matéria orgânica. Já a Análise Termogravimétrica Diferencial
(DTG) é a curva derivada à curva da TG, assim, processos físicos e químicos envolvidos
pouco perceptíveis à TG, podem ser analisados detalhadamente.
A termogravimetria/termogravimetria diferencial (TG/DTG), a análise térmica diferencial
(DTA) e a calorimetria exploratória diferencial (DSC) são as técnicas mais difundidas
empregadas nos estudos de pré-formulação, sendo especificamente, as análises DSC e
DTA utilizadas para estudar as possíveis interações moleculares entre fármacos e
adjuvantes (GIOLITO, 1998; ARAÚJO, 2003 apud BRANDÃO, 2008). As análises térmicas
DSC e TG das amostras após a síntese, foram analisadas em equipamento Netzsch
STA409 com taxa de aquecimento de 10 K/min, temperatura final de 1300°C e atmosfera de
nitrogênio.
Difração de Raios-X (DRX):
A difração de raios-X é uma técnica largamente utilizada na caracterização de estrutura de
materiais. Em um material onde os átomos estejam arranjados periodicamente no espaço,
características das estruturas cristalinas, o fenômeno da difraçãode raios-X ocorre nas
direções de espalhamento que satisfazem a Lei de Bragg. (DUARTE, 2000).
As análises DRX foram realizadas no Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares –
IPEN, e os resultados comparados com os obtidos na bibliografia anterior (MOROZ et al,
2006).
Análise de Área específica Superficial (BET):
O princípio do método de Análise Específica Superficial esta baseado nos fundamentos
teóricos desenvolvidos para os processos de adsorção em superfícies sólidas por BET,
método estabelecido por Brunauer, Emmet e Teller. Este processo consiste na análise da
área superficial do material através da ocupação da superfície por moléculas de gases de
tamanho conhecidos em sítios específicos. Os parâmetros adotados estão completamente
de acordo com o modelo de multicamadas de moléculas gasosas sobre a superfície do
sólido. Assim, pelo volume, massa ou número de moléculas adsorvidas de gás para uma
dada pressão e, conhecimento da área ocupada pela molécula, tem-se uma estimativa com
erro mínimo da área superficial do material.
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No caso de materiais nanoestruturados, tendo seus diâmetros reduzidos, sua área
superficial tende a ser maximizada. As amostras foram submetidas à análise descrita no
Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares – IPEN em equipamento Quantachrome
Corporation NOVA-1200 BET Surface Area Analyzer Versão 3.11.
Espectroscopia UV-Vis para análise da velocidade de Adsorção/Dessorção:
Para se conhecer a velocidade de liberação em conjunto com a velocidade em que o
princípio ativo se dissolve no organismo, utilizam-se ensaios para a simulação do meio em
que tal processo deverá agir, em teste utiliza-se geralmente meio aquoso. Para o tipo de
análise citado, utilizou-se o aparato indicado pela “United States Pharmacopeia” USP26 em
que o ensaio de dissolução padrão ocorrerá em banho termostatizado utilizando a
temperatura corpórea, 37°C, com rotação de 100 rpm por 120 minutos. Para o estudo da
velocidade do processo de liberação do fármaco, alíquotas foram coletadas periodicamente
(como indicado pela “United States Pharmacopeia” USP26) para leituras posteriores das
concentrações utilizando a Espectroscopia UV-Vis e, evidentemente, obtenção da taxa de
dissolução.
Desta maneira, pode-se conhecer a existência de alguma interação excipiente/fármaco que
afete a velocidade de dissolução e sua biodisponibilidade (VILA JATO, 2001). Para o
aciclovir, utilizou-se comprimento de onda (λ= 270 nm) obtido na bibliografia Soares (2003).
As soluções foram preparadas solubilizando-se o pó em meio fluido gástrico simulado, pH=1
(a solução de pH= 1 foi preparada com ácido clorídrico de acordo com o proposto pela
USP26), com volume de 900ml. Posteriormente alíquotas de 50 mL foram retiradas em
períodos de 5, 10, 15, 30, 60, 90 e 120 min, filtradas em papel de filtro para evitar a
presença de partículas de pseudoboemita em suspensão, sendo o volume de cada alíquota
retirada, posteriormente reposto. Assim, as alíquotas retiradas foram analisadas em
Espectroscopia UV-Vis com o comprimento de onda dado, tendo através das leituras das
absorbâncias as quantidades em concentração, utilizando-se a Lei de Beer-Lambert.
Microscopia Eletrônica de Varredura por elétrons secundários (MEV/ES).
A técnica foi utilizada para se observar com alta precisão a morfologia das partículas
obtidas, tal técnica consiste na emissão de um feixe de elétrons de alta energia (estado
excitado) sobre a superfície da amostra que após ocorrer uma interação inelástica, é
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refletido como feixe de elétrons secundários e coletado pelo receptor, proporcionando a
formação da imagem. Para a análise foi utilizado o Microscópio eletrônico de Varredura Jeol
modelo JSM - 6510 utilizando o detector de elétrons secundários.
Energy Dispersive X-ray Detector (EDS)
A técnica de EDS é muito eficiente na análise qualitativa e semi-quantitativa em uma
determinada região da amostra, esta possui como fundamento teórico a detecção de RaiosX emitidos através da interação inelástica do feixe eletrônico com a amostra. Os Raios-X
são obtidos por duas formas de interação entre o feixe emitido e a amostra. Uma delas é a
radiação contínua originada da desaceleração dos elétrons incidentes na amostra, já a
segunda consiste na radiação característica produzida pela interação dos elétrons do feixe
com os elétrons dos orbitais internos do material analisado, assim, obtem-se os picos
característicos no espectro.
RESULTADOS E DISCUSSÕES:
Análise de Tamanho de Partícula:
Para as amostras analisadas em triplicata logo após a precipitação a temperatura ambiente,
observou-se que o tamanho de partícula para estas variou de uma leitura à outra em um
intervalo de 522 nm a 620 nm, com o erro abaixo de um valor considerável. Para as
amostras armazenadas sob refrigeração e analisadas no dia seguinte, ouservou-se um
aumento de até três vezes no tamanho de partícula, devido à formação de aglomerados. A
distribuição unimodal da análise realizada logo após a precipitação esta representada na
Figura 06:
De acordo com a análise realizada, observa-se que o tamanho médio das partículas logo
após a precipitação do gel a temperatura ambiente foi de 599,0 nm com erro de 0,35% e
índice de polidispersão de 1,0. Para as amostras precipitadas a -9°C observou-se a
formação de partículas maiores devido ao alto poder de aglomeração, com a baixa
temperatura. Estão sendo realizados ensaios com ultrassom com objetivo de dispensar os
aglomerados.
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Figura 06: Distribuição unimodal obtida na análise de tamanho de partícula submícron.
Análises Térmicas:
Após as análises térmicas, realizadas no Laboratório de Caracterização e Processamento
de Materiais da Universidade Presbiteriana Mackenzie em equipamento Netzsch Modelo
STA 840, nota-se picos padrões referente ao material analisado, alumina. Entretanto, foi
observado que para as amostras envelhecidas as transições de fases para γ-alumina e para
α-alumina, ocorreram respectivamente a temperaturas mais elevadas. Para a amostra 8
(envelhecida), a transformação de fase para α-alumina ocorreu a 1185,9 °C enquanto para a
amostra 4 (não envelhecida), ocorreu a 1143,1 °C. Tais dados podem ser observados na
Figura 07:
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Figura 07: Curvas DSC e TG da amostra do experimento 8 (envelhecida) após sua síntese
(em vermelho) em comparação com a amostra do experimento 4 (não envelhecida)
envelhecida (em
verde).
Área Superficial Específica (BET):
Observou-se
se para a análise de Área Específica BET, que devido o fato de as amostras
envelhecidas serem mais rígidas, sua desaglomeração na moagem foi prejudicada para
algumas amostras, assim, apresentando baixa área específica parte delas, com exceção da
amostra 5. Os valores
alores podem ser analisados na Tabela
T
03:
Tabela 03: Valores das áreas superficiais específicas apresentados pelas amostras.
Amostra
Área Superficial Específica (m²/g)
1
0,4167
2
140,5413
3
20,2356
4
8,5693
5
220,2956
6
34,3686
7
52,7303
8
92,1634
14
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Difração de Raios-X:
Após serem submetidas à Difração de Raios X, observou-se que as amostras 5 e 8
apresentaram maior cristalinidade, visivelmente apresentada pelos picos definidos nos
difratogramas, apresentando coerência com o padrão tomado na bibliografia MOROZ et al
(2006). Os resultados podem ser comparados através das Figuras 08 e 09.
(a)
Amostra 05
Intensidade
100
50
0
30
60
90
2θ
(b)
Figura 08: Difratograma obtido da Amostra 04, mais amorfa e da amostra 05, mais
cristalina, ambas com as variáveis em níveis de acordo com a Matriz Experiemental.
15
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Figura 09: Padrões de difração de hidróxidos estudados: 1 – pseudoboemita precipitada, 2 pseudoboemita de um composto metalorgânico. (MOROZ et al, 2006).
Logo, nota-se que as amostras estudadas 5 e 8, ambas apresentando difratogramas
semelhantes entre si, foram as que mais se aproximaram do padrão adotado. Portanto, se
conclui que o envelhecimento afeta diretamente a cristalinidade da pseudoboemita. Além do
envelhecimento pode-se observar também que a interação das variáveis é de forma que a
variável concentração de nitrato de alumínio ( Al(NO3 )3 ⋅ 9H2O ) interaja diretamente com a
variável temperatura, isto é, estas duas variáveis quando relacionadas em seus níveis
superiores, também aumentaram a cristalinidade do material.
Espectroscopia UV-Vis para análise da velocidade de Adsorção/Dessorção:
A Figura 10 corresponde à curva de calibração obtida para a solução de Aciclovir em fluido
gástrico simulado para os comprimidos sintetizados com a amostra 02. Logo, a Tabela 04
indica os dados referentes a dessorção do Aciclovir:
Tabela 04: Resultados do ensaio de dessorção do Aciclovir a pH=1.
Tempo (min)
Absorbância
Concentração (µg/mL)
5
0,086
143,5
15
0,083
164,0
30
0,071
169,2
60
0,066
181,9
90
0,064
212,7
120
0,056
225,5
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Curva de Calibraçao para o Aciclovir.
0,6
Absorbância
0,5
0,4
0,3
0
20
40
60
C [µg/mL]
Figura 10: Curva de Calibração do Aciclovir a λ=270nm e pH=1.
Contudo, pode-se traçar o perfil de dessorção, indicado pela Figura 11:
Perfil de Liberaçao
Aproximaçao exponencial
240
Concentraçao [µg/mL]
220
200
Equaçao y = A1*exp(-x/t1)
+ y0
180
Adj. R-S
0,94653
Value
160
Standard
B
y0
466,62 792,1024
B
A1
-321,5 787,4359
B
t1
411,34 1173,860
140
0
20
40
60
80
100
120
Tempo [min]
Figura 11: Perfil de dessorção/liberação baseado no ensaio desenvolvido.
Assim, pode-se observar pelo perfil de liberação do fármaco que a dissolução do mesmo foi
otimizada pelo meio, este que se encontrava com o pKa favorável para a dissolução do
Aciclovir, apresentando níveis crescentes nas primeiras coletas e uma tendência a atingir a
concentração constante (Figura 11).
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VII Jornada de Iniciação Científica - 2011
Microscopia Eletrônica com detecção de Elétrons Secundários
ecundários (MEV/ES):
(MEV/ES
A Figura 12 corresponde as microscopias eletrônicas de varredura em alta resolução obtida
por feixe de elétrons secundários.
(a)
(c))
(b)
(d)
Figura 12: Microscopia Eletrônica por Elétrons
Elétrons Secundários da amostra 04 (a e b, a primeira
com ampliação de 40x e a segunda de 1700x) e da amostra 08 (c e d, a primeira com
ampliação de 40x e a segunda de 1700x).
1700x)
Pode-se concluir quanto a morfologia das partículas formadas, que a amostra 08 apresentou
maior facilidade de formação de aglomerados,
ag
diferente da amostra 04. Aglomerados são
formados por fracas interações
rações entre as finas partículas primárias, as fracas interações
incluem Forças de Van der Waals, forças capilares devido à força de líquido condensado e
força eletrostática entre as partículas de cargas opostas (SOMIYA,
SOMIYA, S.; ALDINGER, F.;
CLAUSSEN, N.; SPRIGGS,
SPRIGG R. M.; UCHINO, K.;; KUOMOTO, K.; KANENO,
KANEN
M.;2003). .
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Assim,
sim, a cristalinidade do material afetou diretamente a morfologia dos grãos obtidos,
obtidos
resultando em uma superfície porosa,
porosa, já a amostra 04 apresentou superfície mais
fragmentada.
Espectroscopia por difração de elétrons (EDS):
Resultados para a Amostra 04:
Figura 13: Espectro obtido após a submissão da amostra 04 ao EDS.
Para a amostra, foram detectadas impurezas que emitiram radiação característica
semelhante as do Hg e Tc, constando assim como possíveis elementos, o que permite se
concluir que está incorreto
o devido à baixa probabilidade de contaminação durante a síntese
e/ou processamento com tais elementos.
Tabela 05: Análise semi-quantitativa
semi quantitativa baseada nas radiações características detectadas.
Element
Net
Weight %
Atom %
Line
Counts
NK
235
0.66
1.00
OK
37137
52.90
69.62
FK
0
0.00
0.00
Al K
60048
36.27
28.31
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Resultados para a amostra
mostra 08:
Figura 14: Espectro obtido após a submissão da amostra 08 ao EDS.
Tabela 06: Quantidades dos elementos baseadas na detecção do EDS.
EDS
Element
Net
Weight %
Atom %
Line
Counts
NK
0
0.00
0.00
OK
56050
47.89
65.61
Al K
116004
39.44
32.04
Assim, de acordo com os resultados fornecidos pelas análises, pode-se
pode
concluir que o
material obtido foi realmente a pseudoboemita e, devido sua alta capacidade adsortiva,
notou-se
se a presença de substâncias como N e F, provalvelmente adsorvidas devido o
contato com o ar e/ou em estufas utilizadas durante o processamento. Traços de impurezas
podem ser observados nos espectros, como Hg e Tc, entretanto estes foram acusados
como possíveis elementos, o que se pode concluir que há probabilidade de erro na análise.
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CONCLUSÕES:
De acordo com a Análise Térmica Diferencial, para as amostras não envelhecidas a
formação de α-Al2O3 ocorreu em temperatura mais elevada e também o envelhecimento
aumenta a cristalinidade da pseudoboemita, de forma que a variável concentração de nitrato
de alumínio ( Al(NO3 )3 ⋅ 9H2O ) interaja diretamente com a variável temperatura, isto é,
estas duas variáveis quando relacionadas em seus níveis superiores, aumentaram
significativamente a cristalinidade do material.
Baseado nos difratogramas, tem-se que o envelhecimento afeta diretamente a cristalinidade
da pseudoboemita e que, pelo planejamento fatorial, a variável concentração de nitrato de
alumínio ( Al(NO3 )3 ⋅ 9H2O ) interaje diretamente com a variável temperatura, contudo, estas
duas variáveis quando relacionadas em seus níveis superiores, também aumentaram a
cristalinidade do material.
Como o envelhecimento Promove a maior cristalinidade do material, afeta diretamente a
morfologia da superfície das partículas formadas, aumentando sua porosidade e,
consequentemente, a área superficial. Nota-se que para as amostras envelhecidas houve
um aumento significativo na área superficial específica.
A dessorção do Aciclovir em meio gástrico simulado (pH=1) foi otimizada, isso devido o pKa
favorável do meio, mostrando uma tendência de estabilização da concentração, o que
permite a biodisponibilidade de modo a favorecer o nível plasmático mais eficaz.
A cristalinidade das partículas da mesma forma que afetou a morfologia promoveu também
a maior tendência de formação de aglomerados, isso devido a intensificação das Forças
Secundárias entre as partículas (como Van der Waals, capilares ou eletrostáticas). As
amostras não envelhecidas, mais amorfas, se mostraram menos aglomeradas.
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