MECANISMOS DA AÇÃO HORMONAL*
Introdução
As várias funções do organismo devem ser capazes de responder, de forma coordenada e
apropriada, a diversas modificações físicas e químicas, provenientes de dentro ou de fora do
organismo. Os sistemas, nervoso, e endócrino, são, estudados em separado, porém atuam de
forma integrada na regulação do metabolismo. No primeiro, a comunicação opera através de
neurotransmissores, tais como a noradrenalina, acetilcolina ou serotonina, que cobrem uma
curtíssima fenda sináptica existente entre os neurônios. No segundo agem mensageiros
químicos denominados hormônios, que são sintetizados e armazenados nas glândulas
endócrinas, e prontos para serem liberados na corrente circulatória pelo processo exocitose
quando requeridos. Uma vez na corrente circulatória, os hormônios podem atingir células-alvo
distantes, e a retenção e absorção, são dependentes de receptores específicos com alta afinidade,
localizados na superfície da membrana plasmática da célula, ou no núcleo celular. Eles são
moduladores de reações enzimáticas do metabolismo, participando de funções específicas, como
crescimento celular, tissular, metabolismo.
Classificação química dos hormônios
Os hormônios podem ser divididos em quatro grupos, baseados na sua estrutura química,
forma de síntese e armazenagem, solubilidade, meia-vida, forma de transporte, receptores na
célula e mecanismo de ação:
Peptídeos
Estes hormônios são compostos por aminoácidos, podendo ser de 3 aminoácidos
(TRH), até mais de 180 aminoácidos. Podem ser referidos como peptídeos ou
polipeptídeos, ou proteínas, dependendo do seu comprimento de cadeia específica. É o
grupo mais numeroso de hormônios. Os principais locais de produção são o hipotálamo,
hipófise, ilhotas pancreáticas, placenta, paratireóide e trato gastrointestinal.
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Seminário apresentado pelo aluno Carlos Alberto Brigoni e Silva na disciplina BIOQUIMICA DO TECIDO
ANIMAL, no Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias da Universidade Federal do Rio
Grande do Sul, no primeiro semestre de 2010. Professor responsável pela disciplina: Félix H. D.
González.
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Esteróides
Produzidos a partir do colesterol, nos tecidos esteroidogênicos das adrenais, gônadas,
placenta. Nas adrenais são produzidos os glicocorticóides (cortisol, corticosterona e cortisona), e
os mineralocorticóides (aldosterona). As gônadas produzem os andrógenos (testosterona),
estrógeno e progesterona. A placenta, durante a gestação é uma fonte de estrógeno e
progesterona. Neste grupo está incluída a vitamina D3 ativa (1,25-dihidroxi-colecalciferol).
Aminas
Produzidos pela medula adrenal, algumas células nervosas, e a tireóide. Tem as
catecolaminas e as iodotironinas. Os mecanismos de ação das catecolaminas são similares aos
peptídeos. As iodotironinas têm o seu mecanismo similar aos hormônios esteroidais.
Eicosanóides
São produzidos exclusivamente na membrana plasmática das células de quase todos os
tecidos e podem ser considerados como segundos mensageiros intrecelulares. São derivados do
ácido araquidônico, liberado por fosfolipídeos originados da ação das fosofolipases, ativadas
por estímulos hormonais. O ácido araquidônico é formado essencialmente por ácidos graxos,
principalmente o ácido linoléico. Os eicosanóides incluem as prostaglandinas, os leucotrienos e
os tromboxanos.
Características da atividade hormonal
Os hormônios são considerados, como aquelas substâncias produzidas pelos órgãos
endócrinos, cuja secreção vai para a corrente sanguínea. Na secreção exócrina, os produtos vão
para o exterior do organismo ou trato gastrointestinal. São reconhecidos também, como
hormônios, as substâncias produzidas pelos neurônios, como é o caso da vasopressina e da
ocitocina, secretadas pelo nervo supraóptico e paraventricular do hipotálamo (Figura 1).
Também são considerados como hormônios, algumas substâncias presentes em zonas do
cérebro com funções de neurotransmissores, como hormônios liberadores do hipotálamo
(GnRH, TRH, CRH, somatostatina) e alguns hormônios da pituitária (ACTH, β-endorfinas).
Outros hormônios são sintetizados por células disseminadas em determinados tecidos e não por
órgãos endócrinos definidos. Outros hormônios são produzidos no sangue, por ação enzimática
sobre um precursor, como a angiotensina, ou a vitamina D3, produzida na pele, a partir de
precursores exógenos.
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A secreção hormonal pode obedecer a estímulos, estabelecendo ciclos ou ritmos de vários
tipos, tais como ritmo circadiano (diário), ultradiano (horas), circalunar (mensal). Alguns
hormônios, não entram na circulação sanguínea, mas podem ir até a célula-alvo por difusão
passiva, como algumas prostaglandinas. Os hormônios esteróides e tireoideanos, são
transportados pelo sangue, mediante proteínas específicas, e isso limita sua difusão através dos
tecidos, mas os protege da degradação enzimática. Os hormônios devem estar na forma livre
para poderem, entrar nas células-alvo, tendo um equilíbrio na forma livre e forma unida.
Figura 1. Sistema hipotálamo-hipófise.
Os mecanismos que controlam a secreção dos hormônios, estão basicamente centralizados na
regulação do tipo feedback. Podem ser simples, os quais estão relacionados com o equilíbrio
homeostático dos metabólitos, eletrólitos, fluídos biológicos. Um exemplo seria a manutenção
dos níveis plasmáticos de Ca2+ e glicose no sangue. Uma queda de Ca2+ plasmático, leva à
produção de PTH pela paratireóide (feedback negativo), e uma aumento de dos níveis de glicose
sanguínea, leva a um aumento da produção de insulina pelas ilhotas pancreáticas (feedback
positivo). Existe um mecanismo de feedback mais complexo, e estes podem ser de “alça longa”,
sendo predominantemente negativos, nos quais os hormônios secretados pelos órgãos efeitores
(esteróides sexuais, glicocorticóides, hormônios tireoideanos), têm efeito negativo sobre a
secreção dos hormônios tróficos hipofisários (LH, FSH, ACTH, TSH) e sobre os hormônios
hipotalâmicos (GnRH, CRH, TRH). Podem ser também de “alça curta” ou de “alça ultracurta”,
que funcionam em nível do eixo hipotálamo-hipófise, de forma mais rápida. Os hormônios
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hipotalâmicos são liberados, obedecendo a uma regulação negativa, podendo exercer um efeito
positivo (liberador), ou negativo (inibidor).
Os hormônios também podem ser liberados através de controle do sistema nervoso. Um
exemplo seria o efeito da luz sobre a atividade reprodutiva em algumas espécies, como ovinos,
eqüinos, aves. O número de horas de exposição à luz influencia no hipotálamo, modificando a
secreção dos hormônios hipofisários gonadotrópicos, mediante a ação da melatonina, que é um
hormônio produzido pela glândula pineal.
Mecanismos de ação hormonal
Todos os hormônios atuam através de receptores específicos presentes nas células-alvo. Os
receptores fornecem o meio pelo qual os hormônios interagem inicialmente com as células, e
podem se localizar na membrana plasmática, citosol e no núcleo celular. São proteínas as quais,
os hormônios correspondentes, com alta especificidade e afinidade, provocam mudanças
conformacionais que desencadeiam reações modificadoras do metabolismo da célula-alvo,
constituindo a resposta celular. Os receptores não são componentes fixos, podendo variar o
número de receptores para cada tipo de célula, com isso variando o grau de resposta. A união
hormônio-receptor é forte, mas não covalente, sendo equivalente à união de um efetor alostérico
com a enzima que o regula. O sítio de união é esteroespecífico, onde somente se une o
hormônio correspondente ou moléculas similares. As estruturas análogas, denominadas
“agonistas”, se unem aos receptores, ocasionando os mesmos efeitos que o hormônio. Em
oposição aquelas estruturas, cuja união ao receptor não causa efeito hormonal, por bloquear os
receptores, são chamados de “antagonistas”.
Existem dois tipos de mecanismos de ação hormonal (Figura 2).
A. Os hormônios que possuem seus receptores na superfície externa da membrana
plasmática das células-alvo, costumam exercer seus efeitos, pela alteração da permeabilidade da
membrana, ou pela ativação de enzimas, a adenilciclase e a guanilciclase produzindo AMPc e
GMPc respectivamente, conhecidos como “segundos mensageiros” e que têm suas
concentrações aumentadas no interior da célula em resposta ao hormônio primário, regulando e
modificando a velocidade de transcrição de genes específicos. Os hormônios deste grupo são
transportados de forma livre pela corrente circulatória, sendo um mecanismo de ação mais
rápido causando rápidas modificações metabólicas. O tempo de ação destes hormônios é de
minutos ou segundos. As catecolaminas e os hormônios peptídeos utilizam este método.
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B. Os hormônios que podem atravessar a membrana plasmática das células-alvo têm os seus
receptores localizados no núcleo celular. Os hormônios devem atravessar a membrana
plasmática e o citosol até chegar ao núcleo. A interação hormônio-receptor altera diretamente a
transcrição de genes específicos, o que requer tempo para síntese de RNAm no núcleo e a
subsequente síntese de proteínas nos ribossomos. Os hormônios são transportados ligados a
proteínas específicas, e os esteroides e hormônios tireoideanos, utilizam este mecanismo e o
tempo de ação é de horas e até dias.
Figura 2. Tipos de mecanismos de ação.
Os “segundos mensageiros”
Os segundos mensageiros são substâncias que tem suas concentrações elevadas dentro
das células em resposta a um hormônio primário, com a função de transmitir o sinal
primário hormonal e traduzi-lo em alterações metabólicas dentro da célula-alvo. Como
exemplos de segundos mensageiros, têm AMPc, GMPc, cálcio, proteínas-quinases,
derivados do fosfatidil-inositol e a ação hormonal mediada por receptores nucleares.
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AMPc
O AMPc é o mediador comum da ação de muitos hormônios. É formado pela ativação de
uma enzima plasmática, adenilciclase, que converte ATP em 3`-5`-adenosina monofosfato
cíclica (AMPc), como consequência da interação entre um hormônio e seu receptor específico.
Esta enzima pode ser estimulada ou inibida, mediante mecanismos que envolvem complexos
protéicos regulatórios localizados na membrana plasmática ou proteína reguladora do
nucleotídeo guanina, conhecidos como “Gs”, e “Gi”, que possuem subunidades ,  e . As
“Gs” estão localizadas no lado citosólico da membrana plasmática, e se unem a um nucleotídeo,
o GTP (trifosfato de guanosina), estimulando a produção de AMPc, pela ativação da
adenilciclase (Figura 3).
A proteína Gs está inativa, quando a subunidade  está unida ao GDP. Quando ocorre a
união hormônio-receptor, ocorre a fosforilação do GDP em GTP, tornando a Gs ativada. As
subunidades,  e , dissociam-se da subunidade . A subunidade Gs, quando unida ao GTP, se
desloca na membrana, desde o receptor até uma molécula de adenilciclase, ocorrendo sua
ativação. Depois de ativada, a adenilciclase catalisa a produção de AMPc a partir de ATP.
Quando a subunidade Gs se reassocia com as subunidades,  e , a Gs torna a estar disponível
para uma nova interação com o complexo hormônio-receptor.
O sinal continua dentro da célula com a união do AMPc a uma proteína quinase (proteína
quinase A) que ativada, fosforila uma proteína, nos grupos hidroxila dos aminoácidos Thr e Ser,
e esta proteína pode induzir mudanças em rotas metabólicas. A ação das proteínas-quinases é
reversível pela ação de fosfatases específicas, as quais defosforilam as proteínas substrato das
proteínas-quinases inativando-as. O estado de fosforilação ou defosforilação das proteínas
substrato é o que determina sua atividade fisiológica. Um exemplo seria a enzima que degrada o
glicogênio, a glicogênio-fosforilase a, que é ativa quando é fosforilada, enquanto que a enzima
que sintetiza o glicogênio, a glicogênio-sintetase, é ativa quando defosforilada. Como as
diferentes células têm receptores específicos para os diferentes hormônios, o AMPc opera como
um metabólito comum para a ação de vários hormônios. Assim, cada célula tem diferentes
enzimas que reconhecem diferentes hormônios, mas que são afetadas pelo AMPc.
Alguns hormônios atuam inibindo a adenilciclase, diminuindo os níveis de AMPc, evitando
a fosforilação de proteínas específicas. Estes hormônios ao se unirem a seus receptores
específicos ativam uma proteína G inibidora (Gi), homóloga estruturalmente a Gs. Ela atua de
forma similar a Gs, se unindo ao GTP para ativar-se, porém ocorre a inibição da adenilciclase,
diminuindo os níveis de AMPc. As catecolaminas  e  adrenérgicas, insulina, glucagon
somatostatina e as prostaglândinas PGE1 e PG2, agentes opiáceos, LH, FSH, TSH, hCG, GnRH,
PTH, calcitonina, utilizam este mecanismo.
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Figura 3. Mecanismo de ação regulado pelo AMPc.
GMPc
O guanosina-monofosfato cíclico (GMPc), é outro nucleotídeo que atua como segundo
mensageiro, especialmente nas células do epitélio intestinal, coração, vasos sanguíneos, cérebro
e dutos coletores renais. A ação GMPc, varia conforme o tecido. É derivado da conversão da
guanosina trifosfato (GTP), pela ação da enzima guanilciclase. Os níveis de GMPc são 5% dos
níveis de AMPc e podem ser aumentados pela ação de vários hormônios ou neurotransmissores,
com acetilcolina, insulina, somatostatina, angiotensina e prostaglandinas, com isso acredita-se
que o GMPc é intermediário de efeitos opostos aos efeitos do AMPc. Em muitos tecidos, os
nucleotídeos cíclicos têm um papel contrastante, como na contração e relaxamento muscular. O
GMPc está relacionado com a contração da musculatura lisa, e o relaxamento com a elevação do
cAMP. Em tecidos excitáveis, como os músculos ou células nervosas, a despolarização é
correlacionada com GMPc, e a hiperpolarização é relacionada ao AMPc.
Existem substâncias que atuam através do GMPc.
O fator natriurético atrial (ANF) é
produzido por ativação da guanilciclase das membranas das células atriais do coração quando
ocorre um aumento do volume circulatório de sangue, ocasionando uma dilatação do átrio. O
ANF, também ativa a guanilciclase nas células coletoras dos túbulos renais, para aumentar a
excreção de Na+, aumentando a excreção de água, diminuindo o volume circulatório. A pressão
sanguínea é reduzida pela ação do ANF, mediante a GMPc, causando vasodilatação.
Nas células do intestino, um receptor de membrana que atua com a guanilciclase,
pode ser ativado por uma toxina bacteriana, produzida pela E. coli, resultando em
aumento da absorção de água na luz intestinal, ocasionando diarréia.
A forma isoenzimática da guanilciclase no citosol é uma proteína associada ao grupo heme,
estimulada pelo óxido nítrico, produzido a partir da arginina, pela ação da enzima NO-sintetase,
dependente de Ca+. O GMPc produzido pela ação da guanilciclase, estimulada pelo óxido
nítrico, causa diminuição da contração cardíaca. Ocorre um estímulo da bomba iônica que
mantém baixa a concentração de Ca+ no citosol da célula cardíaca. Em muitos casos, o aumento
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dos níveis do GMPc é estimulado pelo fluxo de Ca+ no interior da célula, porque possivelmente
esse íon é ativador da guanilciclase. O GMPc, assim como o AMPc, é hidrolisado por
fosfodiesterases específicas.
Cálcio
O cálcio é um importante regulador de vários processos celulares, e atua também como um
segundo mensageiro de ação hormonal. É essencial para ativação da fosfolipase A2, sendo
requerido para a transdução do sinal entre o receptor hormonal e a adenilciclase ou a
guanilciclase. Hormônios podem translocar Ca2+ para o citosol que funciona tanto nos
processos de ativação enzimática, ou contração celular. Ele pode agir como um inibidor
da atividade da adenilciclase, e pode aparecer como estimulador da atividade cíclica da
fosfodiesterase dos nucleotídeos. O Ca2+ é requerido em alguns sistemas celulares, pois
promove a interação entre o receptor hormonal e os nucleotídeos. A concentração de Ca2+
extracelular é maior que a intracelular (5 mM vs. 0,1-10 mM respectivamente). A
concentração citosólica de Ca2+ é mantida em baixa concentração, mediante uma bomba de
Ca2+ no retículo endoplasmático, nas mitocôndrias e nas membranas plasmáticas, sendo a
entrada de Ca2+ é restrita e ocasionada por estímulos neuronais ou hormonais.
A ação do Ca2+ é regulada por uma proteína chamada de calmodulina, ou proteína reguladora
cálcio dependente (CDR). Ela possui quatro sítios de união com Ca2+, os quais provocam uma
mudança conformacional quando estão ocupados, relacionada com a habilidade da calmodulina
para ativar ou inativar enzimas (Figura 4).
Derivados do fosfatidil-inositol
Na membrana plasmática, existe uma enzima hormônio-sensível chamada de fosfolipase C,
que atua especificamente sobre o fosfotidil-inositol-4,5-difosfato, catalisando sua hidrólise em
diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (ITP).
Esses dois compostos podem agir como segundo mensageiro da ação hormonal. O
diacilglicerol é um ativador de proteínas-quinases, fosforilando proteínas específicas na
membrana plasmática, e no citoplasma. O inositol trifosfato libera íons de cálcio armazenados
no retículo endoplasmático, com isso acredita-se que o ITP seja o integrador entre o hormônio e
a mobilização de cálcio das reservas intracelulares. Estes mecanismos têm um papel importante
no metabolismo do ácido araquidônico, precursor de algumas prostaglandinas. TRH, ACTH,
LH, angiotensina II, serotonina e vasopressina, são alguns dos hormônios que atuam por este
mecanismo.
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Figura 4. Mecanismo de ação regulado pelo cálcio.
Proteínas-quinases como intermediários da ação hormonal
As proteínas-quinases são enzimas multifuncionais presentes na membrana
plasmática. Um fator comum nos sinais de transdução hormonal seja através da adenilciclase,
guanilciclase, cálcio/calmodulina, fosfolipase C, é a regulação sobre a atividade de uma
proteína-quinase. É uma enzima multifuncional, presente na membrana plasmática das células.
Existem centenas de proteínas-quinases, cada uma com seu sítio ativador específico e sua
própria proteína substrato.
A adição, de grupos fosfatos a resíduos dos aminoácidos Ser, Thr ou Tyr, introduz grupos
carregados eletricamente em uma região moderadamente polar. Quando a modificação ocorre
em uma região crítica para a estrutura tridimensional da proteína, devem ocorrer modificações
em sua conformação, com isso, modificando sua atividade catalítica. Como resultado, os
resíduos dos aminoácidos Ser, Thr ou Tyr, que podem ser fosforilados, e estão localizados em
sequências-consenso da proteína, isto é, sequências repetidas que são reconhecidas pela
proteína-quinase específica.
Para poder servir como um mecanismo regulatório efetivo, a fosforilação causada pelas
proteínas-quinases deve ser reversível, de modo a permitir o retorno ao nível anterior de
estimulação quando o sinal hormonal terminar.
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Ação hormonal mediada por receptores nucleares
A ação de hormônios, mediados por receptores nucleares, ocorre quando, após atravessarem
a membrana plasmática por difusão simples, pois são constituídos de moléculas lipofílicas,
entram no citosol e alcançam o núcleo (Figura 5).
O complexo formado da união hormônio-receptor ativado, se une a regiões específicas do
DNA para ativar ou inativar genes específicos, afetando a transcrição e a produção do mRNA
respectivo. Existe um elemento sensível a hormônio (HRE) na região regulatória do DNA, perto
do elemento promotor que regula a freqüência da iniciação da transcrição, de forma similar aos
genes facilitadores (enhancers). O RNAm é depois traduzido nos ribossomos para produzir a
proteína específica que causa a resposta metabólica.
As sequências de DNA dos HRE, aos quais se une o complexo hormônio receptor, são
similares em comprimento, porém diferentes em sequência para os hormônios esteroidais. Para
cada receptor, há uma sequência-consenso, à qual se une o complexo hormônio receptor.
Cada sequência-consenso de HRE consiste de duas sequências de seis nucleotídeos, que
podem estar vizinhas entre si ou separadas por três nucleotídeos. A habilidade de determinado
gene em alterar a expressão de um gene em determinada célula depende da sequência exata de
HRE e sua posição relativa no gene, bem como da quantidade de HREs associados ao gene.
Figura 5. Mecanismo de ação mediado por receptores nucleares.
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Referências bibliográficas
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veterinária. Editora da UFRGS. 2006. Cap.1, p. 1- 16.
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