UNIVERSIDADE FEDERAL DE UBERLÂNDIA
SERVIÇO DE PNEUMOLOGIA
Novos Anticoagulantes
Tromboembolismo Pulmonar
Prof. Dr. Thulio Marquez Cunha
Introdução
TEV
=
TVP
+
TEP
TEP aguda complicação potencialmente fatal TVP
50% TVP aguda - TEP assintomático
Arch Intern Med. 2000;160(2):159-64
TEP – 60% tem TVP silenciosa
Chest. 1999;116(4):903-8
“Desprendimento de um trombo formado no sistema
venoso profundo que passa pelo coração direito e
obstrui a artéria pulmonar ou um de seus ramos”
Quadro Clínico
Inespecífico
Repercussões fisiopatológicas - depende:
Tamanho
Localização
Performance cardio-pulmonar
Suspeita clínica:
Quadro clínico compatível
Identificação de um ou mais fatores de risco
J Bras Pneumol. 2010;36(1):1-68
Quadro Clínico
JAMA. 1970;214(12):2163-72
Chest. 1991;100(3):598-603
Lancet. 1999;353(9162):1386-9
Chest. 2006;130(6):1817-22
Fatores de Risco
Tríade de Virchow:
Estase
Venosa
Lesão
Endotelial
Hiper
Coagulabilidade
Frankfurt: Meidinger Sohn. 1856
Probabilidade Clínica
Escore de WELLS
Pontos
Probabilidade Clínica
(3 níveis)
Pontos
TVP ou TEP prévio
+1,5
Baixa (~10%)
0-1
Cirurgia recente ou
imobilização
+1,5
Intermediária (~30%)
2-6
Câncer
+1
Alta (~65%)
≥7
Hemoptise
+1
Variáveis
Probabilidade Clínica
(2 níveis)
FC > 100 bpm
+1,5
TEP improvável
0-4
Sinais de TVP
+3
TEP provável
>4
Diagnóstico alternativo
menos provável
+3
Ann Intern Med. 1998;129(12):997-1005
Thromb Haemost. 2000;83(3):416-20
Algoritmo de TEP: Estáveis
Suspeita de TEP
Sinais clínicos de TVP
US doppler MI
(+)
(-)
TEV confirmada
Probabilidade clínica TEP
Wells ≤ 4
Wells > 4
DD
Angio CT MD

normal
(-)
TEP excluída
Wells ≤ 4
Wells > 4
(+)
TEP
confirmada
US doppler MMII
Angiografia
J Bras Pneumol. 2010;36(1):1-68
(-)
(+)
(-)
(+)
Tratamento Fase Aguda
Heparina Não Fracionada
X
Heparina de Baixo Peso Molecular
Escore Wells > 4
Até atingir RNI 2-3 (AVK)
Tratamento Fase Aguda
HBPM x HNF
Pelo menos tão eficaz
> facilidade de administração
Resultados favoráveis
Mortalidade, Sangramentos graves
Cochrane Database Syst. 2000;(2):CD001100
Arch Intern Med. 2000;160(2):181-3
Tratamento Fase Aguda
Heparina Não Fracionada:
Ataque: 80 UI/kg
Manutenção: 18 UI/kg IV (ajuste 6/6h)
Heparina plasmática 0.3-0.7UI/ml ou TTPa entre 1,5-2,3 (B)
Heparina de Baixo Peso Molecular:
Enoxaparina: 1 mg/kg 12/12h / 1,5 mg/kg 1xdia
Nadroparina: 90 UI/kg 12/12 h / 190 UI/kg 1xdia
Dalteparina: 120 UI/kg 12/12 h / 200 UI/kg 1x/dia
IR grave - > chance sangramentos (excreção renal) (C)
TEP aguda não maciça:
HNF ou com HBPM (A)
Preferência à HBPM (A)
J Bras Pneumol. 2010;36(1):1-68
Recorrência
HBPM:
2x/dia
X
1x/dia
Cochrane
Database Syt Rev
2005;(3):
CD003074
Hemorragia
Mortalidade
Exames de Confirmação
USG doppler de MMII
Cintilografia de Ventilação-Perfusão
Angiotomografia de Tórax
Angioressonância Magnética de Tórax
Angiografia Pulmonar
Anticoagul. Longa Duração
Antagonistas Vitamina K:
Varfarina:
5-10 mg/dia por 3 dias, ajuste pelo RNI
Femprocumona:
> Meia-vida, Menos estudos
Anticoagulantes orais: (A)
Apenas após confirmação diagnóstica
Iniciado junto com HNF ou HBPM (< tempo int.)
RNI 2- 3 por 24 h – suspender heparina
Reduzir recorrência TEV e ocorrência TEP fatal
J Bras Pneumol. 2010;36(1):1-68
Novos Anticoagulantes
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Novos Anticoagulantes
Dabigatran
RE-COVER
RE-MEDY
RE-SONATE
Rivaroxaban
EINSTEIN-DVT
EINSTEIN-DVT-EXTEND
EINSTEIN-PE
Apixaban
AMPLIFY-EXT
Dabigatran
Fator
Tissular
XIIa
XIa
VIIa
IXa
Xa
II
Fator IIa
(Trombina)
Dabigatran
Inibidor Direto da Trombina
Dabigatran
RE-COVER
Dabigatran (1274) X Warfarina (1265)
150 mg BID – 6 meses
Randomizado, Duplo cego, Double-Dummy,
Não Inferioridade, 228 centros/29 países
Desfecho – Recorrência TVP/TEP – 6 meses
Segurança – Sangramento, SCA, Alt. hepática
NEJM 2009;361:2342-52
TEV / Hemor
Dabigatran 150 mg, BID
2.4%
1.6%
2.1%
1.9%
TEV
Warfarina RNI 2-3
Anticoagulantes
Parenterais
Média - 9 dias
6 meses
Warfarina Tempo no Alvo = 60%
NEJM 2009;361:2342-52
Recorrência TEV Dabigatran = 150mg, BID
2,4%
2,1%
RNI = 60% no alvo
HR = 1.1 (0.65-1.84)
RE-COVER
NEJM 2009;361:2342-52
RE-COVER
Hemorragia
HR = 0.71 (0.59-0.85)
Hemorragia Grave
1,6%
21,9%
16,1%
1,9%
HR = 0.82 (0.45-1.48)
NEJM 2009;361:2342-52
Dabigatran
RE-MEDY
Dabigatran (1430) X Warfarina (1426)
150 mg BID
Após 3 meses de uso de Warfarina RNI 2-3
Randomizado, Duplo Cego , 265centros/33 países
Desfecho – Recorrência TVP/TEP ou morte – 6 meses
Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente
relevante
NEJM 2013;368:709-18
RE-MEDY
Dabigatran 150 mg, BID
TEV
Hemor
1.8%
0.9%
1.3%
1.8%
TEV
Warfarina RNI 2-3
AVK - 3 meses
6 meses
NEJM 2013;368:709-18
RE-MEDY
1,8%
HR = 1.44 (0.78-2.64)
1,3%
NEJM 2013;368:709-18
RE-MEDY
26,2%
HR = 0.71 (0.61-0.83)
Sangramento Importante:
19,4%
10,2%
HR = 0.54 (0.41-0.71)
5,6%
NEJM 2013;368:709-18
Dabigatran
RE-SONATE
Dabigatran (681) X Placebo (662)
150 mg BID
Após 3 meses de uso de Warfarina RNI 2-3
Randomizado, Duplo Cego, 147 centros/21 países
Desfecho – Recorrência TVP/TEP ou morte – 12 meses
Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente
relevante
NEJM 2013;368:709-18
RE-SONATE
Dabigatran 150 mg, BID
TEV
Hemorr
0.4%
0.3%
5.6%
0%
TVP
Placebo
AVK - 3 meses
6-18 meses
NEJM 2013;368:709-18
5,6%
HR = 0.08 (0.02-0.25)
0,4%
RE-SONATE
NEJM 2013;368:709-18
10,5%
HR = 1.82 (1.23-2.68)
5,9%
Sangramento Importante:
HR = 2.92 (1.52-5.60)
RE-SONATE
5,3%
1,8%
NEJM 2013;368:709-18
Rivaroxaban / Apixaban
Fator
Tecidual
XIIa
XIa
VIIa
IXa
Rivaroxaban
Apixaban
Xa
Inibidor Direto dp Fator Xa
Fator II
(Protrombina)
Fibrinogênio
Coágulo de Fibrina
Rivaroxaban
EINSTEIN-DVT
Rivaroxaban (1718) X Enoxaparina/AVK (1711)
15 mg BID 3 sem/20 mg/d
Enox 1 mg/Kg 12/12 + Warfarina RNI 2-3
Randomizado, Open Label, Não Inferioridade
Desfecho – Recorrência TVP/TEP
Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente
relevante
NEJM 2010;363:2499-510
EINSTEIN-DVT
Rivaroxaban
15 mg, BID x 3 sem
20 mg/d
TVP
TEV
Hemor
2.1%
8.1%
3.0%
8.1%
Enoxaparina
Warfarin RNI 2-3
3, 6, 12 meses
Warfarina Tempo no Alvo = 57.7%
NEJM 2010;363:2499-510
EINSTEIN-DVT
Recorrência TEV
3%
2,1%
HR = 0.68 (0.44-1.04)
RNI = 57,7% no alvo
NEJM 2010;363:2499-510
EINSTEIN-DVT
8,1%
Hemorragia
8,1%
HR = 0,97 (0,76-1,22)
NEJM 2010;363:2499-510
Rivaroxaban
EINSTEIN-DVT-EXTEND
Rivaroxaban (598) X Placebo (590)
15 mg BID 3 sem/20 mg/d
Após 6-12 meses de tto
Randomizado, Open Label, Não Inferioridade
Desfecho – Recorrência TVP/TEP
Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente
relevante
NEJM 2010;363:2499-510
EINSTEIN-DVT-EXTEND
Rivaroxaban
20 mg/d
TEV
Hemor
1.3%
0.7%
7.1%
0%
TVP
Placebo
3, 6, 12 meses
6-12 meses
NEJM 2010;363:2499-510
EINSTEIN-DVT-EXTEND
Recorrência TEV
7,1%
HR = 0.18 (0.09-0.39)
1,3%
NEJM 2010;363:2499-510
EINSTEIN-DVT-EXTEND
P
R
NEJM 2010;363:2499-510
Rivaroxaban
EINSTEIN-PE
Rivaroxaban (2412) X Enoxaparina/AVK (2405)
15 mg BID 3 sem/20 mg/d
Enox 1 mg/Kg 12/12 + Warfarina RNI 2-3
Randomizado, Open Label, Não Inferioridade
361 centros/48 países
Desfecho – Recorrência TVP/TEP
Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente
relevante
NEJM 2012;366:1287-97
EINSTEIN-PE
Rivaroxaban
15 mg, BID x 3 wks
20 mg / dis
TEP
Enoxaparina
Warfarina RNI 2-3
TEV
Hemor
2.1%
1.1%
Não-Inferioridade
1.8%
2.2%
3, 6, 12 meses
Warfarina Tempo no Alvo = 62,7%
NEJM 2012;366:1287-97
EINSTEIN-PE
Recorrência TEV
2,1%
HR = 1.12 (0.75-1.68)
1,8%
RNI = 62,7% no alvo
NEJM 2012;366:1287-97
EINSTEIN-PE
Hemorragia – qualquer
11,4%
10,3%
HR = 0.90 (0.76-1.07)
NEJM 2012;366:1287-97
EINSTEIN-PE
Hemorragia Importante
2,2%
1,1%
HR = 0.49 (0.31-0.79)
NEJM 2012;366:1287-97
Apixaban
AMPLIFY-EXT
Apixaban 2,5mg(840) X 5mg(813) X Placebo(829)
2,5 e 5 mg BID - 12 meses
Após 6-12 meses de uso de Warfarina RNI 2-3
Randomizado, Duplo Cego
328 centros/28 países
Desfecho – Recorrência TVP/TEP ou morte
Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente
relevante
NEJM 2013;368:699-708
AMPLIFY-EXT
TEV
AVK 6-12 meses
TEV
Hemor
Apixaban 2.5 mg, BID
1.7%
0.2%
Apixaban 5.0 mg, BID
1.7%
0.1%
Placebo
8.8%
0.5%
12 meses
NEJM 2013;368:699-708
8,8%
AMPLIFY-EXT
HR = 0.19 (0.11-0.33)
HR = 0.20 (0.11-0.34)
1,7%
1,7%
NEJM 2013;368:699-708
HR = 1.20 (0.69-2.10) – 2,5 X P
HR = 1.62 (0.96-2.73) – 5 X P
HR = 0.74 (0.46-1.22) – 2,5 X 5
4,3%
3,2%
AMPLIFY-EXT
2,7%
NEJM 2013;368:699-708
Conclusões
Dabigatran
Mesma eficácia que AVK
Menos hemorragia
*Início após enoxaparina (9d) ou 3 meses AVK
*Até 18 meses de uso
Rivaroxaban
Mesma eficácia que AVK
Menos hemorragia
*Início após Dx de TEV
Conclusões
Apixaban
Melhor que placebo
Hemorragia semelhante
*Início após 6-12 meses de AVK
*Até 12 meses de uso
Obrigado!
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