1 º Seminário de Orientação ao Setor Regulado na Área de Medicamentos MEDICAMENTOS GENÉRICOS E SIMILARES ASPECTOS TÉCNICOS, DÚVIDAS E EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES NAS ANÁLISES TÉCNICAS DE REGISTRO DE GENÉRICOS, SIMILARES E DOS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br OBJETIVOS 1. Identificar as dificuldades para a elaboração do processo de registro de medicamentos similares e genéricos; 2. Apresentar tópicos mais demandadas pela Anvisa; freqüentes das exigências 3. Melhorar o entendimento da legislação sanitária; 4. Diminuir o nº de itens por exigência, agilizando a análise de processos. Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br ÍNDICE 1. Arcabouço Legal; 2. Números das áreas; 3. Exigências mais freqüentes; 4. Comentários finais. Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 1. ARCABOUÇO LEGAL Relatório de Equivalência Farmacêutica e Perfil de Dissolução Resolução RE nº. 310/04 Notificação de Lotes-Piloto Resolução RE nº. 2999/06 Resolução RDC’s nº. 210/04, 893/03, 72/04, 140/03, 333/03, 138/03, 137/03, 305/02, 68/02. Resolução RE’s 124/04, 119/04, 1.529/03, 1.548/03. Etapa Estatística de Biodisponibilidade Relativa / Bioequivalência Resolução RE nº. 898/03 RDC 133/03 RDC 135/03 Estudos de Estabilidade Resolução RE nº. 01/05 Provas de Biodisponibilidade Relativa / Bioequivalência Resolução RE nº. 1170/06 Validação de Métodos Analíticos e Bioanalíticos Resolução RE nº. 899/03 Isenção e Substituição de Estudos de Bioequivalência Resolução RE nº. 897/03 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 2. NÚMERO DAS ÁREAS ENTRADA DE DOCUMENTOS GEMES - 2006 1200 1000 800 600 400 200 0 JAN FEV MARÇ O ABRIL MAIO 862 791 1125 802 978 TOTAL DE ENTRADA Agência Nacional de Vigilância Sanitária JUNHO JULHO 775 1129 AGOST SETEM OUTUB NOVEM O BRO RO BRO 927 879 749 1083 www.anvisa.gov.br 3. NÚMERO DAS ÁREAS E-mails Recebidos - GEMES 450 387 400 350 311 300 250 200 150 198 202 SETEMBRO OUTUBRO 138 100 50 0 JULHO Agência Nacional de Vigilância Sanitária AGOSTO NOVEMBRO www.anvisa.gov.br 2. NÚMERO DAS ÁREAS Medicamentos Genéricos Registrados 2500 2000 Internac.; 386 1500 1000 Brasil; 1664 500 Injet.; 236 Com; 821 Sem; 1229 Orais e tópicas; 1816 0 Local de fabricação Agência Nacional de Vigilância Sanitária Exigência de Bioequivalência Forma Farmacêutica Atualizado até DOU 20/11/2006 www.anvisa.gov.br 2. NÚMERO DAS ÁREAS Outros números - Medicamentos Genéricos 350 300 250 200 150 316 100 Sem; 27 * 50 94 Com registro; 67 Classes terapêuticas Laboratórios farmacêuticos 0 Fármacos registrados Agência Nacional de Vigilância Sanitária Atualizado até DOU 20/11/2006 * Com pedidos em andamento ou indeferidos www.anvisa.gov.br 2. NÚMERO DAS ÁREAS Demandas - Medicamentos Genéricos - 2006 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 Situação de processos: 454 Dúvidas sobre a legislação, exigências e outras: 930 713 387 0 Email respondidos Agência Nacional de Vigilância Sanitária Pedidos de alteração de pósregistro Pedidos de registro Atualizado até DOU 20/11/2006 www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Causas de Exigência Correto Autorização de Funcionamento (AF ou AFE) Não enviar AF e AFE, quando cabível, de todas as empresas envolvidas no registro. As AF devem estar no processo para todas as empresas envolvidas. Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Causas de Exigência Correto Documento com validade O CBPF deve estar válido expirada no momento do deferimento do registro. CBPF CBPF não contemplando a O CBPF deve contemplar linha e a forma a linha de produção e farmacêutica. forma farmacêutica, objeto de registro. Importação a granel; Contrato de Terceirização de Etapas de Produção: apresentar CBPF de somente uma das empresas. Agência Nacional de Vigilância Sanitária Todas as empresas envolvidas em etapas da fabricação/produção do medicamento devem ser Certificadas. www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Causas de Exigência Importadora realiza Controle de controle de qualidade interno, diverso do controle Qualidade qualidade do fabricante do do medicamento. Importador Agência Nacional de Vigilância Sanitária Correto Especificações e metodologia do importador devem ser as mesmas apresentadas e utilizadas pelo fabricante do medicamento. www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto EET (Vaca Louca) Causas de Exigência Correto Não apresentação de documentos do quadro Q3 para excipientes de origem animal Documentação RDC 305/02 e RDC 68/03: apresentação para cada substância que conste da Lista de mercadorias sob vigilância. Apresentação de somente Atestar a origem do Quadro Q1 para gado brasileiro excipientes de origem de (MAPA). gado bovino brasileiro Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto EET (Vaca Louca) Causas de Exigência Correto Não apresentação da documentação pertinente, nos casos de derivados das substância que constam na Lista de Mercadorias sob Vigilância Deverá também ser apresentada documentação constantes da RDC 305/02 e RDC 68/03 para derivados de substância presentes na Lista de mercadorias sob vigilância. Por exemplo para o álcool cetoestearílico, que é um derivado do ácido esteárico. (http://www.anvisa.gov.br/va calouca/produtos.htm) Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Causas de Exigência Correto Não apresentação de co- Se o REBLAS não for validação realizada pelo da empresa fabricante do medicamento e o Equivalência laboratório REBLAS. método analítico Farmacêutica utilizado não for farmacopeico, deve ser apresentada a covalidação Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Equivalência Farmacêutica Causas de Exigência Correto “Terceirização" de algum teste: não enviar o Certificado de cada um dos laboratórios REBLAS envolvidos. Para cada REBLAS que participa da equivalência farmacêutica, o Certificado Equivalência Farmacêutica em separado. Não realização de todos os testes de controle de qualidade ou na monografia da farmacopéia. Todos os testes devem ser realizados. Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Causas de Exigência Fórmula padrão/mestre sem descrever a equivalência sal/base, sem Relatório de anidra/hidratada; todos os Produção identificar componentes da fórmula, e respectivos excessos. Agência Nacional de Vigilância Sanitária Correto Para melhor identificação do produto que está sendo registrado, toda a informação da fórmula do medicamento deve ser descrita. www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Causas de Exigência Fórmula padrão/mestre descrevendo a quantidade de princípio ativo Relatório de com correção de Produção potência e/ou umidade. Agência Nacional de Vigilância Sanitária Correto Os excessos de princípio ativo devido aos cálculos de potência/umidade não deve ser indicado, uma vez que, a potência varia de lote a lote. A concentração do princípio ativo deve estar descrita considerando uma potência de 100%. Caso a empresa deseje, poderá colocar uma observação dizendo que a quantidade do princípio ativo poderá variar em função da potência/umidade do mesmo. www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Causas de Exigência Relatório de Produção Nos casos de matériasprimas que constituem uma mistura (por exemplo, Opadry, Paracetamol COMPAP, Paracetamol DC): não especificação qualitativa e quantitativa de cada um dos componentes da mistura. Agência Nacional de Vigilância Sanitária Correto Para melhor identificação do produto que está sendo registrado, toda a informação da fórmula do medicamento deve ser descrita. www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Relatório de Produção Causas de Exigência Correto Não definição do tamanho dos lotes industriais. Definição do tamanho do lote industrial que será produzido. Não é aceito uma faixa de tamanho de lotes. Dossiês de produção sem descrição de todas as etapas do processo produtivo. Todas as etapas que fazem parte da fabricação do produto, bem como a documentação relativa ao controle em processo e controle de qualidade devem sempre ser apresentadas. Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Causas de Exigência Relatório de Produção GENÉRICOS: Dossiês de produção apresentados relativos à medicamentos similares já registrados pela solicitante, porém não contemplando alterações pós-registros (excipiente, processo de produção) já deferidas pela ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária Correto Deverá ser apresentada nova documentação do medicamento genérico que contemple a alteração autorizada para o medicamento similar. www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Causas de Exigência Relatório de Produção Ausência de acessórios dosadores ou presença desses, porém em quantidade inferior à posologia do medicamento e ao número de embalagens primárias. Agência Nacional de Vigilância Sanitária Correto Número de acessórios dosadores deve ser adequado à posologia do medicamento. Exemplo: cremes vaginais – se o tratamento é uma aplicação diária por 7 dias, o medicamento deverá ser registrado com no mínimo 7 aplicadores vaginais por embalagem primária. www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Relatório de Controle de Qualidade do Fármaco e do Medicamento Causas de Exigência Correto Não descrição da referência bibliográfica, ou descrição de mais de uma referência bibliográfica para cada teste. Deixar claro qual farmacopéia será utilizada em cada teste. Qualquer adaptação no método, mesmo que tenha sido baseada em monografias oficiais ou utilização de "desenvolvimento interno" deve ser validado. Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Bula Causas de Exigência Correto Não enviar cópia da bula comercializada do medicamento de referência A análise da bula dos medicamentos só pode ser realizada mediante a cópia da bula comercializada do medicamento de referência. Informações contempladas na bula do medicamento similar ou genérico que não estão descritas na bula do medicamento de referência. Qualquer informação que não esteja presente na bula do referência, deve estar acompanhada de uma referência científica que a comprove ou ser retirada da bula do medicamento similar ou genérico. Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Causas de Exigência Não enviar embalagens Embalagem layout das Layout de embalagem visualizados tal como acompanhará o produto. Palavras e/ou frases não previstas em legislação Agência Nacional de Vigilância Sanitária Correto (Resolução - RDC nº. 137/03; Resolução – RE nº. 1.548/03; Resolução – RDC nº. 333/03) e infringindo o Decreto 79.094/77, artigo 93. www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Embalagem Causas de Exigência Correto (GENÉRICOS) : Concentração do medicamento no mesmo campo de impressão da DCB Os medicamentos genéricos devem ser identificados somente pela DCB. Identificação das responsabilidades de cada empresa envolvida na produção/fabricação de forma errada Produzido por: Fabricado por: Embalado por: Importado por: Distribuído por: Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Causas de Exigência Correto Códigos GTIN incompletos ou somente de algumas apresentações do medicamento GTIN (código de barra) completo para todas as apresentações do produto, independente se será comercializada ou não. Sem prever o espaço onde serão inseridos número do lote, datas de fabricação e validade. Localização da informação de cada item. Embalagem Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Causas de Exigência Correto Não inclusão da expressão Apresentação com "EMBALAGEM destinação a hospitais HOSPITALAR" (“EMB HOSP”) devem conter tal expressão. Embalagem GENÉRICOS: Embalagem Se for opção a primária de medicamentos permanência da faixa de venda sob prescrição amarela nas contendo somente a faixa embalagens primárias, amarela, que identifica o a faixa vermelha deve, medicamento genérico obrigatoriamente, acompanhá-la. Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Causas de Exigência Assunto Solicitação de Prorrogação de Prazo Solicitação de prorrogação de prazo para cumprimento de exigência mais de uma vez. Agência Nacional de Vigilância Sanitária Correto A Resolução-RE nº. 204/2005 prevê que seja concedido somente 1 única vez prorrogação de prazo por, no máximo, 60 dias ou 90 dias (caso de pendências com área de certificação). Mais tempo para cumprimento de exigência, deverá ser solicitado arquivamento temporário do processo ou petição. www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Causas de Exigência Não enviar comprovação do início do comércio do produto, GENÉRICOS: impedindo Comprovação de atualização da lista comercialização da RDC 123/2005. Agência Nacional de Vigilância Sanitária Correto A Resolução-RDC nº. 135/2003 dispõe que as empresas devem comprovar a comercialização do medicamento.Tal ato auxilia a Gerência a atualizar a Lista de Medicamentos Comercializados. www.anvisa.gov.br 4. CONSIDERAÇÕES FINAIS 1. Peticionar corretamente o assunto a ser analisado; 2. Apresentar sempre a documentação completa, identificada e de forma clara e objetiva; 3. Documentos que possuam validade sejam apresentados com data vigente; 4. Cumprir integralmente as exigências solicitadas no prazo previsto; 5. Solicitar prorrogação de prazo e arquivamento temporário de processo/petição quando da impossibilidade de cumprimento de qualquer item da exigência; 6. No desarquivamento de processo/petição a empresa deverá cumprir com todas as exigências que foram motivo do arquivamento, sob pena de indeferimento caso contrário. Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 1 º Seminário de Orientação ao Setor Regulado na Área de Medicamentos ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA ASPECTOS TÉCNICOS, DÚVIDAS E EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES NAS ANÁLISES TÉCNICAS DOS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA E BIOEQUIVALÊNCIA Pedro de Lima Filho Dez/2006 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br OBJETIVOS •Apresentar tópicos mais freqüentes das exigências demandadas pela ANVISA; • Melhorar o entendimento da legislação sanitária; • Diminuir o número de itens por exigência, agilizando a análise dos estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência. Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br ÍNDICE 1. DEFINIÇÕES E CONCEITOS 2. ARCABOUÇO LEGAL 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO 3.2. VALIDAÇÃO 3.3. PERFIL DE DISSOLUÇÃO 4. CONSIDERAÇÕES FINAIS Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 1. DEFINIÇÕES E CONCEITOS Bioequivalência – “consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental” (Lei Nº 9787, de 10/2/1999). Ginkgo biloba Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 1. DEFINIÇÕES E CONCEITOS Biodisponibilidade – “indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina” (Lei Nº 9787, de 10/2/1999). Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 1. DEFINIÇÕES E CONCEITOS Biodisponibilidade relativa – “quociente da quantidade e velocidade de princípio ativo que chega à circulação sistêmica a partir da administração extravascular de um preparo e a quantidade e velocidade de princípio ativo que chega à circulação sistêmica a partir da administração extravascular de um produto de referência que contenha o mesmo princípio ativo” (RDC Nº 133, de 29/5/2003). Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 1. DEFINIÇÕES E CONCEITOS Medicamentos bioequivalentes – “são equivalentes farmacêuticos que, ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, não apresentam diferenças estatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade” (RDC Nº 135, de 29/5/2003). Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 1. DEFINIÇÕES E CONCEITOS Equivalência terapêutica – “dois medicamentos são considerados terapeuticamente equivalentes se eles são farmaceuticamente equivalentes e, após administração da mesma dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia bioequivalência por meio de apropriados, estudos de ensaios farmacodinâmicos, ensaios clínicos ou estudos in vitro” (RDC Nº 135, de 29/5/2003). Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 2. ARCABOUÇO LEGAL LEI 9787/99 Medicamento Genérico Lei 6360/76 Alterações Pós-Registro RDC 133/03 RE 894/03 Registro de Similares RDC Nº 1170/06 RDC 134/03 Adequação de Similares RE 893/03 PROVAS DE BDR / BE Protocolo de Estudo RE 895/03 Elaboração do Relatório Técnico RDC 135/03 Registro de Genéricos RE 897/03 Isenção e substituição de estudos RDC 136/03 Medicamentos Novos RE 482/2002 RE 310/04 Equivalência e Perfil Agência Nacional de Vigilância Sanitária correlação in vitro – in vivo RE 899/03 Validação www.anvisa.gov.br 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES LEI 9787/99 Medicamento Genérico Lei 6360/76 Alterações Pós-Registro RDC 133/03 RE 894/03 Registro de Similares RDC Nº 1170/06 RDC 134/03 Adequação de Similares RE 893/03 PROVAS DE BDR / BE Protocolo de Estudo RE 895/03 Elaboração do Relatório Técnico RDC 135/03 Registro de Genéricos RE 897/03 Isenção e substituição de estudos RDC 136/03 Medicamentos Novos RE 482/2002 RE 310/04 Equivalência e Perfil Agência Nacional de Vigilância Sanitária correlação in vitro – in vivo RE 899/03 Validação www.anvisa.gov.br EXÎGÊNCIAS FREQÜENTES NA AVALIAÇÃO DOS RELATÓRIOS TÉCNICOS Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Preconizado em legislação Principais erros Item 1.2 – relatório protocolado em duas cópias acompanhadas de disquete ou CD-ROM contendo planilhas em MS-Excel dos resultados dos parâmetros farmacocinéticos ASC0-t, ASC0-inf, Cmax e Tmax, calculados individualmente e valores individuais das concentrações plasmáticas do fármaco, separados por produto, para todas as fases do estudo. • Ausência do disquete ou CDROM; • Envio de dados correspondentes a outros estudos (ex. estudo da azitromicina com dados do micofenolato de mofetila); • Tabela com dos dados das colunas invertidos com os dados das linhas; • Impossibilidade de leitura dos dados (ex. o disquete não abre); • Informações incompletas (ex. ausência dos dados referentes ao medicamento referência). Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Preconizado em legislação Principais erros Item 2.3.4 – local(is): nome e endereço do(s) local(is) de realização das etapas clínica, analítica e estatística. • Ausência dos nomes e/ou endereços dos locais de realização. Item 2.4.1 – protocolo do estudo e seus respectivos anexos. • Ausência de protocolo. Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Preconizado em legislação Principais erros Item 2.4.2 – parecer de aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa . • Ausência do parecer de aprovação do Comitê de Ética. Item 3.8 – randomização. • Ausência da lista de randomização; Lista de • Lista enviada em branco; Agência Nacional de Vigilância Sanitária • Lista enviada com dados desbalanceados (nº ♀ ≠ nº ♂) e ausência justificativa para tal. www.anvisa.gov.br 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Preconizado em legislação Principais erros Itens 3.9.1 / 3.9.2 – medicamento teste/referência: nome da marca (se aplicável), nome genérico, dose por unidade, forma farmacêutica, número do lote, data de fabricação, prazo de validade, nome e endereço do fabricante. • Os dados não são enviados; Agência Nacional de Vigilância Sanitária • Dados enviados de maneira incompleta (ex.: ausência do prazo de validade). www.anvisa.gov.br 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Preconizado em legislação Principais erros Item 3.9.3 – certificados analíticos dos medicamentos. • Ausência analíticos. Item 3.9.4 – amostras de retenção dos medicamentos do estudo. • Ausência de dados referentes às amostras de retenção; Item 3.9.5 – inventário dos medicamentos do estudo. Agência Nacional de Vigilância Sanitária de certificados • Relatório enviado com erros (ex.: nº de amostras utilizadas + nº de amostras retidas ≠ nº de amostras recebidas). • Ausência de inventário. www.anvisa.gov.br 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Preconizado em legislação Principais erros Item 3.14.3 – tabela com datas e horários de administração para todos os indivíduos. • Ausência da tabela. Item 3.15 – Cronograma de coleta das amostras. • São coletados pontos insuficientes para assegurar a correta determinação de Cmax; Agência Nacional de Vigilância Sanitária • Cronograma de coleta em divergência com os dados encontrados na literatura (ex. cronograma não contempla 3 a 5 x T1/2). www.anvisa.gov.br 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Preconizado em legislação Principais erros Item 3.20 – Desvios de protocolo e seus respectivos graus de impacto nos resultados clínicos e farmacocinéticos. • Não são relatados os desvios e/ou seus respectivos graus de impacto. Item 4.5.6 extração; – Agência Nacional de Vigilância Sanitária tipo de • Não é informado o tipo de extração. www.anvisa.gov.br 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Preconizado em legislação Principais erros Item 4.11.2 – tabelas de (...) valores da primeira análise e das reanálises, valor reportado e critério de decisão. • Dados incompletos (ex.: ausência de critério de decisão, ausência dos valores da primeira análise); Item 4.11.3 / 4.11.4 – tabelas referentes às curvas de calibração. • Ausência das tabelas; Agência Nacional de Vigilância Sanitária • Não apresentou data e hora inicial e final; • Não apresentou nominais. desvios www.anvisa.gov.br 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Preconizado em legislação Item 4.11.5 – tabelas referentes à validação das corridas: valores quantificados dos controles de qualidade com respectivos percentuais de desvios nominais. Agência Nacional de Vigilância Sanitária Principais erros • Ausência das tabelas; • Apresentação apenas das médias dos valores; • Envio de dados referentes a outro estudo. www.anvisa.gov.br 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Preconizado em legislação Principais erros Item 4.12.3.1 - (...) condições cromatográficas (fase móvel, coluna, velocidade do fluxo, temperatura da coluna, temperatura do auto-injetor, volume de injeção, tempos de retenção do analito e padrão interno (no caso de espectometria de massas, especificar os íons monitorados), detector, etc.) • Não são informados os tempos de retenção do analito e do padrão interno; Agência Nacional de Vigilância Sanitária • Na grande maioria das vezes, não é informada a temperatura no auto-injetor. www.anvisa.gov.br 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Preconizado em legislação Item 4.12.3.5 – POP de reanálise de amostra e reportagem das concentrações finais. Agência Nacional de Vigilância Sanitária Principais erros • Não são informados critérios de reanálise; os • Não são reportadas concentrações finais. as www.anvisa.gov.br 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Preconizado em legislação Principais erros • Ausência de cromatogramas; Item 4.12.4 – série completa dos cromatogramas de, no mínimo, 20% dos voluntários, com dados: (...) • Ausência de cromatogramas de mais um voluntário (ex.: 20% de 26 voluntários = 5,2 → deverão ser enviados cromatogramas referentes a 6 voluntários); • Cromatogramas ilegíveis; • Cromatogramas sem as devidas identificações (ex. ausência da identificação da amostra); Agência Nacional de Vigilância Sanitária • Ausência de cromatogramas das curvas de calibração e controles de qualidade. www.anvisa.gov.br 3.2. VALIDAÇÃO (RE Nº 899/ 2003) Preconizado em legislação Principais erros Item 3 – Validação pré – estudo. • Não é apresentada a data de Item 3.1.1 – Em relação à especificidade, deve-se analisar amostras da matriz biológica (...) sendo quatro amostras normais, uma lipêmica e uma hemolisada, (...). Os resultados devem ser comparados com os obtidos com solução aquosa do analito, em concentração próxima ao LIQ. • Ausência de cromatogramas; Agência Nacional de Vigilância Sanitária realização da validação. • Cromatogramas ilegíveis. www.anvisa.gov.br 3.2. VALIDAÇÃO (RE Nº 899/ 2003) Preconizado em legislação Item 3.7.1 – O teste de recuperação deve ser realizado comparando-se os resultados analíticos de amostras extraídas a partir de três concentrações (baixa, média e alta), contemplando a faixa de linearidade do método, com os resultados obtidos com soluções padrão não extraídas, que representam 100% de recuperação e Item 3.7.2 – O cálculo da recuperação deve ser feito em função da relação de área do padrão extraído e não extraído, tanto para o analito quanto para o padrão interno separadamente. Agência Nacional de Vigilância Sanitária Principais erros • Ausência de recuperação; dados de • Ausência de justificativa para o estudo de recuperação ter apresentado um valor maior de 100%; • Ausência de justificativa para a baixa recuperação (exemplo: 12% de recuperação); • O teste não foi realizado em função da área. www.anvisa.gov.br 3.2. VALIDAÇÃO (RE Nº 899/ 2003) Preconizado em legislação Item 3.9 – Estudo de estabilidade do fármaco em líquidos biológicos. Principais erros • Ausência dos valores de temperatura em que foram realizados todos os estudos de estabilidade; • Ausência dos resultados das amostras recém-preparadas (t=0) para comparação do estudo de estabilidade. Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 3.2. VALIDAÇÃO (RE Nº 899/ 2003) Preconizado em legislação Principais erros Item 3.9.2 – Estabilidade após ciclos de congelamento e descongelamento. • O tempo em que as amostras permaneceram congeladas em cada ciclo de congelamento e descongelamento não é informado; • A temperatura da estabilidade dos ciclos de congelamento e descongelamento da validação do método analítico não é informada. Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 3.2. VALIDAÇÃO (RE Nº 899/ 2003) Preconizado em legislação Principais erros Item 3.9.3 – Estabilidade de curta duração. • Os dados são enviados para apenas uma concentração. Item 3.9.4 - Estabilidade de longa duração. • Não são apresentados os desvios; • Não é informado o intervalo de tempo em que foi realizado o estudo; • Não é compreendido o intervalo de tempo necessário (entre a coleta da primeira amostra e a análise da última amostra). Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 3.3. PERFIL DE DISSOLUÇÃO (RE Nº 310/ 2004) Preconizado em legislação Principais erros Item 1.5 – Na falta de monografia farmacopéica, deve-se utilizar método do solicitante, covalidado pelo laboratório executor. • O centro desenvolve o método: falta de correlação com o produto; Agência Nacional de Vigilância Sanitária • Quando método é fornecido ao centro: ausência de validação. www.anvisa.gov.br 3.3. PERFIL DE DISSOLUÇÃO (RE Nº 310/ 2004) Preconizado em legislação Principais erros Item I.13 – Mesmo método de dissolução para o perfil e eq. farm.; na inexistência de método farmacopéico, dissolução em três diferentes meios, na faixa de pH fisiológico; validação dos meios. • Falta de definição do meio de escolha para eq. farm. e CQ; Agência Nacional de Vigilância Sanitária • Ausência dos três meios; • Falta de poder discriminativo; • Ausência de validação. www.anvisa.gov.br 3.3. PERFIL DE DISSOLUÇÃO (RE Nº 310/ 2004) Preconizado em legislação Item V – critérios para cálculo de f1 e f2. Principais erros • Menos de cinco pontos; • Menos de farmacopéicas; 12 unidades • Mais de um ponto acima de 85%; • CV% em desacordo. Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 4. CONSIDERAÇÕES FINAIS 1. Monitorização dos estudos 2. Revisão da documentação 3. Questionamentos técnicos à UABBE Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br Obrigada pela atenção! Dúvidas? Contato: [email protected] [email protected] [email protected] Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br