ESTUDO QUÍMICO-QUÂNTICO DOS DERIVADOS DA ANATOXINA-A
COM AFINIDADE POR RECEPTORES NICOTÍNICOS.
Pedro Nicolau Severino Júnior, Felipe de Carlo Stahler, Aline Santos da
Silva, Fávero Reisdorfer Paula (ORIENTADOR/UNICENTRO/CNPq). Email:
[email protected].
Universidade Estadual do Centro-Oeste/Setor de Ciências de Ciências da
Saúde (SCS), Departamento de Farmácia (DEFAR).
Palavras-chave: Anatoxina-a, SAR, Modelagem molecular.
Resumo:
A anatoxina-a é uma toxina de origem natural que exerce seu efeito a partir
de sua interação com receptores colinérgicos no sistema nervoso central.
Neste trabalho, foi efetuada a modelagem molecular de uma série de
compostos derivados da anatoxina-a, através de metodologia de otimização
de geometria, onde verificou-se que as propriedades estereoeletrônicas
elencadas não exercem influência sobre a afinidade a receptores nicotínicos.
Introdução:
A anatoxina-a é uma toxina natural isolada de algas de água doce, e que
apresenta ação antagonista em receptores nicotínicos de acetilcolina
(nAChR). A anatoxina-a serviu de modelo para o desenvolvimento de vários
análogos em diversos estudos, os quais foram focados nas interações da
anatoxina-a com receptores nAChR. Os estudos dos sítios de ligação destes
receptores, bem como os derivados da anatoxina-a, podem levar ao
desenvolvimento de novos agentes terapêuticos, que poderiam ser usados
como analgésicos, na prevenção da neurodegeneração causada pelo mau
de Alzheimer, doença de Parkinson e depressão. Para se compreender as
diferenças das atividades biológicas da anatoxina-a e seus análogos, além
de desenvolver novos compostos bioativos, foram estudadas as
propriedades físico-químicas de 21 análogos da anatoxina-a. Estes
compostos foram escolhidos tendo-se como base a literatura, onde tiveram
ação comprovada em sítios de ligação de receptores nAChR em membranas
P2 de cérebros de ratos, usando-se um rádioligante, a [H3]nicotina, com
afinidade aos receptores nicotínicos.
Materiais e Métodos
Neste estudo, a modelagem foi feita utilizando-se o programa Spartan 0.4
para Windows. Análises conformacionais sistemáticas foram efetuadas,
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utilizando-se o método semi-empírico PM3, que foi ajustado para 30º, no
alcance de 0-360º. As conformações de menor energia foram submetidas a
cálculos single-point, usando-se os métodos PM3 e ab initio Hartree-Fork,
com nível teórico de 6.31G*. Foram calculadas também as propriedades
estereoeletrônicas, como volume molecular, área molecular, distância intermolecular, energia de formação da fase gasosa, ELUMO, EHOMO, cargas
moleculares e momento dipolo. Foram gerados os mapas de potencial
eletrostático, de energia de ELUMO e EHOMO. O Clog-P hidrofóbico foi
determinado usando-se o programa Clog-P 4.0. Estas propriedades foram
aplicadas na análise de Hansh (2D-QSAR), utilizando-se o programa
BuildQSAR.
Resultados e Discussão:
Todos os derivados usados neste estudo foram escolhidos levando-se em
conta o mesmo ensaio biológico. A ordem decrescente dos valores de
afinidade pelo receptor nAChR é: epibatidina > UB-165 > anatoxina-a >>>>
AnTX-Mol. Todas as propriedades físico-químicas foram determinadas por
modelagem molecular, e submetidas à análise de Hansch. Não foi obtida
nenhuma informação qualitativa sobre a influência das propriedades na
afinidade por receptores nAChR. A análise dos mapas dos potenciais
eletrostáticos, HOMO e LUMO não mostraram grande diferença entre todos
os compostos estudados. Os sítios de ligação HOMO estão localizados nas
regiões moleculares bicíclicas em todos os compostos. Já os sítios de
ligação LUMO se encontram principalmente na cadeia lateral. Esta análise
mostrou que a presença de grandes grupos ligados com a cadeia lateral
resulta em baixa afinidade com os nAChR. As estruturas da anatoxina-a (A),
e AnTX-Mol (B), são mostradas na figura 1.
(A)
(B)
Figura 1: Estruturas da anatoxina-a (A), e AnTX-Mol (B).
Conclusões:
Os grupos ligados à cadeia lateral, e os efeitos estéricos são importantes
para se modular a afinidade pelos receptores nicotínicos. Novos compostos
bioativos podem ser desenvolvidos se a cadeia lateral da anatoxina-a for
considerada.
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Agradecimentos:
Unicentro pelo suporte técnico.
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