Dança
mortal
Conhecida desde a Idade Média, a doença de
Huntington é causada por mutação genética.
Manifesta-se principalmente em adultos e
provoca dor, fraqueza, espasmos, perda de
mobilidade e até problemas cognitivos
POR JÜRGEN
A
ANDRICH E JÖRG T. EPPLEN
doença de Huntington é uma patologia
genética rara: determinadas áreas cerebrais
são destruídas progressivamente. Ela leva
inevitavelmente à morte. Desde que a
mutação genética causadora da doença foi descoberta
em 1993, a situação se modificou dramaticamente
para os grupos de risco: após a maioridade, qualquer
um pode realizar o teste e saber anos ou décadas
antes do surgimento dos primeiros sintomas se vai
padecer da doença de Huntington no futuro. Pois
esse teste genético fornece um resultado certeiro
– todo portador da mutação será, cedo ou tarde,
vítima da doença.
O teste de DNA é tão assertivo porque a doença
é causada por um único fator genético: o gene da
extremidade cromossomo número 4 é um pouco
mais longo em pacientes com Huntington que
em pessoas saudáveis. Tipicamente, nesse gene os
componentes do DNA citosina, adenina e guanina se sucedem repetidamente. Esse bloco CAG
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VIVER MENTE&CÉREBRO
representa o aminoácido glutamina. Quanto mais
vezes a combinação CAG aparece no DNA, maior
a quantidade de glutamina no produto genético:
a proteína também chamada huntingtina. Em um
gene saudável, o bloco CAG se repete de dez a
30 vezes. Se, no entanto, ele aparece mais de 37
vezes (ver quadro na pág. 38), então as características
da proteína huntingtina se modificam de forma
decisiva: quanto maior o número de repetições do
CAG no DNA, mais longa a cadeia de glutamina na
proteína, mais cedo a doença de Huntington se manifestará e mais penoso será o seu desenvolvimento.
Como é essencialmente hereditária – a mutação
transmitida por apenas um dos pais já causa a doença
– os riscos para parentes consangüíneos podem ser
calculados com exatidão: 50% para os filhos, 25%
para a geração seguinte.
Antes de realizar o teste de DNA, os consultores
em genética humana do Centro Huntington da Universidade de Ruhr, Alemanha, procuram organizar
MARÇO 2006
LESLIE JEAN-BART/UNIVERSIDADE DE MICHIGAN
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a distribuição da doença na árvore genealógica da família a partir dos dados
daqueles que os procuram. “Nossa avó
se jogou na frente de um trem. Não
deve ter sido acidente”, conta Martin,
que teve diagnóstico positivo, ao lado
da irmã mais nova, Susanne. “E o pai
de nossa avó, nosso bisavô, se tornou
um pouco estranho com a idade.”
A mãe de Martin teve a doen-
ninguém queria ou conseguia acreditar
– nem mesmo os pediatras que o acompanhavam – que o menino já pudesse
manifestar os primeiros sinais da
doença antes dos 10 anos.
SIGANIM/GEHIRN&GEIST
O teste de DNA fornece
um resultado assertivo:
cedo ou tarde todo portador
da mutação será vítima da doença
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ça, mas naquele
tempo ainda não
era possível confirmar
o diagnóstico pela genética molecular.
Martin e a irmã tomaram finalmente
coragem para realizar o teste a fim de
tirar a dúvida e planejar melhor sua vida
pessoal e profissional. Susanne também
é portadora da mutação.
Seus outros irmãos ainda não se
dispuseram a fazer nenhum exame
preventivo – por uma boa razão: o
resultado do teste transforma pessoas
fisicamente saudáveis em futuros doentes. Um teste de DNA, portanto,
deve ser feito apenas depois de muita
reflexão, pois uma vez que se conhece
da predisposição genética, não se pode
mais esquecê-lo.
Martin já apresenta os primeiros
sintomas, como espasmos nos braços
e nas pernas. Susanne permanece até
agora sem manifestação, mas ela se
pergunta se já não surgiram indícios
inocentes que ela mesma não tenha
percebido. A doença costuma se manifestar tipicamente entre os 35 e 45
anos e pode se desenvolver de formas
muito diferentes mesmo entre parentes
próximos. Sendo assim, irmãos podem
padecer de Huntington em diferentes
idades. No caso do filho de Martin,
VIVER MENTE&CÉREBRO
As crises de dor, a fraqueza muscular
e as inexplicáveis dificuldades de movimentação foram atribuídas a outras
causas. Após seis anos da doença, o
teste de DNA revelou doença de Huntington infantil causada por um gene
huntingtina extremamente longo, com
desenvolvimento atípico.
Mas por que a doença ataca em
fases tão diferentes da vida? Através de
exames em pacientes, já conseguimos
comprovar que, além da mutação do
gene huntingtina, outros fatores hereditários também influenciam. Assim,
existem no cérebro diversas variações
das chamadas proteínas receptoras que
produzem o transmissor glutamato assegurando, dessa forma, a emissão das
informações entre as células nervosas.
De acordo com a variante desses receptores, a doença se manifesta mais cedo
ou mais tarde.
HISTÓRICO DA DOENÇA
Essa moléstia é conhecida há séculos. Na Alemanha da Idade Média, os
“dançarinos exagerados” peregrinavam
até a Veitskapelle (capela de São Vitus),
em Ulm, na esperança de serem curados
– dando assim o nome à doença: “Chorea Sancti Viti” ou “Dança de Veit”. Em
1872, o jovem neurologista americano
George Huntington (1851-1916) descobriu que se tratava de uma doença
hereditária. Junto com seu pai, ele
acompanhou o destino de uma família
afetada em Long Island e conseguiu
diferenciar claramente a doença da
“Chorea Minor”, uma infecção por estreptococo de sintomas semelhantes. A
tríade clínica descrita por Huntington
– hereditariedade, tendência a distúrbios psíquicos e surgimento em idade
adulta – ainda hoje é considerada típica
da moléstia que recebeu o seu nome.
O sintoma que lhe dava o nome originalmente (do grego choreia, “dança”)
refere-se aos movimentos “dançantes”
exagerados dos membros como uma
das suas características mais freqüentes
e marcantes. No início, os pacientes
tentam disfarçar os espasmos abruptos
como se fossem um sinal de embaraço, balanço de cabeça ou dar de
ombros, ou procuram integrá-los a
movimentos voluntários. Mas, pouco
OS AUTORES
JÜRGEN ANDRICH e JÖRG T. EPPLEN
são médicos e pesquisadores do Centro
Huntington (NRW) da Clínica Neurológica da Universidade de Ruhr, em
Bochum, Alemanha.
– Tradução de Renata Dias Mundt
MARÇO 2006
a pouco, a pessoa
perde o controle da musculatura
e faz caretas repentinas. Falar e
engolir se tornam tarefas difíceis.
Em estágio avançado, as seqüências
de movimentos se tornam mais lentas
e o tônus muscular elevado provoca a
paralisia dos membros numa contração
dolorosa. Os diversos sintomas, que
vão muito além da “dança”, substituiram
a denominação “Coréia Huntington”,
por “doença de Huntington”.
Também são características graves
distúrbios psíquicos, que antecedem
em anos, às vezes em décadas, os
sintomas motores. A própria doença
pode provocar episódios de depressão
– mas, antes, o stress dos pacientes
causado pelo resultado positivo do
teste eventualmente leva a variações
de humor. Muitas vezes, os parentes
percebem mudanças na pessoa afetada:
eles passam a se comportar de forma
paranóica, tiranizam os que estão à sua
volta com ciúmes injustificados ou reagem com uma agressividade exagerada
para situações insignificantes.
EFEITOS DELETÉRIOS
Eles falam durante dias e semanas
sobre coisas irrelevantes, importunando
a família e, não raramente, rompendo
ligações sociais. A capacidade cognitiva
dos pacientes se reduz, sua memória
já não funciona bem e eles têm cada
vez mais dificuldade de concentração.
A doença se transforma por fim em
grave demência com total desamparo.
Os distúrbios psíquicos podem ter
rapidamente efeitos catastróficos sobre
a vida pessoal e profissional, sem descartar tentativas de suicídio – algumas
vezes até com uma brutalidade fora
do comum.
Em compensação, a patologia é
bastante rara: na Europa estima-se que
há 45 mil afetados e, na América do
Norte, 30 mil. Na Alemanha, uma em
cada 10 mil pessoas tem Huntigton,
mas há pelo menos 6 a 8 mil com a
mutação genética, e a quantidade de
portadores desconhecidos deve ser
considerável: a estigmatização social e
mesmo a onda de eutanásia que houve
durante o período do nazismo têm
como efeito o silêncio de muitas famílias sobre doenças hereditárias – muitas
vezes com conseqüências desastrosas
para as gerações seguintes.
Apesar da raridade, a doença de
Huntington é modelo para várias
outras doenças degenerativas – inclusive para males mais freqüentes e
conhecidos como Parkinson ou Alzheimer. A doença causa a destruição
de neurônios em uma parte do cérebro
chamada núcleo estriado ou striatum, que produz o neurotransmissor
GABA. A redução de liberação desse
neurotransmissor determina os movimentos involuntários e a degeneração
mental progressiva (ver ilustração abaixo).
Desde a descoberta do gene huntingtina os cientistas já adquiriram
conhecimentos exemplares a respeito
dos mecanismos que levam à destruição
das células nervosas. Como a proteína
huntingtina é a única causadora da
doença, ela é perfeita para o estudo dos
processos causadores.
A huntingtina em si não é uma
proteína “má”. Em animais vertebrados,
ela é aparentemente essencial para o desenvolvimento embrionário, pois ratos
knock-out, alterados geneticamente para
ter o gene huntingtina silenciado, morrem já em estágio embrionário. Supõese, porém, que a proteína huntingtina
de comprimento anormal se conecte
a outras proteínas importantes para a
sobrevivência da célula, prejudicando,
assim o seu funcionamento.
São afetados por esse processo,
por exemplo, os chamados elementos
reguladores de transcrição – proteínas
que asseguram a leitura ordenada da
informação genética. Se a huntingtina, com a sua cadeia alongada de
poliglutaminas, se liga a um desses
reguladores de transcrição, a atividade genética da célula é sensivelmente prejudicada; a regulação da
síntese de proteínas entra em colapso.
Certas proteínas que eliminam neurotransmissores, como o glutamato, se
instalam nas sinapses. Se essas proteínas
faltam, devido a um defeito no processo
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UNIVERSIDADE DE MICHIGAN
A DESTRUIÇÃO do
SNC pela doença de
Córtex
Huntington ocorre
predominantemente no
striatum, uma região bem
interna do cérebro que faz
parte de uma estrutura
conhecida como gânglios
da base. O núcleo estriado
está inteiro e saudável em
pessoas que morreram por
outras causas (esquerda)
Ventrículo
e se mostra retraído no
cérebro de pessoas com a
Striatum
doença (direita)
VIVER MENTE&CÉREBRO
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de síntese, então sobra glutamato na
sinapse que estimula constantemente a
célula conectada, a qual é então prejudicada. Tal modelo de toxicidade fatal
pôde ser comprovado em experiências
com animais: as células nervosas de
ratos morreram depois que foi injetada
quinolina nos animais, substância que
age como o glutamato. Os roedores
apresentaram sintomas típicos da doença de Huntington.
Há cada vez mais indícios de que
huntingtina participa da comunicação
entre as células nervosas. Pois uma
proteína ligada à huntingtina chamada
HIP1 (Hunting-Interacting Protein
1) regula, junto com outras proteínas
existentes na membrana celular, a distribuição, assim como a reassunção dos
transmissores celulares. Devido à sua
longa cadeia de poliglutaminas, a proteína huntingtina anormal não consegue
mais se conectar corretamente à HIP1
– com conseqüências fatais: a HIP1,
então desimpedida, cria com a proteína
HIP-PI (HIP Protein Interactor) um
complexo que dá início a uma cascata
de enzimas. Entre vários outros processos, esse complexo ativa as chamadas
caspases que, por sua vez, dão início à
morte celular programada, a apoptose.
A cascata provocada leva, assim, as
células nervosas ao “suicídio”.
Devido à longa cadeia de poliglutaminas, a huntingtina corrompida
é copiada de forma errada. Quando
isso ocorre, entram em ação certas
enzimas chamadas chaperonas (de
chaperon, ou acompanhante em inglês)
que tem como tarefa, assim como as
“damas de companhia”, consertar ou
eliminar proteínas com defeito. Para
tanto, elas transportam as proteínas
defeituosas para o núcleo da célula e
as decompõem.
COMUNICAÇÃO FALHA
Realmente, podem ser encontrados
corpúsculos incrustados nos núcleos de
neurônios prejudicados com partículas
da huntingtina modificada. Com o desenvolvimento da doença, a quantidade
desses pedaços de proteínas aumenta e,
por fim, elas podem ser encontradas até
mesmo fora do núcleo celular. Ainda
não se sabe se as próprias partículas
são as causadoras da doença ou se esta
seria uma tentativa desesperada, mas
fracassada, das células de eliminar os
fragmentos de proteína soltos.
Uma outra teoria parte do princípio de que a huntingtina defeituosa
atrapalha a transferência de energia das
células nervosas. Pois foi possível observar que diferentes membros da cadeia
respiratória das mitocôndrias, espécie
de “usina energética” da célula, não
funcionam mais corretamente. A falta
de energia causada por esse fenômeno
acaba levando à morte da célula.
E o que se pode fazer contra essa
destruição fatal? A resposta é desanimadora: pouco, pois as opções
medicamentosas até agora se limitam
a combater os sintomas. Portanto, os
neurologistas utilizam os chamados
neurolépticos, como a tiaprida e a tetrabenzina. Originalmente desenvolvidos
REPETIÇÃO FATAL
Gene huntingtina
DNA
Guanina (G)
Citosina (C)
Mais que 37 repetições
Cromossomo 4
C AG C
A G C A
Adenina (A)
G
Mais glutamina na
proteína huntingtina
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NO CROMOSSOMO 4 está o gene huntingtina
no qual o código estrutural do aminoácido
glutamina – que é parte integrante da proteína
huntingtina – se repete diversas vezes. Se houver
mais que 37 repetições, a doença se manifesta
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VIVER MENTE&CÉREBRO
MARÇO 2006
DOCE ALÍVIO
A minociclina, um antibiótico que
era usado originalmente contra acne,
também traz esperanças. Ela inibe
as caspases, enzimas que causam a
morte das células nervosas. O grupo
de trabalho de Robert Friedlander, da
Escola Médica de Harvard, em Boston,
conseguiu, em 2003, interromper assim
o avanço dos sintomas de Huntington
em ratos.
Outras substâncias, por sua vez,
conseguem impedir a aglutinação da
proteína huntingtina. A trehalose,
açúcar existente em plantas desérticas,
por exemplo, promete um “doce alívio”:
também em ratos, pesquisadores coordenados por Motomasa Tanaka, do
Instituto Riken, em Wako, Japão, conseguiram com isso bloquear a aglutinação
da proteína e o início da doença.
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Médicos tentam
também interferir na
transferência defeituosa de
energia das células através de
substâncias como a coenzima
Q e a creatina. A coenzima Q
coleta radicais livres de oxigênio na forma de antioxidantes, enquanto
a creatina, produzida no fígado e nos
rins, funciona como depósito de energia
nos músculos e no cérebro. Nesse caso,
as experiências com animais também
obtiveram sucesso, mas a comprovação
de sua efetividade em seres humanos,
bem mais cara e demorada, ainda não
existe. E, por fim, ainda estão sendo
testados medicamentos contra tumores,
como o fenilbutirato, que deve reabilitar
a síntese de proteína, prejudicada pela
huntingtina anormal.
Paralelamente a tais estudos farmacológicos, há experiências com terapia
genética. Em 2005, cientistas coordenados por Scott Harper, da Universidade
de Iowa, conseguiram impedir a leitura
do gene huntingtina transmutado. Para
tanto, os pesquisadores injetaram no
cérebro de animais curtos trechos de
RNA exatamente idênticos ao RNA que
deveria ser produzido para a proteína
huntingtina transformada e que, então,
a bloqueavam. Os roedores passaram
a produzir uma menor quantidade da
proteína que provoca a doença – e a
produção da huntingtina saudável não
foi influenciada.
Pesquisadores depositam também
esperanças nas células-tronco. No ano
2000, Anne-Catherin Bachoud Levi e
seus colegas do Centro Hospitalar Universitário Henri Mondor, em Créteil,
França, implantaram em pacientes com
Huntington células-tronco neurônicas
de fetos abortados na esperança de que
essas substituíssem as células cerebrais
destruídas. Três anos mais tarde, cientistas coordenados por Robert Hauser,
da Universidade do Sul da Flórida, em
Tampa, realizaram uma experiência
semelhante. Alguns pacientes responderam bem ao
tratamento, porém
outros sofreram
hemorragia
cerebral
e seus sintomas chegaram
mesmo a piorar. Todos os
pacientes tiveram de utilizar
medicamentos para
impedir a rejeição das novas
células. E os efeitos de longo
prazo do tratamento ainda não
são conhecidos.
Portanto, para Martin ainda
não existe uma substância que
impeça a evolução impiedosa de sua
doença. Porém, nunca foram abertas
tantas novas possibilidades nas investigações sobre ela. Os cientistas
e clínicos europeus se preparam para
realizar grandes estudos e já participam do Euro Huntington’s Disease
Network (Rede Européia da Doença
de Huntington) a fim de trocar informações e coordenar melhor grandes
estudos. Várias pessoas do grupo de
risco e afetadas pela doença estão
dispostas a participar de tais estudos
– sem elas, não seria possível alcançar
o seu objetivo. Talvez Martin também consiga encontrar um caminho
para lidar com sua doença de forma
VMC
mais eficaz.
PARA CONHECER MAIS
NR2A and NR2B receptor gene variations modify age at onset in Huntington
disease. L. Arning et al., em Neurogenetics 6(1), págs. 25-28, 2005.
Euro Huntington’s Disease Network: www.euro-hd.net
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para o tratamento de psicoses esquizofrênicas, um de seus efeitos colaterais
indesejáveis é a redução da capacidade
motora dos pacientes – efeito desejável
no caso dos afetados pela doença de
Huntington.
Os médicos procuram combater os
distúrbios psíquicos de seus pacientes
com antidepressivos, sedativos ou
neurolépticos antipsicóticos. Contra a
perda da capacidade intelectual ainda
não existe nenhum remédio eficaz.
Enquanto isso, vários grupos de
estudo do mundo todo tentam atacar o
mal pela raiz: eles procuram substâncias
que desacelerem ou mesmo interrompam a decadência dos neurônios. Um
exemplo de tais substâncias neuroprotetoras são os chamados antagonistas
de glutamato, os quais influenciam a
liberação do glutamato. O Riluzol,
por exemplo, já se mostrou eficaz no
tratamento de uma outra doença grave
e de desenvolvimento acelerado do
sistema nervoso, a esclerose lateral
amiotrófica. A substância está sendo
testada clinicamente em 450 pacientes
de Huntington em um estudo que
abrange toda a Europa.
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