EBOLA: Manifestações clínicas,
tratamento e vacinas
Fortaleza (CE)
Dezembro 2014
Estevão Portela Nunes
[email protected]
Instituto Nacional de Infectologia
Evandro Chagas
FIOCRUZ
• “O Homem diz que a Peste não está a sua
altura, que é irreal, um mau sonho que vai
passar...mas ela não acaba nunca. E assim de
pesadelo em pesadelo o que acaba passando
é o homem”
A Peste: A Camus
Ebola Virus Disease (EVD)


Vírus RNA, envelopado
Família Filoviridae
 5 espécies de Ebolavirus
•
•
•
•
•
Zaire ebolavirus (1976)= Ebola virus
Sudan ebolavirus (1976)= Sudan virus
Reston ebolavirus (1989)= Reston virus
Taï Forest ebolavirus (1994)= Tai Forest virus
Bundibugyo ebolavirus (2007)= Bundibugyo virus
 A epidemia atual é causada pelo
Zaire ebolavirus
Ebola: Ecologia
• Humanos infectados ao se alimentarem
(morcegos, gorilas, antílopes, roedores)
Epidemia Atual

West Africa
 Zaire ebolavirus

Democratic Republic of Congo
 Zaire ebolavirus
 Não relacionado a epidemia do Oeste da A linked to
West Africa epidemic; independent introduction and
genetically distinct variant
Ebola Virus Disease
Transmissão inter-humanos
• Contato Direto
– Flúidos corporais (sangue, saliva)
– Leite materno
– Sêmen -- virus pode permanecer detectado por
meses (até 91 dias)
• Transmissão nosocomial
– Reutilização de agulhas
– Exposição a material infectante; tecidos,
excreções, resíduos hospitalares
• Funeral
– Preparação do corpo
Virus Inactivation
•
•
•
•
Bleach solution
5% Hospital-grade Lysol
Micro-Chem
Incineration/Autoclave
• Virus can persist in organic material (blood, vomit, feces)
long-term
Período de Incubação
• 2 a 21 dias (média 6,3; mediana 5,5)
Fonte: Legrand J, Grais RF, Boelle PY, Valleron AJ, Flahault A. Understanding the dynamics of Ebola epidemics. Epidemiol Infect 2007;135:610–21;
and Eichner M, Dowell SF, Firese N. Incubation period of Ebola hemorrhagic virus subtype Zaire. Osong Public Health Res Perspect 2011;2:3–7.
Risks of household transmission of Ebola hemorrhagic fever (EHF) among 173 household
contacts of 27 EHF patients, after adjusting for direct physical contact during illness and
contact with the patient's body fluids.
Dowell S F et al. J Infect Dis. 1999;179:S87-S91
Ebola: Patogenia
Ebola: Manifestações clínicas
Òbito usualmente ocorre de 7-10 dias.
Após o 13º dia quase todos os pacientes sobrevivem
Chertow D et al MSF, NEJM november 2014
Ebola: Fatores prognósticos
Schieffelin et al, NEJM, november 2014
Ebola: Fatores prognósticos
Ebola: Atlanta
Achados expressivos: Hipovolemia efetiva, má distribuição
(anasarca + baixo volume circulante, distúrbios eletrolíticos/ arritmias)
Ebola: Relato de Hamburgo
Sepse por Gram negativo, uso de Ventilação não invasiva
LABORATORY DIAGNOSTICS
General Laboratory Diagnostics
• Appropriate test depends on timing of the sample
• Blood and sera are BEST specimens for live patients
• Oral swabs used ONLY for corpse
• Diagnostic tests:
 Viral isolation* – only in BSL4 laboratory
 Molecular detection – Real-time qRT-PCR
 Antigen ELISA
 IgM ELISA
 IgG ELISA
 IFA -- Immunofluorescent assy on cell culture
 IHC – Immunohistochemistry on tissue specimens
Laboratory Diagnosis
Critical information: Date of onset of fever/symptoms
IgM
IgG
viremia
0
3
days post onset of symptoms
10
Fever
RT-PCR
ELISA IgM
ELISA IgG
Diagnóstico Laboratorial
• Molecular: Real-time qRT-PCR
– Ct: 15-40
– Baixo Ct = Alta Carga viral
– Alto Ct = Baixa Carga Viral
Interpretação dos Resultados
Reasons for a sample to be NEGATIVE by real-time qRT-PCR:

NO virus

The sample taken TOO EARLY

Virus is not recognized by primers and probe

Virus RNA poor quality or RNA extraction failed
** VSPB tests TWO targets in Ebola genome and ONE human
target.
** Negative control included.
Manejo Clínico do Paciente Internado
Conduta diagnóstica:
• Serão coletados: Hemograma completo, Ureia, Creatinina,
Sódio, Potássio, Cálcio, Albumina, ALT e AST e teste rápido para
Malária e Dengue. Gasometria arterial estará disponível;
• Estes serão processados no laboratório NB3 do IOC;
• No mesmo momento deverá ser coletado material para exame
diagnóstico específico de infecção pelo vírus EBOLA.
• O acondicionamento e transporte da amostra seguirá POP
específico;
Manejo Clínico do Paciente Internado
Definição de equipe mínima:
• Em cada plantão será designado um profissional médico e um
profissional de enfermagem para atendimento direto destes
pacientes. Um profissional de limpeza será destacado para a área.
• Nenhum outro profissional terá acesso a este setor, ficando estes
responsáveis pelo atendimento, realização de procedimentos
terapêuticos/ diagnósticos e pelo fornecimento de alimentos para
os pacientes avaliados.
Manejo Clínico do Paciente Internado
Deverão ser minimizadas as entradas no setor de isolamento:
• Os horários de medicação deverão sempre que possível
coincidir com os horários de alimentação e avaliação do
estado clínico;
• Um profissional fará o controle de acesso anotando nome,
hora de entrada e hora de saída de cada profissional;
Manejo Clínico do Paciente Internado
Conduta clínica:
•Hidratação oral ou venosa;
•Suporte nutricional
•Analgesia/ Sedação: paracetamol ou opióide/ Haloperidol;
•Antipiréticos, antieméticos
•Antibioticoterapia empírica – Ceftriaxone
•Tratamento empírico para Malária;
Tratamento específico
• Racional
– Viremia está correlacionada com óbito
(antivirais?)
– Imunidade conferida aos sobreviventes
(imunoterapia?)
Tratamento
ZMapp
Anticorpos
antiglicoproteína
Tratamento experimental
Brincidofovir
• I
• Inibidor da DNA polimerase
• Análogo de Citidina
• Administração VO
Faviparivir
• Mecanismo de ação:
Inibição da RNA polimerase
• Potente inibidor da replicação viral
– Reduz a letalidade em modelo animal
– Eficaz mesmo após D7
• Via oral: comps 200mg. Dose?
Tratamento específico
• Outros
– RNA inibitório (TKM-100802, AVI 7537 :
Necessidade de aplicação IV, eficaz em modelo
animal
– Interferon: sem aumento na sobrevida no modelo
animal
Imunoterapia
• Transfusão de doadores sobreviventes
– Dificuldades: Armazenamento, Testagem, risco de
reação anafilática, necessidade de mais de um
doador
Recombinant chimp adenovirus 3 vector vaccine




03 October 2014
NIH/GSK
Monovalent rChAd3-ZEBOV ou bivalent rChAd3-ZEBOV/rChAd3SEBOV
Substituindo a proteína ChAd3 G por glicoproteínaEBOV
glycoprotein (GP) a replicação se torna deficiente
Modelo de eficácia
 Dose única
 Anticorpos neutralizantes
 Células T
Data Are Provisional Until Officially Released by the CDC - Internal Use Only (FIUO) - For Official Use Only (FOUO) - Sensitive But Unclassified (SBU) - NOT FOR FURTHER DISTRIBUTION
33
Recombinant vesicular stomatitis virus vector vaccine




03 October 2014
Public Health Agency Canada/Newlink Genetics
ZEBOV GP Monovalente
Replicante porém retirada proteína VSV G protein
Modelo de eficácia
 Dose única protetora
 IgG Total anti-GP se correlaciona com proteção
 Parece dependente de Cels T cell
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rChAd3 Phase I plan
Site
Subjects
NIH Vaccine Research Center—USA
20 (bivalent) [enrolled]
Oxford, UK
60 (monovalent)
Center for Vaccine Research—Mali
40
MRC—The Gambia
40
Univ. of Lausanne, Switzerland
100
• Includes 260 subjects in safety database, dose-finding, immunogenicity
• ~120 subjects at “final dose”
• Now through December
03 October 2014
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VSV-ZEBOV Phase I plan
Site
Subjects
Walter Reed
30
NIAID
30
Marburg
20
Gabon (CERMEL)/Kenya (KEMRI)
100
University of Geneva, Switzerland
100
• Includes 250 subjects in safety database, dose-finding, immunogenicity
• 3 dose groups
• “Soon” through December
03 October 2014
Data Are Provisional Until Officially Released by the CDC - Internal Use Only (FIUO) - For Official Use Only (FOUO) - Sensitive But Unclassified (SBU) - NOT FOR FURTHER DISTRIBUTION
36
Fase 2: Propostas

03 October 2014
2a
 RCT
 Países africanos não
afetados
 ~3000 participantes
 Randomização 1:1
 Segurança,
imunogenicidade
 Subestudo pediátrico

2b
 Eficácia
 Substituirá Estudo
Fase3 “pivotal”
 Países afetados
 “RCT adaptados” >
cluster-randomized
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Vacinas e tratamento: Desafios
• Janela curta para testagem
• Prioridades: Profissionais de saúde, crianças,
mulheres grávidas
• “Lá repousa a segurança, no nosso trabalho de
cada dia...o essencial é seguir fazendo bem o
nosso trabalho”
A Peste: A Camus