Universidade Federal de São Paulo
Escola Paulista de Medicina
Gastroenterologia Pediátrica
• Diarréias congênitas são enteropatias crônicas raras, caracterizadas por etiologia heterogênea, as quais na maioria dos casos estão relacionadas a um defeito genético, identificado ou não, geralmente herdado de maneira autossômica recessiva.
• Desafio na prática clínica.
Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management.. JPGN, 2010
• Primeiras semanas de vida: diarréia grave com desidratação e acidose metabólica.
• Casos leves: complicações na idade adulta. • Número de doenças têm aumentado.
• Incidência exata é incerta. • Defeitos na estrutura e função das células
absortivas, endócrinas ou inflamatórias, determinados por mutações nos genes de diferentes segmentos do TGI. Neonatal enteropathies: defining the causes of protracted diarrhea of infancy. JPGN 2004
• 4 grupos:
– Absorção e transporte de nutrientes e eletrólitos.
– Polarização e diferenciação dos enterócitos.
– Diferenciação da célula enteroendócrina.
– Modulação da resposta imune intestinal. • Novos genes vêm sendo identificados. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management.. JPGN, 2010
Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management.. JPGN, 2010
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• Deficiência congênita de lactase
– Doença rara, autossômica recessiva relatada em poucos pacientes. – Diarréia com introdução de leite humano ou fórmula contendo lactose (gal+gli). – Pode ser fatal se não diagnosticada precocemente. – BID mostra pouca concentração ou ausência de lactase. – Tratamento: retirada da lactose. Lactose Intolerance in Infants, Children, and Adolescents, Pediatrics 2006
Molecular Differentiation of Congenital Lactase Deficiency from Adult‐Type Hypolactasia, Nutrition Reviews, 2007
• Deficiência congênita de sacarase‐isomaltase
– Está presente na borda em escova e é responsável
pela hidrólise da sacarose (gli+fru) e outros CH como isomaltose.
– Início com a introdução de sacarose.
– Diagnóstico: dosagem enzimática na BID. – Tratamento: retirada da sacarose e terapia
enzimática (Sucraid).
Congenital and Putatively Acquired Forms of Sucrase‐isomaltase Deficiency in Infancy: Effects of Sacrosidase Therapy, JPGN 2009
Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management.. JPGN, 2010
• Má absorção de glicose‐galactose
– Transportadores de glicose: difusão falicitada
(GLUs) e cotransportadores Na+/Gli (SGLTs). – Liberam glicose do fígado, absorção de glicose no intestino e reabsorção pelo túbulo renal. – Vários tipos de SGLTs, sendo o principal do intestino o SGLT1.
The Na+/glucose cotransporters: from genes to therapy, Braz J Med Biol Res, 2010
GLUT1 deficiency and other glucose transporter diseases, European Journal of Endocrinology, 2004
The Na+/glucose cotransporters: from genes to therapy, Braz J Med Biol Res, 2010
• Má‐absorção de glicose‐galactose
– Quadro clínico: diarréia osmótica por má‐
absorção de glicose, galactose e sódio. – Diagnóstico: H2 com glicose e galactose.
– Tratamento: substituição de glicose e galactose da
dieta. Frutose é uma opção. The Na+/glucose cotransporters: from genes to therapy, Braz J Med Biol Res, 2010
GLUT1 deficiency and other glucose transporter diseases, European Journal of Endocrinology, 2004
• Má‐absorção de glicose‐galactose
– Relato de caso: Má‐absorção congênita de glicose e galactose em dois irmãos.
– Autor(es): Kawakami, E; Silvestrini, W. S; Machado, N. L; Wehba, J; Fagundes Neto, Ulysses
– Publicado em 1982, Arquivos de Gastroenterologia.
• Má‐absorção de frutose
– Presente na dieta de várias formas: mono ou
dissacarídeo e em formas polimerizadas.
– Metade da população não consegue absorver
completamente 25g de frutose.
– Principal transportador: GLUT 5.
– Diagnóstico: teste de H2.
– Sintomatologia similar as outras má‐absorções de CH.
– Tratamento: retirada da frutose. Review article: fructose malabsorption and the bigger picture. Aliment Pharmacol Ther. 2007
Fructose malabsorption: true condition or a variance from normality. J Clin Gastroen. 2011
Congenital zinc deficiency from mutations of the SLC39A4 gene as the genetic background of acrodermatitis enteropathica. J Korean Med Sci. 2010
• Acrodermatite enteropática
– Tríade: dermatite periorificial e acral, eczemática, erosiva, alopécia e diarréia. Associados a baixos
níveis séricos de zinco. – Defeito no gene codificador da proteína ZIP4, responsável pelo transporte de zinco no enterócito. – Tratamento: reposição oral de zinco. An Update on Mutations of the SLC39A4 Gene in Acrodermatitis Enteropathica, Human Mutation, 2009
• Cloridorréia congênita
– Modelo típico. Primeira descrição em 1945 por Darrow e Gamble.
– Mutação no gene codificador da proteína carreadora ligada ao soluto família 26 membro A3 (SLC26A3).
– Age fazendo a troca de ânions Cl‐ e HCO3‐ entre plasma e membrana.
– Quadro clínico: polidrâmnio, prematuridade, diarréia aquosa com alta concentração de Cl‐, distensão abdominal, causando desidratação e alcalose metabólica hipoclorêmica.
Pathogenetics of the Human SLC26 Transporters, current medicinal chemistry, 2005
• Cloridorréia congênita
– Pode ser fatal se não tratada.
– Prognóstico a longo prazo pode ser favorável.
– Complicações: doença renal, hiperuricemia, hérnias inguinais, espermatocele, subfertilidade.
– Atraso no DNPM. – Genótipo não se correlaciona com fenótipo. Pathogenetics of the Human SLC26 Transporters, current medicinal chemistry, 2005
• Cloridorréia congênita
– Tratamento:
– Administração de KCl, NaCl e água.
– Terapia com butirato (butyrate: Sal de ácido graxo de cadeia curta) pode ter efeitos benéficos.
SLC26A3 Mutations in Congenital Chloride Diarrhea. Human Mutation 2002
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• Diarréia congênita perdedora de sódio
– Doença rara: início perinatal com diarréia grave e concentração aumentada de sódio, levando a hiponatremia e acidose metabólica, com alta
mortalidade.
– Sindrômica: atresia anal, atresia de coanas, hipertelorismo e erosões de córnea. – Genética ainda desconhecida. – Foi relacionada a defeitos na troca H+/Na+ da
borda em escova.
Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management.. JPGN, 2010
Mutations in SPINT2 Cause a Syndromic Form of Congenital Sodium Diarrhea, Am J Hum Gen, 2009
• Diarréia congênita perdedora de sódio
– Tratamento: nutrição parenteral prolongada. – Reposição com citrato de sódio. Mutations in SPINT2 Cause a Syndromic Form of Congenital Sodium Diarrhea, Am J Hum Gen, 2009
Intestinal Bile Acid Transport: Biology, Physiology, and Pathophysiology, JPGN 2001
• Diarréia congênita por sais biliares
– Reabsorção dos sais biliares: íleo terminal, por co‐
transporte com o sódio.
– Defeito nesta proteína leva a uma maior
concentração de sais biliares no colon:
•
•
•
•
•
Aumento na secreção de água e sódio;
Aumento da motilidade;
Estimula defecação;
Aumento na produção de muco;
Aumento da permeabilidade da mucosa. Intestinal Bile Acid Transport: Biology, Physiology, and Pathophysiology, JPGN 2001
Recent advances in the understanding of bile acid malabsorption, British Medical Bulletin, 2009
• Diarréia congênita por sais biliares
– Tratamento: ligadores de sais biliares. – Colestiramina: liga‐se aos sais biliares, formando
moléculas complexas, não absorvíveis.
– Colesevelam: afinidade mais específica. Intestinal Bile Acid Transport: Biology, Physiology, and Pathophysiology, JPGN 2001
Recent advances in the understanding of bile acid malabsorption, British Medical Bulletin, 2009
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• Deficiência de enteroquinase
– É uma protease da borda em escova do duodeno e jejuno. – É secretada inativa (proenteroquinase), sendo ativada
pela tripsina ou duodenase. – Quando ativa, converte tripsinogênio em tripsina, que
por sua vez ativa o quimiotripsinogênio, proelastase, procarboxipeptidase e prolipase.
– A deficiência de enteroquinase leva a diarréia, atraso
no desenvolvimento, hipoproteinemia e edema.
Mutations in the Proenteropeptidase Gene Are the Molecular Cause of Congenital Enteropeptidase Deficiency, Am. J. Hum. Genet. 2002
Enteropeptidase, a type II transmembrane serine protease. Frontiers is Bioscience, 2009
Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and
clinical management.. JPGN, 2010
• Diarréias relacionadas aos defeitos quilomícrons (hipocolesterolemia familiar)
nos – Quilomícrons: principais carreadores de lipídeos. Contêm uma única molécula de apolipoproteína.
– Desnutrição, atraso no DNPM, baixo peso, deficiência
de vitamina E.
– Diagnóstico: dosagem baixa de colesterol com TG normais, endoscopia com depósito de gordura nos
enterócitos. – Tratamento: dieta com baixo teor de gordura, oferta
calórica adequada, com ácidos graxos essencias, reposição de vitaminas lipossolúveis
Mutations in the Proenteropeptidase Gene Are the Molecular Cause of Congenital Enteropeptidase Deficiency, Am. J. Hum. Genet. 2002
Enteropeptidase, a type II transmembrane serine protease. Frontiers is Bioscience, 2009
Mutations in the Proenteropeptidase Gene Are the Molecular Cause of Congenital Enteropeptidase Deficiency, Am. J. Hum. Genet. 2002
Enteropeptidase, a type II transmembrane serine protease. Frontiers is Bioscience, 2009
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• Doença de inclusão das microvilosidades
– Diarréia secretória intratável iniciada logo após o nascimento (causa mais comum excluindo infecção).
– Patologia: microvilosidades curtas, atrofia vilositária, aumento das glândulas secretórias dentro dos enterócitos. – Defeito na membrana apical dos enterócitos. – 2 proteínas (Rab8 e MY05B) são responsáveis pelo transporte intracelular para o nível apical.
Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management.. JPGN, 2010
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
• Doença de inclusão de microvilos
– Diagnóstico: BID.
– Tratamento: nutrição parenteral até transplante de intestino. Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
• Enteropatia congênita formadora de tufos
– Autossômica recessiva rara.
– Primeiros meses de vida: diarréia crônica.
– Defeito na codificação da molécula de adesão celular epitelial (epCAM), responsável pela adesão de células.
– Patologia: atrofia vilositária, hiperplasia críptica, pouco ou nenhum infiltrado, ausência de LIE.
– Característica: presença de tufos de enterócitos
no epitélio com aspecto de “gota de lágrima”
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
Identification of EpCAM as the Gene for Congenital Tufting Enteropathy, Gastroenterology 2008
• Enteropatia congênita formadora de tufos
– Diagnóstico: BID.
– Tratamento: nutrição parenteral até transplante de intestino. Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
Tufting Enteropathy with EpCAM Mutations in Two Siblings, Gut and Liver, 2010
Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management.. JPGN, 2010
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• Anendocrinose entérica
– 1ª descrição em 2006 por Wang et al.
– Diarréia malabsortiva grave, com ausência de células enteroendócrinas.
– Causa: falta de ação da Neurog‐3: importante proteína na diferenciação de células tronco em células epiteliais, células mucosas, células enteroendócrinas, e células de Paneth.
– Poucos casos para diferenciar quadro clínico, mas a diarréia parece ser osmótica. Associação com hiperglicemia.
– Tratamento: NP até transplante de intestino.
Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management.. JPGN, 2010
Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management.. JPGN, 2010
Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management.. JPGN, 2010
• Síndrome da desregulação
imune, poliendocrinopatia, enteropatia ligada ao X (IPEX)
– Diarréia secretora, associada a dermatite, diabetes mellitus, tireoidite, e alterações hematológicas.
– Fatal se não tratada com imunossupressores ou transplante de medula óssea. – Início aos 3 meses de idade. Diarréia inflamatória associada a sangue e muco, com perda de proteína e hipoalbuminemia.
Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management.. JPGN, 2010
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
• IPEX
– defeito no FOXP3, gene que codifica a proteína scarfina, proteína expressa nas células T CD4+/CD25+, que regula sua ativação.
Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management.. JPGN, 2010
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management.. JPGN, 2010
• IPEX
– Tratamento: imunossupressores (corticóides, ciclosporina, MMF, tacrolimus, infliximab, ciclofosfamida...)
– Transplante de medula óssea.
Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management.. JPGN, 2010
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
• Enteropatia auto‐imune
– Etiologia: autoantígeno expresso no enterócito
codificado pelo gene MMC2.
– Diarréia de início no primeiro ano de vida. – Atrofia vilositária inflamatória com infiltrado de células T na lâmina própria.
– Manifestações extraintestinais de autoimunidade
– História familiar rara.
– Doença celíaca x enteropatia auto‐imune.
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
• Enteropatia auto‐imune
– Tratamento: imunossupressores (corticóides, ciclosporina, MMF, tacrolimus, infliximab, ciclofosfamida...).
Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management.. JPGN, 2010
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
• Enteropatia auto‐imune x IPEX
– Atualmente consideradas mesma doença.
– Pacientes com enteropatia
auto‐imune submetidos a estudos genéticos apresentam defeito no FOXP3.
From autoimmune enteropathy to the IPEX (immune dysfunction, polyendocrinopathy, enteropathy, X‐linked) syndrome, Allergol Immunopathol
(Madr). 2009
• Lembrar sempre em diarréias intratáveis nos RN e lactentes jovens. • Conduta geral: HIDRATAÇÃO, correção de distúrbios, dieta enteral mais bem tolerada, nutrição parenteral. • Auxiliam no diagnóstico: Cosanguinidade, história familiar, relação com introdução de alimentos, patologias associadas, análise das fezes.
Cabeça do apresentador, GPED, 2011