Alelo ɛ 4 DA apolipoproteína E: fator de risco para o
desenvolvimento da doença de Alzheimer
Gisele Santos Gonçalves – MSc1
Vivian Proença Lara – Farmacêutica2
Arthur Gonçalves Assini – Farmacêutico3
Ana Paula Fernandes – PhD4
Karina Braga Gomes – PhD5
Josianne Nicácio Silveira – PhD6
Maria das Graças Carvalho – PhD7
RESUMO: A doença de Alzheimer (DA) é um problema de saúde pública em razão do envelhecimento populacional, cujo desenvolvimento está relacionado a
fatores genéticos e ambientais. Até o momento, uma das principais alterações moleculares associadas com o estabelecimento da DA consiste no polimorfismo da apolipoproteina E (ApoE). Existem três alelos principais do gene ApoE chamados de ɛ2, ɛ3 e ɛ4. O alelo da ApoE ε4 é mais frequentemente encontrado
em pacientes com DA, quando comparado com a indivíduos saudáveis, tendo sido associado com maior risco da doença, com idade menor para início dos
sintomas em ambas as formas familiar e esporádica e com maior déficit cognitivo. No entanto, cabe ressaltar que a variante ɛ4 do gene ApoE é um fator de
risco e não uma causa determinante de DA. Dessa forma, existem indivíduos que possuem os dois alelos de ApoE na forma ɛ4 e não apresentam DA, como
também indivíduos que apresentam apenas alelos ɛ2 ou ɛ3, e encontram-se acometidos pela DA.
PALAVRAS-CHAVE: doença de Alzheimer. apolipoproteína E. demência. genética.
INTRODUÇÃO
2004; CACABELOS, 2007a). O alelo ε4 foi encontrado com uma
Nos últimos anos, o Brasil vem apresentando um novo
frequência de 39% em portadores da DA, valor cerca de quatro
padrão demográfico que se caracteriza pela redução da taxa
vezes maior que o encontrado nos indivíduos saudáveis no sul
de crescimento populacional e por transformações profundas
do Brasil (DE-ANDRADE et al., 2000).
na composição de sua estrutura etária, com um significativo
Outros fatores de risco para a DA, comumente citados na
aumento do contingente de idosos (IBGE). Juntamente com
literatura, são idade avançada, história familiar de demência,
o envelhecimento populacional, aumenta a prevalência de do-
sexo feminino, síndrome de Down e os fatores de risco para
enças intimamente relacionadas à senescência, como as co-
a doença cardiovascular, como hipertensão arterial, diabetes
ronariopatias, as neoplasias, a osteoporose e as demências
mellitus, dislipidemia e tabagismo (MUNOZ & FELDMAN, 2000).
(APRAHAMIAN et al., 2009).
Diante desse contexto, torna-se fundamental o conhecimen-
A demência é uma síndrome caracterizada pela perda ou
to de fatores genéticos e ambientais potencialmente associados
déficit das habilidades cognitivas, como memória e linguagem,
ao desenvolvimento da DA, a fim de que sejam identificados
por mudanças comportamentais e por um declínio significativo
precocemente os indivíduos sob risco de desenvolvimento da
na realização de atividades diárias (DESAI et al, 2010). Dentre as
doença ou mesmo para a adoção de medidas profiláticas cabí-
diversas causas de demência, a Doença de Alzheimer (DA) é a
veis visando retardar o aparecimento da mesma. Muita atenção
principal, sendo responsável por, pelo menos, metade dos casos.
deve ser prestada aos fatores de risco ambientais, uma vez que
A DA é considerada um distúrbio poligênico e multifatorial.
estes podem ser modificados, o que reverterá indubitavelmente
Diversos genes têm sido associados à doença, como o gene
em algum beneficio às pessoas que apresentam a predisposi-
da proteína precursora amilóide (APP) e das presenilinas 1 e 2
ção genética.
(PS1 e PS2), com grande importância nos casos de DA familiar.
No entanto, é o gene da apolipoproteína E (ApoE), que codifica
A GENÉTICA DA DOENÇA DE ALZHEIMER
uma glicoproteína envolvida no metabolismo e transporte de li-
A etiologia da DA é multifatorial, devido a uma complexa
pídios no organismo, que tem sido relatado como o principal
combinação de fatores genéticos, pessoais e ambientais. Na
fator de risco genético para a doença de instalação tardia, parti-
sua forma familiar, é transmitida sob um padrão de herança au-
cularmente nos indivíduos que possuem o alelo ε4 (OJOPI et al,
tossômico dominante, mas a forma familiar representa apenas
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5% dos casos. Aproximadamente 50% das pessoas com história
colesterol em diferentes tecidos (OJOPI et al, 2004). Esse gene
familiar de DA acabam por desenvolver a doença. Os casos he-
é composto de três alelos comuns (ɛ2, ɛ3 e ɛ4). Esses alelos são
reditários têm tendência para se manifestarem particularmente
definidos por 2 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nos
cedo, na meia-idade, e não na velhice. Contudo, a patologia é in-
resíduos 7412 e 429358 (BARBER, 2010; BEKRIS et al, 2010).
distinguível clinicamente dos casos esporádicos. Apesar dos ca-
As isoformas protéicas produzidas por esses alelos diferem na
sos hereditários e dos esporádicos terem origem nos mesmos
composição de aminoácidos nas posições 112 e/ou 158. O alelo ε2
processos biológicos, a ocorrência de mutações pode provocar
possui o aminoácido cisteína em ambas as posições da proteína;
acelerações na patogênese (MONTE et al, 1997).
o ε3, cisteína na posição 112 e arginina na 158 e o alelo ε4 possui
Do ponto de vista anatomopatológico, os achados na DA in-
arginina nas duas posições (OJOPI et al, 2004). Essa substituição
cluem perda neuronal com atrofia cerebral; degeneração sinápti-
cisteína-arginina afeta a estrutura tridimensional e as propriedades
ca; placas neuríticas (ou senis) contendo depósitos extracelulares
de ligação aos lipídios entre as isoformas (BERKIS et al, 2010).
de proteína beta-amilóide (Aβ), originados da clivagem anormal
A ApoE é também a principal apolipoproteína encontrada no
da proteína precursora beta-amilóide (APP); além de emaranha-
cérebro (OJOPI et al, 2004). Ela coordena a mobilização e a re-
dos neurofibrilares localizados normalmente no citoplasma peri-
distribuição do colesterol da mielina e das membranas neuronais
nuclear e composto de proteínas “tau” anormalmente fosforiladas
(LEDUC et al, 2010). Além disso, está envolvida no reparo sináp-
(SAMAIA & VALLADA FILHO, 2000; BARROS et al., 2009).
tico em resposta à injúria tecidual, na manutenção da estrutura
Segundo a hipótese da cascata amiloidal, a APP é uma pro-
neuronal e na função colinérgica (MUNOZ & FELDMAN, 2000).
teína transmembrana que sofre clivagem por α-, β- e γ-secretases,
As combinações dos três alelos dão origem a seis genó-
produzindo o fragmento peptídico Aβ, cuja forma mais comum é
tipos diferentes e sua frequência varia entre diferentes grupos
um fragmento de 40 aminoácidos. A neurodegeneração na DA
étnicos. O alelo mais comumente encontrado na população
é causada pela clivagem proteolítica anormal da APP, determi-
caucasiana é ε3, correspondendo a aproximadamente 78%
nada por β- e γ-secretases, que favorecem a produção de um
dos indivíduos. A frequência dos alelos ε2 e ε4 é aproximada-
fragmento de 42 aminoácidos. Esse fragmento apresenta maior
mente de 8% e de 14%, respectivamente na mesma popula-
capacidade de agregação e deposição na parte extracelular dos
ção (MUNOZ & FELDMAN, 2000).
neurônios, levando consequentemente à formação de fibras
Um estudo feito na região sul do Brasil identificou uma forte
amilóides e placas senis (LUCATELLI et al, 2009; BEKRIS et al,
associação entre ApoE ε4 e DA, tendo sido o alelo ε4 encontrado
2010). Além disso, ocorre a formação de novelos neurofibrilares,
com uma frequência de 39% em portadores da DA, valor cerca
que consistem em filamentos helicoidais da proteína tau hiper-
de quatro vezes maior que o encontrado nos indivíduos saudá-
fosforilada que se acumulam no citoplasma neuronal (MUNOZ &
veis da mesma localidade (DE-ANDRADE et al., 2000). Outro
FELDMAN, 2000). A função normal dessa proteína é estabilizar
estudo com 126 indivíduos brasileiros (SOUZA et al., 2003) mos-
os microtúbulos neurais, papel que, na DA, estaria prejudicado
trou que a frequência do alelo ε2 foi consideravelmente menor
(PARIHAR & TARUNA, 2004; RUDY et al, 2010).
no grupo de pacientes com DA (1%; n = 68); as frequências
Já segundo a hipótese colinérgica, a DA ocorre devido à de-
do alelo ApoE ε3 e do genótipo ApoE ε3/ε3 foram maiores nos
generação dos neurônios colinérgicos no prosencéfalo basal e
controles (84% e 72%, respectivamente; n = 58), enquanto as
déficit dos marcadores colinérgicos devido à: inibição da libera-
frequências do alelo ApoE ε4 e do genótipo ApoE ε3/ε4 foram
ção de acetilcolina, redução da captação da colina, e diminuição
maiores nos indivíduos com DA (25% e 41%, respectivamente).
da concentração intracelular de acetilcolina e da atividade da co-
Independentemente da etnia, o alelo ε4 é mais frequente-
lina acetiltransferase. O declínio da neurotransmissão colinérgica
mente encontrado em pacientes com DA, quando comparado
resultante desses fatores causa deterioração da função cognitiva
ao grupo controle, tendo sido associado a um maior risco do de-
e manifestações neuropsiquiátricas da doença (AULD et al, 2002).
senvolvimento da doença, com idade menor para início dos sintomas em ambas as formas familiar e esporádica e com maior
O GENE DA APOLIPOPROTEÍNA E
déficit cognitivo (DURON & HANON, 2008; BEKRIS et al, 2010).
O gene humano ApoE, localizado no braço longo do cromos-
A presença do alelo ε4 demonstrou uma maior associação
somo 19 (19q13.2), codifica uma glicoproteína de 317 aminoáci-
com o número de placas senis e placas vasculares, além de
dos, que constitui uma das muitas classes de apolipoproteínas
uma redução da função colinérgica em cérebros de pacientes
que transportam lipídios no plasma e em outros fluidos corpóreos.
portadores de DA (SAMAIA & VALLADA FILHO 2000; OJOPI et
Seu papel é fundamental na redistribuição de triglicerídios e de
al., 2004). Além disso, os portadores do alelo ɛ4, conforme dito
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anteriormente, tendem a desenvolver os sintomas de DA mais
idades, embora a força de associação pode varia dependendo
precocemente, efeito ainda mais evidente nos homozigotos. Em
destes fatores (MUNOZ & FELDMAN 2000). A idade possui um
contraste, o alelo ɛ2 pode conferir um discreto efeito protetor por-
papel particularmente importante no desenvolvimento de DA,
que sua frequência é menor entre indivíduos com DA quando
uma vez que o risco de desenvolver a doença parece aumentar
comparado à população geral, mas este resultado não tem se
com a idade até certo ponto, a partir do qual cai vertiginosamen-
reproduzido sistematicamente. Quando indivíduos com alelos
te. A presença de dois alelos ε4 é responsável por uma grande
ɛ2/ɛ3 apresentam DA, a idade de início é mais avançada que nos
diminuição na idade de início da doença, enquanto que a pre-
carreadores de ɛ4 (TSAI et al., 1994; OJOPI et al., 2004; VALE,
sença de apenas um alelo ε4 é responsável por uma diminuição
2006; SERENIKI & VITAL, 2008; HUEB, 2009).
menos acentuada (PANZA et al., 2002). Um estudo recente ava-
Estudos epidemiológicos demonstraram que, em indivíduos
liou o grau de risco conferido pelos diferentes genótipos de apoE
com DA, a frequência do alelo ε4 é desproporcionalmente elevada,
entre indivíduos da mesma faixa etária. Os resultados mostram
com valores geralmente situados entre 25% e 40%. Pessoas com
que indivíduos com idade de 80 anos que apresentam ε3/ε4 pos-
um alelo ε4 têm entre 2,2 e 4,4 mais chance de desenvolver DA que
suem uma taxa de incidência de DA aumentada em 3,4 vezes
pessoas com alelos ε3/ε3, enquanto os homozigotos para o alelo ε4
em relação a indivíduos ε3/ε3. Indivíduos que são ε4/ε4 possuem
têm de 5,1 a 34,3 maior chance (FARRER et al, 1997; OJOPI et al.,
taxa de incidência aumentada 9,4, enquanto os que possuem a
2004; VALE, 2006; SERENIKI & VITAL, 2008; HUEB, 2009).
isoforma ε2 apresentam redução de 43% no risco apresentado
Schachter e colaboradores (1994) demonstraram que pessoas que possuem o alelo ɛ2 têm maior probabilidade de se tornarem centenárias que aquelas com o alelo ɛ3, que, por sua vez,
parecem ter maior sobrevida que pessoas com o alelo ɛ4.
por um indivíduo ε3/ε3, sugerindo um papel protetor do alelo ε2
(EWBANK, 2002).
Diversos estudos confirmam que a simples presença da isoforma ε4 de ApoE não é suficiente para o desenvolvimento da
Os mecanismos pelos quais o alelo ε4 poderia influenciar na
DA. No entanto, os alelos da apoE são fatores importantes que,
patologia da DA são incertos. No entanto, têm sido sugeridos:
de acordo com sua variação, têm o efeito de induzir ou proteger
atuação no metabolismo da APP e no acúmulo do peptídeo Aβ
contra a doença no processo de instauração da doença. Neste
em placas senis e vasculares, aumento da hiperfosforilação da
sentido, alguns grupos vêm estudando o papel dos polimorfismos
proteína tau e formação de novelos neurofibrilares, redução da
da região promotora do gene ApoE e sua influência no desen-
função colinérgica cerebral, aumento de processos oxidativos,
volvimento da DA. Polimorfismos na região promotora dos genes
inflamatórios ou de apoptose neuronal e alteração do metabo-
podem alterar a sua transcrição, gerando diferentes quantidades
lismo e do transporte lipídicos, assim como da biossíntese de
do RNA mensageiro e da respectiva proteína. Na região promo-
membranas neuronais (CORDER et al., 1998; CZYZEWSKI et al.,
tora do gene da apoE, já foram identificados polimorfismos nas
1998; CACABELOS, 2007b; DURON & HANON, 2008).
regiões -219 G/T, -427 C/T e -491 A/T (OJOPI et al., 2004).
Além da influência exercida na DA, essas isoformas têm
Embora o estudo da genética da DA já esteja avançado,
sido relacionadas com os níveis plasmáticos de lipídios e com
muitas lacunas ainda existem sobre os seus mecanismos de
o risco de doença cardiovascular, sendo que os alelos ε2 e ε4
instauração, desenvolvimento e fatores de risco associados,
frequentemente têm exercido efeitos opostos (DE-ANDRADE et
quer sejam eles genéticos ou ambientais. Os futuros avanços e
al, 2000). O alelo ε4 tem sido associado com altos níveis plasmá-
achados da genética poderão ser utilizados no diagnóstico pre-
ticos de colesterol total e de LDL, ambos considerados fatores
coce da doença, no seu tratamento ou mesmo na elaboração de
de risco para o desenvolvimento da aterosclerose. É também
estratégias de prevenção. Deve-se ressaltar que há um consen-
provável que esse polimorfismo influencie o desenvolvimento de
so na comunidade científica: a determinação das isoformas de
demência por meio de processos neurodegenerativos e de ate-
ApoE ainda é insuficiente como método diagnóstico.
rogênese (JASINSKA-MYGA et al, 2007).
Um estudo realizado por de-Andrade e colaboradores (2000)
no sul do Brasil demonstrou a associação do alelo ε2 com baixos
níveis de triglicérides e de colesterol total e não-HDL em homens e
mulheres. Inversamente, o alelo ε4 foi associado com altos níveis
desse lipídio, mas a relação só foi observada em mulheres.
A contribuição da presença do alelo ε4 no desenvolvimento
da DA está presente em ambos os sexos, etnias e em todas as
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A Doença de Alzheimer (DA) está relacionada a alguns fatores genéticos, sendo a associação com os polimorfismos da
apolipoproteína E (ApoE) bem caracterizada em várias populações. A presença do alelo ε4 é um fator de risco para o desenvolvimento da doença. Seja qual for o mecanismo pelo qual a
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presença de ɛ4 leva ao desenvolvimento da DA, ao menos um
ponto já está claramente estabelecido: indivíduos carreadores
do alelo ε4 apresentam risco aumentado de desenvolvimento da
doença. Entretanto, algumas questões sobre seus efeitos neurotóxicos ainda precisam ser comprovadas, podendo-se destacar
o papel específico da ApoE na formação de placas amiloides
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variante ɛ4 do gene ApoE é um fator de risco e não uma causa
determinante de DA. Existem indivíduos que possuem os dois
alelos na forma ɛ4 e não apresentam DA, e também indivíduos
que apresentam apenas alelos ɛ2 ou ɛ3, mas encontram-se acometidos pela doença.
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3 Arthur Gonçalves Assini: Graduando em Farmácia pela Universidade
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1 Gisele Santos Gonçalves: Professora Adjunta do curso de Farmácia do
Centro Universitário Newton Paiva e Doutoranda da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais. E-mail: giselesantos@
newtonpaiva.br
4 Ana Paula Fernandes: Professora Associada do Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas da Universidade da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais. E-mail: [email protected]
5 Karina Braga Gomes: Professora Adjunta do Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas da Universidade da Faculdade de Farmácia
da Universidade Federal de Minas Gerais. E-mail: [email protected]
6 Josianne Nicácio Silveira: Professora Adjunta do Departamento de
Análises Clínicas e Toxicológicas da Universidade da Faculdade de
Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais. E-mail: josianne.
[email protected]
7 Maria das Graças Carvalho: Professora Titular do Departamento de
Análises Clínicas e Toxicológicas da Universidade da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais. E-mail: mgcarvalho@
farmacia.ufmg.br
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