PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA
PLANO DE AULA
•Conceitos fundamentais na transmissão dos genes
•Tipos de herança
•Características das heranças monogênicas autossômicas
dominantes e recessivas
PADRÕES DE HERANÇA
MONOGÊNICA
Herança Autossômica Dominante e Recessiva
Profª Juliana Schmidt
Medicina-2013
PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA
GENÉTICA
BIBLIOGRAFIA
GENES
LOCUS
ALELOS
BORGES-OSÓRIO, Maria Regina; ROBINSON, Wanyce Miriam. Genética humana.
2. ed. Porto Alegre: Artmed, 2002.
GRIFFITHS, Anthony J. F.. Genética moderna. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2001.
AMBIENTE
GENÓTIPO
JORDE, Lynn B.. Genética médica. 3. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
ESTRUTURA E ORGANIZAÇÃO DOS GENES
Mutante
Homozigoto
Dominante
NUSSBAUM, Robert L.; MCLNNES, Roderick R.; WILLARD, Huntington F.. Genética
médica. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002.
THOMPSON, Margaret W.; MCLNNES, Roderick R.; WILLARD, Huntington F..
Genética médica. 5. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1993.
Selvagem
FENÓTIPO
LEWIS, Ricki. Genética humana: conceitos e aplicações. 5. ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2004.
CARÁTER
Recessivo
Heterozigoto
Monogênico
Multifatorial
GENES – LOCUS - ALELOS
Homozigoto: alelos iguais Heterozigoto: alelos diferentes (um normal e um mutante)
1
RELAÇÃO GENÓTIPO – FENÓTIPO
Visão Determinista
TIPOS DE HERANÇA
Visão Sistêmica
Relação entre genes
“O genótipo determina
e fenótipo”
•HERANÇA CROMOSSÔMICA
Aneuploidias e Alterações grosseiras na estrutura dos
cromossomos (deleções, duplicações, translocações,...)
Relação entre proteínas
codificadas
Ambiente
Contribuições relativas dos genes e do ambiente na causa de características e distúrbios
•HERANÇA COMPLEXA (MULTIFATORIAL)
Determinada por vários genes e com papel
importante do ambiente
Ambiente
Genes
•HERANÇA MONOGÊNICA
Controlada predominantemente por um único gene
Fibrose cística
Hemofilia
Câncer de
mama por
BRCA1
Risco de
Alzheimer
Doença
cardiovascular
Diabetes
Asma
Câncer de
pulmão
induzido por
fumo
Acidentes
com
veículos
Adaptado de LEWIS, 2004.
HERANÇA MONOGÊNICA
HERANÇA MONOGÊNICA
•Herança Mendeliana
Fenótipos monogênicos conhecidos
Leis de Mendel  movimento dos cromossomos na gametogênese (meiose)
Mendelian Inheritance in Man de Victor McKusick
Segregação Independente
•Histórias familiares
das doenças
•Descrições clínicas
•Modo de herança
•Informação molecular
sobre o gene causador
 versão online OMIM
www.ncbi.nlm.nih.gov
HERANÇA MONOGÊNICA
HERANÇA MONOGÊNICA
Interação entre alelos
•Pouca influência do genoma como um todo e do ambiente
Alelo selvagem X Alelo mutante
•Determinada por um único gene / alelos em um único locus
-Alelo selvagem:versão do gene presente na maioria das pessoas
Heterozigoto
-Alelo mutante: outras versões do gene
•50% produto gênico funcional é fisiologicamente suficiente  alelo
mutante é recessivo
Heterozigoto composto:
alelos diferentes (2 mutantes)
-2 ou mais alelos relativamente comuns na população locus exibe
POLIMORFISMO
2
HERANÇA MONOGÊNICA
Interação entre alelos
Alelo selvagem X Alelo mutante
HERANÇA MONOGÊNICA
Interação entre Alelos
Heterozigoto
Fenótipo dominante: expressão de um dos alelos do mesmo modo em
homo e heterozigotos
•50% produto gênico funcional não é fisiologicamente suficiente  alelo
mutante é dominante
Fenótipo recessivo:expressão de um dos alelos somente em homozigotos
HAPLOINSUFICIÊNCIA
Fenótipo incompletamente dominante: expressão de um dos alelos de
modo diferente e com gravidade intermediária em heterozigotos
Fenótipo co-dominante: expressão de ambos os alelos (sistema ABO)
HERANÇA MONOGÊNICA
FENÓTIPOS PATOLÓGICOS
•<10% distúrbios aparecem depois da puberdade e 1% após idade
reprodutiva
HERANÇA MONOGÊNICA
CAUSAS DOS FENÓTIPOS PATOLÓGICOS
•Perda de função
•Fibrose cística (HMAR)
Causas do Fenótipo Patológico
•Perda de função: deficiência ou disfunção de produto gênico
•Efeito negativo dominante: disfunção de produto gênico que interfere no
funcionamento do produto do alelo normal
•Ganho de função de produto gênico: acentuando uma ou mais de suas
propriedades
•doença pulmonar crônica,
insuficiência pancreática exócrina,
aumento da concentração de
cloreto no suor
•devido a mutação do gene que
codifica a proteína envolvida no
transporte de íons através da
membrana celular
•Aquisição de uma propriedade
HERANÇA MONOGÊNICA
HERANÇA MONOGÊNICA
CAUSAS DOS FENÓTIPOS PATOLÓGICOS
CAUSAS DOS FENÓTIPOS PATOLÓGICOS
•Efeito negativo dominante
•Osteogenese imperfeita (HMAD)
•mutaçao em gene codificador do
colágeno mas que afeta a formação
da fibra colágena devido a união da
cadeia alterada com as cadeias
normais
•Ganho de função
•Acondroplasia (HMAD)
•Nanismo causado por mutação em
gene codificador do receptor 3 do
fator de crescimentos de
fibroblastos
•Formação de ossos curtos
3
HERANÇA MONOGÊNICA
Genes associados a fenótipos patológicos nos cromossomos humanos
CAUSAS DOS FENÓTIPOS PATOLÓGICOS
•Aquisição de uma propriedade
•Anemia Falciforme
•Deformação das hemácias por polimerização da desoxi-HbS
•Anemia hemolítica
ESTUDO DO PADRÃO DE HERANÇA NAS FAMÍLIAS
PADRÕES CARACTERÍSTICOS DE TRANSMISSÃO DE
GENES NAS FAMÍLIAS
Heredograma
Representação da história
familial
-Tipo de cromossomo onde se localiza o gene envolvido
-Tipo de interação entre os alelos selvagem e mutante no heterozigoto
H. M. AUTOSSÔMICA DOMINANTE
H. M. AUTOSSÔMICA RECESSIVA
H. M. LIGADA AO X DOMINANTE
H. M. LIGADA AO X RECESSIVA
Extraído de OTTO, 1997.
HERANÇA MONOGÊNICA AUTOSSÔMICA DOMINANTE
Alelo dominante  fenótipo afetado
Alelo recessivo  fenótipo não afetado
Extraído de OTTO, 1997.
Extraído de OTTO, 1997.
•Homens e Mulheres têm a mesma probabilidade de transmitir o fenótipo
aos filhos de ambos os sexos
www.unifesp.br/centros/creim/tiposheranca.html
•Fenótipo aparece em todas as gerações  toda pessoa afetada tem um
genitor afetado.
•Qualquer filho de genitor afetado tem um risco de 50% de herdar o
fenótipo.
•Familiares fenotipicamente normais não transmitem o fenótipo para seus
filhos
-expressão clínica variável
-novas mutações
4
HERANÇA MONOGÊNICA AUTOSSÔMICA DOMINANTE
DISTÚRBIO
CARACTERÍSTICAS
Acondroplasia
Nanismo causado por mutação gene
codificador do receptor 3 do fator de
crescimentos
de
fibroblastos/90%
mutação nova 10%hereditária
Retinoblastoma
mutação
em
gene
supressor
de
tumor/80%mutações somáticas nos dois
alelos/20%hereditária um alelo+mutação
somática outro alelo
Hipercolesterolemia familiar
mutação em gene codificador do receptor
LDL
Doença de Huntington
doença neurodegenerativa caracterizada
por movimentos involuntários e demência
progressiva.
Neurofibromatose de Von
Recklinghausen (NF1)
distúrbio
do
sistema
nervoso
caracterizado por manchas café-com-leite
e tumores cutâneos fibromatosos.
HERANÇA MONOGÊNICA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
Extraído de OTTO, 1997.
www.unifesp.br/centros/creim/tiposheranca.html
HERANÇA MONOGÊNICA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
Consanguinidade X Endogamia
Alelo dominante  fenótipo não afetado
Alelo recessivo  fenótipo afetado
Parentes com ancestrais
comuns
Não-aparentados em isolados
genéticos
maior probabilidade de portar alelos mutantes para mesmo locus
Extraído de OTTO, 1997.
•Homens e Mulheres têm a mesma probabilidade de transmitir o fenótipo
aos filhos de ambos os sexos
•Fenótipo aparece somente em homozigotos  um alelo recessivo de cada
genitor
•Podem ser transmitidos nas famílias por numerosas gerações sem jamais
aparecer na forma homozigota (maioria alelos mutantes nos portadores e não nos
afetados)
•O fenótipo é encontrado tipicamente apenas na irmandade do probando e
o fenótipo salta gerações
COEFICIENTE DE ENDOGAMIA (ou ENDOCRUZAMENTO)  F
Probabilidade de homozigoto ter recebido ambos os alelos da mesma fonte
ancestral
Proporção de loci nos quais o indivíduo é homozigoto por descendência
•Genitores do indivíduo afetado em alguns casos são consanguíneos (genes
raros)
Consanguinidade X Endogamia
HERANÇA MONOGÊNICA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
Tipo casamento
Grau parentesco
Genes em comum
F na criança
Genitor-filho
1º
½
¼
Irmão-irmã
1º
½
¼
Irmão-meia irmã
2º
1/4
1/8
Tio-sobrinha
2º
1/4
1/8
Primos em 1º grau
3º
1/8
1/16
Primos em 2º grau
5º
1/32
1/64
DISTÚRBIO
doença pulmonar crônica, insuficiência
pancreática
exócrina,
aumento
da
concentração de cloreto no suor, devido a
mutação do gene que codifica a proteína
envolvida no transporte de ânions através
da membrana celular
Doença de TAY-SACHS
deficiência ou ausência da subunidade a
da hexosaminidase A leva ao acúmulo do
gangliosídeo GM2, principalmente nos
neurônios.
Fenilcetonúria
Mutação no gene codificador da enzima
fenilalanina hidroxilase localizado no
cromossomo 12
Anemia falciforme
Deformação
das
hemácias
polimerização da desoxi-HbS
Adaptado NUSSBAUM, 2002
População
F
EUA
0-0,0008
EUA (Dunkers)
0,03
América Latina
0-0,003
Japão
0,005
Índia
0,02
CARACTERÍSTICAS
Fibrose Cística
por
5
ESTUDO DOS PADRÕES DE HERANÇA NAS FAMÍLIAS
ESTUDO DOS PADRÕES DE HERANÇA NAS FAMÍLIAS
Estimativa de Probabilidade
Cada gestação é um evento independente não governado por resultados de
gestações anteriores
Em uma família a distribuição de crianças afetadas e não-afetadas pode ser
diferente do esperado (teórico)
1) Jorge tem um irmão que apresenta galactosemia, uma doença causada
pela inabilidade em processar galactose, levando a mal funcionamento
muscular, nervoso e renal. Jorge casou-se com Melissa, que também
apresenta um irmão com a doença, e agora pretendem ter filhos.
•Construa o heredograma usando os símbolos-padrão.
•Qual o padrão de transmissão da Galactosemia?
•Qual o risco do primeiro filho do casal apresentar a doença?
•Probabilidade de ocorrer um fato ou outro  P1+P2
•Probabilidade de ocorrerem juntos, um fato e outro  P1XP2
2) Geraldo apresenta anemia falciforme, mas seus pais não são afetados.
Vera, a irmã de Geraldo, também é saudável e está esperando seu primeiro
filho. O marido de Vera não tem história de anemia falciforme na família. A
partir dessas informações:
•Construa o heredograma usando os símbolos padrão.
•Calcule o risco que o filho de Vera tem de ser heterozigoto portador.
6