PHARMACOGENETICS GOES
GENOMIC
David B. Goldstein, Sarah K. Tate, Sanjay M. Sisodiya
NATURE REVIEWS GENETICS
VOLUME 4 DECEMBER 2003
O que é
FARMACOGENÉTICA?
Ela pode antecipar os danos provocados
pelo uso de medicações?
Em que ponto estão as pesquisas nesta
área e quais serão os efeitos econômicos
e éticos destes avanços?
FARMACOGENÔMICA e
FARMACOGENÉTICA
QUAL A DIFERENÇA?
FARMACOGENÔMICA
PROCURA A DROGA CERTA
PARA CADA DOENÇA NO
CONTEXTO GENÔMICO
FARMACOGENÉTICA
PROCURA A DOSE CERTA DA
DROGA PARA CADA INDIVÍDUO
HISTÓRICO:
• ARNO MOTULSKY 1957:
Primaquina e a Succinilcolina – insights de uma
variação genética envolvida na sensibilidade a
drogas.
• ROBERT SMITH e a Debrisoquina 1977:
A identificação de um polimorfismo relacionado
ao metabolismo de uma droga.
A VIA DA FENITOINA E
IMIDAPRIL APÓS A
INJESTÃO
RESPOSTA A UMA DROGA
DROGA
DME
Transportadores
(drug-metabolizing
enzimes)
ABCB1
Citocromo P450
NAT
Alvos ou
elementos
da via de
resposta
ACE
Receptores
AS ENZIMAS METABOLIZADORAS DE
DROGAS- DME
• POLIMORFISMOS
•
VARIAÇÕES FARMACOGENÉTICAS:
1. FORMAS NORMAIS OU METABOLIZADORES
NORMAIS;
2. FORMAS DE BAIXA ATIVIDADE OU
METABOLIZADORES FRACOS; e
3. FORMAS DE ALTA ATIVIDADE OU METABOLIZADORES
ULTRA RÁPIDOS.
EXEMPLOS DE GENES ALVOS DA
FARMACOGENÉTICA:
• Transportador:
ABCB1 ( ATP-binding cassete sub family B member 1)
Distribuição da Fenitoina.
• Receptor:
ADRB2 (receptro beta-adrenérgico)
Agonistas beta-adrenérgicos e beta-bloqueadores.
• Alvos metabólicos:
ACE (Angiotensin I converting enzyme)
Diminuição da excreção de proteínas através da urina
quando em tratamento com inibidor da ECA.
DME
Citocromo P450:
• Várias isoformas CYP
• Alguns testes já disponíveis comercialmente.
Ex: Warfarina
NAT (N-acetitransferase)
• Pacientes com polimorfismos no gene podem reter
drogas e sofrer seus efeitos tóxicos.
TPMT ( thiopurine methyltransferase)
• Fenótipos de atividade intermediária de TPMT foram
encontrados em 10% de Americanos.
ATIVIDADE DO CYP2D6
Metab fraco
Fenot interm
Metab normal
Metab ultra rap
FUTURO DA FARMACOGENÉTICA:
PROBLEMAS E DESAFIOS:
1.
2.
3.
4.
Tamanho das amostras: qualidade e avaliação;
Elaboração de um estudo genético em uma população
MAP BASED e SEQUENCE BASED ( tagging –SNP)
Aplicação clínica;
Interesse comercial.
FARMACOGENÉTICA NA SOCIEDADE:
•
1.
2.
3.
CONSIDERAÇÕES ECONÔMICAS:
Custo devido a reações adversas a drogas;
Custo de pesquisa e comercialização;
Planos de saúde.
•
1.
2.
3.
4.
CONSIDERAÇÕES ÉTICAS:
Tratamento diferenciado;
O “mais fácil de tratar”;
Grupos éticos;
Privacidade.
CONCLUSÕES:
• Avanços na GENÔMICA;
• Desenvolvimento de drogas;
• Colaboração entre a FARMACOGENÉTICA básica e
clínica; e
• A possibilidade futura de avaliar, a partir da GENÔMICA,
a susceptibilidade e as bases moleculares de muitas
doenças assim como planejar melhor o tratamento
farmacológico de acordo com o perfil genético dos
pacientes.