Exercício 15/03 1 - ) Um medicamento apresenta as seguintes farmacocinéticas: V=40L, meia-vida = 3 horas. características A-) Calcular a concentração da infusão para atingir a concentração de equilíbrio de 10 mg/L. B-) Calcular a concentração da infusão para atingir esta concentração de equilíbrio após 1 hora. C-) Calcular a dose em bôlus para ser administrado junto com a infusão para manter o paciente desde o início do tratamento com a concentração de 10 mg/L. D-) Foi dado a este paciente um bôlus de 200mg e iniciado uma hora após uma infusão de 15mg/hora. Qual a concentração da droga neste paciente duas horas após o início do tratamento Exercício 2-) Digitoxina foi administrada por via oral a um paciente na dose de 0.1 mg/dia. Considerando que a meia-vida é 6dias, calcule as quantidades máxima e mínima de droga no equilíbrio e o índice de acúmulo neste regime terapêutico. Exercício 11/03 1) A tabela abaixo foi retirada do trabalho intitulado Pharmacokinetics of procainamide intravenously and orally as conventional and slow release tablets, publicado na revista Clinical Pharmacology and Therapeutics (vol 17, páginas 414-423, 1975) por Graffner et al. Via Dose ASC Quantidade Excretada (mg) (mg.hr/L) (0-48h)(mg) i.v. 500 13.1 332 Oral Formulação 1 1000 20.9 586 Formulação 2 1000 19.9 554 Calcule a biodisponibilidade absoluta e relativa através da ASC e da quantidade excretada. Quando usando a quantidade excretada, qual a ressalva que deve ser levada em conta? ASC: F absoluta 1 = (20.9*500) / (13.1*1000) = 0.80 F absoluta 2 = (19.9*500) / (13.1*1000) = 0.76 F relativa = 19.9 / 20.9 = 0.95 Excretada: F absoluta 1 = (586*500) / (332*1000) = 0.88 F absoluta 2 = (554*500) / (332*1000) = 0.83 F relativa = 554 / 583 = 0.95 Exercício 11/03 A quantidade de tempos de coleta de urina deve ser suficiente para que toda droga excretada seja coletada. O(s) clearance(s) não deve(m) sofrer grande(s) alteração(es) durante as administrações. A meia-vida da procainamida encontrada neste estudo foi de 2.7 h. O tempo de coleta da urina foi adequado para cálculo da quantidade de droga excretada até o infinito? Sim, uma vez que o tempo de coleta foi de 48 horas (correpondente a 17 meiavidas) e após 5 meia-vidas praticamente toda a droga já foi eliminada. Isto não quer dizer que 13 horas seriam suficientes (há um atraso na absorção quando a droga é administrada por via oral). Exercício 11/03 2) Kampf et al. estudaram a farmacocinética da eritropoetina recombinante humana, uma proteína glicosilada de peso molecular de 34,000 D usada para o incremento de celulas de globulos vermelhos em pacientes em estagio final de doença renal, após administração endovenosa e subcutânea de 40 unidades/kg em ocasiões separadas. A tabela abaixo relaciona VIA I.V. S.C. ASC (Unidades.h/L) 3010 1372 C MAX. (Unidades/L) 417 40.5 T MAX. (min ou h) 5 min 12 h A - ) Calcule o volume de distribuição da eritropoetina. CL iv = Dose iv = 40 = 0.13 L kg-1 horas-1 Asc iv 3010 Então o volume de distribuição é: V = CL = 0.13 L/kgh k 0.693/6.7h = 0.13 0.103 = 1.26 L/kg T1/2 (h) 6.7 16.1 Exercício 11/03 B - ) Calcule a biodisponibilidade da eritropoetina após administração subcutânea nestes pacientes. Explique a sua resposta. F = ASC sc = ASC iv 1372 = 0.46 3010 Provavelmente esta droga foi metabolizada pelo sistema linfático. C- ) O Cmax observado foi menor após a administração subcutânea. Explique este achado. Primeiro pela existência do fator de biodisponibilidade que diminui mais de 50% da dose original assim como pela diminuição da velocidade de absorção (representado pelo Tmax). Exercício 11/03 D - ) O clearance da procainamida variou muito entre os dois tratamentos? Como os t1/2 variaram bastante a constante de eliminação também variou significativamente, assim o clearance, neste caso sofreu uma grande alteração segundo a via de administração. Exercício 11/03 3) Calcule a dose oral de ataque da digoxina, para produzir uma concentração de 1.5ug/L em um paciente de 70 kg. Considere que o V desta droga é 7.3L/kg e a biodisponibilidade é F=0.7. Dat = VdC F Dat = (7.3 L / kg) (70 kg) (1.5 μg / L) = 1095 μg 0.7 Consumo de medicamentos na Suécia Nitrofurantoína Digoxina 50 % dos pacientes prescritos % dos pacientes prescritos 50 40 30 20 10 0 15-59 60-69 70-79 >70 Anos 40 30 20 10 0 15-59 60-69 70-79 >70 Anos Clinical Pharmacol. 1978 70 70 60 60 50 50 40 40 Peso (kg) Peso (kg) Variação do peso em função da idade 30 20 30 20 10 10 0 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Idade (anos) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Idade (anos) CRC Press, 1985 % de funcionamente adequado (média) Alteração das funções fisiológicas em função da idade 100 80 Índice cardíaco Taxa de filtração glomerular 60 Capacidade vital Fluxo plasmático renal 40 Capacidade respiratória máxima 20 0 0 30 50 70 Idade (anos) 90 American Institute of Biological Sciences, 1960 ( ,mL/min) ( , mL/min/1.73m²) Clearance da Creatinina Clearance no feto 100 Corrigido pela superfície corporal 10 Não corrigido 1 0.1 28 32 36 40 Idade gestacional (semanas) 44 Arch. Dis. Child., 1983 Meia-vida do Diazepam (hr) Efeito da idade na meia-vida do diazepam 80 60 40 20 0 Prematuro (3-30 dias) A termo (3-30 dias) Lactente Criança (1-10 meses) (2-8 anos) Adulto Adulto (20-55 anos) (55-80 anos) J. Clin. Invest., 1975 Efeito da idade na meia-vida do diazepam Meia-vida do diazepam (hr) 120 80 40 0 0 20 40 60 80 Idade (anos) 100 Clin. Sci. 1980 Jovem 80 (23-37 anos) 70 60 50 40 30 20 10 0 Homem Mulher Clearance do diazepam livre (ml/min/kg) Clearance do diazepam livre (ml/min/kg) Efeito da idade e do sexo no clearance do diazepam Idoso 80 (61-84 anos) 70 60 50 40 30 20 10 0 Homem Mulher Clin. Pharmaco., 1980 Antipirina 1g (e.v.) Clerance da antipirina (mL/hr/kg) 80 60 40 60 0 0 20 40 60 80 100 Idade (anos) Clin. Pharmaco., 1975 Clearance do alfentanil (L/hr) Efeito da idade e sexo no clearance do alfentanil 35 30 20 mulher 20 homem 15 10 5 0 0 20 40 Idade (anos) 60 80 Clin. Pharmacokinet., 1990 Razão da concentração em ss e a dose diária/kg Anticonvulsivantes e clearance de acordo com a idade Carbamazepina 0.8 0.6 0.4 0.2 0 6-12 13-15 16-48 Etosuximida 2.5 2 1 0.5 0 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 Ácido Valpróico 2-7 8-11 12-15 16-20 Fenobarbital 10 7.5 5 2.5 2-7 8-11 12-15 16-20 0 <2 Idade em grupo (anos) 2-7 8-11 12-15 >15 N.Y., Spectrum Publications, 1977 Biotransformação de Drogas Reações Fase I Reações Fase II • Oxidação • Conjugação com ácido glucorônico • Redução • Conjugação com peptídeos • Hidrólise • Conjugação com sulfatos • Metilação • Acetilação • Síntese de ácido mercaptúrico Reações Fase I – (1) Oxidação Hidroxilação aromática Hidroxilação na cadeia lateral Dealquilação (N, O ou S) Deaminação Sulfoxidação Hidroxilação-N Fluxo de elétrons nos microsomas para oxidação de drogas NADP+ Flavoproteína reduzida Redutase Cit P450 NADPH Completo Cit P450 (Fe 3+) droga (RH) Flavoproteína oxidada RH | Cit P450 | CO Droga (R) Cit P450 (Fe 3+) Droga Oxidada CO hu Cit P450 (Fe 2+) | RH Cit P450 (Fe 3+) | ROH 02 RH | Cit P450 (Fe 2+) | O2 eH20 2H+ Biotransformação do ácido salicílico CONHCH2COOH COOH OH OH Salicilurato COOH OH Urato de Gentisicil OH Salicilato CONHCH2COOH HO COOC6H9O6 COOH OH HO Gentisato Ácido Salicil-acil glucorônico OC6H6O6 Ácido salicil fenólico glucorônico Sulfato e conjugados glucorônicos Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - I Reação Exemplo Droga ativa para Metabólito Inativo Anfetamina Deaminação Fenilacetona Fenobarbital Hidroxilação Hidroxifenobarbital Droga ativa para Metabólito Ativo Codeína Desmetilação Procainamida Acetilação Fenilbutazona Hidroxilação N-acetil-procainamida Morfina Oxifenilbutazona Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - II Reação Exemplo Droga inativa para Metabólito Ativo Hidrólise Hetacilina Azoredução Sulfasalazina Ampicilina Sulfapiridina+àcido 5 amino salicílico Droga ativa para Intermediário Reativo Acetaminofeno Hidroxilação Benzopireno Hidroxilação aromática aromática Intermediário reativo (necrose hepática) Intermediário reativo (carcinogênico) Reações Fase I – (2) Redução Azoredução Nitroredução Desidrogenase alcoólica Reações Fase I – (3) Hidrólise Hidrólise de ésteres Hidrólise amídica Reações Fase II – (1) Conjugação com ácido glucorônico Eter Ester Amida Reações Fase II – (2) Conjugação peptídica Glicina (hipuratos) Reações Fase II – (3) Conjugação com sulfatos Reações Fase II – (4) Metilação Metilação (N, O) Reações Fase II – (5) Acetilação Reações Fase II – (6) Síntese de ácido mercaptúrico Conjugação com ácido mercaptúrico Droga + GSH Gly | Droga - S - Cys | Gln Gly | Droga - S - Cys | NH2 Droga - S - Cys | NH2 Glutationa S-Tranferase Gly | Droga - S - Cys | Gln Transpeptidase (Glutationase) Gly | Droga - S - Cys | NH2 Peptidase N-Acetilase Droga - S - Cys | NH2 Droga - S - Cys | NHCOCH3 Clearance de Teofilina Idade/Patologia Clearance médio (mL/min/kg) Criança de 1-9 anos Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes Adolecentes 12-16 anos ou idosos fumantes (>65 anos) Adultos nao fumantes Idosos não fumantes (>65 anos) Insuficiência cardíaca congestiva, cor pulmonale, cirrose Dose média (mg/kg/h) 1.4 1.25 0.8 0.7 0.9 0.5 0.7 0.5 0.4 0.3 0.35 0.2 Escala de Child-Pough Teste/Sintoma Score 1 ponto Score 2 ponto Score 3 ponto Bilirubina total < 2.0 2.0 - 3.0 > 3.0 Albumina sérica > 3.5 2.8 - 3.5 < 2.8 Tempo de protrombina (segundos acima do controle) <4 4-6 >6 Ascite Ausente Leve Moderada Encefalepatia hepática Ausente Moderada Severa 1200 1000 500 R-mefenitoína T ½ = 76h 100 50 S- mefenitoína T ½ = 2.13h 10 0 A 2 4 6 8 10 12 Tempo (dias) Concentração Plasmática (mg/mL) Concentração Plasmática (mg/mL) Alteração da hidroxilação de enantiômeros da mefenitoína 14 1200 1000 500 R- mefenitoína 100 50 S- mefenitoína 10 0 B 2 4 6 8 10 12 Tempo (dias) 14 Atividade (mmo/min/ por mg proteína) Atividade avaliada por biópsia hepática Glucuroniltransferase 20 Sulfotransferase 1.2 15 10 5 0 Normal 0.8 0.4 0 Acetiltransferase Glutationa transferase 8 8 6 6 4 4 2 2 0 0 Hepatite crônica ativa, hepatite persistente e cirrose Clinil. Pharmacokinetics, 1995