Triagem Neonatal
Triagem Neonatal
Objetivos
Fundamentos teóricos da Triagem Neonatal
Triagem Neonatal Ampliada – Espectrometria de massa em
tandem (MS/MS)
Futuro da triagem neonatal
Papel da Genética Médica no futuro da Triagem Neonatal e
da Pediatria
Programa Estadual de Triagem Neonatal de Minas Gerais:
Uma experiência positiva de Triagem
Neonatal
Marcos
José Burle de Aguiar
NUPAD Faculdade de Medicina UFMG
Triagem Neonatal
Conceito
Identificar entre os recém-nascidos aparentemente sadios, aqueles
que têm (ou irão provavelmente desenvolver) uma doença e que
podem se beneficiar da detecção e intervenção precoces.
Pellegrino E. 2008
Triagem Neonatal
Conceito

Idéia tentadora: submeter todas as doenças à triagem neonatal
Critérios para a triagem populacional
(Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Public Health
Paper No 34. Geneva WHO; 1968)
Áreas
1. Conhecimento da doença
2. Conhecimento do teste
A condição deve ser um problema importante de saúde
Deve haver um tratamento aceitável para os pacientes afetados
3. Tratamento
Deve haver recursos para o diagnóstico e tratamento
4. Custos
Deve haver um período de latência
Deve haver um teste ou exame adequado
O teste deve ser aceito pela população
A história natural da condição, incluindo a passagem do
estado latente à manifestação da doença deve ser
adequadamente compreendido
Deve haver uma política aceitável sobre quem vai tratar os pacientes
Deve haver uma relação custos/benefícios adequada
A detecção dos pacientes deve ser contínua e não uma ação esporádica
Triagem Neonatal
Características de um Sistema de Triagem Neonatal
Academia Norte-Americana de Pediatria
Colégio Americano de Genética Médica
1. Triagem: teste dos recém-nascidos
2. Follow-up (busca ativa): localização rápida, seguimento e
referência dos resultados positivos
3. Diagnóstico: Firmar ou excluir o diagnóstico
4. Manuseio: Planejamento rápido e implantação de terapia de
longo prazo
5. Avaliação: validação dos testes utilizados, verificação da eficiência
da busca ativa e intervenção, verificação do benefício do paciente,
da família e da sociedade
Triagem Neonatal
Triagem Neonatal
Laboratório
Triagem Neonatal
Benefícios
Riscos
Detecção pré-sintomática
de doenças graves e
tratáveis
Falso negativos
Prevenção de retardo
mental/óbito
Detectar falsa paternidade
Possibilidade de
aconselhamento genético
Falso positivos
Detectar doenças com
tratamento ineficaz
Triagem Neonatal
Histórico
Início da década de 60: Robert Guthrie
Triagem para fenilcetonúria
Hipotireoidismo congênito
Progresso lento
Hemoglobinopatias (doença falciforme)
Galactosemia
Triagem Neonatal
Ampliação da triagem neonatal
Década de 90: Introdução da Espectrometria de
massa em tandem (MS/MS)
Permite diagnosticar mais de 50 doenças em dois
minutos
Expansão significativa da triagem neonatal
Triagem Neonatal
Recomendações ACMG - 2004

Melhoria dos Programas de triagem em todos os Estados

Identificar as melhores tecnologias

Treinar pessoal para ação rápida

Capacitar mão de obra para atender os RN

Ampliação da triagem universal
Triagem Neonatal
Recomendações ACMG - 2004

Consultou 289 indivíduos: experts, clínicos e consumidores

89 condições em consideração

Apresentou um inquérito com 14 critérios

Estabeleceu um ponto de corte para determinar as
condições aprovadas
Triagem Neonatal
Recomendações ACMG 2004

Uso de plataformas multiplex (ênfase no seu uso)

Introdução de 29 patologias principais (Core conditions)

Alvos secundários: 25 patologias, 20 das quais fazem parte
do diagnóstico diferencial e são identificadas no processo
diagnóstico das condições principais (secondary targets)
Triagem Neonatal
Recomendações ACMG - Críticas
As 29 condições primárias têm:
 Testes com boas sensibilidade e especificidade

História natural bem compreendida

Tratamento disponível e eficaz que pode prevenir:
 todos os sintomas (4 condições)
 a maioria dos sintomas (10 condições)
 em algum grau alguns dos sintomas (15 condições)
The President's Council on Bioethics - Washington, D.C. December 2008
Triagem Neonatal
Recomendações ACMG - Críticas
As 25 condições secundárias:

Não têm uma história natural compreendida

Não têm tratamento

Ou não têm história natural compreendida, nem tratamento

A necessidade da triagem de 20 delas é um mero acidente
do protocolo de teste. Um evento não desejável.
The President's Council on Bioethics - Washington, D.C. December 2008
Triagem Neonatal
Recomendações ACMG - Dificuldades

Raridade das doenças: maioria menos de 1:100.000.

Não há resultados de acompanhamentos prolongados.

Prognósticos estabelecidos com base em poucos casos.

Algumas condições nunca se tornarão sintomáticas.

Algumas com tratamento complexo e resultados questionáveis.
Diagnóstico

precoce não melhora o prognóstico.
Número de falsos positivos e ansiedade gerada.
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5737a2.htm
Triagem Neonatal
Recomendações ACMG
Exemplo ilustrativo Experiência de Wiscosin

Em novembro de 2008, 43 estados triavam para deficiência de 2-metilbutirilcoenzima A desidrogenase (2-MBG)

Até 2000, 5 casos descritos no mundo, alguns com atraso grave do
desenvolvimento e do crescimento, convulsões, atrofia muscular e/ou
paralisia cerebral, outros completamente assintomáticos. Alguns tratados
com resultados inconclusivos

Entre 2000 e 2006, 27 pacientes foram diagnosticados com 2-MBG, 26
descendentes de Hmong. Maioria foi tratada com dieta hipoprotéica +
carnitina, com adesão muito variável

Em 2007: Todos assintomáticos
Rotulação e estigmatização de pacientes - DIVERSOS PERMANECERIAM
ASSINTOMÁTICOS SEM TRATAMENTO
Triagem Neonatal
Recomendações ACMG
Outro exemplo: Deficiência de dienol-CoA redutase (DE-RED)

Incidência desconhecida

Um único caso relatado

Sintomas causado pela doença? Coincidência?

O relato do ACMG comenta que a sensibilidade e especificidade
do marcador primário também são desconhecidos, bem como a
disponibilidade, custo e eficácia de qualquer tratamento.

Não é detectada como diagnóstico diferencial de qualquer outra
condição

Novembro de 2008 triagem exigida por lei em 16 estados e
oferecidas em três outros
Triagem Neonatal
Recomendações ACMG -Dificuldades
Doenças muito raras X número de falso positivos
MSUD nos EUA (2007):

3.364.612 RN triados

1.249 exames positivos
•
18 afetados
•
1.231 falsos positivos

Incidência ≈ 1:180.000

Valor preditivo positivo: 1,4%

Sensibilidade ≈ 100%

Especificidade 99,96
National Newborn Screening Information System
www2.uthscsa.edu/nnsis, (2009)
Triagem Neonatal
Significado da decisão do ACMG
 Do ponto de vista prático não importa se a doença pertence ao grupo
principal ou secundário.
 Foi recomendada a triagem mandatória de dois grupos de
doenças:
O relativamente pequeno grupo de doenças tratáveis e bem
compreendidas, que satisfaz aos critérios clássicos de Wilson &
Jungner

Um grupo muito maior de doenças não tratáveis e pouco
compreendidas que não seguem aqueles critérios, mas que podem
ser diagnosticadas por uma plataforma multiplex

Triagem Neonatal
Reações à introdução da espectrometria
de massa em tandem
Reações diferente nos diversos países:

EUA

Japão

Austrália

Holanda

Alemanha

Inglaterra
Triagem Neonatal
Reações à introdução da espectrometria
de massa em tandem
Problemas mais abordados
Desafio Terapêutico: quem tratar?
 Fenótipos leves
 Doenças com pouca ou nenhuma significância clínica
 Propostas terapêuticas baseadas em poucos casos
 Possibilidade de efeitos tardios ainda não reconhecidos
Número de falsos positivos
Avaliação dos resultados (longo prazo)
Programa Estadual de Triagem Neonatal
do Estado de Minas Gerais
Vinculado ao Programa Nacional de Triagem Neonatal - 2001
Objetivos do Programa
Diagnóstico Neonatal Precoce
Redução da Morbi-Mortalidade por
Hipotireoidismo Congênito
Fenilcetonúria
Doença Falciforme
Fibrose Cística
Crianças triadas - 1994 a 31/07/2012
Início
Início
Fibrose Cística
2.248.261
Início
Doença Falciforme
3.721.379
Hipotireoidismo Congênito
4.592.997
Fenilcetonúria
4.592.997
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1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
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2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Fonte: UFMG/NUPAD
Programa de Triagem Neonatal
Estado de Minas Gerais
Incidência
Hipotireoidismo
Em acompanhamento
1:3.500
1.217
1:21.000
299
Doença falciforme
1:1.400
2.344
Fibrose cística
1:9.700
171
Fenilcetonúria
Atualizado até 31 jul 2012
Doenças implantadas em 2013
Hiperplasia adrenal congênita
Deficiência de Biotinidase
Triagem Neonatal
Ampliação - Conclusão

A triagem ampliada é uma realidade

Princípios de Wilson e Jungner precisam ser reavaliados

Vários fatores são responsáveis pelos painéis discrepantes
A ampliação da triagem neonatal é desejável mas devem ser pesados
benefícios e riscos para cada doença introduzida

Deve levar em conta aspectos de saúde, étnicos, socioeconômicos e de
infraestrutura


Em alguns casos devem ser precedidas por estudos pilotos
Marcos José Burle de Aguiar