Diabetes mellitus primária

DID (tipo 1)

DNID (tipo 2)
Não obeso
Obeso
MODY
Cromossoma 6, < 40 anos,
 Insulina plasmatica bx,
 cetoacidose

Hereditariedade. Sindroma cardiovascular
metabólica
 Obesidade, insulina plasmatica N-alta
 Coma hiperosmolar
 Resistência à insulina

Diagnóstico
IGlicémia Plasmática
Jejum
< 6.1 mmol / l
< 110 mg / dl
>=6.1 < 7.0 mmol / l
> = 110 < 126 mg / dl
>=7mmol / l
> = 126 mg / dl
Pós prandial
< 7.7 mmol/l
< 140 mg / dl
Classificação
Normal
>=7.7 < 11.1 mmol / l
> = 140 < 200 mg / dl
Intolerância aGlicose
> = 11.1 mmo l/ l
> = 200 mg / dl
Diabetes mellitus
Fonte: Expert Commitee of the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus
Diabetes mellitus
Glicemia jejum > 126 mg/dl - DM
 POTG (2h) > 200 mg/dl - DM


POTG (2h) 140-200 mg/dl – Diminuição tolerância glicose

Gravida -1h apos 50 g glicose > 140 mg/dl – Diab gestacional
In people with diabetes
Nearly 75% of deaths are attributable to CV disease
Mortality in People with Diabetes (US)
Approximate Distribution of Causes of Death
50
50-75% death in DM are due to CVD
% of deaths
40
30
20
10
0
Ischemic
heart
disease
Other
heart
disease
Diabetes
Cancer
Stroke
Infection
Other
Geiss LS et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. Bethesda: National Institutes of Health, 1995:233-257.
Efeitos da insulina

Fígado





Músculo

Adipócito
Inibição glicogenólise
Inibição da cetose (a partir de AGL)
Aumento da lipogénese
Inibição neoglicogénese
Aumento da captação glicose
 Aumento síntese proteica
 Aumento síntese glicogénio




Aumento da síntese de TG
Inibição lipase intracelular
Aumento da captação glicose
Capacidade secretória de insulina
Diabetic honeymoon
GENETICA
EXTERNA
LINF T activados
Autoimunidade
Destruição cel beta
Stress agudo
Diabetes clinica
Cetoacidose
12
13
14
anos
Cetose

Excesso de glicagina
•
•
•
•
Redução malonil CoA
Aumento carnitina
Activação carnitina
aciltransferase
Aumento ACoA
• Carencia de insulina
•
•
•
•
Lipólise
Aumento AGL
Formação de ACoA
Acetona, ácido
acetoacetico e beta
hidroxibutírico
Insulinas

Acção rápida
Actrapid soluvel
Actrapid HM penfill

Acção intermedia
Protaphane HM (NPH)

• Inicio 1.5h, duração 18 h
Acção longa
Ultratard (insulina~zinco)

• Inicio 0.5h, duração 6 h
• Inicio 6h, duração 26 h
misturas
•
Ex. Penmix 30 (30%
soluvel+70% NPH)
• Inicio 1h, duração 18 h
DIABETES MELLITUS
TIPO II
DIABETES TIPO II
Doença metabólica crónica, envolvendo distúrbios no
metabolismo dos carbohidratos, lípidos e proteínas. O
tratamento efectivo requer a compreensão das 3 principais
desordens metabólicas :

Resistência à insulina ;

Secreção aumentada de insulina ;

Aumento da gliconeogénese hepática.
Insulino
resistência
Hipertensão
Microalbuminúria
Hiperinsulinémia
Dislipidémia
Sindrome
Metabólico
Alteração da fibrinólise
Inflamação sistémica
Disfunção
Vascular endotelial
Fígado Gordo
Hipertrofia Benigna
da Próstata
Os três processos básicos (estadios de desenvolvimento
simplificado), incluem:
 Resistência à insulina – resposta diminuída do organismo
aos níveis de insulina secretados (defeito na acção da hormona e
seu receptor celular);
 Disfunção das células B-pancreáticas – alteração do
padrão secretório pulsátil de insulina (fase precoce) e defeito na
libertação da insulina estimulada pela glc (fase tardia);
 Hiperglicémia – representada pela falência das células B
(diabetes franca).
Progressão da Diabetes Tipo II
Resistência à insulina
Hiperinsulinémia
Fase Compensada
(tolerancia à glicose normal)
Disfunção celulas B
Intolerância a glicose
Falência celulas B
Factores Genéticos
Hiperglicemia
(gluconeogenese hepática)
Aumento de Ac. Gordos Livres
Diabetes tipo II
Fisiopatologia da Diabetes Tipo 2
Tecido adiposo visceral
Insulino-resistência
Tecido Adiposo
Músculo
Fígado
 Lipólise
InsulinoResistência
Muscular
 Mobilização de AGL
Pâncreas
 Oxidação dos AGL
↓ utilização da glicose
 Oxidação dos AGL
↓ produção de insulina
HIPERGLICEMIA
 gliconeogenese
Papel de FFAs na fisiopatologia da diabetes
Concentração plasmática FFA
músculo
pâncreas
Inibição da função células b
fígado
Competição substrato
Lipotoxicidade
Captação glucose mediada
por insulina
Diabetes Tipo II
Output glucose
hepática
É possível prevenir a Diabetes ?
Estudos efectuados na Finlândia e USA mostraram que:
1. A modificação do estilo de vida (dieta, exercício e diminuição
do peso) reduziu o risco de desenvolver diabetes em 50 e 58 %
respectivamente;
2. A utilização de metformina sem intervenção no estilo de
vida reduziu o risco em 31% (DPP);
(1 - Finnish study, Tuomilehto J – Preventionof Type 2 diabetes mellitus by changes
in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. - N Engl. J. Med.
2001, May 3 ; 2 – DPP – US Diabetes Prevention Programme2002)
É possível prevenir a Diabetes ?
Estes estudos concluíram que, medidas como dieta e actividade física
atrasam o desenvolvimento fenotípico da diabetes tipo II;
De acordo com a ADA estas medidas devem ser consideradas de 1ª
linha durante um período de cerca de 3 meses, antes do início do
tratamento farmacológico;
Apesar da sua importância, estas medidas não conseguem muitas vezes
manter a glicémia normal durante períodos prolongados;
É possível prevenir a Diabetes ?
Estudos recentes sugerem que medicamentos como In.ECA, ARAs,
Antagonistas do cálcio, Estatinas, Glitazonas, etc podem atrasar o
desenvolvimento da diabetes.
MANUSEIO DA DIABETES TIPO II
Diagnóstico - usar um dos três testes (o resultado deve ser confirmado
no dia seguinte):
1-Glicémia casual : >= 200 mg/dl (>=11.1 mmol/l) + sintomas
2-Glicémia em jejum: >= 126 mg/dl ( >=7.0 mmol/l)
3-Teste de tolerância à glicose positivo
Educação sobre dieta e exercício/monitorização glicemia digital
Objectivo: glicemia em jejum < 126 mg/dl (<7.0 mmol/l)
HbA1c < 7 % avaliado em três meses
Iniciar monoterapia se dieta e exercício não forem suficientes
Classificação dos Agentes Anti-diabéticos orais
1 – Secretores de insulina
sulfonilureias - acção prolongada - 1ª geração ( acetohexamida, clorpropamida, tolazamida,
tolbutamida)
- 2ª geração (glimepiride, glipizide, gliburide)
metaglinidas (repaglinide, nateglinide) – acção rápida
2 – Sensibilizadores de insulina
biguanidas (metformina)
tiazolidinedionas (roziglitazona, pioglitazona)
3 – Inibidores da α glucosidase (acarbose, miglitol )
Tratamento
Eficácia Clínica dos Agentes Hipoglicemiantes Orais:
Classe dos agentes
hipoglicemiantes
Redução
da HbA 1c (%)
Redução da glicémia
em jejum (mg / dl [mmol / l])
Sulfonilureias
Meglitinidas
Biguanidas
Tiazolidinedionas
Inibidores
alfa-glucosidase
0.8 – 2.0
0.5 – 2.0
1.5 – 2.0
0.5 – 1.5
0.7 – 1.0
60 – 70 [ 3.3 – 3.9]
65 – 75 [ 3.6 – 4.2]
50 – 70 [ 2.8 – 3.9]
25 – 50 [ 1.4 – 2.8]
35 – 40 [ 1.9 – 2.2]
American Family Physician – May 1, 2001- Volume 63 nº 9
Agentes Anti-diabéticos Orais
Sulfonilureias:
 1ª escolha no diabético tipo II não obeso;
 25% dos doentes controlam-se com monoterapia;
 São contra-indicados em presença de insuficiência renal;
 Diminui o seu efeito com a evolução da doença levando a uma
falência secundária ( 5 a 10% doentes/ano).
Sulfonilureias

Estimulação das cel beta
(diminuição conduct ao K)

Ligeira inibição da secreção
somatostatina

Ligeira inibição da secreção
glicagina

Possível aumento da
sensibilidade à Insulina


Efeito tipo dissulfiram
Salicilados e cetoconazol
aumentam risco de hipoglicemia
• Geração 1
• Tolbutamida,
cloropropamida, etc
• longa duração > 18h
• Geração 2
• Glibenclamida, glipizide,
glimepiride
• Curta duração acção 6-12 h
> potencia
Agentes Anti-diabéticos Orais
Metaglinidas:
 Indicados no controle da hiperglicémia pós-prandial;
 Maior efeito terapêutico quando associado à metformina;
 Devem ser administrados antes das refeições
 Eliminação hepática (alternativa às sulfonilureias na presença de
insuficiência renal);
Reguladores da glicose posprandial

Nateglinida, repaglinida

Controlo da glicemia pos-prandial

(risco de aumento de peso e hipoglicemia – 3%
c/ nateglinida, > 25% com repaglinida))

Nateglinida Aumento da libertção da insulina,
efeito rápido, ausencia de hiperinsulinemia
prolongada,
“Libertadores de insulina”





Repaglinida, nateglinida (derivado do AA D –
fenilalanina)
Aumento da libertação de insulina (optimização da fase
de secrecção precoe da insulina)
2.2 episodios de hipoglicemia
Discreto aumento ponderal
Metabolismo hepatico
Agentes Anti-diabéticos Orais
Biguanidas ( metformina):
 1ª escolha no diabético tipo II obeso;
 Diminui a produção de glicose hepática e aumenta a sua utilização
periférica;
 Reduz os triglicéridos e os níveis de LDL-Colesterol;
 A sua utilização reduz o risco de complicações cardiovasculares em
obesos (Effect of Intensive blood-glucose control witm metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes-Lancet 1998)
Quando utilizado na presença de intolerância à glicose reduz a
incidência de diabetes em 31 % ( Diabetes Prevention Program reserch Group, N
Engl J Med 2002; 346:393)
Biguanidas

Metformina e fenformina

Excreção renal predominante
• Aumento da sensibilidade
à insulina (fig, musculo)
• Redução absorção de HC e
viT B12
• Inibição da neoglicogénese
• Redução secreção de
glicagina
• Redução libertação glicose
pelo fígado
• Independente de cel beta
funcionantes
Agentes Anti-diabéticos Orais
Tiazolidinedionas:
 Classe de anti-diabéticos orais mais recente;
 Importante no sindrome metabólico associado à obesidade,
dislipidémia e hipertensão arterial;
 Diminuem a resistência à insulina sobretudo quando usados em
combinação com outros AD orais (American Family Physician, May 1, 2001
Volume 63 nº 9);
 Parecem melhorar a acção das células β pancreáticas (American Family
Physician, December 1, 2001);
 Diminuem os triglicéridos séricos, aumentam as HDL-Colesterol e
melhoram a disfunção endotelial (American Family Physician, December 1, 2001)
Tiazolidinedionas

Troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, etc

Aumento dos efeitos periféricos da insulina >
uptake glicose musculo

Actuação nos receptores PPAR gama

Toxicidade hepática
Receptores Activação da Proliferação
Peroxisomial (PPARs)
 Membros da superfamília
de receptores nucleares de
factores de transcrição
 Liga-se ao ADN como
heterodimero com RXR
 Activada por ácidos
gordos alimentares
 Regula os genes
envolvidos no
metabolismo dos ácidos
gordos
ADN
Ligando
PPARa
83%
68%
PPARg
86%
70%
PPARd
PPAR RXR
Willson et al (2000)
+/-
Tiazolidinedionas ou Glitazonas




Novo grupo de ADO insulinosensibilizadores
Pertencem ao grupo dos Agonistas dos PPAR g
Os PPAR g são receptores nucleares que regulam a
expressão de vários genes envolvidos no
metabolismo. Controlam:
a diferenciação dos adipócitos
a acumulação de lípidos
a sensibilidade à insulina
Efeitos não metabólicos
Defesas do hospedeiro
Proliferação celular
Tumorigénese
Padrões de Expressão dos
receptores PPAR
PPARa
PPARg
Fígado
Rim
Coração
Músculo
Tecido adiposo
Quase todos os
Intestino grosso
tecidos
Células monocitárias
Kliewer (1999)
PPARd
Actividade Comparativa no PPARg humano
O
NH
S
N
O
O
Pioglitazona
N
O
C O2H
O
O
HN
NH
N
N
O
O
NH
O
S
O
S
O
O
HO
GI262570
0,1
O
Rosiglitazona
1
10
100
Troglitazona
1000
PPAR Humanog EC50 (nM)
Potência
Adaptado de Willson et al (2000), Gampe et al (2000), Henke et al (1998), Henke et al (2000)
Áreas de Potential Preocupação Baseados em
Estudos ou Achados ou Experiência com
Troglitazona*
Segurança cardíaca
Hemoglobina/hematócrito reduzida
Expansão de volume plasmático
Ganho de peso
Segurança hepática
Tiazolidinedionas ou Glitazonas

Potenciais Efeitos Colaterais
Efeito Colateral
Frequência Relativa
Ganho de peso
+++
Aumento das LDL
++
Retenção de líquidos
+
Interacções medicamentosas
+
Hepatotoxicidade
+
Hipertrofia cardíaca
?
Indução de pólipos cólicos
?
Inibidores alfa-glucosídase

Acarbose, miglitol, voglibose

Inibição das dissacaridáses

Diarreia e flatulencia
Diminui absorção metformina

Agentes Anti-diabéticos Orais
Inibidores da α glucosidase :
 Atrasam a absorção da glicose e outros monossacáricos inibindo as
enzimas intestinais e interferindo com a hidrólise dos CBH;
 A acarbose atrasa o desenvolvimento da Diabetes nos doentes com
intolerância à glicose (J-L Chiasson et al, Lancet 2002, 359:2072);
 São contra-indicados na presença de doenças intestinais crónicas,
ulceração do cólon e obstrução intestinal de qualquer ordem;
OUTROS

Insulin releasers : novas glitazonas – darglitazona, T174

Agonistas PPAR alfa – (redução oxidação dos AG)

Moduladores metabolicos – inib da CPT1 (carnitina palmitoil
trasferase), reduzem transferencia da ACoA para a mitocondria, reduzem
oxidação AG cadeia longa e a neoglicogenese)

Farmacos antiobesidade – orlistat, sibutramina, bromocriptina, pramlintide
FARMACOS INTERFEREM SISTEMA ENDOCANABINOIDE
(RIMONABANT) – Redução ponderal e cessação de fumar


INSULINA INALATÓRIA
Agentes Anti-diabéticos Orais
Terapêutica combinada :
 O objectivo do tratamento é diminuir a HbA1c até 7 % ( a
monoterapia diminui cerca de 2%);
 Em geral, os agentes orais atingem 70 a 80% do efeito máximo
com metade da dose máxima recomendada;
 A adição da 2ª droga é preferível ao aumento da dosagem da 1ª nos
doentes com hiperglicémia persistente ( Tratment Guidelines from the Medical
Letter, Vol 1, Sept. 2002);
Terapêutica combinada :
 Apesar do tratamento com agentes AD orais, a progressão da
doença provoca hiperglicémia;
 Após 3 anos de tratamento 50% dos doentes necessitam adição
de 2ª droga. Após 9 anos esta proporção aumenta para 75% (RC
Turnae et al, JAMA 1999; 281:2005);
 A 2ª droga adicionada deve ter diferente mecanismo de acção;
 A insulinoterapia é instituída quando há falência secundária aos
anti-diabéticos orais (control glicémico inadequado)
Opções de Terapia Combinada
Sulfonilureia Biguanida +
Biguanida +
+
Meglitinida Tiazolidinedionas
Biguanida
ou
Tiazolidinedionas
ou
Biguanida +
Inib. α glucosidase
Terapia de comb.Tripla
Sulfonilureia+biguanida+
Tiazolidinedionas
ou
Sulfonilureia+biguanida+
Inib. α glucosidase
Inib. α glucosidase
Se o objectivo terapêutico não for conseguido com estas combinações, adicionar insulina
Opções para Monoterapia
sulfonilureias Meglitinidas
População alvo
População alvo
- ∆ recente
- ∆ recente
- < 5 anos duração - glc pos prandial
Vantagens
Vantagens
Biguanidas
Tiazolidinedionas
População alvo
População alvo
- Excesso peso/obeso
-Resistência insulina
- Resistência insul.
- Exc. peso/obeso
Vantagens
Vantagens
-rápida redução de - risco ↓ de hipoglc - não peso
glicémia
- acção curta
- risco ↓ hipoglc
-baixo custo
- dose ajustada à refeição
Desvantagens
Desvantagens
Desvantagens
-aumento de peso
-risco de
hipoglicémia
- alto custo
- disturbios GI
-alto custo
- rara/ acid. latica
-necessidade
insulina
- risco de hipoglc
Desvantagens
Inibidores
Α glucosidase
População alvo
- glc posprandial
Vantagens
- risco↓hipoglc
Desvantagens
-alto custo
- alto custo
- distúrbios GI
- peso
- inicio de acção lento
- toxicidade hepatica
Iniciar terapia combinada se um único agente for insuficiente
Sites of Action by Therapeutic
Options
PANCREAS
LIVER
Therapy:
Biguanides
Thiazolidinediones
DECREASE
D INSULIN
SECRETIO
N
INCREASED
GLUCOSE
PRODUCTION
HYPERGLYCEMIA
INTESTINE
Therapy:
Alpha-glucosidase
inhibitors
Therapy:
Sulfonylureas
Meglitinides
Insulin
DECREASED
PERIPHERAL
GLUCOSE
UPTAKE
ADIPOS
E
TISSUE
INCREASED
GLUCOSE
ABSORPTION
MUSCLE
Therapy:
Thiazolidinediones
(Biguanides)
Adapted from Sonnenberg and Kotchen Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555.
Algoritmo de tratamento da Diabetes Tipo 2
GPJ >126
“Dieta e exercício”
Monoterapia
126-140 mg/dL
140-200 mg/dL
200-240 mg/dL
Metformina
Glitazonas
Acarbose
240-300 mg/dL
Acarbose
S/ Sint
Sint
Meglitinidas
Sulfonilureia
Glitazona
s
Sulfonilureia
Metformina
Sulfonilureia
Metformina
Oral Combinada

Critérios em evolução
Se GPJ >140 mg/dL (126 mg/dL?)
HbA1c >8% (7%?)
– Adicione 2º ADO e aumente até dose
máxima
SemS/Sint
>300 mg/dL
S/ Sint
Sulfonilureia Sulfonilureia
Sint
Insulina
Terapêutica Tripla

Se não há melhoria:
Tente outro sensibilizador
Ou terapêutica tripla?
Ou Continue c/ ADO(s) e adicione
Insulina ao jantar ou ao deitar
Conclusões
O diagnóstico precoce da Diabetes tipo II, permite atrasar o
surgimento das complicações tardias. Para isso recomendam-se
despistes periódicos sobretudo em indivíduos com factores de risco.
A modificação do estilo de vida é benéfica atrasando o aparecimento
da doença ;
A monitorização permanente através da glicémia digital é
fundamental para manter o doente controlado por período mais
prolongado. Só é possível atrasar as complicações com a
normoglicémia;
 São componentes importantes do tratamento, o manuseio dos
factores de risco não glicémicos, incluíndo dislipidémia e HTA ;
Conclusões
Terapias combinadas são provávelmente melhores para o controle
dos níveis de glicémia, especialmente quando há progressão da
doença;
 A insulina é usada em doentes que não normalizam a HbA1c com
doses máximas de AD orais. Muitos doentes requerem tratamento
com insulina (esta é a progressão natural da doença).