Fisiopatologia do Diabetes
Mellitus do Tipo 1
Rubens A C Filho
Módulo Diabetes Mellitus
7º Período
A Epidemia de Diabetes
2000 (milhões)
2010 (milhões)
26.5
14.2
32.9
17.5
+24%
+23%
84.5
132.3
+57%
9.4
14.1
15.6
+50%
1.0
22.5
1.3
+44%
+33%
TOTAIS
2000 : 151 milhões
2010 : 221milhões
Aumento de 46%
Zimmet et al. Nature, 414: 782-787, 2001
A Epidemia de Diabetes – Visão Global
300
300
Milhões
280
200
150
Diabetes tipo 2
~ 90%
140
100
0
1995
2000
2025
~6
Milhões por ano
King et al, 1998
A Epidemia de Diabetes – Brasil
População em Milhões
de Habitantes
250
Diabetes tipo 2
~ 90%
200
8
5
100
0
1988
2010
~ 250
Mil novos casos por ano
Censo Brasileiro de Diabetes , 1988
Diferenças Básicas Entre DM 1 e 2
•
•
•
•
•
•
•
•
DM 1
Doença Auto-Imune
Deficiência Insulina
Jovens, Adolescentes
Insulite
Auto-Anticorpos
Indivíduos Magros
Cetoacidose (Início)
Início Abrupto (Polis)
•
•
•
•
•
•
•
DM 2
90 % S. Metabólica
Resistência Insulínica e
Deficiência
Indivíduos Meia Idade
Depósito Amilóide nas
Ilhotas
Obesidade (85 %)
S. Hiperosmolar
Início Geralmente Lento
Diabetes do Tipo 1
• 99 % - Auto-Imune (1 A)
• 1 % - Idiopática (1 B)
A Incidência Vem Aumentando em Todo o Mundo
Início Abrupto:
Poliúria
Polifagia
Polidipsia
Emagrecimento
Cetoacidose Diabética
Diabetes Tipo 1
-Doença auto-imune órgão-específica, progressiva, que começa anos antes
do início do quadro clínico (auto-imunidade), acomete as células 
das ilhotas de Langerhans e que ao início do quadro clínico já existe
Massa Céls 
a destruição de 90 a 95 % destas células pelo processo auto-imune.
Início Clínica
Genética
&
Ambiente
Peptídeo C
Indetectável
Auto-Imunidade
e Perda Metabólica
Pré-Diabetes
Tempo
Diabetes Franco
“A Morte da Célula Beta”
Diabetes Mellitus Imunológico, um final já esperado?
Componentes celulares e humorais (anticorpos) são detectados
meses ou mesmo anos antes do aparecimento da doença clínica
Anticorpos
e
Células T, NK, B
MORTE!
Célula Beta
Célula Beta
Quem desencadeou o “levante” contra as Células Beta?
Agressão Celular
Morte da Célula Beta
Agressão Humoral
Ataque Imune Contra Células Beta
PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA + FATORES AMBIENTAIS
CÉLULA BETA
AUTOIMUNIDADE
CELULAR E
HUMORAL
ILHOTAS
LANGHERHANS
T-CD4+
T-CD8+
M
NK
B
IL-1ß
TNF-
INF-
INSULITE
MENOR PRODUÇÃO INSULINA
DIABETES
“QUEBRA”
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
ATIVAÇÃO CÉLS. T CD4
ESPECÍFICAS
ATIVAÇÃO:
•
•
•
•
CÉLS. B (B)
CÉLS. NK (NK)
CÉLS. CD8+ (T-CD8+)
MACRÓFAGOS (M)
Quem Iniciou o Levante Contra as Células Beta?
Genética
Ataque Celular
+
+
Fatores Ambientais
(Desencadeamento)
?
Humoral (Anticorpos)
Lesão Mortal da Célula Beta
DIABETES TIPO 1A
Genética
Genes Implicados com DM 1
Diabetes 54:1253-63,2005
HLAs Associados Com
Diabetes Tipo 1
MHC classe I
Freqüência Positiva:
B8-Bw15
A9
Cw4
Freqüência Negativa:
B7
MHC classe II
Freqüência Positiva:
DR4-DQA1*0301-DQB1*0302
DR3-DQA1*0501-DQB1*0201
Freqüência Negativa:
DR15-DQA1*0102-DQB1*0602
# Em japoneses: DR4-DQB1*303 e DR4-DQB1*0404
# Em negros: DR3-DQB1*0201, DR7-DQB1*0201 e
DR3-DQB1*0402
Meio
Ambiente
Fatores Ambientais
Por que existe uma discordância em
relação ao diabetes mellitus tipo 1 nos
gêmeos idênticos?
FATORES AMBIENTAIS?
Vírus, Bactérias
Albumina Bovina
Toxinas
Estresse
?
Vírus Possivelmente Implicados no
Desencadeamento do DM 1
•
•
•
•
•
•
•
•
Coxsackie B
Rubéola
Caxumba
Citomegalovírus
Mononucleose Infecciosa
Retrovírus
Reovírus 1
Hepatite
Modelo de Lesão
da
Célula Beta
Mimetismo Molecular
Modelo de Lesão
da
Célula Beta
Resposta Imune Contra
Vírus Que Ataca Célula
Beta
INSULITE
Infiltração das ilhotas por células mononucleares que
antecede a doença clínica e persiste por semanas ou
meses antes que uma destruição significativa das células
beta ocorra
Mononucleares
No curso da insulite os macrófagos e células T ativadas
secretam mediadores solúveis (citocinas, óxido nítrico,
radicais livres do oxigênio), que provavelmente contribuem
para a disfunção e morte da célula beta
Possível Envolvimento de Citocinas na Disfunção e Morte Célula 
Cardozo A C. Diabetes 2001;50:909-920
Possibilidade de DM 1 em
Parentes
CLINICAL DIABETES • Volume 20, Number 4, 2002
Mecanismos Humorais
(Anticorpos)
Mecanismos Celulares
Insulina
Células NK
Pró-insulina
Células CD8
GAD 65 e 67
Macrófagos
Carboxipeptidase H Interleucina 1
GT3 e GM2-1
TNF-alfa
ICA 69 e 512
Interferon gama
GLUT2
IA-2
Célula 
CD4+ Th2
NK1.1 CD4+ (Células NK)
APC
(Célula Dendrítica/M)
IL-4
Sobrevivência
Célula 
Il-4
IL-10
Céls CD4
Repouso
-
IFN-
IL-2
FasL
Fas
Perforina
Granzimas
Superóxidos
CD40L
Antígeno
Célula 
IL-12
CD40
CD4+ Th1
Célula 
Célula B
(APC)
IL-2
IFN-
Morte célula 
M
J CLIN ENDOCRINOL METAB 84:4371-8,1999
O2-
IMD
Podemos Prevenir o
Curso de Destruição
da Célula Beta no
Diabetes Tipo 1???
Efeitos da Insulina em
Parentes de Pacientes
Com Diabetes Tipo 1
Conclusão:
Em Pessoas com Alto
Risco
Para Desenvolver DM 1, a
Insulina na Dosagem
Usada
Neste Estudo não
Retardou
Nem Preveniu o DM 1
Seriam as Células B
Necessárias ao Desenvolvimento
Do Diabetes Tipo 1?
Ou
As Células T São as Iniciadoras
E Mantenedoras do Processo
Auto-Imune?
O HLA do Paciente:
DR3,DQ2,DR4,DQ8
Alto Risco Genético
O Papel da Célula B e das
Imunoglobulinas na Patogênese
Do Diabetes Tipo 1 Ainda não
Está Definido
Conclusão:
O Diabetes Tipo 1a Pode
Se Desenvolver na Ausência
De Auto-Anticorpos e de Células B
PENSANDO...
Diabetes Tipo 1A Sem Participação
de Células B ou Auto-Anticorpos
Talvez por isso a imunoterapia direcionada
especificamente contra as células B
ou auto-anticorpos
não tenha sido efetiva em prevenir
a destruição das células beta e o diabetes
Efeito “Lua de Mel”
RADCF/HUAP/UFF
Diabetes Mellitus Tipo 1A
Ao Diagnóstico
5 Anos Após Diagnóstico
Células Beta
Nenhuma Célula Beta
Insulina
Tratamento
Diabetes Mellitus
Tipo 1
Efeitos do Controle Glicêmico Intensivo
no DCCT: Níveis de HbA1c
11
10
Terapia convencional
9
HbA1c
(%) 8
7
Terapia Intensiva
6,05
6
Normal
5
0
1
2
3
4 5 6
7
Anos do estudo
8
9
10
Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.
DCCT: Risco Absoluto de Progressão
Contínua da Retinopatia Através dos
Níveis de HbA1c e Anos de Seguimento
HbA1c Média= 11%
24
10%
9%
Tratamento convencional
20
16
Índice/100 12
pessoas/ano
8
8%
4
7%
0
0
1
2
3
4
5
6
Tempo (anos)
DCCT Research Group. Diabetes. 1995;44:968-983.
7
8
9
DCCT: Resumo dos
Resultados
A melhora do controle glicêmico reduz o
risco clínico de forma significativa

Retinopatia
76%
(P0.002)

Nefropatia
54%
(P<0.04)

Neuropatia
60%
(P0.002)
Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.
Insulinoterapia no Diabetes Mellitus
• Desde o seu isolamento em 1921 se tornou uma
terapia revolucionária.
• Embora disponível por mais de 80 anos, somente
nas últimas 2 décadas ocorreram avanços na forma
de se utilizar a insulina na prática clínica.
4 Fatores Levaram aos Avanços:
1. Introdução da auto monitorização da glicose
2. Mudanças na filosofia do manuseio do diabético,
com maior flexibilidade no estilo de vida
3. Demonstração de que o controle glicêmico
meticuloso reduz os riscos de complicações
crônicas
4. Novas insulinas e o desenvolvimento de análogos
Sistema de Aplicação de
Insulina
Objetivos no Manuseio Intensivo
do Diabetes Mellitus
• Objetivo de Controle Glicêmico:
. HbA1c < 6 % (HPLC)
• Evitar Crises de Curta Duração
. Hipoglicemia
. Hiperglicemia
. Cetoacidose Diabética
• Minimizar Complicações de Longo Prazo
• Melhorar Qualidade de Vida
ADA Clinical Practice Recommendations, 2005
Princípios da Terapia
Ingestão de Energia
Gasto de Energia
Insulinas e Análogos
Plano Alimentar (Dieta)
Atividade Física
Formas de Aplicação e
Preferência p/ Múltiplas
Aplicações
Temos Que Tentar Imitar o Que
Ocorre numa Pessoa Normal
Sem Diabetes e Com Isso
Procurar Manter os Níveis
Glicêmicos Mais Próximos do
Normal
Representação Esquemática em
24 Horas dos Perfis da Glicose e
Insulina Plasmática
A Insulina é Sempre Secretada em Resposta à Elevação da Glicose
Plasmática
Tipos de Insulina
INSULINAS TIPO DE AÇÃO
PERFIL DE AÇÃO
INÍCIO
PICO
DURAÇÃO
EFETIVA
DURAÇÃO
MÁXIMA
Aspart/
Lispro
Ultra-rápida
5-15 m
1-2 h
3-4 h
4-6 h
Regular
Rápida (R)
30-60 m 2-4 h
3-6 h
6-10 h
NPH/lenta
Intermediária
1-2 h
4-8 h
10-16 h
14-18 h
Ultralenta
Prolongada
2-4 h
Não
18-20 h
previsível
20-24 h
Detemir
/Glargina
Prolongada
1-3 h
-
20-24h
I(*) Fonte: Medical management of type 1 diabetes - 3rd edition - 1998 - Americam Diabetes Association.
Preparação
Início (hr)
Pico (hr)
Duração (hr)
Ação Rápida Regular
½-1
2–4
4–6
Ação Rápida Lispro
(Análogo)
¼-½
1–2
3–5
Ação Rápida Aspart
(Análogo)
1/6 (10’) – 2/6 (20’)
1-3
3-5
Ação Intermediária
NPH
1–4
8 – 10
12 – 20
Ação Intermediária
Lenta (Insulina Zinco)
2–4
8 – 12
12 – 20
Ação Longa
Ultralenta (Ext.
Insulina Zinco)
3–5
10 – 16
18 - 24
Ação Longa Glargina
(Análogo)
1
Não
> 24
Combinações 70/30
(NPH/Regular)
½-1
Duplo
12 - 20
NovoMix 30 (70%
Aspart protamina
30% Aspart)
1/6 (10’) – 2/6 (20’)
Duplo
12 - 20
Humalog Mix25 (75%
Lispro protamina 25%
Lispro)
¼-½
Duplo
12 - 20
Análogos de Insulina
Insulina Humana
- Arg - Arg
31
32
LISPRO
Glicina
ASPART (B28)
Ácido Aspártico (Asp)
GLARGINA
Arginina
Insulina Aspart
Pro
Asp
Phe
Phe
Tyr
Gly
Arg
Glu
Thr
Gly
Pro
Asp
B30
A1
Cys
B28
Lys
Thr
Asn
A21
Cys
Val
Tyr
Leu
Gly
Asn
Tyr
Ile
Glu
Leu
Val
Leu
Ala
Glu
Gln
SS
Gln
Glu
Tyr
Cys
Val
Leu
Cys
Thr
Ser
Ile
Ser
Cys
Leu
His
SS
Ser
Gly
B1
Phe
Val
Asn
Gln
His
Leu
Cys
Estrutura da Lantus® (Insulina Glargina)
Gly
CADEIA
I
A
SUBSTITUIÇÃO
1
5
10
15
20 Asn
1
5
10
15
20
25
30
EXTENSÃO
-CADEIA
I
B
Arg Arg
Insulina Glargina:
21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arginsulina
Coates, PA et als. Diabetes.1995; 44(suppl1): 130 A
Owens, D et al. Diabetologia. 1998; 41(suppl 1): A245
Índice de utilização (mg/kg/h)
Glicose
Clamp Isoglicêmico em Diabéticos Tipo 1:
Perfil de Ação da Lantus® (Insulina Glargina)
(Valores médios a cada hora)
6
5
Insulina glargina
4
3
2
1
0
0
10
20
Tempo (h) após a injeção S.C.
Lepore M et al. Diabetes 1999;48(Suppl 1):A97, Abst 416
30
= Final do período de observação
Comparação Glargina e NPH
Estrutura da Insulina Detemir
Perfil Farmacodinâmico da Detemir
Pacientes com DM 1
Parâmetros farmacodinâmicos para insulinas detemir e NPH
Insulina detemir
NPH
0.2 U/kg
0.4 U/kg
0.3 IU/kg
Duração ação (hr)
12
20
13
GIRmax
1.1
1.7
1.6
(mg/kg/min)
Insulina detemir 0.2 U/kg
Insulina detemir 0.3 U/kg
Insulina detemir 0.4 U/kg
Adapted from T. Pieber et al. Diabetes 2002;51(Suppl. 2):A53
Perfil de Menor Variação do que
NPH ou Glargine
Dose em cada aplicação: 0.4 U/kg
Clamp 1
GIR mg/(kg•min)
8.0
Clamp 2
Clamp 3
8.0
NPH insulin
Clamp 4
8.0
Insulin glargine
6.0
6.0
6.0
4.0
4.0
4.0
2.0
2.0
2.0
0
0
0
0
6
12
18
Tempo (horas)
24
0
6
12
Tempo (horas)
18
24
Insulin detemir
0
6
12
Tempo (horas)
Perfis de taxa de infusão da glicose após quatro aplicações não consecutivas de doses idênticas em três pacietnes (0.4U/kg)
Data from study 1450 (T. Heise et al. Diabetes 2003;52 (Suppl.1): A121)
18
24
Menores Taxas de Hipoglicemia Noturna
Comparado com NPH em DM 1
Event rate / patient / month
during maintenance periods
1.0
0.8
p = 0.003
De Leeuw
et al. 2002
7.53 7.59
Russell-Jones
et al. 2002
8.26 8.38
p = 0.067
0.6
0.4
0.2
0
HbA1c (%)
p = 0.016
Standl
et al. 2002
7.88 7.78
12 meses
12 meses
6 meses
Insulina detemir
NPH
Insulina Rápida Antes das
Principais Refeições e
Intermediária na Ceia
Rápida
NPH/LENTA
Cf
A
J
C
Cf
Insulina Rápida Antes das Principais
Refeições e Intermediária Antes do
Café e Ceia (2/3 e 1/3)
Rápida
NPH/LENTA
Cf
A
J
C
Cf
Insulina Rápida Antes das Principais
Refeições e Ultralenta Antes do Café e
Jantar
Rápida
Ultralenta
Ultralenta
Cf
A
J
C
Cf
Insulina Rápida Antes do Café e Jantar e NPH
ou Lenta Antes do Café e Jantar (2/3 e 1/3)
Rápida
NPH/LENTA
NPH/LENTA
Cf
A
J
C
Cf
Bomba de Infusão de Insulina
Cateter Soft-Set QR
Aplicador de cateter Softserter
Aplicação de cateter Soft-Set
QR
• O uso do aplicador é
preferido pelas
crianças e
adolescentes por ser
prático e indolor
Como os Profissionais de Saúde cuidam
de seu próprio Diabetes Tipo 1
 Terapia Intensiva vs. Terapia Convencional
População em Geral**
Profissional de Saúde*
Convencional
Convencional
3%
> 75%
Intensivo
Intensivo
97%
< 25%
* Survey of AADE membership (publication currently in submission)
** Industry estimates at time of survey (9/98)
Como Profissionais de Saúde Tratam
Seu Diabetes Tipo 1
 Terapia de Bomba vs. Injeções
Profissionais de
População em Geral**
Saúde*
Injeções
Injeções
40%
94%
Terapia de Bomba
Terapia de Bomba
60%
6%
* Survey of AADE membership (publication currently in submission)
** Industry estimates at time of survey (9/98)
Infusão de Insulina Contínua
Subcutânea e Insulina em Bolus
BOLUS
Cf
A
IICS-BASAL
J
C
Parâmetros de Bom Controle
•
•
•
•
•
HbA1C < 6 % HPLC
Glicemia jejum entre 70 e 100 mg/dL
Pico glicemia pós-prandial < 180 mg/dL
Glicemia 2 horas após refeição < 130 mg/dL
Glicemia entre 2 e 4 horas madrugada entre
70 e 100 mg/dL
• Glicemia pré-prandial entre 70 e 105 mg/dL
Riscos do Controle Meticuloso
• Aumento da freqüência de hipoglicemias
• Aumento da freqüência de eventos
hipoglicêmicos severos
• Aumento da freqüência de eventos muito
severos de hipoglicemia com coma e
convulsões
• Hipoglicemia noturna severa (difícil de
reconhecer)
• Aumento de riscos da síndrome de hipoglicemia
não responsiva e ou insuficiência contrareguladora
Perspectivas
• Insulina Inalada de ação ultra-rápida
• Métodos de monitorização da glicemia
não invasivos
• Transplante de ilhotas
• Transplante de células-tronco
• Imunoterapia (Prevenção)
• Uso do p277 (DiaPep277) – hsp60
RADCF/HUAP/UFF
Insulina Inalável
Perfil do tempo de ação pós-absorção
 Início rápido de ação, similar aos análogos de insulina de
ação rápida
 Contrabalanceamento similar à insulina humana regular
100
Insulina Inalável
Insulina Lispro
80
Insulina Regular
% da Taxa
Máxima de
Infusão de
Glicose
60
40
20
Heise T. et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):A10
0
0
60
120
180
240
300
360
Tempo (min)
420
480
540
600
Testes de HbA1c: resultados gerais
 Exubera vs. Insulina SC
DM Tipo 1
Convencional
0
8.1 8.1
-0.2
Mudança
de HbA1c
-0.4
em
relação
ao Basal -0.6
-0.8
-1
Intensiva
8.0 7.9
DM Tipo 2
8.1 8.2
7.8
7.9
7.7
7.7
7.6
Exubera
Insulina SC
7.4
Insulina Inalável em Tipo 2 e dois AOs
Mudança média em HbA1C (%)
Mudança em HbA1c
2AOsa
Insulina Inalávelb
Insulina Inalável + 2OAs
0
-1
-2
Rosenstock J, et al. Ann Intern Med. 2005; 143:549-558.
Diferença ajustada na semana 12 (LOCF):
aInsulina Inalável - AO: -1. 18%; 95% CI [-1. 41, -0. 95]
bInsulina Inalável + AO - AO: -1. 67%; 95% CI [-1. 90, -1. 44]
Caso Clínico
Menina de 15 anos começa quadro de poliúria, polidipsia e polifagia,
associado a emagrecimento importante e mal estar. Certo dia
começou com vômitos e piora do mal estar. Foi a serviço médico onde
foi feito o diagnóstico de diabetes.
-Como você trataria esta paciente?
-Se for fazer insulina, qual fazer e como fazer?