Patofisiologia do
Diabetes Mellitus
Dr. Marcos Mendes
Disciplina de Fisiologia FMABC
Conceito
É um distúrbio crônico com
comprometimento do metabolismo da
glicose e de outras substâncias
produtoras de energia, bem como pelo
desenvolvimento tardio de complicações
vasculares e neuropáticas.
(OMS)
Aspectos Históricos

Origem do termo Diabetes (= sifão): Grécia Antiga

1000 aC: múmias egípcias com indícios de DM
400 aC: Índia, Charak e Surust: identificação de
alterações bioquímicas na urina de diabéticos



1921: Frederick Banting e Charles Best: insulina
1922: Primeira criança com DM tratada com insulina
Classificação

Diabetes Mellitus insulino-dependente (tipo 1) - DMID
Destruição da célula beta, levando à deficiência absoluta de
insulina
Início na juventude, instável e propenso à cetose

Diabetes Mellitus não insulino-dependente (tipo 2) - DMNID
Graus variados de resistência insulínica e de deficiência na
secreção de insulina.
Indivíduos obesos e não obesos de início na idade adulta
ou de início na maturidade. Estável e não-cetótico

Diabetes Mellitus relacionado com a desnutrição (secundário)
Fonte: OMS / CID-10
Classificação

Outros tipos especificados de diabetes mellitus
(secundário)
- Sínd. Genéticas (Sd. Turner, distrofia mioclônica, Dç. Huntigton,
lipodistrofia, defeitos genéticos funcionais da célula beta, defeitos
genéticos na ação da insulina etc)
- Anormalidades dos receptores de insulina (deficiência ou
anticorpos)
- Doenças do pâncreas (pancreatite, hemocromatose,fibrose cística,
carcinomas)
- Endocrinopatias (Cushing, Acromegalia, Feocoromocitoma)
- Induzidas por fármacos e agentes químicos (corticoide,
betabloqueador, diuréticos)

Diabetes gestacional
Fonte: OMS / CID-10
Fatores de Risco
• Idade ≥ 45 anos
• História familiar de DM (pais, filhos e irmãos)
• Excesso de peso (IMC ≥ 25 kg/m2)
• Sedentarismo
• HDL-c baixo ou triglicérides elevados
• Hipertensão arterial
• Doença coronariana
• DM gestacional prévio
• Macrossomia ou história de abortos de repetição ou mortalidade
perinatal
• Uso de medicação hiperglicemiante (corticosteroides, tiazídicos, betabloqueadores etc)
Fonte: American Diabetes Association
Valores de glicose plasmática (em mg/dL)
Categorias
Jejum
2 h após
75g glicose
Casual
Normal
< 100
< 140
Glicemia de jejum
alterada
< 126
< 140 (se realizada)
Tolerância à glicose
diminuída
< 126
E
Diabetes mellitus
≥ 126
OU
≥ 140 e < 200
> 200
OU ≥ 200 (com
sintomas)
Fonte: American Diabetes Association
Diagnóstico
Critérios laboratoriais para o diagnóstico de DM:



Sintomas de diabetes (poliúria, polidipsia, polifagia ou
perda de peso inexplicada) + glicemia casual ≥ 200
mg/dL (realizada a qualquer hora do dia,
independentemente do horário das refeições);
OU
Glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL*;
OU
Glicemia de 2 horas ≥ 200 mg/dL no teste de tolerância
à glicose.
Fonte: American Diabetes Association
Diagnóstico
Critérios para o diagnóstico de DM Gestacional (DMG)




Duas glicemias de jejum ≥ 110mg/dL
OU
Uma glicemia > 185mg/dL, após 50g de glicose
OU
Uma glicemia entre ≥ 140 e < 200mg/dL, após 75g de
glicose
OU
Duas ou mais glicemias anormais ao TOTG-3h (100g)
Fonte: American Diabetes Association
Níveis glicêmicos desejáveis durante a gestação

Jejum
70-100

Pós-prandial (1 hora)
≤ 140

Pós-prandial (2 horas)
≤ 120
Fonte: American Diabetes Association
Diferenças Básicas
entre DMID e DMNID








DMID (tipo 1)
Doença Autoimune
Deficiência Insulínica
Insulite
Jovens e Adolescentes
Autoanticorpos
Indivíduos Magros
Cetoacidose
Início Abrupto (poliúria,
polidipsia e polifagia)








DMNID (tipo 2)
90 % Sd. Metabólica
Deficiência Insulínica
Resistência Insulínica
Indivíduos Adultos
Depósito amiloide : Ilhotas
Obesidade (85 %)
Sd. Hiperosmolar
Início geralmente Lento
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Insulina
(µU/ml)
360
330
300
270
240
110
80
150
120
90
60
30
0
Glucagon
(µµg/ml)
Glucose
(mg/100 ml)
Respostas de Insulina e Glucagon
após uma refeição rica em carboidratos
140
130
120
110
100
90
Diabetes mellitus tipo 2 (n= 12)+
Controles sem diabetes (n= 11)
Refeição
Resposta de insulina deprimida/retardada
Glucagon não suprimido
–60
0
60
Tempo (minutos)
+Insulina
medida em cinco pacientes.
Adaptado de Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
120
180
240
DM INSULINO-DEPENDENTE
• 99 % - Autoimune
• 1 % - Idiopática
Início Abrupto:
Poliúria
Polifagia
Polidipsia
Emagrecimento
Cetoacidose Diabética
Predisposição
Genética
Fator Ambiental
Desencadeador
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
DM INSULINO-DEPENDENTE
Massa Céls 
Doença autoimune órgão-específica, progressiva, que começa anos
antes do início do quadro clínico (autoimunidade), acomete as células 
das ilhotas de Langerhans e que ao início do quadro clínico já existe
a destruição de 90 a 95 % destas células pelo processo autoimune.
Início Clínica
Genética
&
Ambiente
Peptídeo C
Indetectável
Autoimunidade
e Perda Metabólica
Pré-Diabetes
Tempo
Diabetes Franco
DMID ao diagnóstico
5 anos após diagnóstico
Células Beta
Nenhuma Célula Beta
Insulina
Componentes celulares e humorais (anticorpos)
são detectados meses ou mesmo anos antes do
aparecimento da doença clínica
Anticorpos
e
Células T, NK, B
MORTE!
Célula Beta
Célula Beta
PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA + FATORES AMBIENTAIS
CÉLULA BETA
AUTOIMUNIDADE
CELULAR E
HUMORAL
TOLERÂNCIA
IMUNOLÓGICA
ILHOTAS
LANGHERHANS
T-CD4+
T-CD8+
Macróf.
NK
B
IL-1ß
TNF-
INF-
Insulite
MENOR PRODUÇÃO INSULINA
DIABETES
ATIVAÇÃO CÉLS. T CD4
ESPECÍFICAS
ATIVAÇÃO:
•
•
•
•
CÉLS. B (B)
CÉLS. NK (NK)
CÉLS. CD8+ (T-CD8+)
MACRÓFAGOS
Insulite
Infiltração das ilhotas por células mononucleares que
antecede a doença clínica e persiste por semanas ou
meses antes que uma destruição significativa das células
beta ocorra
Mononucleares
No curso da insulite os macrófagos e células T ativadas
secretam mediadores solúveis (citocinas, óxido nítrico,
radicais livres do oxigênio), que provavelmente contribuem
para a disfunção e morte da célula beta
Fatores Ambientais
Por que existe uma discordância em
relação ao diabetes mellitus tipo 1 nos
gêmeos idênticos?
FATORES AMBIENTAIS?
Vírus, Bactérias,
Toxinas, Stress etc
?
Vírus Possivelmente Implicados no
Desencadeamento do DMID








Coxsackie vírus (tipo de enterovírus)
Rubéola
Caxumba
Citomegalovírus
Mononucleose Infecciosa
Retrovírus
Reovírus 1
Hepatite
Modelo de
Lesão da
Célula Beta
Mimetismo Molecular
Modelo de
Lesão da
Célula Beta
Resposta imune contra
vírus que ataca
Célula Beta
Complicações Agudas

Cetoacidose diabética

Síndrome hiperosmolar

Hipoglicemia
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Cetoacidose Diabética
Deficiência grave de insulina
 Secreção excessiva dos hormônios
contrarregulatórios

(GH, cortisol, glucagon e adrenalina)
Hiperglicemia (> 300 mg/dL)
 Hipercetonemia
Acidose (pH < 3,5)
 Diurese osmótica
Desidratação

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Cetoacidose Diabética
Dor abdominal e vômitos: íleo paralítico
 Taquicardia
 Hipotensão arterial
 Rebaixamento de consciência e coma
 Respiração de Kussmaul: respiração
profunda e rápida

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Síndrome Hiperosmolar
Hiperosmolaridade (> 320 mOsm/L)
 Hiperglicemia (> 600 mg/dL)
 Diurese osmótica
Desidratação
 Não-cetótico
 SNC: Convulsões, afasia, déficit sensorial
ou motor, delirium e coma (10%)

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Complicações Crônicas
Retinopatia
 Nefropatia
 Neuropatia
 Outras:

Pé diabético
 Aterosclerose
 Hipertensão arterial
 Dislipidemias

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Retinopatia



10 – 15% DMID e 20 vezes mais freq. que a
população geral
15 – 20% DMNID após 20 anos
Frequência em relação aos anos de evolução
do DM:




20-25% em 5 anos
50-70% em 10 anos
> 95% em 15 anos
F. Proliferativa é raro antes de 10 anos, mas aumenta
para 50% após 20 anos
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Retinopatia

Fase Não Proliferativa:

Microaneurismas seguidos de
microhemorragia retiniana e exudatos

Edema macular devido ao exudato, mais
comum no DMNID.
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Retinopatia

Fase Proliferativa:
Isquemia aumenta fatores de crescimento
(IGF).
 Crescimento de tufos finos de novos vasos e
tecido fibroso que iniciam na retina e invadem
o vítreo resultando no descolamento de retina
e hemorragias seguido de amaurose.
 Novos vasos invadem o ângulo da câmara
anterior resultando em glaucoma irreversível
seguido de amaurose.

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Nefropatia

30 – 35% DMID e 15 – 20% DMNID

Glomeruloesclerose
Espessamento da lâmina basal capilar
(microangiopatia)
 Expansão de colágeno no interior da região
mesangial

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Valores de albuminúria e de proteinúria
utilizados no diagnóstico de Nefropatia Diabética
Categoria
Urina de 24 horas
Amostra de urina
Normal:
Normoalbuminúria
< 20 mg/min
< 17 mg/L
Nefropatia Incipiente:
Microalbuminúria
20 a 200 mg/min
17 a 174 mg/L
Nefropatia Clínica:
Macroalminúria
Proteinúria
> 174 mg/L
> 430 mg/L
> 200 mg/min
> 500 mg/24h
Fonte: American Diabetes Association
Neuropatia
Quase 50% dos diabéticos
 Polineuropatias (lesões simétricas)

Sensorial Distal (mãos e pés)
 Motora (pelve e n. femural)
 Autonômica (prognóstico ruim)


Mononeuropatias (lesões assimétricas)
Lesões de nervos isolados (periféricos e
cranianos)
 Radiculopatia

(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)