Hepatites Virais (A-E)
(muitas figuras obtidas do CDC, de Linda Stannard e da home page de Derek Wong)
Viral Hepatite - Histórico
“Infecciosa”
Hepatites
virais
“Soro”
A
E
Entéricas
NANB
B D
C
F, G, TTV
outras?
Parenterais
Hepatites não-A, não-B:
Hepatite “C”
(flavivírus)
Hepatite “Delta” ou “D”
(vírus defectivo)
Hepatite “E”
(calicivírus)
Hepatite “G”
(flavivírus; hepatite?)
Outras hepatites virais?
Tipos de Hepatites
A
Fonte de
virus
fezes
Via de
transmissão
fecal-oral
Cronicidade
não
Prevenção
pré/posexposição
- tratamento
de água
B
sangue/
C
D
E
sangue/
sangue/
percutânea percutânea
permucosa permucosa
percutânea
permucosa
fecal-oral
sim
não
sim
sim
pre/posexposição
teste de
doadores
modif. de
comportam.
fezes
pre/posTratamento
Exposição de água
modif. de
comportam.
Hepatites virais
Transmissão entérica: A e E
Transmissão parenteral: B,C,D
Hepatites virais
Outros vírus que causam ocasionalmente
hepatites:
CMV, EBV, HSV, Febre amarela,
Rubéola
Hepatite A
- Causada por um picornavírus (Picornaviridae)
do gênero Hepatovírus (enterovírus 72)
- RNA fs, não envelopado, icosaédrico, 27 nm
REPLICAÇÃO VÍRUS RNA FITA SIMPLES
POLARIDADE POSITIVA
Brotamento/
envelopamento
Adsorção
Perda envelope
Penetração
Membrana
Desencapsidamento
Síntese
RNA (+)
Proteínas
Replicação
RNA (-)
8
Montagem
(inclusão? )
Núcleo
Hepatite A
from L. Stannard, with permission
Hepatite A
Características clínicas:
- período de incubação 3-5 semanas
- mais leve do que Hep B
- infecções assintomáticas comuns,
especialmente em crianças
- adultos (em particular gestantes) doença severa
- convalescença pode ser prolongada
- não há casos crônicos
Complicações:
-Hepatite fulminante = rara (0.1% dos casos)
Hepatite A
Epidemiologia
- endêmica na maioria dos países
- declinando nos países desenvolvidos
- alta incidência em populações
economicamente mais pobres
- associada a baixas condições de
sanitarismo
Hepatite A
Transmissão:
-
Via fecal-oral (contato, fômites)
Alimentos manipulados
Contaminação de águas
Frutos do mar em águas poluídas
Sistema de esgotos deficientes
Hepatite A - Transmissão
Endemicidade
Alta
Moderada
Inci
dência
Idade pico
de infecção
Baixa a
Alta
início da
infância
Pessoa para pessoa;
surtos incomuns
Alta
tarde na
infância/
Pessoa para pessoa;
surtos c/alimentos
e água
jovens adultos
Baixa
Muito baixa
Baixa
Muito
baixa
jovens adultos
Adultos
Perfil de Transmissão
Pessoa para pessoa;
surtos c/alimentos
e água
Viajantes; surtos
incomuns
Hepatite A Características Clínicas

Incubação:
Média 30 dias
(15-50 dias)

Icterícia por
faixa etária:

Complicações:

Sequelas crônicas: Nenhuma
<6 anos, <10%
6-14 anos, 40%-50%
>14 anos, 70%-80%
Fulminante
Colestática
Recorrente
Hepatite A
Patogenia
Vírus penetra via TGI => hepatócitos
Viremia é passageira
Vírus eliminado nas fezes duas semanas
antes dos sinais clínicos
Hepatite A
Diagnóstico:
- IgM anti- HAV no soro
Hepatite A
• Prevenção:
• Vacinação (vacina inativada)
• Imunização passiva (raro)
HEPADNAVIRIDAE
- fita dupla parcial de DNA
- envelopado (HBSag)
- transcrição reversa
2 gêneros:
- Ortohepadnavirus: Hepatite B
- Avihepadnavirus
Hepatite B
-
Hepadnavírus
esféricos, 42 nm (Dane particles)
envelopados
formas tubulares
grande quantidade de vírus
no plasma de portadores
- somente afeta humanos
- não há outros reservatórios
http://www.meds.com/hepatitis/casebased/dienstag.htm
HBV- multiplicação
Carboxipeptidase D
RNA pol II
Antígenos do HBV:
HBsAg = prot. envelope
HBcAg = ag interno (capsídeo)
HBeAg = prot. secretada, não estrutural
função desconhecida
HBcAg
HBsAg
Hepatite B
- 3% desenvolvem hep cronica ativa
- carcinoma hepático
- infecções perinatais:
> risco antigenemia crônica
hep cronica
cirrose
hepatoma
Hepatite B
Descrição clínica
- Período de incubação 45-100 dias
(média 70)
- anorexia
- náusea
- vômitos
- dores abdominais
- artralgia
- erupções
- icterícia
- febre leve ou ausente
- varia de leve a fulminante,
com necrose hepática aguda
- infecções perinatais
Transmissão
Perinatal comum
Transplacentária mais rara (5 -10%)
Hepatite B
Modos de Transmissão
 Sexual - profissionais do sexo e homossexuais
 Parenteral - Usuários de drogas injetáveis, trabalhadores
da saúde
 Perinatal - Mães positivas para HBeAg:
muito mais
prováveis de infectar seus filhos.
 Indefinida – contato familiar entre infectados e não
infectados
 Transmissão perinatal + indefinida são as principais formas
de transmissão em populações de alta prevalência.
Hepatite B
Epidemiologia
- Letalidade: 1% em maiores de 40 anos
- Portadores (adultos) em 0,1% a 20%
- Crianças: portadores em 70% a 90%
- Portadores podem não ter antecedentes
de hepatite clínica.
Concentração de HBV em
alguns fluidos corporais
Alta
sangue
soro
exsudatos
de feridas
Moderada
sêmen
fluido vaginal
saliva
Baixa/Não
Detectável
urina
fezes
suor
lágrimas
leite materno
Hepatite B
HBsAg no soro = multiplicação viral
HBeAg = multiplicação viral em alta
HBcAg = não encontrado no sangue
Subtipos e genotipos de HBV
• Pelo menos 5 tipos antigênicos de HBsAg já foram identificados.
• O determinante de grupo, “a”, é encontrado em todas as preparações de
HBsAg. Mutações nesta região tem sido descritas em indivíduos
imunizados que subsequentemente são infectados, em portadores de HBV
e indivíduos infectados que receberam imunoterapia.
• Dois pares de determinantes de subtipos (“d”, “y” & “w”, “r”) tem sido
demosntrados mas são mutualmente exclusivos (ou seja, se comportam
como alelos).
• Heterogeneidade antigênica do determinante “w”, assim como outros
determinantes (“q”, “x” ou “g”) também foram descritos.
Subtipos e genotipos de HBV
• Oito subtipos são prevalentes:
• (ayw, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adw2, adw4 and adr)
• Estes tem distribuição geográfica distinta – com algum overlap.
• A análise de sequencias de DNA viral tem substituindo a tipagem antigênica
pela genotipagem – revela diferenças de 8-14% ao nível de nucleotídeos.
• Genotipos diferentes tem também diferentes distribuição geográfica, havendo
alguma, mas não total, correspondência entre genotipo e subtipo sorológico.
• Primatas tem seu próprio genotipo de HBV, sugerindo co-evolução do vírus e
hospedeiro, e não transmissão horizontal entre espécies de primatas.
Hepatite B aguda com recuperação
sinais
HBeAg
anti-HBe
anti-HBc total (IgG + IgM)
Título
0
4
anti-HBs
IgM anti-HBc
HBsAg
8
12 16 20 24 28 32 36
52
semanas após exposição
100
Hepatite B Crônica
• HBsAg + por > 6 meses
• Pode ou não haver doença hepática ativa
(DHA).
• Geralmente quando há DHA=> intensa
replicação viral, ou seja: HBeAg +
ALT elevada
Hepatite B Crônica – Mutantes précore (pré-C ou pré-capsídeo)
•
•
•
•
•
Alguns portadores crônicos: HBsAg +
ALT elevada
Intensa replicação viral,
HBeAg –
Ocorrência de mutações na região pré-C do
genoma, => não há expressão do HBeAg;
• Curso clínico: mais grave
> cirrose e carcinoma hepatocelular
pior resposta ao tratamento.
Hepatite B Crônica – Mutantes précore (pré-C ou pré-capsídeo)
• A alteração mais freqüentemente =>
mutação G1896A, que ocorre no códon 28.
• Outras mutações na região pré-core também
podem impedir a expressão do HBeAg. , co
como deleções e mutações nos códons 1, 2 e
29 da região pré-C.
Hepatite B crônica
aguda
(6 Meses)
crônica
(Anos)
HBeAg
anti-HBe
HBsAg
anti-HBcAg total
Título
IgM anti-HBc
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
52
semanas após exposição
Anos
HEPATITE B CRÔNICA
from L. Stannard, com permissão
Evolução de infecções pelo HBV por idade
100
80
80
60
60
infecção crônica
40
40
20
20
Infecção sintomática %
infecção crônica (%)
100
infecção sintomática
0
Nascim.
1-6 Meses
7-12 Meses
Idade à infecção
1-4 Anos
0
Cr. mais velhas
e
Adultos
Perfís da infecção crônica- HBV
• Alta (>8%): 45% da população global
– risco de infecção durante a vida: >60%
– infância infecções comuns
• Intermediário (2%-7%): 43% da população global
– risco de infecção durante a vida: 20%-60%
– infecções em todas as faixas etárias
• Baixa (<2%): 12% da população global
• - risco de infecção durante a vida: <20%
– maioria em adultos sob risco
HEPATITE B x CÂNCER (CHC)
7O cancer + FREQ EM HOMENS
9O cancer + FREQ EM MULHERES
> 500 000 MORTES ANUAIS (4 Homens : 1 Mulher)
Países desenvolvidos: 2-5/ 100 000 / ano
outros: 23-150 / 100 000 / ano
- relação HB Persistente X CHC: 5 a 20% China
1 a 5% América do Sul
0,1 a 1% mais desenv
HEPATITE B
DIAGNÓSTICO:
Clínico + Provas de função hepática
Testes laboratoriais específicos:
ELISAs para:
- HBsAg
- anti-HBsAg
- anti-HBcAg
- HBeAg
- antiHBeAg
-IgM presente até 6 meses após infecção aguda
Hepatite B
Anticorpos:
Anti-HBs = tarde durante a convalescença
Anti-HBe = indica queda na multipl viral
Anti-Core (anti-capsídeo) IgM = infecção recente
Anti-core IgG = depois da IgM; permanece
em portadores e recuperados
Vacinados: desenvolvem somente anti-HBsAg
HEPATITE B
VACINAS:
- A partir de plasma de portadores (antiga)
- HBsAg clonado em leveduras
HEPATITE B
IMUNOPROFILAXIA
Determinar condições de esposição
percutânea
Doador
HBsAg +
HBsAg -
Vacinado
Não vacinado
não percutânea
Não proceder à
profilaxia
HB Ig (0,06 ml/kg)
+ vacina em dif. local
HEPATITE B
Vacina: Hbsag recombinante
Vacinação: após 3 doses: 95% reagentes
Pessoas de alto risco:
áreas da saúde
parceiros sexuais de portadores
filhos de mães portadoras
homossexuais
prostitutas
tatuados
pessoas c/contato com sangue
contato sexuais c/ contaminados
Hepatite B
Imunização passiva:
- em não imunes, após episódio
único de exposição (ex. agulhas)
Vírus da Hepatite C
-
é um flavivírus ( fam. Flaviviridae)
- gênero Hepacivírus
- globulares (50 nm)
- RNA fs polaridade positiva 9,5 kb
- nucleocapsídeo icosaédrico
- envelopado
VÍRUS DA HEPATITE C
- identificado por Choo et al. (1989)
- difícil cultivo in vitro
- recentemente visualizado
O genoma do HCV
capsídeo
c22
proteinas
do
envelope
RNA polimerase RNA-dependente
protease/helicase
33c
c-100
5’
3’
cor E1
e
E2
região
hipervariável
NS
2
NS
3
NS
4
NS
5
VÍRUS DA HEPATITE C
(HCV)
- seis tipos (1-6) e vários subtipos (1a, 1b, etc)
-
identidade entre seqüências:
entre tipos: 66-69%
entre subtipos: 77-80%
dentro de cada subtipo: 91-98%
- até o presente: 1b, 2a, 2b e 3: distribuição
mundial
Hepatite C Epidemiologia
Distribuição:
- genótipos 1b,2a, 2b e 3 => mundial
4 => África do norte e central
5 => África do Sul
6 => Sudoeste da Ásia
- prevalência no mundo: ~ 1% (170 milhões infectados)
- no Brasil: 3 milhões infectados
Diagnosticados: 20% ( 70% por acaso)
30% => cirrose em 10 anos
5% => câncer hepático
Replicação HCV
Adsorção - penetração
• Muitas proteínas mediam a
adsorção/penetração do HCV:
CD81, Scavenger receptor B1, Claudina 1,
Ocludina, Very low density lipoprotein receptor
(VLDL).
Adsorção - HCV
Replicação - HCV
• O RNA viral é traduzido em uma longa poli-proteína, que a seguir é
clivada por proteases virais e celulares.
• O ciclo replicativo do HCV é intimamente ligado ao metabolismo de
gorduras.
• As proteínas do HCV se associam ao retículo endoplásmico (RE),
que é o o sítio de replicação do HCV
• A montagem se dá em gotículas de gordura.
• Vírions deixam a célula “pegando carona” no caminho de secreção
da apolipoproteina B.
HCV e colesterol
• HCV replica em vesículas membranosas envolvidas na montagem das
“very low density lipoproteins” (VLDL), produzidas em hepatócitos
para secretar triglicerídeos e colesterol.
• A co-localização da replicação do HCV e montagem de VLDL
permite a co-montagem e secreção de HCV + VLDL (fig. 1).
•
• Tratamento de células com agentes que bloqueiam especificamente a
secreção de VLDL inibem a produção de HCV ao mesmo tempo,
sugerindo que estas drogas podem ser úteis no tratamento de HCV
infection.
•
•
From Jin Ye Molecular Genetics Laboratory, Texas Southwestern University
HCV e colesterol
• A replicação viral pode ser (temporariamente)
interrompida com:
• lovastatina => inibidora de colesterol:
inibe a 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA
redutase, uma enzima da via do mevalonato
responsável pela síntese de colesterol em
células de mamíferos.
HCV e síntese de colesterol
From Jin Ye lab, Molec. Genetics, University of Texas Southwestern
Figure 1 Viral life cycle and major host cell defense pathways
Sklan E H et al. (2009) Mechanisms of HCV survival in the host
Nat Rev Gastroenterol Hepatol doi:10.1038/nrgastro.2009.32
Hepatite C - Sinais
Incubação:
Doença clínical (Icterícia):
Média 6-7 sem
(2-26 sem)
30-40% (20-30%)
Hepatite crônica :
70%
Infecção Persistente:
85-100%
Imunidade:
Sem indução de
anticorpos protetores
Hepatite C crônica
• Definida como > 6 meses de viremia
• Viremia também considerada causa primária de
Hepatoma.
• O quadro da Hepatite C crônica é essencialmente
o mesmo da Hepatite B crônica.
• todas as manifestações de Hepatite B crônica podem ser vistas,
embora com frequência menor (tais como hepatite crônica persistente,
hepatite crônica ativa, cirrose, e carcinoma hepatocelular.
Hepatite C
Perfil sorológico típico
antiHCV
sinais
Título
ALT
Normal
0
1
2
3
4
Meses
5
6
Tempo após
exposição
1
2
3
Anos
4
HCV - Epidemiologia
Transmissão:
- usuários de drogas injetáveis
- transplantados e transfusionados antes de 1993
- sexual
- contatos familiares
- transfusões
- via parenteral
profissionais da saúde
- desconhecida
HEPATITE C - ACHADOS CLÍNICOS
- p.i. 2-4 meses (média 5 semanas)
- usualmente subclínica
- agudas: começo insidioso
anorexia
dores abdominais
náusea
vômitos
1/4 icterícia
fulminante: só no Japão
- anticorpos anti-HCV
- ausência de marcadores para outras hepatites
- ALT alta
HCV - curso da infecção
ALT
Anticorpos
Icterícia
Sinais
Clínicos
0
3
6
Biópsia:
Hepatite
Cronica
Ativa
9
12
15
Meses após exposição
Biópsia:
Cirrose
18
21
24
HEPATITE C - ACHADOS CLÍNICOS
~ 80% casos => cronicidade
destes, 20 a 35% => cirrose hepática
uma porção significativa=>
carcinoma hepatocelular
HEPATITE C CRÔNICA
- pode ser sintomática ou assintomática
- maioria permanece ~ 10 anos sem sinais
- em alguns: fadiga, fraqueza,
depauperamento, ascite
- morte por colapso hepático => 20-25% dos casos
- indicação para transplante
- alcoolismo => cofator importante
HEPATITE C - CRÔNICA
- importantes no curso da doença:
- modo de infecção (dose de vírus)
- genótipo do vírus
- alcoolismo
- MHC individual
HCV - DIAGNÓSTICO
- Anticorpos anti-HCV (ELISA)
- ELISAs: peptídeos sintéticos (p21 e p23)
- detecção do genoma por PCR
- sangue com Ac anti- HCV => descartar
- sangue com ALT elevada => descartar
Cultivo in vitro: não é usado
HCV - Tratamento
- alfa interferon (-IFN)
+
- ribavirina
Sucesso do Tratamento:
tem relação com genótipo: tipo 1 mais resistente
Fatores de risco
associados à
transmissão do HCV
 Transfusão ou transplante de doador infectado
 Uso de drogas injetáveis
 Hemodiálise (anos de Tratamento)
 Acidentes com agulhas e frascos quebrados
 Exposição sexual/ domiciliar a contatos anti-HCVpositivos.
 Multiplos parceiros sexuais
 Parto de mãe infectada
Diagnóstico Laboratorial
• Anticorpos anti-HCV - geralmente usado para diagnosticar
a
infecção. Inútil na fase aguda => leva pelo menos 4 semanas p.i. para
Acs => detectáveis.
• HCV-RNA - Para diagnóstico na fase aguda.
Mais usada para monitorar a resposta ao tratamento.
• Antígenos do HCV - um ELISA para antígenos do HCV está
disponível. Tem a mesma capacidade de testes de detecção de RNA,
porém mais baratos e simples.
Tratamento
• Interferon (IFN) - pode ser considerado para
pacientes com hepatite crônica ativa. A taxa de
resposta é em torno de 50% mas 50% desses
vão sofrer relapso por abandono de tratamento.
• Ribavirina- em combinação com IFN é mais
eficaz do que como única droga.
HCV e progressão para carcinoma hepatocelular
Prevenção de Hepatite C
 Triagem de sangue, órgãos, doadores
 Modificação de comportamento de alto
risco
 Precauções com sangue e líquidos
corporais
VÍRUS NÃO CLASSIFICADOS
Com genoma contendo RNA:
Hepatite G (Ga e Gb; GBV)
(Flaviviridae)
Hepatite Delta (HDV)
(Deltaviridae)
HEPATITE DELTA (HDV)
-
vírus defectivo
envelope de HBSag
internamente um antígeno único (Ag Delta)
genoma de RNA
não pode infectar célula sozinho
síntese de VHD => supressão temporária
da síntese de prots do HepB
Vírus da Hepatite D (Delta)
Hepatite D - Clínica
 Coinfecção
– Doença severa aguda.
– Baixo risco de infecção crônica
 Superinfecção
– usualmente desenvolvem HD crônica.
– Alto risco de doença crônica severa.
– pode se apresentar como hepatite aguda.
Hepatite D Transmissão
 Exposição percutânea
 uso de drogas injetáveis
 Exposição permucosas
 contato sexual
HBV - HDV - Coinfecção
Típico perfil sorológico
sinais
ALT Elevada
Título
anti-HBs
IgM anti-HDV
HDV RNA
HBsAg
total anti-HDV
Tempo após
HBV - HDV - Superinfecção
Típico perfil sorológico
Icterícia
sinais
Título
total anti-HDV
ALT
HDV RNA
HBsAg
IgM anti-HDV
Tempo após exposição
HEPATITE DELTA
DIAGNÓSTICO
- Anticorpos IgM anti-Delta no soro
- Ag Delta no soro ou fígado (biópsia)
Hepatite D - Prevenção

Coinfecção por HBV-HDV
Profilaxia pré ou pós-exposição para prevenir a
infeção por HBV.

Superinfecção HBV-HDV:

Educação para reduzir comportamento de risco
entre portadores crônicos de HBV.
Hepatite E
- Calicivírus
(icosaédrico, 27 nm, RNA fs)
Hepatite E
- Transmitida por via fecal-oral
Características clínicas:
-
P.I. 30-40 dias
Aguda, auto-limitante
Sem portadores
Geralmente em adultos 15-40 anos
Complicações:
Hepatite fulminante em gestantes:
mortalidade até 40%
Hepatite E
Patogenia:
- similar à Hep A.
- replicação inicial no intestino,
seguida de replicação no fígado.
- viremia passageira.
- grande quantidade de vírus
necessária para estabelecer
a infecção.
Hepatite E - Clínica

Incubação:

Taxa de mortalidade:

Gravidade da doença:
Média 40 dias
(15-60 dias)
Geral 1%-3%
Gestantes
15%-25%
Aumenta com idade

Sequelas crônicas :
Nenhuma
Hepatite E
Típico perfil sorológico
sinais
IgG anti-HEV
ALT
Título
IgM anti-HEV
Virus nas fezes
0
1
2
3
4
5
6
7
semanas após
8
9
1
0
1
1
1
2
1
3
Hepatite E
Epidemiologia:
- ainda pouco conhecida
- surtos na China, México e
norte da África
- usualmente grande contaminação
de água com fezes
- transmissão a contatos incomum:
muito vírus p/ transmissão.
Hepatite E
Epidemiologia




- Maioria dos surtos associadas com agua de beber contaminada
com fezes.
- Muitas epidemias no subcontinente indiano, USSR, China,
Africa e México.
- Nos países onde surtos de HE não foram documentados (como
o Brasil), há uma baixa prevalência de anticorpos anti-HEV
(<2%) em populações saudáveis. A fonte de infecção para estas
pessoas é desconhecida.
- Minima ( ou inexistente) transmissão pessoa-a-pessoa.
Prevenção e Medidas de
Controle para viajantes a regiões
endêmicas para HEV

Evitar águas (e gêlo!) com chance de
contaminação, frutos do mar e frutas ou vegetais
não cozidos ou não descascados pelo viajante.

Imunoglobulina preparada por doadores de países
onde a doença não causa surtos pode não proteger
contra a infecção.

Eficácia endêmica de imunoglobulina preparada
de doadores de áreas endêmicas.

Não há vacinas até o momento
Família Circoviridae
- DNA fs 1,76 a 3,7 kilobases
- simetria icosaédrica
-Transfusion transmitted virus (TTV)
- Encontrado em sangue de doadores
- Nenhuma associação com hepatites