Dúvidas e Questionamentos – Produtos de Degradação
1. Relativo ao parágrafo 1º do artigo 2º, vimos solicitar
esclarecimentos adicionais sobre a tratativa necessária para os
produtos não abrangidos pela norma.
O texto vigente na RDC 58/2013 em seu parágrafo 1º do
art. 2º da RDC 58/2013 traz que:
§ 1º Esta Resolução não se aplica aos produtos
biológicos/biotecnológicos,
excipientes,
peptídeos,
oligonucleotídeos,
radiofármacos,
produtos
de
fermentação e derivados, produtos fitoterápicos, produtos
brutos de origem animal, medicamentos específicos,
medicamentos à base de vitaminas e/ou minerais
associados entre si ou isolados, poliaminoácidos, os de
notificação simplificada, bem como aos produtos usados
nas etapas de desenvolvimento de estudos clínicos.
Isso significa que as determinações quanto ao estudo de
degradação forçada, as informações contidas na tabela do
art. 9º da resolução, bem como os limites de aceitação e
os prazos estipulados na resolução RDC n.º 58/2013 não
são aplicáveis aos medicamentos citados no parágrafo 1º
daquele artigo.
Os limites e condições estabelecidas na RDC 58/2013 para
as categorias de produtos especificadas no § 1º podem
ser restritos demais em alguns casos ou permissivos ao se
considerar a especificidade de cada categoria descrita.
O parágrafo 2º do art. 2º explica qual a mediada a ser
adotada para os produtos mencionados no parágrafo
anterior.
2o Para fins de controle de produtos de degradação dos
produtos especificados no §1º, deverão ser adotados
testes
específicos,
quando
existentes.
Diante
da
inexistência de testes específicos, deve ser garantido o
controle
daqueles
produtos
de
degradação
que
apresentem relevante toxicidade ou que gerem ineficácia
terapêutica.
Desta maneira, o 2º parágrafo complementa o 1º
parágrafo. O parágrafo 2º do art. 2º da resolução RDC n.º
58/2013 está harmonizada com a Lei n.º 6360/1976 que
determina em seu art. 6º:
A comprovação de que determinado produto, até então
considerado útil, é nocivo à saúde ou não preenche
requisitos estabelecidos em lei implica na sua imediata
retirada do comércio e na exigência da modificação da
fórmula de sua composição e nos dizeres dos rótulos, das
bulas e embalagens, sob pena de cancelamento do
registro e da apreensão do produto, em todo o território
nacional.
Em harmonia com o determinado com a Lei maior, o
parágrafo 2º do art. 2º da resolução RDC n.º 58/2013 não
exime o responsável pelo registro de medicamentos em
garantir a segurança das demais categorias que não são
escopo da resolução. Assim, a atual legislação reafirma a
responsabilidade da detentora do registro em primar pela
segurança de seu produto diante da existência de
produtos de degradação descritos na literatura e que
possam ser tóxicos ou gerar a ineficácia terapêutica
naqueles produtos.
Sendo assim, a resolução não exime a responsabilidade da
responsável pelo registro do medicamento garantir a
segurança das demais categorias que não são escopo da
resolução diante da existência de produtos de degradação
que possam ser tóxicos ou gerar a ineficácia terapêutica.
Quem fabrica o medicamento deverá ter conhecimento
amplo sobre o que está sendo fabricando e deverá
informar como controla as impurezas relevantes. O
responsável por garantir tal segurança é quem mais
detém conhecimento sobre o que está sendo fabricado: a
empresa responsável. Tal controle poderá utilizar de
compêndios oficiais ou demais fontes literárias científicas,
softwares, ensaios específicos para o controle de
impurezas destas categorias de produtos ou simplesmente
a demonstração que não há relevância sanitária quanto às
impurezas existentes.
2. Análise de produtos de degradação em fitoterápicos, minerais e
uso tópico, vitamínicos e poli vitamínicos: É ou não é obrigatória?
O parágrafo 1º do art. 2º da RDC 58/2013 é bastante
claro quando diz que:
§ 1º Esta Resolução não se aplica aos produtos (...)
produtos fitoterápicos, (...), medicamentos à base
de vitaminas e/ou minerais associados entre si ou
isolados, (..).
Dessa maneira não é obrigatória a investigação de
produtos de degradação nos moldes da RDC 58/2013
para fitoterápicos, minerais e uso tópico, vitamínicos e
poli vitamínicos. Destacamos que não é obrigatório seguir
as determinações da resolução RDC n.º 58/2013 para
investigar
os
produtos
de
degradação
daquelas
categorias de medicamentos, no entanto, caso a empresa
detenha o conhecimento de que o medicamento possui
impurezas que possam comprometer a segurança e
eficácia deste, deverá controlar tais impurezas e garantir
a segurança e eficácia do que está sendo proposto,
conforme determina o 2º parágrafo do art. 2º da
resolução RDC n.º 58/2013:
§ 2o Para fins de controle de produtos de
degradação dos produtos especificados no §1º,
deverão ser adotados testes específicos, quando
existentes. Diante da inexistência de testes
específicos, deve ser garantido o controle daqueles
produtos de degradação que apresentem relevante
toxicidade ou que gerem ineficácia terapêutica.
3. O que seriam os testes específicos?
Os testes específicos são aqueles exclusivos para o
controle de qualidade dos produtos de degradação e/ou
que caracterizam os produtos de degradação. Esses
testes específicos podem ser desenvolvidos ou retirados
de guias/compêndios adotados pela ANVISA ou em
literatura científica.
4. Relativo ao artigo 9º, no entendimento da Anvisa, quais são as
ferramentas aplicáveis para avaliar toxicidade de produtos de
degradação entre os limites de identificação e qualificação
preconizados na RDC 58?
Produtos de degradação que tenham seu resultado maior
que o limite de identificação e menor que o de qualificação
devem ser identificados (isto é, sua estrutura química
deve ser conhecida), mas não é necessário realizar testes
para
comprovar
a
sua
inocuidade
(qualificação).
Entretanto, após identificação da molécula se for
constatada a presença de grupamento químicos alertas
para genotoxicidade deve-se imediatamente estabelecer o
perfil de segurança do produto. Além disso, a ANVISA
considerará a relevância do perfil de segurança estipulado
e poderá não aceitar a especificação definida pela
empresa.
5. Quais seriam os estudo de degradação forçada que devem ser
executados considerando os IFAs, os IFAs associados e os IFAs na
formulação, por exemplo, um produto com 3 IFAS (A, B e C) na
formulação, os estudos devem ser: 1 – formulação final;2 –
placebo;3 – ativo A isolado; 4 – ativo B isolado;5 – ativo C isolado;6
– ativos A+B+C; 7 – ativos A+B; 8 – ativos B+C; 9 – ativos A+C??
A empresa deve apresentar cada um dos ativos isolado, dos
três associados, do placebo e da formulação. O estresse dos
ativos isolados tem o objetivo de demonstrar se
determinado(s) pico(s) é(são) referente(s) a produto(s) de
degradação de algum ativo ou se é resultado de uma reação
com a formulação.
O estudo com combinações de alguns ativos excluindo outros,
ou seja, A+B, B+C, A+C (assim como o estudo com o ativo
associado a determinado componente da formulação) pode ser
apresentado DE FORMA COMPLEMENTAR, como um
demonstrativo para determinado mecanismo de degradação
proposto. Por exemplo, se existe a suspeita de que
determinado pico é do produto de uma reação entre o ativo A
e o ativo B, convém que a empresa faça um teste somente
com esses dois compostos, expondo-os a condições que
propiciam a reação (seja meio ácido, alcalino, aquecimento,
metais...) e demonstre que realmente determinado pico
corresponde ao produto da reação entre esses dois ativos.
Este teste COMPLEMENTAR ao estudo a princípio não seria
necessário, mas seria um meio de evidenciar o mecanismo de
degradação, ferramenta auxiliar à identificação, caso esta seja
necessária.
6. O estudo de degradação forçada se aplica apenas ao produto
acabado?
O estudo de degradação forçada não deve ser conduzido
apenas na formulação final. O inciso 2º do art. 4º da
resolução RDC n.º 58/2013 é bastante claro quando
determina que deverão ser feitos paralelamente a
formulação final, no placebo, nos ativos isolados e nos
ativos associados no caso de associações em dose fixa:
II – para fins de comparação a execução do estudo
deve ser feita também com a formulação, com o
placebo e no insumo(s) farmacêutico(s) ativo(s) e
associado(s) no caso de associações em dose fixa.
7. Como proceder para qualificação de produtos de degradação?
Os testes toxicológicos utilizados para impurezas estão
descritos no guia da ANVISA e seguem o racional previsto
internacionalmente, tal como descrito no Guideline FDA
citado.
8. O setor regulado entende que o estudo de degradação forçada tem
duas finalidades básicas que são: permitir o desenvolvimento de
método analítico indicativo de estabilidade com especificidade e
seletividade adequados e delinear o perfil de degradação do produto.
O delineamento do perfil de degradação compreende2 etapas:1)
determinação das condições que o fármaco degrada e 2) a
determinação qualitativa dos produtos de degradação formados em
cada condição, portanto alterações quantitativas na razão
excipiente/ativo não vai impactar no perfil dos produtos de
degradação. A preocupação é pertinente em relação a cinética que
será estudada no estudo de estabilidade. Temos interesse em ouvir
os comentários da Anvisa sobre o tema.
Para formulações diretamente proporcionais pode-se realizar
em apenas uma dosagem, entretanto, para formulações que
não respeitem essa regra, a empresa deverá enviar um
racional
constando
os
documentos
comprobatórios
explicitados no Guia.
9. Conforme racional supra citado, o estudo de estabilidade é a
ferramenta mais adequada para avaliação de alterações pós-registro,
com exceção de alterações qualitativas na formulação, as quais
demandariam de um novo estudo de degradação forçada
(harmonização com a RDC 58).para avaliação de alterações pós
registro o método de escolha é o estudo de estabilidade e não o
estudo de degradação forçada.
O estudo de estabilidade não pode ser considerado
isoladamente, pois, a sua condução é parte de vários outros
estudos realizados previamente como a avaliação da
metodologia analítica e o perfil de degradação do produto.
10. Referente ao inciso I do artigo 7º, qual o racional de pureza
cromatográfica aplicado a moléculas que não permitam detecção UV?
A empresa deve garantir a pureza do pico. Quando não é
possível calcular o índice de pureza com o detector, a empresa
deve utilizar outros procedimentos para garantir que não está
havendo coeluição.
Por exemplo, a empresa pode se utilizar de um método de
separação cromatográfica ortogonal ao que está proposto e
demonstrar que o mesmo número de picos aparece nos dois
métodos, desta forma comprovando que não existe coeluição.
11. Esta verificação de pureza se aplica para a técnica de HPLC
UV/DAD. Para outras técnicas que não são possíveis (como por
exemplo, HPLC IR, Fluorescência), uma justificativa técnica seria
aceita?
O art. 7º da resolução RDC n.º 58/2013 trata da análise crítica
do perfil de degradação obtido. Uma análise crítica trata-se de
uma avaliação geral das informações com relação a requisitos
pré-estabelecidos, tendo como objetivo a identificação de
problemas, visando a solução dos mesmos, ou seja, a análise
crítica é uma abordagem onde se apresenta um conjunto bem
estruturado de opiniões fundamentadas explorando todas as
questões levantadas durante o estudo. Portanto, as
justificativas para moléculas que não permitam tal situação
estão inseridas dentro da avaliação crítica. Quando não é
possível calcular o índice de pureza com o detector, a empresa
deve utilizar outros procedimentos para garantir que não está
havendo coeluição. Por exemplo, a empresa pode se utilizar de
um método de separação cromatográfica ortogonal ao que
está proposto e demonstrar que o mesmo número de picos
aparece nos dois métodos, desta forma comprovando que não
existe coeluição.
12. O Inciso II do artigo 7º não tem maiores explicações e não fica
claro o que a ANVISA espera que seja apresentado.
O inciso II do art. 7º da resolução RDC n.º 58/2013
solicita que dentro da análise crítica do perfil de
degradação devem ser discutidas as condições que
podem
interferir
na
estabilidade
do
produto
considerando as condições de degradação testadas. Isso
significa deve constar uma análise dos resultados obtidos
no estudo de degradação forçadas, tais como, o produto
é susceptível a variações de temperatura e/ou umidade
ou o produto não suporta acondicionamentos com
revestimento de hidro ou álcali ou metálico ou o processo
de fabricação influi no conteúdo de degradações e etc. A
empresa deverá demonstrar que conhece o produto
deixando claro em quais situações seu produto pode se
degradar e qual seria o impacto disso numa rotina de
fabricação e comercialização.
13. Qual a necessidade de se instituir a degradação forçada por íons
metálicos, já que não há evidências de seu uso em outras
referências?
A necessidade de instituir a degradação forçada por íons
metálicos vem, das impurezas presentes no insumo ativo
farmacêutico e do próprio produto acabado com equipamentos
metálicos. Além disso, o produto acabado pode ser
acondicionado em embalagens metálicas como bisnagas, latas
e blíster/strip de alumínio. Lembramos que a empresa poderá
justificar que não é aplicável tal condição ao produto objeto de
avaliação conforme previsto no parágrafo único referente a
esse tema:
Parágrafo único. Caso as condições acima não possam ser
empregadas devido às características inerentes à amostra,
deve-se justificar tecnicamente a não utilização de qualquer
uma dessas condições.
14. A degradação ácida é aplicável aos IFAs e ao produto final
também?
O inciso II do art. 4º da resolução RDC n.º 58/2013
determina que o estudo de degradação forçada deve ser
conduzido em:
§ 2°para fins de comparação a execução do estudo
deve ser feita também com a formulação, com o
placebo e no insumo(s) farmacêutico(s) ativo(s)
isolado(s) e associado(s) no caso de associações
em dose fixa.
Já o art.5º da mesma Norma determina as condições de
degradação forçada:
I - aquecimento;
II - umidade;
III - solução ácida;
IV - solução básica;
V - solução oxidante;
VI - exposição fotolítica; e
VII - íons metálicos.
Portanto, de acordo com o determinado na resolução
RDC n.º 58/2013, a degradação forçada com solução
ácida é aplicável aos insumos farmacêuticos isolados e
ao produto acabado para fins de comparação.
15. Para os IFAS, já existem condições na qual há literatura que já
indica que a molécula é estável e que poderia ser excluída das
condições a serem testadas. Existem alguns casos também onde se
utilizam um conjunto de condições como para temperatura e umidade
ou oxidação e íons metálicos (realizados no mesmo conjunto de
experimentos), desta forma não haveria a condição individual, mas
ela estaria contemplada num dos conjuntos de experimentos.
O ensaio de degradação forçada tem duas finalidades
básicas: Permitir o desenvolvimento de método analítico
indicativo
de
estabilidade
com
especificidade
e
seletividade adequadas e delinear o perfil de degradação
do produto. O inciso VI do art. 3º da resolução RDC n.º
58/2013 define claramente o perfil de degradação como
a descrição dos resultados e das atividades analíticas
para a detecção entre outros do produto de degradação
presentes em produtos farmacêuticos. Desta maneira,
para se detectar é necessário testar e sabe-se que
quanto maior é o universo de investigação maior é
chance de se encontrar produtos de degradação.
O objetivo do estudo de degradação forçada é acelerar
reações que poderiam ocorrer, mas de forma muito lenta,
com a finalidade de adiantar o “pior caso” de degradação
do produto, que de outra forma só seria obtido após
vários meses de armazenamento. A alteração de pH (seja
na degradação ácida, seja na alcalina) tem o objetivo de
catalisar reações que poderiam acontecer em pH neutro,
mas levariam muito mais tempo. Essas reações podem
ser de lise do próprio fármaco (por exemplo, hidrólise)
ou de interação do fármaco com o excipiente (por
exemplo, uma esterificação entre um fármaco que é um
ácido carboxílico e um excipiente alcoólico). Daí a
necessidade de realizar essas condições tanto no
fármaco quanto no produto acabado.
A não realização de algumas condições no produto pode,
dessa forma, comprometer a análise crítica do perfil de
degradação descrita no art. 7º da resolução RDC n.º
58/2013, pois, não haverá uma avaliação ampla dos
fatores que podem interferir de alguma forma na
estabilidade do produto. Portanto, só se justifica não
testar em alguma daquelas condições especificadas no
art. 5º se às características inerentes à amostra não
permitirem, devendo a empresa, para esses casos,
justificar se aquela condição não avaliada pode ou não
interferir na estabilidade do produto.
O artº 5 traz um padrão para as principais condições de
degradação o que não necessariamente irá se aplicar a
todas as amostras, para tal é possível justificar conforme
previsto no parágrafo único. Lembramos que de acordo
com o inciso II do art. 4º da resolução RDC n.º 58/2013
a amostra pode ser a formulação, o placebo, o insumo(s)
farmacêutico(s) ativo(s) isolado(s) e associado(s) no
caso de associações em dose fixa.
16. É possível justificar os casos em que uma sequência de estudos
de stress não conduza uma degradação, ou seja, isto serve para
justificar?
Sim é possível justificar os casos em que em condições
extremas de estresse não há formação de produtos de
degradação. A justificativa para ausência de degradação será
avaliada pontualmente, será realizada uma análise critica do
racional do estudo, das condições empregadas na degradação
forçada e com base nisso a justificativa poderá ser acatada
desde que a documentação esteja completa e pertinente. Será
também feita uma comparação da condição mais severa
utilizada pela empresa com os endpoints comumente
mencionados na literatura científica, e caso haja discrepância,
a empresa poderá ser questionada.
17. Caso se encontre material bibliográfico que indique que o IFA é
estável e que não se degrada em algumas das formas de degradação
forçada, este tipo de material seria suficiente para justificativa?
A avaliação de formação de produtos de degradação não
é isolada, ou seja, não é aplicável apenas ao ativo. Dessa
maneira, deve-se considerar a formulação como um todo
e suas interações com o processo de fabricação.
Portanto, o material bibliográfico poderá ser considerado
a depender do racional científico para isentar o ativo
isoladamente, mas não para isentar o produto acabado,
pois, deve-se considerar o estresse do processo de
fabricação.
18. Sobre o parágrafo único do artigo 8º, no entendimento do setor,
independente da origem do fabricante, a estrutura química do IFA
permanece a mesma, portanto as possíveis rotas de degradação não
se alteram. É possível que materiais de diferentes fabricantes possam
apresentar diferenças no estado sólido (distribuição do tamanho de
partículas, alterações polimórficas e etc), embora essas diferenças
possam alterar a cinética de degradação, os possíveis produtos de
degradação necessariamente permanecem os mesmos visto que a
molécula é a mesma.
Usualmente o estudo de degradação forçada é realizado com a
amostra em solução e na presença de quantidades muito elevadas de
agentes estressantes, sendo estes os fatores determinantes no
comportamento de degradação do ativo farmacêutico.
Entendemos que diferenças de comportamento seriam devidamente
avaliadas nos testes exigidos pela legislação vigente para inclusão de
segundo fabricante (avaliação critica do perfil de impurezas e
estabilidade). Como a Anvisa entende este racional?
Fabricantes de fármaco diferentes podem apresentar diversas
impurezas diferentes, não somente aquelas que também são
consideradas substâncias relacionadas.
Por exemplo, metais de transição em concentração de partes
por bilhão (abaixo do usualmente testado) podem catalisar
reações que não seriam relevantes sem eles (como reações de
Fenton provocada por ferro e cobre, entre outros metais).
Cabe ressaltar também que nem todos os testes são feitos
com as amostras em solução. As degradações por calor e luz,
por exemplo, podem ser realizadas sem dissolver o produto.
Nesse caso, os solventes residuais diferentes poderiam
resultar em rotas de degradação diferentes.
Desta forma, entendemos que seja importante a realização de
estudos de degradação quando há alteração ou inclusão de
fabricante ou de rota de síntese de fármaco.
19. Relativo ao artigo 14º, o setor entende que precisa se adequar a
RDC 58/2013 apenas no momento da renovação de registro. Para
casos de alteração pós registro anteriores a data de renovação não é
necessária a apresentação de documentos que cumpram esta norma,
com exceção de alterações qualitativas de excipiente. Para adequação
na renovação de registro o setor regulado entende que pode
submeter os documentos descritos no checklist da petição de
alteração de método analítico da RDC 48/2009, juntamente com os
documentos previstos nesta norma. Como a Anvisa interpreta o
artigo?
No momento da renovação de registro, caso tenha sido
necessária a alteração na metodologia analítica a empresa
deverá protocolar Atualização de Especificações e Métodos
Analíticos. Nesses casos específicos a Anvisa autoriza a
implementação imediata, no entanto não impede a análise, a
qualquer tempo, da documentação exigida, quando a mesma
poderá ser deferida ou indeferida.
20. A partir do protocolo dos documentos na renovação, será
necessário aguardar a aprovação da Anvisa para implementação do
método no CQ?
Não, entendemos que essa é um ensaio crítico para
atestar a qualidade dos produtos, portanto, pode-se
implementar. Entretanto, a empresa deve protocolar o
assunto de atualização de especificações e métodos
analíticos atendendo a todos os ensaios exigidos pela
resolução RE n.º 48/2009.
21. Produtos de uso tópico não estão abrangidos por esta norma?
Como calcular os limites para produtos de uso tópico? Que dose
deveria ser considerada?
As informações contidas na tabela do art. 9º da resolução
RDC n.º 58/2013 é universal para todas as concentrações
e formas farmacêuticas, dessa forma, poderá ser
extrapolada para produtos tópicos. A dose máxima do
medicamento de uso tópico deverá ser definida
considerando
dose
máxima
diária,
concentração
necessária para cobrir a região afetada e duração do
tratamento. A empresa poderá apresentar o racional
adotado para estabelecer a dose máxima diária e poderá
se utilizar, também, de métodos amplamente divulgados
pela comunidade científica em artigos. A toxicidade de um
produto tópico deve ser avaliada também quanto à
presença de grupamentos genotóxicos do ativo e de suas
decomposições.
22. A ANVISA menciona um guia para a realização de testes de
segurança biológica para os casos em que a impureza/produto de
degradação encontra-se acima do limite de qualificação. Existe um
guia local para esses testes? Caso não haja guia local, qual seria a
recomendação da ANVISA de guia internacional a ser seguido?
Os testes toxicológicos utilizados para impurezas estão
descritos no Guia da ANVISA e seguem o racional
previsto internacionalmente,
Guideline FDA citado.
tal
como
descrito
no
23. Referente ao artigo 15º o setor solicita a reavaliação dos prazos
para início de vigência da norma.
Não cabe ao corpo técnico a alteração de prazo de
implementação de Normas.
24. Entendemos que o estudo de Equivalência Farmacêutica tem dois
principais objetivos, que são a avaliação comparativa do
medicamento teste e do medicamento referência e a avaliação do
cumprimento da especificação do produto.
Os medicamentos teste e referência podem conter excipientes
diferentes e portanto, o método de produtos de degradação
desenvolvido pela empresa muitas vezes pode não ser adequado para
a análise do medicamento referência, não atingindo o objetivo
comparativo.
Além disso, o estudo de Equivalência Farmacêutica é realizado, em
muitos casos, logo após a fabricação do lote. Neste momento a
empresa ainda não tem os resultados de estabilidade para definir a
especificação dos produtos de degradação para serem avaliados no
EQFAR. Como a Anvisa entende que a empresa deverá proceder?
Não é necessário realizar estudo de produtos de degradação
para fins de Equivalência Farmacêutica, salvo exceção quando
o ensaio estiver descrito na monografia do produto inscrita em
Compêndio Oficial.
25. Art. 11. Os limites de aceitação para cada produto de degradação
individual e o limite total de produtos de degradação deverão ser
incluídos nas especificações de liberação do medicamento e do estudo
de estabilidade.
Confirmar se a inclusão dos limites de aceitação dos produtos de
degradação no estudo de estabilidade seria quando do início de um
novo estudo ou se seria possível atualizar os testes em andamento e,
neste último caso, o produto já estaria considerado adequado à RDC
58/13.
Ou seja, a adequação à RDC 58/13 seria em um estudo de longa
duração para registros ou pós-registros, quando este estudo é
exigido, ou em um estudo de acompanhamento, caso o estudo de
longa duração já tiver sido concluído.
Estes estudos poderão conter a informação dos limites desde seu
início ou esta poderá ser incluída assim que determinada pela
empresa e apresentada nos respectivos estudos.
Neste caso, haverá um assunto de petição específico para este
protocolo?
Quanto a inclusão ou alteração dos limites aceitação dos
produtos de degradação nos estudos de estabilidade, o ideal é
que os estudos sejam iniciados já com limites prédeterminados e caso, durante ou o término do estudo de
estabilidade a empresa conclua que os limites iniciais não
foram adequados ao seu produto pode-se alterar esses limites
apresentado todas as informações necessárias para
comprovar a segurança da nova especificação. As atualizações
de especificações são regidas pela RDC n.º 48/2009 em seu
capítulo VIII resolução RDC n.º 48/2009.
Para estudos iniciados sem limites de aceitação para produtos
de degradação individual e total, no momento em que a
empresa descubra produtos de degradação durante os estudos
de degradação forçada, poderá acrescentar o ensaio ao estudo
de estabilidade em andamento com a metodologia aprovada.
Entretanto, caso o método não seja farmacopeico e não tenha
sido aprovado por essa Agência, a empresa deverá atender as
determinações da resolução RDC n.º 48/2009 – atentando
para as alterações paralelas.
Quanto à adequação à RDC 58/2013, na renovação de registro
para adequação à RDC 58/2013, a empresa sempre deve
apresentar estudos de estabilidade acelerado completo e de
longa duração em andamento com método indicativo de
estabilidade. Existem três situações possíveis de adequação à
RDC 58/2013:
A empresa já tem método comprovadamente indicativo de
estabilidade e seu produto já cumpre com a RDC 58 (ou seja,
as impurezas desconhecidas estão todas abaixo do limite e
identificação e as conhecidas abaixo do de qualificação, ou se
estão acima já foram quaçificadas): neste caso, a empresa
deve enviar na adequação estudos de estabilidade em
andamento ou concluídos (mesmo que realizados antes da
publicação da RDC 58, mas desde que cumpram com seus
requisitos) e as provas de que o método é indicativo de
estabilidade (incluindo estudo de perfil de degradação);
A empresa já tem método comprovadamente indicativo de
estabilidade, mas seu produto não cumpre com a RDC 58:
neste caso, a empresa deve enviar na adequação os estudos
de estabilidade, as provas de que o método é indicativo de
estabilidade (incluindo estudo de perfil de degradação) e os
dados de identificação/qualificação que se fizerem
necessários. Alternativamente, a empresa pode realizar
alterações pós-registro (p. ex. excipientes) para manter os
produtos de degradação abaixo dos níveis de identificação ou
qualificação. Neste caso, a empresa deve protocolar as
alterações pós-registro conforme RDC 48/2009, com os
resultados de estabilidade incluindo produtos de degradação
por método indicativo de estabilidade;
A empresa não tem método comprovadamente indicativo de
estabilidade e não tem como saber se seu produto cumpre a
RDC 58: a empresa deve desenvolver novo método indicativo
de estabilidade e iniciar novos estudos de estabilidade
aplicando o método desenvolvido. A empresa pode realizar a
análise de lotes mais antigos ou se utilizar de lotes que se
encontram em estabilidade de acompanhamento para verificar
se o produto cumpre ou não os requisitos da RDC 58. Caso o
produto não cumpra, a empresa deve proceder à
identificação/qualificação ou a uma reformulação, conforme
item 2. Neste caso, a empresa não precisa aguardar até o
momento da renovação de registro para protocolar a alteração
do método ou alterações pós-registro que se façam
necessárias. Então, na renovação de registro, a empresa
deverá apresentar estudos de estabilidade acelerados
concluídos e de longa duração em andamento com método
indicativo de estabilidade e com limites de acordo com a RDC
58.
26. Art. 14. Os medicamentos já registrados devem se adequar na
primeira renovação de registro protocolada a partir da vigência dessa
resolução.
Comentários sobre Renovação de Registro:
Considerando que a apresentação de metodologia analítica sem
aprovação ou sem peticionamento até o momento do protocolo da
renovação é reprovada, conforme Orientação de Serviço 0413/GGMED/ANVISA, item II Da Renovação de Registro de
Medicamento, devemos entender que a atualização de metodologia
será considerada de implementação imediata após protocolo da
referida petição de pós-registro?
Sim, a utilização de metodologia analítica indicativa de
estabilidade é de implementação imediata, pois, entendemos
que os ensaios que utilizam metodologia analítica indicativa
de estabilidade são ensaios críticos para atestar a qualidade
dos produtos. Entretanto, a empresa deve protocolar o
assunto de atualização de especificações e métodos analíticos
atendendo a todos os ensaios exigidos pela resolução RE n.º
48/2009. Essas petições serão avaliadas conjuntamente com a
Renovação de Registro e caso verificadas falhas na
documentação esta petição poderá ser indeferida.
27. A documentação referente à metodologia/especificação de
produtos de degradação, além do protocolo do pós-registro, deverá
também ser apresentada na Renovação?
Sim, deve-se peticionar o assunto específico atendendo as
determinações da resolução RDC n.º 48/2009 – atentando
para as alterações paralelas. Essas petições serão avaliadas
conjuntamente com a Renovação de Registro. Lembramos que
na renovação de registro é necessário apresentar o relatório
de controle de qualidade do produto atualizado.
28. Será necessário apresentar estudo de estabilidade na renovação
de registro, considerando o disposto no Art. 11 desta
regulamentação?
Renovações de registro protocoladas após a efetivação da RDC
58/2013 (DEZ/2015), devem apresentar estudo de
estabilidade acelerado completo acompanhado do estudo de
longa duração em andamento, aceitaremos os resultados de
um lote acompanhado do protocolo de 2 novos lotes cuja
conclusão deve constar em HMP. A empresa deve utilizar
metodologia analítica indicativa de estabilidade, tal
metodologia deverá ser validada de acordo com o previsto na
resolução RE 899/2003.
29. Caso seja necessário apresentar o estudo de estabilidade na
renovação de registro, o estudo realizado (longa ou
acompanhamento) em 1 lote do medicamento será suficiente?
Não, será necessários três lotes para condução dos estudos de
estabilidade, entretanto, deve-se apresentar na renovação de
registro no mínimo 1 lote cujo o estudo de estabilidade
acelerado já esteja concluído e o de longa duração em
andamento. Para os outros dois lotes as informações devem
constar no HMP.
30. O prazo de validade do produto (24, 36 meses ou mais) será
mantido, independente dos dados submetidos no estudo estabilidade
de longa ou acompanhamento?
Obs.: é importante a clareza de informações no que se refere aos
documentos que deverão ser apresentados e em que
momento/sequencia para evitar risco de indeferimentos.
Caso não haja alteração pós-registro que invalide os estudos
de estabilidade anteriores (p. ex. alteração de excipientes) e
não haja nenhum indício nos novos estudos em andamento
que justifiquem uma redução no prazo de validade, o prazo de
validade do produto permanecerá o já registrado baseado nos
estudos já apresentados à Agência. No protocolo do estudo de
estabilidade a empresa deve informar o prazo de validade do
produto. No relatório deve constar um análise crítica dos
resultados já obtidos de forma a subsidiar o prazo de validade
proposto/registrado.
Lembramos que é obrigação da empresa informar
imediatamente à Agência e tomar todas as medidas
pertinentes caso observados resultados fora de especificação.
31. No caso de um produto de linha, os pontos identificados abaixo
seriam suficientes para se justificar um limite de impureza acima do
especificado?
- produto registrado há décadas e presentes no mercado;
- não observação/detecção de impurezas que tenham
ultrapassado o limite de qualificação;
- dados de farmacovigilância, sem relatos;
- dados de reclamações de mercado sem relevância;
- inexistência de registro de impurezas dos fármacos em
compêndios nacionais ou internacionais;
De acordo com o art. 10 da resolução RDC n.º 58/2013,
um limite de impureza em nível de qualificação será
considerado qualificado quando atender ao menos uma
das seguintes condições: o produto de degradação for um
metabólito significativo encontrado durante estudos em
humanos ou animais ou, a quantidade observada e o
limite de aceitação proposto de um produto de
degradação estiverem adequadamente justificados em
literatura científica ou compêndios oficiais, ou a
quantidade observada e o limite de aceitação proposto
para um produto de degradação não exceder o limite
adequado observado em estudos de toxicidade. Dessa
maneira,
a
apresentação
de
outros
dados
será
complementar a aquelas solicitadas no art. 10 da
resolução RDC n.º 58/2013.
32. O requerimento de que Os limites de aceitação para cada produto
de degradação individual e o limite total de produtos de degradação
deverão ser incluídos nas especificações de liberação do medicamento
e do estudo de estabilidade é aplicável somente para o importador?
Ou para fabricante e importador?
De acordo com o parágrafo único do art. 11 da resolução
RDC n.º 58/2013, o produto de degradação que superar
o limite de notificação deverá ser incluído nas
especificações de liberação do medicamento e do estudo
de estabilidade. Assim, os ensaios e especificações de
produtos de degradação para liberação de lotes devem
ser aplicados pelo fabricante do produto e pelo
importador, pois, refere-se a ensaio de controle de
qualidade. Entretanto, o ensaio/especificações de
produtos de degradação para fins de estudo de
estabilidade devem ser realizados pelo executor do
estudo fabricante ou importador.
33. Confirmar o entendimento de que os protocolos de renovação de
registro protocolados até novembro 2015 não serão analisados à luz
da RDC nº 58.
- por exemplo, se a empresa protocolar uma renovação em
05/10/15, cujos 6 meses antes do vencimento do registro que
ocorrerá em 05/01/16, esta renovação não será analisada sob a luz
da RDC 58/13?
O art. 15 da resolução RDC n.º 58/2013 é bastante claro
quando diz que aquela Resolução entra em vigor 2 (dois)
anos após sua publicação. A resolução RDC n.º 58 foi
publicada no D.O.U em 23/12/2013, portanto, entrará em
vigor a partir do dia 22/12/2015. Dessa maneira petições
protocoladas até 22/12/2015 não são obrigadas a
notificarem, identificarem e qualificarem produtos de
degradação e/ou apresentar a análise crítica do perfil de
impurezas, conforme o modelo da resolução RDC n.º
58/2013.
Entretanto, anteriormente, a resolução RDC n.º 58/2013
existem duas legislações que tratam de maneira
abrangente os assuntos de estudo de estresse e produtos
de degradação: a resolução RE n.º 899/2003 e a
resolução RE n.º 01/2005. A resolução RE n.º 899/2003
em seus subitens 2.1.2 e 2.1.3 solicita a realização de
estudos de estresse para a verificação do parâmetro
especificidade da validação:
2.1.2. Para análise quantitativa (teor) e análise de
impurezas, a especificidade pode ser
determinadapela comparação dos resultados
obtidos de amostras (fármaco ou medicamento)
contaminadas comquantidades apropriadas de
impurezas ou excipientes e amostras não
contaminadas, para demonstrar queo resultado do
teste não é afetado por esses materiais. Quando a
impureza ou o padrão do produto dedegradação não
estiverem disponíveis, pode-se comparar os
resultados do teste das amostras
contendoimpurezas ou produtos de degradação com
os resultados de um segundo procedimento bem
caracterizado(por exemplo metodologia
farmacopéica ou outro procedimento validado).
Estas comparações devemincluir amostras
armazenadas sob condições de estresse (por ex.
luz, calor umidade, hidrólise ácida/básica,
oxidação).
2.1.3. Em métodos cromatográficos, deve-se tomar
as precauções necessárias para garantir a pureza
dospicos cromatográficos. A utilização de testes de
pureza de pico (por exemplo, com auxilio de
detectorde arranjo de fotodiodos ou espectrometria
de massas) são interessantes para demonstrar que
o picocromatográfico é atribuído a um só
componente.
Essa Resolução específica continua em vigor e, por isso,
as empresas têm e podem continuar recebendo
exigências quanto a estudo de estresse e pureza de pico
para fins exclusivo de validação da metodologia analítica.
Esclarecemos que em relação ao objetivo do estudo de
estresse, a resolução RDC n.º 58/2013 difere da
resolução RE n.º 899/2003, pois, seu objetivo é
introduzir o conceito de perfil de impureza, ou seja, a
avaliação crítica dos dados do estudo de estresse e sua
interpolação com os estudos de estabilidade. Ressaltamos
que esse documento não poderá ser solicitado até a
vigência da resolução RDC n.º 58/2013.
Da mesma maneira, o objetivo da resolução RDC n.º
58/2013 difere do objetivo da resolução RE n.º 01/2005.
A resolução RE n.º 01/2005 em seu subitem 2.9 solicita a
quantificação de produtos de degradação e sua
metodologia analítica:
2.9. Todo relatório de estudo de estabilidade,
independente da forma farmacêutica, deve
apresentaras seguintes informações ou justificativa
técnica de ausência:
(...)
 Quantificação de produtos de degradação e
método analítico correspondente
Essa quantificação não necessita de notificar, identificar
ou qualificar os produtos de degradação conforme
determina a resolução RDC n.º 58/2013. A resolução RE
n.º 01/2005 está em vigor e, por isso, estão sendo feitas
e podem continuar sendo feito exigências quanto a
quantificação de produtos de degradação. Entretanto, a
resolução RDC n.º 58/2013 introduziu o conceito de
notificação, identificação e qualificação para esses
produtos de degradação que vem sendo quantificados;
são documentos relativos a esses conceitos que só
poderão ser cobrados por essa Agência na vigência da
resolução RDC n.º 58/2013.
34. Este artigo não descreve explicitamente quando houver um pósregistro após a vigência da norma e antes da renovação do registro.
Neste sentido, a documentação descrita nesta norma já deverá ser
apresentada? Quais são os documentos a serem apresentados. O
ideal é que seja por meio de implementação imediata.
Considerando os casos de alterações pós-registro para atendimento
da RDC 58, como por exemplo, alteração de rota de síntese ou
inclusão de novo fabricante, qual seria o procedimento junto a
ANVISA considerando que o prazo é de 2 anos para vigência?
Entendemos que deveria haver um procedimento simplificado para
tais casos, até mesmo de implementação imediata como sugerido,
uma vez que se trata de uma melhoria para o produto.
O art. 13 a resolução RDC n.º 58/2013 determina que:
O disposto nesta Resolução se aplica aos registros
de medicamentos ou inclusão de nova concentração
ou nova forma farmacêutica bem como à renovação
de registro e às alterações pós-registro de
medicamentos.
Ainda, o art. 15 da resolução RDC n.º 58/2013 é bastante
claro quando diz que aquela Resolução entra em vigor 2
(dois) anos após sua publicação. A resolução RDC n.º 58
foi publicada no D.O.U em 23/12/2013, portanto, entrará
em vigor a partir do dia 22/12/2015. Dessa maneira
petições protocoladas até 22/12/2015 não são obrigadas
a notificarem, identificarem e qualificarem produtos de
degradação e/ou apresentar a análise crítica do perfil de
impurezas, conforme o modelo da resolução RDC n.º
58/2013.
Portanto, a partir de 22/12/2015 petições pós-registro
como alteração de rota de síntese ou inclusão de novo
fabricante devem conter os documentos solicitados na
resolução RDC n.º 58/2013.