Perdas fetais de repetição:
Abordagem clínica e
terapêutica
Ricardo Barini
Disciplina de Obstetrícia
Ambulatório de Aborto Recorrente
Reprodução Humana
CAISM/DTG/FCM/UNICAMP
II Simpósio de Medicina Fetal e Gestação de Alto
Risco da Maternidade Albert Einstein - 2006
Frequência das alterações associadas a
perdas gestacionais:o passado
%
40,00
35,00
30,00
25,00
20,00
15,00
10,00
5,00
0,00
Genético
Hormonal
Uterino
Multifatorial
Indeterminado
Coulan, 1992
Fatores etiológicos associados
aos aborto recorrente
• Genético
• Uterino
• Hormonal
• Imunológico
• Trombofilia
adquirida e
hereditária
Genético
• Cariótipo de sangue periférico do casal com
bandas
• Translocações equilibradas
• Frequência na população: 4%
• Aconselhamento: risco de 13 a 17% de
perdas (menor que o risco teórico esperado)
Fator hormonal:
fase lútea deficiente
• Diagnóstico:
– dosagem hormonal seriada 2a
fase do ciclo
– biópsia de endométrio
– afastar hiperprolactinemia
• Freqüência: 23% das pacientes
Fator hormonal:
fase lútea deficiente
• Tratamento
• Indução de ovulação
• (Cictrato de clomifeno ou gonadotrofinas)
• Reposição
–
–
–
–
–
progesterona natural ou dehidrogesterona
Início: segunda fase fase do ciclo
100 mg / dia pg natural 10 mg / dia dehidro
Dobrar a dose com ßHCG +, manter até 16 - 20 sem
HCG na segunda fase do ciclo (?)
• Tratar hiperprolactinemia se necessário
(bromoergocriptinia ou carbergolina)
Efeito protetor imunológico
induzido pela progesterona
• “The impact of dydrogesterone
supplementation on hormonal profile and
progesterone-induced blocking factor
concentrations in womam with threatened
abortion” Kalinka & Szekeres-Bartho
• AJRI 2005;53: 166-171
– Grupo tratado induz
PIBF
– Mesma evolução que grupo controle normal
Alterações imunológicas em
aborto recorrente
• Ausência de reconhecimento imune e
produção de anticorpos bloqueadores
• Identificação de auto anticorpos com
ou sem a presença de doença auto
imune ativa
• Trombofilia hereditária e adquirida
• Hiperatividade das células NK
Grupo 1:Ausência de
anticorpos bloqueadores
• Gravidez normal
reconhecimento
imunológico e produção de anticorpos
anti-HLA-G. (Suciu-Foca, 1987)
• Casal compartilha antígenos HLA em
excesso (HLA DQ ) (Beer et al, 1983)
• Ausência de produção de anticorpos antiHLA-G (Kwak et al, 1994)
• Resposta imune
Th1(Beer, 1992)
Consequências da interação
inadequada HLA-G feto/mãe




Interpretação da gravidez como algo
próprio e anormal
Produção de linfocinas Th1- estímulo NK
Início de reações de auto imunidade
Agressão imune à unidade fetoplacentárea
morte fetal
Identificação das pacientes do
Grupo 1
• Tipagem HLA DQ alfa ( DNA)
• Prova cruzada ou crossmatch
• RESULTADO: NEGATIVO
– técnicas
– microlinfocitotoxicidade (menor
sensiblidade, maior especificidade)
– citometria de fluxo (maior
sensibilidade e menor especificidade)
Terapêutica Grupo 1: imunização
com concentrado de leucócitos
• Separação do “buffy-coat” por
fracionamento em gradiente de
Ficoll-Histopaque
• Injeção intradérmica de duas
sessões com intervalo de 4 semanas
• Confirmação do efeito terapêutico
– crossmatch
• Indicação de reforço paterno e/ou
doador não aparentado
Resultados do Crossmatch (X-M)
antes e após imunização
Crossmatch antes do
tratamento ILP
Crossmatch depois do
tratamento ILP
negativo
positivo
positivo
N = 116
negativo
Barini et al, RBGO, 1998
Resultados do Crossmatch (X-M)
- segunda série de imunizações
Crossmatch após reforço
com ILP
negativo
Crossmatch após tratamento
ILP + Doador NA
positivo
negativo
N = 116
positivo
Barini et al, RBGO, 1998
Estudo randomizado duplo cego
com imunoterapia (ILP)
“Induction of MLR-Bf and protection of fetal loss: a current
double blind randomized trial of paternal lymphocyte
immunization for women with recurrent spontaneous
abortion”
Manoj Kumar Pandeya & Suraksha Agrawal
Molecular Medicine Program, Guggenheim -18, Mayo Clinic,
200, First Street, SW, Rochester, MN-55905, USA
Department of Medical Genetics, SGPGIMS, Lucknow, India
International Immunopharmacology 4 (2004) 289–298
"Estudo randomizado duplo cego com imunoterapia com linfócitos
paternos em cinco grupos de mulheres com aborto recorrente"
Pandeya & Agrawal
International Immunopharmacology 4 (2004) 289–298
Linfócitos
autólogos
28
linfócitos doador
não aparentado
31
linfócitos
paternos
32
solução
salina
19
sem
tratamento
14
gestções
confirmadas
12
gestações
confirmadas
19
gestações
confirmadas
25
gestações
confirmadas
8
gestações
confirmadas
9
nascidos
vivos
4
nascidos
vivos
6
nascidos
vivos
21
nascidos
vivos
2
nascidos
vivos
9
Taxa de
sucesso
33%
Taxa de
sucesso
31%
Taxa de
sucesso
84%
Taxa de
sucesso
25%
Taxa de
sucesso
44%
Evidência para não utilizar células
estocadas
Loss of Surface CD200 on Stored Allogeneic
Leukocytes may Impair Anti-abortive Effect
In Vivo
• Clark DA, Chaouat G. Loss of surface
CD200 on stored allogeneic leukocytes may
impair anti-abortive effect in vivo. AJRI
2005; 53:13–20
Grupo 2 : Auto imunidade
• Identificação de auto anticorpos com
ou sem doença auto imune
• Redução nas taxas de gravidez em
ciclos de reprodução assistida
• Associação com aborto recorrente
• Associação com hiperatividade NK
• Presente em 8% das pacientes com
aborto recorrente
Barini et al, RGO, 2000
Principais auto anticorpos
identificados no Grupo 2
•
•
•
•
•
Anti - DNA
Anti - ENA
Anti - histonas
Fator anti-núcleo
Anti preroxidade
tireoideana
• Anti tireoglobulina
Terapêutica para o Grupo 2
• AAS 81 mg a partir do dia 1 do ciclo
concepcional planejado
• Prednisona 5mg/d a partir do dia 16 do ciclo
concepcional planejado; 10mg/d a partir do
resultado do -HCG positivo até semana 24;
esquema de retirada lenta até semana 28
• Tratamento específico com doença auto
imune ativa
Grupo 3: Trombofilia adquirida
Síndrome antifosfolipídica
Conjunto de antecedentes clínicos,
obstétricos e detecção laboratorial
de anticorpos antifosfolipídicos.
• Primária ou secundária a doença
auto imune ou outras patologias
• Presente em 17% das pacientes
com aborto recorrente

Couto, Annichino-Bizzachi e Barini, 2005 SMJ
Anticorpos antifosfolipídicos
• Anticoagulante lúpico
• Anticardiolipina
Síndrome Antifosfolipídica Características obstétricas





Aborto recorrente
Óbito fetal
Restrição de crescimento
intraútero
Pré eclâmpsia precoce e severa
Trombocitopenia
Síndrome Antifosfolipídica Características clínicas





Trombofilia arterial e venosa
Doença valvular adquirida
Hipertensão pulmonar
Associação com doença auto
imune ativa
Associação com doenças
infecciosas (HIV)
Triplet, 1982
Fisiopatologia da SAF


Interação com endotélio, plaquetas
e trofoblasto - promove trombofilia
Impede a fusão do citotrofoblasto
na formação do sinciciotrofoblasto falência no desenvolvimento da
placenta
Trombofilia adquirida
P
C
R
P.
F.
• Fator V de Leiden
• Mutação G20210A do gene da protrombina
• Mutação C677T do gene da MTHFR
• Deficiência de proteína C
• Deficiência de proteína S
• Deficiência de Antitrombina III
Terapêutica para o Grupo 3
• AAS 81mg a partir do dia 1 do ciclo
concepcional planejado
• Heparina 5.000UI/d a partir do dia 16 do
ciclo concepcional planejado; 10.000UI/d
com resultado do -HCG positivo
• Anticoagulação terapêutica na presença de
fenômeno tromboembólico
Terapêutica alternativa para SAF +


IgGIV 400mg/kg/dia/3 dias/28 dias
(em média 20g por dia = R$ 3.000,00)
Heparina de baixo peso molecular



Enoxparina (20mg – 40 mg)
Fraxparina (0,3 ml – 0,6 ml)
Deltaparina (2500UI – 5000UI)
Resultado reprodutivo e período de
início da terapia - Grupo 2 e 3
% de partos
80
70
60
50
40
30
sem txt
txt pós
txt pré
20
10
0
Kwak et al, 1992 Am. J. Obstet. Gyncol.
Resultados reprodutivos pós
tratamento imunológico
Evolução
N
%
Aborto
22
19
Parto
94
81
Total
116
100
Barini et al, RBGO, 1998
Perdas fetais de repetição:
Abordagem clínica e terapêutica
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Grupo 4: hiperatividade das
células NK



Múltiplas alterações auto imunes em
mulheres com aborto recorrente ou
falhas em ciclos de reprodução assistida
Resposta endometrial inadequada à
estimulação hormonal
Resposta inflamatória intensa após
transferência de embriões ou concepção
espontânea
Identificação das pacientes do
Grupo 4




Sintomas clínicos durante gravidez
espontânea ou ciclo assistido
Testes de auto imunidade anormais
Imunofenótipo com níveis elevados de
células CD3-16+56+
Teste de atividade NK com
demonstração de hiper atividade
Teste da atividade NK
Iodeto de propidium
Células NK recuperados
do sangue periférico
Cultura de células de placenta
corados com ficoeritrina
Medida da % de apoptose celular =
/
Redução da proporção de
células NK/células de placenta
50:1
25:1
12,5:1
Com a redução das células NK espera-se
redução proporcional da porcentagem de apoptose
Exemplo de atividade NK
normal
50:1
13% de apoptose
25:1
6% de apoptose
12,5:1
3% de apoptose
Exemplo de atividade NK
anormal
50:1
23% de apoptose
25:1
19% de apoptose
12,5:1
15% de apoptose
Protocolo terapêutico para
hiperatividade de células NK
• Imunização com linfócitos paternos
• Imunoglobulina Humana Intravenosa
400 mg/K nos seguintes dias:
– sexto dia do ciclo concepcional planejado
– com resultado do -HCG positivo
– a cada três semanas até 12a semana de
amenorréia
Resultados terapêuticos Grupo 4
• 24 pacientes com teste de atividade NK
• 18 com teste anormal e 6 normais
• 12/18 receberam IGGIV + LIT
 gravidez a termo no primeiro ciclo
concepcional
• 6 não receberam IGGIV
 nenhuma gravidez neste grupo
Perdas fetais de repetição:
Abordagem clínica e terapêutica
II Simpósio de Medicina Fetal e Gestação de
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