UNIFESP
ESTUDO DE POLIMORFISMOS EM GENES
RESPONSÁVEIS PELA BIOSSÍNTESE, AÇÃO E
METABOLIZAÇÃO DE ESTERÓIDES SEXUAIS EM
AFECÇÕES GINECOLÓGICAS ESTROGÊNIO
DEPENDENTES E NO CLIMATÉRIO
Temático – 03/04533-1
Análise de Polimorfismos em Mulheres submetidas a
Terapia Substitutiva com Estrogênios
Receptor de Estrogênio  - 4 SNPs
Receptor de Progesterona - PROGINS
Genes associados à
resposta óssea
Receptor de Vitamina D – 1SNP
Colágeno Tipo 1 A1 – 1SNP
Osteocalcina - 1SNP
Lipase Hepática - 1SNP
Genes associados
aos níveis
hormonais
 CYP17
 CYP 1A1
 COMT
 GSTM1
Biossíntese e
Metabolização de
Estrogênios
GENES DE DETOXIFICAÇÃO DE FASE I
FAMÍLIA CYP

Superfamília de genes do citocromo
P450
Biossíntese e metabolização de drogas,
carcinógenos/mutágenos químicos
(xenobióticos), hormônios esteróides, etc.


CYP17  8 éxons que codifica enzima
que atua na síntese do estradiol
12th World Congress on Menopause – Madrid / Spain
May 19 a 23 de 2008
Primeiro premio - The Robert Greenblatt Prize - Basic Science
INTRODUÇÃO
Durante o período do climatério as mulheres apresentam
um decréscimo progressivo nos níveis de estrogênio
Sintomas e sinais podem surgir em associação e
intensidade variável
Estas manifestações podem ser divididas em :
Neurogênicas
Ondas de calor
Sudorese
Palpitação
Cefaléias
Tonturas
Parestesias
Ansiedade
Depressão
Psicogênicas Insônia
Fadiga
Alterações da libido
Perda de memória
INTRODUÇÃO
As ondas de calor ou fogachos normalmente são os
primeiros sintomas do climatério
Não persistem na pós-menopausa quando os níveis de
estrogênio circulantes são bem baixos
O CYP 17 produz uma enzima que atua exatamente
na via de biossíntese dos estrogênios os quais nesse
período passam a ser sintetizados pelos tecidos
periféricos
INTRODUÇÃO
BIOSSÍNTESE DOS ESTROGÊNIOS E CYP 17
PREGNENOLONA
PROGESTERONA
CYP17
17-hidroxipregnenolona
17-hidroxiprogesterona
CYP17
dehidroepiandrosterona
androstenediona
estrona
testosterona
ESTRADIOL
INTRODUÇÃO

POLIMORFISMO DO CYP17
T - C  posição -34 pb da região 5´ próximo ao ponto
de início da transcrição
Promotor adicional SP1 CCACC box
Alelo mutante (A2)
Aumento da atividade enzimática
Aumento da disponibilidade de estrogênios
 RISCO DE DOENÇAS ESTROGÊNIO-DEPENDENTES
OBJETIVO
 Investigar a associação entre o polimorfismo no
gene CYP17 e os fogachos em mulheres na pósmenopausa
CASUÍSTICA E MÉTODOS
93 mulheres na pós-menopausa
Idade – 52.6 ± 4.7 anos
Mulheres com fogachos
36 (38.7%) - leve
25 (26.9%) - moderado
32 (34.4%) - grave
Critérios de exclusão:
história de câncer de mama ou câncer de endométrio,
trombose, hipertensão não controlada, doenças cardíacas
congênitas, IMC, diabetes, ou doença renal ou de tiróide
CASUÍSTICA E MÉTODOS

Coleta de sangue periférico

Extração de DNA segundo protocolo Kit GFX®
Amersham Pharmacia Biotech

Reação em Cadeia da Polimerase – PCR

PCR – RFLP (Restriction
Polimorphism) para CYP17
Fragment
 Enzima Msp A1I – New England Bio Labs
Length
CASUÍSTICA E MÉTODOS
CYP17
419 pb
295 pb
124 pb
A2/A2
A1/A1
A1/A2
RESULTADOS
 A análise dos fogachos, classificados pelo Índice
Menopausal de Kupperman, e o polimorfismo do CYP 17
não
apresentou
significância
estatística
quando
comparamos os genótipos (p = 0.58) e também os alelos
(p = 0.67)
CONCLUSÕES
 Este estudo sugere que o polimorfismo no gene
CYP17 (C→T) na região 5´UTR não tem associação
significativa como o aumento dos fogachos. Por outro
lado a ausência de significância estatística possa ser
explicada em parte pela limitação do tamanho amostral
analisado
 Possivelmente outros polimorfismos em genes na via
estrogênica possam ser mais determinantes para os
níveis hormonais.
OUTROS TRABALHOS REALIZADOS
Publicados
PERÍODO 2008 E 2009
Trabalhos Apresentados em Congresso
2009
Ultimo Artigo Enviado para Publicação
PRÓXIMO TRABALHO
2010 - 2014
Identificação de microRNAs diferencialmente expressos
em Endometriose, Miomatose Uterina e Câncer de
Endométrio Tipo I
Pós-doutoranda responsável: Profa. Dra. Cristina Valletta de Carvalho
OBRIGADA!
Contato: [email protected]
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