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www.revistaonco.com.br
Abril/Maio 2011
Ano 1 • nº 5
Oncologia para todas as especialidades
Entrevista
Uma conversa com
Luiz Antonio Santini,
diretor-geral do INCA
Cabeça
e pescoço
Neoplasia localmente
avançada de laringe na
era da preservação de órgão
Cuidados
paliativos
O desafio do controle
de sintomas em
pacientes oncológicos
Pesquisa
clínica
Uma radiografia completa dos
estudos clínicos no Brasil
emergências oncológicas | ginecologia | curtas | calendário
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sumário
entrevista
6
Luiz Antonio Santini, diretor-geral do INCA, fala sobre
câncer no Brasil, novo governo e planos para o futuro
capa
14
Pesquisa clínica
Uma radiografia completa dos estudos clínicos no Brasil
emergências oncológicas
18
Manuseio de complicações hemorrágicas adquiridas
no tratamento do paciente oncológico
Alexandre Mello de Azevedo, Simone Maradei, Isabela
Gonçalves Antunes Pereira, Marcia Trindade Schramm,
Leonardo Javier Arcuri e Daniel Tabak
cabeça e pescoço
28
Neoplasia localmente avançada de laringe na era
da preservação de órgão: qual a melhor estratégia terapêutica?
Genival Barbosa de Carvalho, Laura Mannarini
e Luiz Paulo Kowalski
ginecologia
36
Vacinas contra HPV
Fabio Laginha
cuidados paliativos
40
Controle de sintomas em pacientes oncológicos: eterno desafio
Ana Lucia Coradazzi e Juliana dos Santos de Oliveira
do bem
45
Redes sociais: Facebook, Twitter e outras ferramentas
se tornam aliadas na luta contra o câncer
curtas
48
Notícias da indústria, iniciativas, parcerias:
um giro pelo mundo da oncologia
calendário
50
Programe-se: eventos e congressos para anotar na agenda
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Conselho
editorial
Editor clínico:
Sergio D. Simon
I – Cancerologia clínica
Oncologia clínica:
André Moraes (SP)
Anelisa Coutinho (BA)
Auro Del Giglio (SP)
Carlos Sampaio (BA)
Claudio Petrilli (SP)
Clarissa Mathias (BA)
Daniel Herchenhorn (RJ)
Fernando Medina (SP)
Gothardo Lima (CE)
Igor Morbeck (DF)
João Nunes (SP)
José Bines (RJ)
Karla Emerenciano (RN)
Marcelo Aisen (SP)
Marcelo Collaço Paulo (SC)
Maria de Fátima Dias Gaui (RJ)
Nise Yamaguchi (SP)
Oren Smaletz (SP)
Paulo Marcelo Gehm Hoff (SP)
Roberto Gil (RJ)
Sebastião Cabral Filho (MG)
Sérgio Azevedo (RS)
Sergio Lago (RS)
Onco-hematologia:
Carlos Chiattone (SP)
Carmino de Souza (SP)
Daniel Tabak (RJ)
Jane Dobbin (RJ)
Nelson Spector (RJ)
Vânia Hungria (SP)
Transplante de medula:
Jairo Sobrinho (SP)
Luis Fernando Bouzas (RJ)
Nelson Hamerschlak (SP)
Yana Novis (SP)
II – Biologia molecular
Ada Alves (RJ)
André Vettore (SP)
Carlos Gil (RJ)
Helenice Gobbi (MG)
José Cláudio Casali (RJ)
Luísa Lina Villa (SP)
Maria Isabel Achatz (SP)
III – Cancerologia
cirúrgica
Neurologia:
Manoel Jacobsen Teixeira (SP)
Marcos Stavale (SP)
Cabeça e pescoço:
Luis Paulo Kowalski (SP)
Vergilius Araújo (SP)
Tórax:
Angelo Fernandez (SP)
Riad Naim Younes (SP)
Abdômen:
José Jukemura (SP)
Laercio Gomes Lourenço (SP)
Marcos Moraes (RJ)
Paulo Herman (SP)
Mama:
Alfredo Barros (SP)
Antonio Frasson (SP)
Carlos Alberto Ruiz (SP)
Maira Caleffi (RS)
Urologia:
Ademar Lopes (SP)
Antônio Carlos L. Pompeu (SP)
Miguel Srougi (SP)
Ginecologia:
Jorge Saad Souen (SP)
Sérgio Mancini Nicolau (SP)
Sophie Derchain (SP)
Tecido osteoconjuntivo:
Olavo Pires de Camargo (SP)
Reynaldo J. Garcia Filho (SP)
IV – Radioterapia
Ludmila Siqueira (MG)
Paulo Novaes (SP)
Robson Ferrigno (SP)
Rodrigo Hanriot (SP)
Wladimir Nadalin (SP)
V – Cuidados paliativos
e dor
Ana Claudia Arantes (SP)
Claudia Naylor Lisboa (RJ)
Fabíola Minson (SP)
João Marcos Rizzo (RS)
Ricardo Caponero (SP)
Ano 1 • número 5
abril/maio 2011
Editorial Lilian Liang
lilian@iasoeditora.com.br
Comercial Simone Simon
simone@iasoeditora.com.br
Direção de arte Luciana Cury
luciana@iasoeditora.com.br
Revisão Patrícia Villas Bôas Cueva
Impressão: Ipsis Gráfica e Editora
Tiragem: 10 mil exemplares
ISSN: 2179-0930
Jornalista responsável: Lilian Liang (MTb 26.817)
Colaboraram nesta edição: Alexandre Mello
de Azevedo, Ana Lucia Coradazzi, Bartira Betini,
Daniel Tabak, Fabio Laginha, Genival Barbosa
de Carvalho, Isabela Gonçalves Antunes Pereira,
Juliana dos Santos de Oliveira, Laura Mannarini,
Leonardo Javier Arcuri, Luiz Paulo Kowalski, Marcia
Trindade Schramm, Sérgio Vieira, Simone Maradei
Errata: Na Onco& ed.4, o nome de um dos autores
do artigo “Câncer e Trombose” foi grafado de maneira
errada. O correto é Luiz Gustavo Torres. Seu e-mail
de contato é torres.luizgustavo@gmail.com
4
abril/maio 2011 Onco&
A revista Onco& – Oncologia para todas as especialidades, uma
publicação da Iaso Editora, especializada em comunicação médica,
traz informações sobre oncologia a profissionais de todas as
especialidades médicas. De circulação bimestral, tem distribuição
nacional e gratuita por todo o território nacional. A reprodução
do conteúdo da revista é permitida desde que citada a fonte.
Rua João Álvares Soares, 1223
Campo Belo – 04609-002 – São Paulo – SP
(11) 2478-6985 (redação) (21) 3798-1437 (comercial)
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Potencial e oportunidades
U
m estudo publicado em fevereiro no Journal of the National Cancer Institute revelou
que os médicos podem ser a razão por
trás da baixa participação de pacientes em estudos
clínicos nos EUA. Segundo a autora, Carrie
Klabunde, apenas 56,7% dos 1.533 médicos entrevistados relataram ter encaminhado pelo menos
um paciente para algum estudo clínico de câncer
no ano anterior. Área de atuação, associação a um
centro oncológico e falta de informação sobre
pesquisas clínicas foram apontados como algumas
causas para essas taxas.
Mesmo assim, os EUA ocupam o primeiro lugar
no ranking de países com maior número de estudos
clínicos aprovados no mundo. Segundo dados do
National Institutes of Health e da Federación Latinoamericana de la Industria Farmacéutica, há
215.934 ensaios clínicos em andamento no país, o
que corresponde a dois terços de todos os estudos
realizados mundialmente.
O Brasil ocupa uma tímida 17a posição nesse
ranking, com apenas 1.928 estudos em andamento.
Embora tenha sido observado um impulso na área
a partir de 1996, com a aprovação da Lei das
Patentes e a definição da regulamentação ética da
pesquisa de novos medicamentos em seres humanos, o Brasil ainda se desenvolve a passos lentos
em pesquisa clínica. De 2006 a 2009, o gigante sulamericano se manteve com índices estagnados, enquanto países como Coreia do Sul, Índia e China
aumentaram sua participação a olhos vistos em estudos clínicos no mundo.
Um relatório da Associação da Indústria Farmacêutica de Pesquisa, instituição que congrega as indústrias farmacêuticas no Brasil, resume a situação
de maneira precisa: “O Brasil tem enorme potencial,
mas perde inúmeras oportunidades”.
A pesquisa clínica é um dos pilares para o desenvolvimento em saúde num país. Novas drogas
e tecnologias dependem de um ambiente vibrante,
robusto e ágil, com investimentos maciços, centros
de pesquisa de ponta, cientistas qualificados,
grandes hospitais de referência. E, embora o Brasil
conte com todos esses ingredientes, acaba esbarrando na burocracia e no labirinto regulatório. O
tempo de aprovação de pesquisas clínicas é um
bom indicador da dimensão do problema: enquanto nos EUA, na França e no Canadá essa aprovação
não leva mais de quatro meses, no Brasil contemplamos uma espera de 10 a 14 meses.
As consequências dessa lentidão se traduzem
em números assustadores. Estimativas da Associação Brasileira de Organizações Representativas de
Pesquisa Clínica destacam que, por causa de oportunidades perdidas, o Brasil deixou de receber investimentos no valor de US$ 200 milhões nos
últimos seis meses, embora conte com uma estrutura pronta para ser utilizada, que contabiliza mais
de 300 mil médicos ativos e mais de 600 comitês
de ética em pesquisa instalados.
Nesta edição de Onco& – Oncologia para todas as
especialidades, abordamos a questão no âmbito da
oncologia. Queremos expor os problemas, pensar
em soluções e estimular o debate, porque acreditamos que é através de discussões honestas e éticas
que se provocam as mudanças. Ganham o país, a
medicina e, principalmente, o paciente de câncer.
Boa leitura!
Lilian Liang
* Jornalista especializada na
cobertura de saúde, é editora da
Onco& – Oncologia para todas
as especialidades
Contato: lilian@iasoeditora.com.br
Onco& abril/maio 2011
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entrevista
De olho no futuro
Há 73 anos o INCA acompanha a evolução da doença no Brasil.
Conheça um pouco de sua trajetória e veja como ele vem se
adaptando à nova realidade da doença
Por Lilian Liang
Divulgação
C
* Diretor-geral do Instituto
Nacional de Câncer (INCA)
abril/maio 2011 Onco&
LUIZ AN-
SANTINI, DIRETOR-GERAL DO INSTITUTO
NACIONAL DE CÂNCER (INCA) JÁ TINHA UMA
certa familiaridade com o câncer, mas nunca havia
sonhado se tornar um dia o cabeça da instituição
responsável pelo combate à doença no país. Em
2005, no entanto, suas incursões pelos caminhos
da gestão de saúde pública culminaram com sua
nomeação como diretor-geral do INCA, ocupando
a cadeira que antes pertencia a José Gomes Temporão, então recém-eleito ministro da Saúde.
Num país que só no ano passado registrou
500 mil casos novos de câncer, estar à frente de uma
instituição cuja principal missão é assistir a prevenção e o controle da doença pode ser uma tarefa
assustadora. Santini, porém, não se intimidou. Arregaçou as mangas e acrescentou às suas responsabilidades como coordenador de planejamento
estratégico, que desempenhava desde 2003, a supervisão de uma estrutura que atende 1,3 mil pacientes e realiza cerca de 700 cirurgias por mês.
No ano de sua posse, Santini viu uma nova
Política Nacional de Atenção Oncológica tomar
corpo. O câncer deixava de ser apenas sinônimo de
alta complexidade para ser encarado como um
problema de saúde pública. Esse foi o impulso para
o desenvolvimento de outras iniciativas, como a
Rede de Atenção Oncológica e o programa de Expansão da Assistência Oncológica, cujo objetivo é
expandir o modelo da assistência oncológica integral através da criação de Centros de Alta Complexidade em Oncologia (CACON).
O novo governo já deu sinais de que o câncer
está na agenda do dia. No final de março, a presidente Dilma Rousseff lançou em Manaus um plano
de ação com o objetivo de fortalecer o Programa
Nacional de Controle do Câncer do Colo do Útero
TONIO
Luiz Antonio Santini
6
IRURGIÃO TORÁCICO DE FORMAÇÃO,
e de Mama. Para implementar as ações, o governo
federal investirá R$ 1,25 bilhão.
Santini, que vem participando de todas essas mudanças, orgulha-se do presente mas não se detém
nele. Pensa no futuro. Pensa no novo prédio do
INCA, que ocupará uma área de cerca de 90 mil metros quadrados – três vezes maior do que a do atual
prédio-sede – e poderá atender num só local os quase
10 mil pacientes do instituto. Pensa na necessidade
de investimento em pesquisas clínicas. Pensa na formação de médicos mais envolvidos com a oncologia.
E pensa nos próximos 70 anos, que parecem muito
tempo mas que dão a ele a motivação para olhar para
a frente e trabalhar. A seguir, trechos da entrevista.
Onco& Hoje o câncer é visto como um problema
de saúde pública, tanto por parte da população
como dos médicos. Como o INCA está encarando
essa mudança?
LAS Essa percepção é muito importante, porque é
uma mudança de paradigma em relação ao enfrentamento da doença. Uma das atitudes que demonstram
que o governo deu visibilidade a essa questão foi justamente a portaria de 2005, que definiu a Política Nacional de Atenção Oncológica e seus mecanismos de
implementação. A portaria anterior, a famosa portaria
chamada 3535, definia para atenção oncológica apenas as ações de alta complexidade. A nova portaria de
2005 define exatamente que o câncer é um problema
de saúde pública e que, portanto, as ações de controle
do câncer se desenvolvem na atenção básica, de
média e alta complexidade e nas ações de prevenção.
Essa mudança de posição do Ministério da
Saúde em relação ao problema do câncer, formalizando a questão como um problema de saúde
pública global, aconteceu há menos de seis anos. É
uma conquista recente.
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Onco& Embora o INCA desenvolva inúmeras ações de prevenção,
LAS Não concordo com isso. Em relação às terapias oncológicas, par-
ainda falta investimento em outras que podem ser até mais eficazes, como a vacina contra HPV no controle do câncer do colo do
útero. Isso não é preocupante, se considerarmos que a OMS prevê
que o número de casos de câncer em países em desenvolvimento
vai dobrar em dez anos?
LAS A vacina contra HPV é um grande avanço do ponto de vista científico, mas ainda não é uma estratégia consagrada de saúde pública.
Ela cobre apenas dois ou quatro tipos dos vírus prevalentes – embora
esses sejam os mais frequentemente associados – e pode induzir erroneamente a expectativa de que, uma vez vacinada, a pessoa pode
abandonar as estratégias de prevenção.
Além desses aspectos técnicos, essa vacina tem um preço altíssimo.
Estamos estudando inclusive a possibilidade de produzi-la, porque
hoje, do ponto de vista financeiro, ela é inatingível. Para se ter uma
ideia, se incorporássemos a vacina contra HPV aos preços aprovados
no mercado brasileiro hoje, o Ministério da Saúde gastaria quatro vezes
mais do que gasta com todas as vacinas de que a população brasileira
precisa. Isso é impraticável.
Então, o que temos de fazer? Primeiro, acompanhar o que está
acontecendo no mundo em relação a isso. Vários países têm adotado
a vacina da mesma forma que o Brasil – focalmente ou de acordo com
as pessoas que conseguem pagar. Pouquíssimos países a têm usado
como estratégia populacional, em geral aqueles em que o câncer do
colo do útero não é um problema de saúde pública tão grave, que são
basicamente os países europeus, principalmente os nórdicos.
Para os países em que o câncer do colo do útero é uma realidade,
como os da América Latina e da África, ou seja, países pobres, essa
vacina é inatingível. Então é necessária uma estratégia combinada,
econômica e científica, para que ela seja incorporada.
Existe um programa do qual a OMS participa que se chama GAVI
(The Global Alliance for Vaccines and Immunization), que viabiliza o
financiamento da produção de determinadas vacinas que têm aplicação
massiva em países pobres. A vacina contra HPV ainda não está incluída
nesse programa, mas precisa ser, para que o custo da pesquisa científica
para produzir essa vacina seja absorvido, de forma que os países possam utilizá-la pagando apenas o preço da produção e não o custo do
desenvolvimento. Porque um dos grandes problemas de incorporação
de tecnologia e novos medicamentos, novas vacinas ou mesmo de
meios diagnósticos e kits é exatamente este: o custo de produção nem
é tão alto, mas o custo embutido no produto que diz respeito à patente
é altíssimo. Isso é um grande dilema na saúde pública no que se refere
a novas tecnologias. Não é apenas uma questão de haver uma tecnologia disponível e o Ministério da Saúde não ter dinheiro para utilizar.
ticularmente dessa área de novos medicamentos, quimioterapia, anticorpos monoclonais, temos uma situação muito diferente da situação
de drogas novas que entram numa determinada linha de produção/investimento clássica, em que se tem um período de desenvolvimento,
teste, aplicação. O tempo entre o início de uma pesquisa e a utilização
do produto ocorre, na melhor das hipóteses, em dez anos.
O que tem acontecido na área de oncologia é que o tempo entre a
saída do produto dos experimentos fase 1 para utilização clínica está
muito encurtado – e ele é aceito em oncologia como um período mais
curto mesmo, até porque os pacientes não têm tempo de esperar.
Isso provoca dois problemas. Um deles se refere ao custo: apesar
de o câncer ser a segunda causa de morte no Brasil e a primeira no
mundo desenvolvido, percentualmente ele incide numa parcela pequena de pessoas na população. Isso significa que o consumo dessas
drogas, em termos populacionais, é baixo, então o custo é muito alto.
O segundo é o fator da utilização. Essas drogas, principalmente
as drogas-alvo, têm um componente muito interessante do ponto de
vista científico, que foi seu foco de desenvolvimento: elas são cada
vez mais específicas e, portanto, são recomendadas para o menor
número possível de pessoas.
Mas com isso se cria um problema que é conceitual do usuário,
tanto do paciente quanto do médico, que muitas vezes não se dão
conta disso. Muitos querem prescrever ou usar um novo medicamento
recém-lançado nos EUA, mas que não é indicado para aquele caso ou
que ainda nem foi registrado no Brasil. Nós tivemos há pouco tempo
um caso assim: a droga não estava disponível no Brasil nem registrada
na Anvisa, e já veio uma ordem judicial para ser utilizada.
Portanto, vivemos desde situações em que as drogas existem, já são
testadas e ainda não estão disponíveis no SUS, porque passam por um
processo de incorporação, até o outro extremo, de drogas que nem sequer são comercializadas no Brasil e já estão sendo receitadas. Trata-se
de um espectro amplo de problemas, não de uma decisão cruel do
Ministério da Saúde.
Onco& Estamos novamente numa fase de defasagem entre os
medicamentos disponíveis fora do Brasil e os medicamentos a que
os pacientes brasileiros têm acesso. Vamos voltar a ter a medicina
dos mais abastados, que podem importar remédios caros, e a dos
menos abastados, que têm de se restringir à cobertura da saúde
suplementar ou à disponibilidade do SUS?
Onco& O câncer caminha para se transformar numa doença como
a aids, que se tornou crônica e altamente administrável? É esse
o caminho?
LAS Acredito que sim, pelo menos essa é uma hipótese. Embora o
câncer tenha aspectos um pouco diferentes, acredito que a ideia é esta:
transformá-lo numa doença crônica e, portanto, controlável. Os cânceres ligados ao sistema linfohematopoiético, por exemplo, que há 15
anos apresentavam apenas 15% de chances de cura, hoje apresentam
85%. A curva foi completamente invertida. Mas até que ponto essa
cura é cura ainda não é certo. Tudo está em plena evolução.
Alguns outros tipos de câncer, como o do colo do útero, são evitáveis,
preveníveis e curáveis. Nesse caso, não se busca a cronificação, busca-se
a cura, ou a prevenção completa. Já no câncer de mama, fica cada vez
mais claro que não se trata de uma doença só, já que os tumores têm
comportamentos e respostas terapêuticas completamente distintas.
Onco& abril/maio 2011
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Nós, aqui no INCA, adotamos um modelo de análise da história
natural do câncer, que foi até o que deu origem à constituição dessa
portaria de atenção oncológica. Isso tem a ver com a história da
própria instituição, que foi criada como um hospital para pacientes
terminais, porque há 73 anos não havia muito o que se fazer pelo paciente de câncer. À medida que os conhecimentos sobre o câncer
avançavam, a própria estrutura do INCA foi sendo modificada.
Onco& A oncologia é cada vez mais uma área multidisciplinar. Estamos preparando as outras áreas médicas para essa realidade?
LAS Esse é um ponto crítico. O conhecimento sobre o câncer está aumentando, as instituições especializadas estão se capacitando para absorver esse conhecimento, mas a prática médica de uma maneira geral
não está absorvendo esse conhecimento. As escolas médicas também
não. De minha experiência com educação, como diretor da Associação
Brasileira de Educação Médica, acredito que a única forma de mudar
o perfil da formação do médico é aproximar a escola médica do serviço
de saúde. O câncer é uma doença importantíssima, mas as faculdades
de medicina, infelizmente, apesar desse esforço, ainda não conseguiram essa aproximação.
Hoje existe um espaço muito grande entre quais são de fato os
problemas de saúde pública na comunidade e a forma com que a educação médica enfrenta esse problema. O câncer representa um grande
desafio para essa situação, mas também uma grande oportunidade,
porque sua incidência está aumentando na população. A escola
médica, queira ou não, terá de tratar desse assunto. Isso já acontece
numa pequena escala, já que grande parte dos serviços prestados pelos
hospitais universitários é de atendimento oncológico. O problema é
que a visão da escola ainda é a da especialidade para fora e não do
problema para dentro.
Onco& Há quem reclame que o INCA atua muito mais regionalmente do que seria esperado para uma instituição nacional.
LAS Acho que nós temos uma ação nacional bastante abrangente e diversificada. Podemos fazer mais, claro. Mas tudo depende do modelo.
Nós não somos um país cuja política de saúde é centralizada, portanto
nossas ações são muito mais de assessoria e acompanhamento do que
de ação direta nacional. Os estados têm responsabilidade na gestão de
seu âmbito. Ao INCA compete dar assessoria técnica, capacitar, e acho
que tudo isso está sendo feito. Essa rede de 268 unidades de atendimento oncológico, por exemplo, é tecnicamente orientada pelo INCA.
A expansão dessa rede, a implantação de novas unidades, os protocolos a desenvolver, o acompanhamento da obra, tudo é feito por nós.
Nós não temos pretensão nenhuma de ter um INCA em cada lugar.
O INCA dá suporte para os estados e municípios terem seus próprios
“INCAs”, suas unidades de tratamento, mas muitas vezes é difícil para
a população entender isso.
Onco& Quais as primeiras ações do INCA com esse novo governo?
LAS Uma é um plano de ação do controle do câncer do colo do útero
no país: identificação da situação, onde ela é mais problemática, que
8
abril/maio 2011 Onco&
ações são necessárias – especialmente na região Norte do Brasil, onde
estão as maiores incidência, mortalidade e dificuldade de organização,
pelas distâncias, dispersão da população e falta de infraestrutura.
Temos um plano de ampliar a cobertura de atendimento ao câncer do
colo do útero, com foco específico na região amazônica.
O ministro da Saúde solicitou que apresentássemos essa proposta,
que prevê, entre outras ações, o financiamento específico das ações de
rastreamento. Ou seja, separar o pagamento do que é exame feito numa consulta do pagamento feito no rastreamento. A diferença é que o
rastreamento é um exame em que você chama pessoas supostamente
saudáveis para detecção precoce. Ou para fazer, no caso do colo do
útero, um exame totalmente preventivo. Não sabemos se essa pessoa
tem câncer. Essa é uma ação completamente diferente de uma pessoa
que vai ao médico com uma queixa e precisa de um exame. O Brasil
tem financiamento para essa ação de cobertura das pessoas que precisam, mas faltava dinheiro para o rastreamento. O que nós propomos
é que o rastreamento seja todo pago. Embora hoje sejam realizados
11 milhões de exames papanicolau por ano no país, às vezes esses 11
milhões são sempre os mesmos, porque não existe uma política de
rastreamento estruturada. A proposta já existia, mas não estava organizada por falta de definição do modelo de financiamento.
A outra proposta que apresentamos ao ministro é um programa
de qualidade da mamografia. Hoje são feitos cerca de 2 milhões de
mamografias por ano no Brasil. Existe cobertura suficiente para a população, mas a mamografia no Brasil é de baixíssima qualidade, portanto não adianta nada. Gasta-se dinheiro, cria-se um risco para as
mulheres – porque a própria mamografia é um risco –, cria-se um falso
positivo ou falso negativo, retarda-se o tratamento. Há problemas de
equipamentos, pessoal, laudos. Para melhorar isso, montamos um programa de qualidade que trata de todos esses aspectos. Já fizemos um
piloto desse programa com cinco cidades nos dois últimos anos. Hoje
temos condições de implantar um sistema de qualidade de mamografia
no país inteiro. Agora precisamos de dinheiro para implantar.
Onco& O senhor pode destacar um momento memorável da sua
trajetória no INCA?
LAS Em 2007, nós comemoramos 70 anos do INCA, e foi um ano especial. Dois anos antes havíamos elaborado a nova portaria de atenção
oncológica, naquele ano nós havíamos organizado um congresso internacional de controle de câncer aqui no Brasil, em comemoração aos
70 anos do INCA.
Quando terminou o congresso, reuni o pessoal e fiz a seguinte pergunta: e os próximos 70 anos?
É nisso que nós temos de pensar. Os próximos 70 anos é pensar
nisto aqui (mostra a foto do modelo do novo complexo do INCA), é pensar
em qual modelo técnico-científico o INCA tem de desenvolver para
dar conta dos desafios que virão pela frente. Queremos ser uma
unidade de referência para o desenvolvimento do conhecimento. Precisamos avançar nisso. É bom poder pensar nessas coisas. Olhar para
a frente, com estímulo para trabalhar.
LINFOMAS
Não Hodgkin
Apoio
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LINFOMAS
Não Hodgkin
Diagnóstico
A maioria dos pacientes diagnosticados com LNH é avaliada
Embora uma biópsia excisional seja o procedimento ideal, o material
inicialmente devido a sinais ou sintomas relacionados à presença
obtido através de uma “core biopsy” pode ser suficiente para o
de linfadenomegalias. O aumento dos linfonodos é geralmente
diagnóstico. Por vezes, este é o procedimento recomendado quando
assintomático. O diagnóstico diferencial inclui diversas patologias
os linfonodos mais acessíveis encontram-se em localizações mais
infecciosas, processos inflamatórios benignos não tumorais e
profundas, como no retroperitônio ou no mediastino. A biópsia por
outras neoplasias. Portanto, o diagnóstico definitivo depende
agulha pode estabelecer o diagnóstico e evitar procedimentos mais
sempre
da avaliação do tecido obtido por uma biópsia. Uma
invasivos, como uma laparotomia. O uso associado da citometria
biópsia excisional é frequentemente necessária, pois o diagnóstico
de fluxo e de estudos genéticos moleculares pode facilitar o
de linfoma depende de uma avaliação cuidadosa da arquitetura do
diagnóstico com o tecido obtido através de uma biópsia por agulha.
linfonodo e não apenas do infiltrado celular linfomatoso.
Entretanto, a quantidade de tecido obtido pode não ser suficiente
para todos estes estudos. A utilização da imunofenotipagem
A biópsia por aspiração por uma agulha fina não é suficiente para
através da citometria de fluxo pode auxiliar na definição dos
estabelecer o diagnóstico. A sua acurácia e utilidade no diagnóstico
diversos tipos de LNH, uma vez que fenótipos característicos são
dos linfomas representa uma questão controvertida, pois ela
identificados em diversas doenças linfoproliferativas. Existem,
pode variar de 12% a 82% em diversos estudos, mesmo com a
entretanto, diversas exceções. O aspirado por agulha traz ainda
utilização concomitante da citometria de fluxo. Este procedimento,
outra limitação: a impossibilidade de manter o material arquivado
extremamente útil e simples, estabelece com facilidade o
para testes adicionais à medida que novos marcadores biológicos
diagnóstico dos carcinomas metastáticos, porém é inadequado
ficarem disponíveis.
para a definição histológica dos linfomas. Também a chamada
“core-biopsy” apresenta um papel limitado no diagnóstico dos LNH,
Desta forma, sempre que possível e que o diagnóstico de linfoma for
devido à quantidade limitada de tecido obtido. Como mencionado,
a suspeita mais provável, uma biópsia excisional deve ser realizada.
uma biópsia excisional - e bem processada na hematoxilina e
eosina - representa o caminho ideal para o diagnóstico patológico.
Processamento da Amostra
A biópsia por agulha fina apresenta uma taxa elevada de resultados
falsos-negativos e é incapaz de distinguir entre os subtipos
O processamento adequado da biópsia linfonodal é crítico para
histológicos nodulares ou difusos, reconhecer a presença ou não
o diagnóstico de linfoma. O material deve ser enviado fresco,
de fibrose e definir os casos nos quais o envolvimento do linfonodo
intacto e não seccionado para o laboratório. Os cortes, quando
é apenas parcial. Este problema é particularmente importante no
realizados, devem ser feitos a intervalos de 2mm para garantir a
diagnóstico dos linfomas não Hodgkin do tipo T e na Doença de
fixação adequada. Cortes perpendiculares ao longo do maior eixo
Hodgkin quando as populações celulares críticas representam
são preferíveis para a melhor avaliação da arquitetura. A fixação em
uma pequena porção do tecido e podem ser mascaradas pela
formol é habitualmente utilizada e permite não apenas os estudos
heterogeneidade celular. Desta forma, a quantidade de tecido é
convencionais, mas também a análise imuno-histoquímica e os
fundamental para a distinção e a graduação dos diversos linfomas
estudos moleculares. Já a análise citogenética requer o envio de
do centro germinativo nos quais a arquitetura é fundamental.
material fresco para o laboratório.
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Classificação dos Linfomas Não Hodgkin
Tabela 1
Classificação dos Linfomas Não Hodgkin
(WHO 2008 modificada)
Tabela 2
Neoplasias de Células B
Estádio I
1. Neoplasias de Células B Primitivas
• Leucemia Linfoblástica Aguda de células B precursoras
• Linfoma-Leucemia de Burkitt
2. Neoplasias de Células B Maduras
• Leucemia Linfocítica Crônica de Células B-Linfoma Linfocítico
de Pequenas Células
• Leucemia Prolinfocítica de Células B
• Linfoma Linfoplasmacítico
• Linfoma Esplênico da Zona Marginal
(com ou sem linfócitos vilosos)
• Tricoleucemia
• Mieloma Múltiplo/Plasmocitoma
• Linfoma Extranodal da Zona Marginal (Linfoma de zona
marginal B associado a tecido linfoide de mucosa-Linfoma
MALT)
• Linfoma Nodal da Zona Marginal
• Linfoma Folicular
• Linfoma da Zona do Manto
• Linfoma difuso de Grandes Células B
• Linfoma B de Grandes Células Mediastinal
Estadiamento Ann Arbor
Envolvimento de uma região linfonodal(I) ou envolvimento de um
único sítio ou órgão extralinfático (IE).
Estádio II
Envolvimento de duas ou mais regiões linfonodais no mesmo
lado do diafragma (II) ou envolvimento localizado de uma
única região extralinfática e os linfonodos regionais com ou
sem o comprometimento de outras regiões do mesmo lado do
diafragma (IIE).
Estádio III
Envolvimento de regiões linfonodais de ambos os lados do
diafragma (III), com ou sem envolvimento extralinfático associado
(IIIE), envolvimento esplênico (IIIS), ou ambos (IIIE-S).
Estádio IV
Envolvimento disseminado (multifocal) de um ou mais órgãos
extralinfáticos com ou sem envolvimento linfonodal associado.
Ausência de sintomas: A
Presença de sintomas: B
• Linfoma Primário Efusional
3. Neoplasias de Precursores de Células T e Células NK
• Neoplasias de Células T Primitivas
• Leucemia Linfoblástica Aguda de Células T
A heterogeneidade dos LNH sempre representou um desafio
para os patologistas e para os clínicos envolvidos no manuseio
destes pacientes. Em 1982, o Instituto Nacional de Câncer nos
EUA estabeleceu a chamada “Working Formulation” para facilitar
4. Neoplasias de Células T Maduras
• Leucemia Prolinfocítica T
• Leucemia Linfocítica de Células Granulares
• Leucemia de Células NK
• Leucemia Linfoma de Células T do Adulto (HTLV1+)
• Linfoma Nasal de Células T/NK
• Linfoma Enteropático de Células T
• Linfoma Hepato-Esplênico Gama-Delta
• Linfoma de Células T tipo paniculite subcutânea
• Micose fungoide/ Síndrome de Sézary
• Linfoma Anaplásico de Grandes Células T/Null tipo cutâneo
• Linfoma Anaplásico de Grandes Células T/Null tipo sistêmico
• Linfoma de Células T periférico não especificado
• Linfoma de Células T Angioimunoblástico
a comunicação entre os investigadores, embora na Europa a
classificação de Kiel ainda fosse amplamente utilizada. Em 1994,
a Classificação REAL (Revised European American Lymphoma
Classification) passou a ser utilizada para distinguir os LNH
utilizando características morfológicas, imunofenotípicas e clínicas.
A Organização Mundial da Saúde (World Health Organization-WHO)
revisou estes critérios em 1999 e os atualizou em 2008. Embora a
classificação hoje reconhecida como WHO 2008 (tabela 1) seja
universalmente adotada, algumas questões permanecem ainda sem
uma resolução definitiva, como, por exemplo, o papel que certas
alterações genéticas e moleculares apresentam na definição de
tumores específicos. Algumas doenças ainda não possuem critérios
bem definidos para ser reconhecidas como entidades independentes
e estes critérios estão sendo revisados.
12002-2_Linfomas 21x28.indd 3
3/28/11 3:36 PM
LINFOMAS
Não Hodgkin
Cerca de 90% dos LNHs nos países ocidentais são oriundos de
células B maduras, sendo o linfoma difuso de grandes células e o
linfoma folicular os subtipos mais comuns. Em crianças, o linfoma
de Hodgkin é mais predominante e os linfomas não Hodgkin muito
agressivos, como o linfoma de Burkitt, o linfoma linfoblástico e o
linfoma difuso de grandes células B, são os mais prevalentes. Nas
populações asiáticas, os linfomas T são mais frequentes.
Os chamados linfomas indolentes são geralmente incuráveis com
os tratamentos convencionais hoje disponíveis. O seu curso típico
é caracterizado por um processo crônico associado a recidivas
após os diversos tratamentos introduzidos. Muitos pacientes
podem, entretanto, apresentar doença estável e permanecer livres
de progressão sem tratamento específico por longos períodos.
A sobrevida mediana é de cerca de 8 a 10 anos, porém pode
exceder 15 a 20 anos. Já os linfomas agressivos são, na sua
maioria, potencialmente curáveis com tratamentos quimioterápicos
intensivos. Os subtipos mais agressivos geralmente se apresentam
com sintomas B (febre, sudorese e perda ponderal superior a 10%
do peso).
Estadiamento e Fatores Prognósticos
O estadiamento dos LNHs consiste na realização de diversos
procedimentos para a definição da extensão anatômica da doença
e se inicia com um exame físico rigoroso para a identificação de
adenomegalias e organomegalias. Todos os pacientes devem ser
submetidos a tomografia computadorizada do pescoço, tórax,
abdômen e pelvis e uma biópsia de medula óssea. A análise do
fluido cerebroespinhal é sempre recomendada em portadores de
linfoma de Burkitt e linfoma linfoblástico devido à incidência mais
elevada de comprometimento do sistema nervoso central nesses
pacientes. Embora a análise do liquor também seja recomendada
em pacientes portadores de linfomas com histologia agressiva e
que apresentem envolvimento da medula óssea, dos seios nasais ou
linfoma testicular, estudos recentes questionam a real necessidade
dessa avaliação.
O sistema de estadiamento Ann Arbor para os linfomas não Hodgkin
foi incialmente concebido para classificar pacientes portadores de
Doença de Hodgkin com doença localizada - estádio I ou doença
extensiva - estádio IV. A ausência (A) ou presença (B) de sintomas
nos 6 meses que antecedem o diagnóstico estratifica os estádios
(tabela 2). O sistema apresenta limitações, pois, ao contrário do
linfoma de Hodgkin, o padrão de disseminação é hematogênico e o
comprometimento linfonodal não segue um padrão de contiguidade.
A classificação de Ann Arbor também não reflete a história
natural dos diversos subtipos de linfoma e o comprometimento
de certos sítios extranodais. Importantes fatores que refletem a
massa tumoral, como desidrogenase lática (DHL), número de
12002-2_Linfomas 21x28.indd 4
sítios extranodais comprometidos, volume das massas linfonodais
e a reserva fisiológica do paciente (idade e performance status),
também não são considerados no estadiamento convencional.
Para os linfomas mais frequentes - linfoma difuso de grandes células
do tipo B - e para os linfomas foliculares foram desenvolvidos dois
modelos prognósticos cuja utilidade foi comprovada em diversos
estudos clínicos. O Índice Prognóstico Internacional (IPI) foi
estabelecido a partir de informações obtidas a partir de instituições
de todo o mundo utilizando os critérios definidos pelas classificações
de Kiel e da Working Formulation para o diagnóstico de linfoma
difuso de grandes células B. Dados referentes ao diagnóstico
por imunofenotipagem não foram utilizados. O objetivo do grupo
era identificar variáveis pré-tratamento capazes de predizer a
sobrevida livre de progressão e a sobrevida global em pacientes
portadores de linfoma difuso de grandes células B tratados com
regimes quimioterápicos que incluíam a doxorrubicina.
Cinco fatores independentes foram identificados e associados
à evolução clínica daqueles pacientes:
1) idade > 60 anos;
2) performance status;
3) DHL elevada;
4) Número de sítios extranodais comprometidos;
5) estádio III ou IV.
O IPI é derivado como um escore variável de 1 a 5 fatores agrupados
em 4 categorias. A categoria de baixo risco inclui 0 ou 1 fator e
está associada a uma sobrevida global (SG) em cinco anos de
73%; para a categoria de risco intermediário baixo com dois fatores
associados a SG, é de 51%. A presença de 3 fatores caracteriza o
risco intermediário alto e a SG cai para 43% em 5 anos. Na categoria
de alto risco, com 4 ou 5 fatores associados a sobrevida global em
5 anos é reduzida para 26%. Embora estes estudos tenham sido
realizados na era pré-rituximabe, estudos recentes demonstram a
validade destes fatores na era da imunoquimioterapia, responsável,
entretanto, por uma melhora significativa nos resultados
apresentados. Para pacientes com idade superior a 60 anos, um
escore ajustado foi desenvolvido, no qual o estádio, o estado clínico
e o nível sérico de DHL, mas não a presença de doença extranodal,
apresentavam correlação com a evolução clínica. Estudos recentes
demonstram que a análise do perfil genético permitirá no futuro
uma avaliação mais detalhada do prognóstico destes pacientes.
O IPI também é capaz de predizer a sobrevida em linfomas
indolentes. A maioria dos pacientes é incluída nas categorias
de baixo risco ou intermediário baixo risco. Um novo índice
reconhecido por FLIPI (Follicular Lymphoma International
Prognostic Index) foi desenvolvido para avaliar especificamente a
sobrevida naqueles pacientes.
3/28/11 3:36 PM
Apoio
Cinco fatores clínicos foram incluídos para a estratificação dos pacientes:
1) Cinco ou mais sítios de comprometimento linfonodal;
2) DHL elevada;
3) Idade > 60 anos;
4) Estádio II ou IV;
5) Hemoglobina < 10g/l.
Quando comparado ao IPI, o FLIPI fornece uma melhor distibuição
de pacientes nas categorias de baixo risco (0 ou 1 fator), risco
intermediário (2 fatores) e alto risco (> 3 fatores). A sobrevida
global em 5 e 10 anos foi respectivamente de 90% e 70% para os
pacientes de baixo risco, caindo para 53% e 36% para os pacientes
de alto risco. Embora o IPI forneça informações relevantes, não
existe evidência definitiva de que a utilização de tratamentos
mais agressivos em pacientes incluídos nas categorias de alto
risco modifique a sua evolução. A sua principal utilidade consiste
em uniformizar o estadiamento, permitindo a comparação de
diferentes estudos e a avaliação de novos marcadores biológicos
com significância prognóstica.
A tomografia computadorizada por pósitrons (PET-CT) foi introduzida
recentemente no estadiamento e avaliação de resposta dos pacientes.
Nos linfomas curáveis, como a Doença de Hodgkin e o Linfoma difuso
de grandes células, a avaliação é recomendável, pois ela permite
uma avaliação de resposta principalmente quando a comparação
com a avaliação pré-tratamento está disponível. A avaliação pelo
PET não deve ser considerada, todavia, uma necessidade absoluta,
posto que não está disponível universalmente. Entretanto, uma das
suas principais utilidades consiste na avaliação de anormalidades
residuais detectadas em tomografias de controle pós-tratamento.
Previamente, muitos desses pacientes eram rotulados como em
remissão parcial após o tratamento quimioterápico. Atualmente, é
possível, com a introdução do PET-CT, reconhecer que a maioria
destes pacientes encontra-se em remissão completa e que o tecido
visualizado representa apenas fibrose e não linfoma residual.
SEGUIMENTO dos Pacientes
O acompanhamento de pacientes submetidos a tratamento de
linfomas deve considerar os efeitos tardios dos quimioterápicos
utilizados, os efeitos locais da radioterapia e a possibilidade de
recidivas. Quando administrado na região cervical, o tratamento
radioterápico pode determinar redução da salivação e uma
incidência elevada de cáries dentárias. Caso a tireoide tenha sido
incluída no campo de irradiação, pacientes podem desenvolver
hipotireoidismo e os níveis de TSH deverão ser acompanhados. Em
mulheres submetidas a irradiação mediastinal, o risco de carcinoma
de mama é elevado e mamografias deverão ser obtidas a partir dos
40 anos. A utilização de agentes alquilantes está associada ao risco
de neoplasias secundárias, e pacientes jovens podem desenvolver
insuficiência gonadal.
A maioria das recidivas nos linfomas agressivos ocorre nos primeiros
dois anos após o diagnóstico, embora recidivas após 5 anos de
seguimento sejam identificadas ocasionalmente. Em portadores de
linfomas indolentes, o risco de recorrência permanece ao longo de
toda a vida e os pacientes devem ser reavaliados continuamente.
Embora a maioria das recidivas seja detectada pelos próprios
pacientes ou pelos clínicos, a tomografia computadorizada deve
ser realizada periodicamente, principalmente em pacientes
jovens, portadores de linfomas curáveis de alto risco. Não existem
dados atuais que justifiquem a realização periódica do PET-CT no
seguimento de pacientes que completaram o tratamento.
Bibliografia
1) Cheson,B Linphomas and Myeloma in ASCO-SEP American Society of Oncology Medical
Oncology Self-Evaluation Program,2nd edition, pp 345-366,2010.
2) Choi, WWL and Chan WC, WHO Classification of Lymphomas in Management of
Hematological
Malignancies/edited
12002-2_Linfomas 21x28.indd 5
Susan
O’Brien,
Julie
Vose,
Hagop
m.
Kantarjian,
3) Good, DJ and Gascoyne, RD Diagnosis: Diagnostic Procedures, Histopathologic Problems,
Immunophenotyping
Alguns estudos procuraram validar em pacientes portadores de
linfoma difuso de grandes células B o valor preditivo de um PET
negativo após 2 a 4 ciclos de tratamento. A avaliação inicial indicava
uma evolução mais favorável em pacientes que atingiam a remissão
mais precocemente. Entretanto, estes achados não puderam ser
comprovados em estudos mais recentes e a avaliação precoce
pelo PET-CT não deve ser considerada uma estratégia-padrão e
não deve orientar a conduta terapêutica em pacientes portadores
de linfomas agressivos em estádios avançados e permanece como
uma estratégia investigacional. Também é preciso lembrar que a
especificidade do PET não é absoluta e a captação do contraste
radioativo pode ser identificada em processos inflamatórios e
deverá sempre ser confirmada através de uma biópsia quando uma
mudança da orientação terapêutica estiver sendo considerada.
by
University Press, Cambridge, pp 228-256, 2011.
and
Apllied
Genetics
in
Non
Hodgkin
Lymphoma/editors,
James
Armitage et al., Lippincott Williams and Wilkins, pp132-148, 2010.
4) Savage, KJ and Gregory, SA Lymphomas in ASH-SAP American Society of Hematology Self
Assesment Program, 4th edition, pp 511-554,2010.
5) Ziepert M, Hasenclever D, Kuhnt E, et al. Standard International prognostic index remains
a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20 + B-cell lymphoma in the
rituximab era J Clin Oncol. 2010 10;28:2373-80.
6) Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, et al The 2008 WHO classification of lymphoid
neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications.Blood. 2011 Feb 7.
“Este é o segundo de uma série de três fascículos sobre Linfoma não Hodgkin escrito
pelo Dr. Daniel Tabak exclusivamente para a revista “Onco& - oncologia para todas as
especialidades”, em que serão abordados vários temas sobre essa doença e a importância
do diagnóstico precoce feito por não hematologistas. O Dr. Daniel Tabak, CRM 335773,
RJ, é médico do Centro de Tratamento Oncológico (Cetron) e Coordenador do Programa
de Terapia Celular da Clínica São Vicente.
3/28/11 3:36 PM
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capa
Tudo para dar certo
O Brasil tem todos os atrativos necessários para ser um
grande polo de estudos clínicos. A possibilidade de avanço,
no entanto, esbarra no labirinto burocrático para que as
pesquisas sejam aprovadas. Confira a seguir os principais
problemas e as possíveis soluções
Por Sérgio Vieira
A
GOSTO DE
2009. APÓS 15
CIRURGIAS EM
13
ANOS DE LUTA, O ENTÃO VICE-PRESIDENTE DA
“Estamos perdendo
nossa força de
trabalho. É uma
perda de gente
talentosa, perda
de divisas para
o país e perda
de acesso de
pacientes a
novas drogas
que poderiam
estar sendo estudadas no Brasil.”
14
abril/maio 2011 Onco&
REPÚBLICA, JOSÉ ALENCAR, SEGUE PARA HOUSton, nos EUA, para uma minitemporada de tratamento por causa de seu câncer no abdômen. A ida
do segundo nome mais importante do país para
participar de um grupo de estudos clínicos trouxe
à luz um importante questionamento sobre algo
relacionado diretamente à classe médica e científica
brasileira: por qual razão Alencar teve de buscar um
teste no exterior? O Brasil não tem condições de
oferecer pesquisas clínicas a pacientes que buscam
alternativas para resolver o problema? Além disso,
como os médicos, independentemente de sua especialidade, se portam quando cruzam com um paciente que apresenta uma doença com poucas
chances de cura ou ainda sem drogas disponíveis
para tratamento?
José Alencar não conseguiu vencer a batalha
contra a doença, mesmo assistido pelos melhores
profissionais da área de saúde. Ainda assim, fica a
dúvida sobre até que ponto o país está avançando
para possibilitar que pacientes realizem todo o
tratamento de saúde sem precisar cruzar fronteiras.
O fato é que, quando se fala em estudos clínicos,
logo vem à mente a necessidade de tirar o passaporte
da gaveta e enfrentar um longo período de tratamento em algum país da América do Norte ou da
Europa. Não é segredo para ninguém, muito menos
para a classe médica, que o Brasil ainda está a anosluz dos chamados países de primeiro mundo quando
o assunto é pesquisa científica. Ainda há muito o que
se avançar, principalmente no quesito quantidade de
estudos – isso levando-se em conta que o país tem
inúmeros centros de excelência das mais diferentes
áreas médicas, que, ironicamente, servem de apoio
e aprendizado para muitos médicos estrangeiros.
O segredo talvez esteja nessa equação: como
transformar o Brasil em referência em estudos clínicos
– em especial na área de oncologia – quando já há
expertise para isso? Profissionais existem, cases envolvendo pacientes aptos para tais experimentos
também, mas há um hiato que faz com que o país
caminhe apenas na primeira marcha nesse segmento.
Podemos dizer que crescemos – quando analisamos
um longo espaço de tempo. Mas, com olhares mais
próximos, chegamos à conclusão de que nossos
avanços são ínfimos. E, em determinadas fatias analisadas, ainda encolhemos. O motor para que a máquina desse desenvolvimento avance não é bom.
Caminho tortuoso
Talvez a palavra que melhor descreva o ritmo das
pesquisas brasileiras seja burocracia. Há consenso
entre os líderes da área de estudos clínicos no Brasil
de que um dos mais significativos entraves para o
crescimento desse segmento é justamente a morosidade da engrenagem no país. Estima-se que, em
média, a aprovação de uma pesquisa clínica nos
EUA e em países europeus leve em torno de seis
meses, quando muito. No Brasil, os mais otimistas
falam em pelo menos o dobro – tudo por causa da
lentidão do governo federal e, portanto, das agências reguladoras, em liberar o estudo.
O caminho para que um estudo tenha o ok
para ser iniciado é tortuoso. Um estudo patrocinado por empresas nacionais precisa da aprovação
de um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP), vinculado a uma universidade ou centro de pesquisa envolvido na pesquisa, e pela Agência Nacional de
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Vigilância Sanitária (Anvisa), que confere a aprovação sanitária e avalia aspectos de segurança e
metodologia da pesquisa. Caso seja um estudo de
cooperação internacional, o processo se torna ainda
mais longo, já que há a necessidade, criticada por
parcela significativa da classe médica, da aprovação
do CEP, da Anvisa e da Comissão Nacional de Ética
em Pesquisa (CONEP), órgão ligado ao Conselho
Nacional de Saúde que congrega todos os CEPs.
É unânime entre os pesquisadores que um dos
grandes problemas está nessa centralização das
análises, em rota de colisão com o pouco número de
servidores para fazer as análises em tempo hábil.
Assim, quando um estudo no Brasil está dando os
primeiros passos, no exterior, na maioria das vezes,
já se chegou a alguma conclusão, mesmo que tenham
partido do zero no mesmo momento. Por causa
disso, na maioria dos casos o Brasil é selecionado para
engrossar as fileiras da fase III dos estudos (veja descrição das fases no quadro), por não haver tanto problema em relação ao tempo do estudo.
Para Carlos Barrios, professor e coordenador do
centro de pesquisas clínicas da Faculdade de Medicina da PUC de Porto Alegre, a única forma de o
Brasil ser mais protagonista nesse sentido é promover
uma discussão entre todos os atores envolvidos para
prestar mais agilidade aos processos burocráticos.
“A burocracia, de fato, é um complicador para
esse avanço. É uma dificuldade que temos de enfrentar e superar. Muitos estudos de fase I e II acabam
não vindo para o Brasil por causa desses entraves. O
que ocorre é que, quando chegam aqui, o período de
regulamentação em outros países já terminou. Essa é
uma realidade enfrentada pelos pesquisadores há bastante tempo. É importante que as autoridades ligadas
aos comitês de ética de pesquisa tentem encontrar
uma solução para isso”, analisa Barrios.
Esse ritmo cadenciado pode ainda fazer com
que o Brasil perca cada vez mais participação no
mercado de novos medicamentos, que chega à
casa de US$ 65 bilhões anuais, segundo dados da
Associação da Indústria Farmacêutica de Pesquisa
(Interfarma). A questão comercial tem um peso
importante nesse segmento, já que se acredita que
mais de 90% dos estudos clínicos realizados no
país sejam patrocinados por grandes laboratórios
farmacêuticos, ainda de acordo com a Interfarma.
Ainda é sutil, mas já há os que notam que
muitas indústrias acabam optando por desenvolver
seus estudos fora do país, onde a burocracia atrapalha um pouco menos os trabalhos. Essa realidade
pode facilmente ser entendida quando levamos em
conta o número de pacientes de câncer que correm
contra o tempo para ver alguma alternativa a seus
casos. Sabe-se que quatro em cada dez pacientes da
área oncológica morrem porque não há medicamentos disponíveis para suas enfermidades.
Mais credibilidade,
menos competitividade
Apesar de todos os entraves, não se pode deixar de
lembrar que, com tudo isso, o número de pesquisas
clínicas no Brasil vem aumentando ao longo dos
anos. Em 1996, quando foi definida a regulamentação ética da pesquisa de novos medicamentos em
seres humanos, havia apenas 30 pedidos de autorização de testes de drogas no Ministério da Saúde.
Com a criação da Lei das Patentes no mesmo ano,
a legislação garantiu a proteção intelectual e os direitos autorais das drogas pesquisadas, levando laboratórios a investir mais – com tranquilidade
jurídica – no Brasil, já que ela assegura proteção à
descoberta por 20 anos.
Segundo a Associação Brasileira de Organizações Representativas de Pesquisas Clínicas
(Abracro), cerca de 100 mil pacientes do Brasil participaram de algum tipo de estudo clínico na área
médica nos últimos dez anos. Ainda segundo o
órgão, são cerca de mil pesquisas em atividade
atualmente no país, a maior parte voltada para
novos medicamentos. Há também de se considerar
o número significativo de pesquisas observacionais,
realizadas para obter dados sobre algum tipo de enfermidade ou tratamento nela aplicado.
Esses dados dão uma ideia do potencial brasileiro para esse segmento, ainda pressionado pelos
gargalos burocráticos. Dados da Abracro revelam
que o Brasil tem cerca de 300 mil médicos ativos e
perto de 600 comitês de ética de pesquisas clínicas
instalados, mas continua atrás de outros países sulamericanos, como Argentina e Chile. Estudo do
órgão mostra que, nos últimos seis anos, o país
deixou escorrer pelo ralo cerca de US$ 200 milhões, exatamente pela demora na aprovação de estudos para a criação de medicamentos.
Para Luis Lopez Martinez, gerente de novos negó-
Etapas de um estudo clínico
Fase I: São selecionados de
20 a 80 voluntários sadios,
nos quais são estudadas
drogas inéditas em seres
humanos e são determinadas
a segurança e a dosagem da
medicação. No caso do Brasil,
não há pagamento para
o paciente que aceite fazer
parte dos testes, e ele pode
deixar de fazer parte dos
estudos a qualquer momento.
Fase II: Envolve até 300
pacientes. São determinadas
as doses, a eficácia e a
segurança do medicamento
no tratamento da doença.
Fase III: Trabalha com 700 a
15 mil pacientes para confirmar
o resultado da droga, o período
de uso e sua segurança.
Fase IV: Realizada após o
lançamento do medicamento
no mercado, principalmente
para estudar as diferenças das
drogas dessa mesma classe.
Onco& abril/maio 2011
15
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“É obrigação
do médico, independentemente de
sua especialidade,
oferecer a seu
paciente todo
e qualquer tipo
de perspectiva
para o tratamento
da doença.
Médico tem
de buscar isso.”
16
abril/maio 2011 Onco&
cios da Eurotrials, organização de pesquisa contratada
que atua na área de consultoria, em espécie de parceria com responsáveis pelos estudos, a demora na
aprovação tem um fator positivo, mas, no geral, os
prejuízos acabam sendo maiores. “Toda essa regulação acaba dando credibilidade ao Brasil, mas deixa
o país menos competitivo. É necessário que haja mais
agilidade nesse processo. Acredito que o atual governo federal veja com bons olhos mudanças nesse
sistema de avaliação. A tendência é que, a médio
prazo, haja mais flexibilidade nessa questão”, diz.
Ainda segundo Martinez, o Brasil é bem classificado em cinco dos seis critérios utilizados pelos
patrocinadores para selecionar os países participantes dos estudos: disponibilidade de captação de
sujeitos de pesquisa (onde o país tem a seu favor a
miscigenação de sua população); adesão aos princípios de validação e dados reprodutíveis; qualidade
dos pesquisadores; qualidade do sistema de revisão
ética; flexibilidade do sistema regulatório local
(onde o Brasil vai mal e perde espaço para outras
nações); e potencial do mercado local para comercialização do medicamento.
Saídas possíveis
Os avanços já conquistados, porém, ainda não
equilibram a situação de desvantagem em que o
Brasil se encontra em pesquisa clínica. Segundo
Gustavo Kesselring, diretor executivo do ViS
Research Institute, instituição sediada em São Paulo
com filiais em Bombai, na Índia, e Nova York, nos
EUA, para estudar a infraestrutura e a globalização
das pesquisas realizadas no mundo, nos últimos
quatro anos o Brasil perdeu 4% de toda a sua capacidade de realizar estudos clínicos devido ao
atraso dos órgãos regulatórios brasileiros.
O grande nó, nesse caso, é justamente a desorganização da regulação brasileira. O Brasil conta
com apenas 1,5% de todos os estudos clínicos realizados no mundo – número incompatível com a
importância e o tamanho do território brasileiro.
No meio acadêmico, acredita-se que se poderia alcançar no mínimo duas a três vezes mais esse
número, sob pena de continuarmos deixando que
os recursos fiquem distantes do país.
“Estamos perdendo nossa força de trabalho. É
uma perda de gente talentosa, perda de divisas para
o país e perda de acesso de pacientes a novas drogas
que poderiam estar sendo estudadas no Brasil. O
nosso país fica de fora de muitos estudos em oncologia simplesmente porque demoramos muito
para aprová-los. A classe médica também sente isso,
já que acaba ficando desatualizada”, analisa Kesselring, que é vice-presidente da Sociedade Brasileira
de Medicina Farmacêutica e ex-diretor do centro de
pesquisas do Hospital Oswaldo Cruz, em São Paulo.
Em sua opinião, uma saída para começar a desburocratizar o processo é retirar a CONEP do Conselho Nacional de Saúde e dar a ela somente caráter
consultivo. “Estamos numa corrida a uma veloci-
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dade de 10 km/h. A continuar nesse ritmo, jamais
ganharemos, porque há pilotos que estão a mais de
90 km/h. O normal é que o outro sempre chegue
na frente. Não podemos nos acostumar com isso.
Alemanha, EUA, Austrália, Chile, Peru e Coreia do
Sul têm políticas claras de autorização de estudos
clínicos. E nós caminhamos a passos muito lentos”,
exemplifica o diretor do ViS.
Carlos Barrios, que também é membro do Grupo
Latino-Americano de Investigações Oncológicas
(Glico), faz um paralelo curioso entre a relação de
pesquisas realizadas no Brasil e nos EUA. “Somando
todos os tipos de pesquisas, temos cerca de 2 mil
em andamento. Temos uma população de cerca de
190 milhões de habitantes. Já os EUA têm 300 milhões de moradores e cerca de 50 mil estudos em atividade. O que mostra que estamos realmente muito
longe daquilo que poderíamos alcançar”, explica.
Incentivo e rapidez maiores na liberação dos estudos também podem, na análise dos próprios profissionais da área, colaborar para o aumento do número
de centros de pesquisa no Brasil. “A densidade do
número de centros de pesquisa clínica nos EUA é de
82 por milhão de habitantes. No Brasil, o número é
de 2 por milhão de habitantes. Se fôssemos estender
o índice norte-americano para toda a América Latina,
estaríamos falando da criação de 120 mil novos postos de trabalho em toda a cadeia do setor”, assegura
Barrios, que também integra o Grupo Brasileiro de
Estudos do Câncer de Mama (GBECAM).
É importante que se saiba que o pesquisador
brasileiro ainda está longe da classe internacional
também no quesito honorários. Difícil haver incentivo para que o pesquisador brasileiro continue nos
estudos por muitos anos. O que se aventa é que um
profissional sênior, com muitos anos de atuação,
ainda não receba mais do que US$ 10 mil por ano.
Sem esse reconhecimento, o fato é que muita gente
para no meio do caminho. Barrios, da PUC de Porto
Alegre, acredita que, em média, a cada US$ 100
pagos a um estudioso nos EUA, por exemplo, o
brasileiro receba no máximo US$ 80. Ainda assim,
cada pesquisa tem uma valorização diferente, às vezes
independentemente do país.
Para Barrios, o futuro é de otimismo em relação
à posição brasileira no cenário internacional: “Vejo
como promissor o papel do país nos próximos
anos. Tenho dados que sugerem que pacientes com
câncer de pulmão que fazem parte de testes clínicos
podem viver bem mais. Isso significa que tratamentos disponíveis são eficazes. Mas para isso mais
profissionais precisam ser treinados. Tenho certeza
de que vamos subir degraus e temos capacidade
para pelo menos dobrar nossa atuação nos próximos dez anos. Além disso, precisamos estimular a
participação da sociedade nesse processo”.
Kesselring opta por adotar um discurso mais pé
no chão. “Prefiro enxergar o cenário com indefinição. Enquanto o governo não desburocratizar
e deixar claro que queremos fazer parte do cenário
internacional de pesquisas clínicas, não sairemos
do lugar. O Brasil até agora não tomou essa decisão.
Não disse nem que sim nem que não. Já passou da
hora dessa resposta”, completa.
Bem comum da sociedade
É óbvio que a questão não esbarra apenas
em obstáculos conjunturais. Ela também
passa pela disposição e pelo interesse do
profissional em informar os pacientes sobre
tratamentos experimentais.
Nesse cenário, como estimular um
médico a colocar seu paciente na seleta lista
dos voluntários de estudos clínicos, sejam
eles no Brasil ou no exterior? “É obrigação
do médico, independentemente de sua especialidade, oferecer a seu paciente todo e
qualquer tipo de perspectiva para o tratamento da doença. Médico tem de buscar
isso. Precisa conhecer o que está sendo estudado e até entrar nesses grupos de discussões”, explica Barrios.
Kesselring entende que falta, sim, interesse de boa parte da classe médica no
conhecimento e encaminhamento dos estudos clínicos. “Entendo que há esse problema, sim. Falta o médico dizer que isso
faz parte do bem comum da sociedade.
Precisa haver a consciência, tanto do profissional quanto do paciente, que remédio
novo só surge por meio de pesquisas. Há
muitos médicos mal informados. Mas esse
tipo de política de divulgação deveria ser
uma cadeira da graduação, tamanha a importância disso para a comunidade acadêmica”, comenta.
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emergências oncológicas
Manuseio de complicações
hemorrágicas adquiridas no
tratamento do paciente oncológico
Divulgação
Introdução
Alexandre Mello de Azevedo
* Médico hematologista do
Centro de Tratamento
Oncológico (CENTRON)
Contato: ale.mello@gmail.com
Simone Maradei
Isabela Gonçalves A. Pereira
Marcia Trindade Schramm
Leonardo Javier Arcuri
* Médicos hematologistas do
Centro de Tratamento
Oncológico (CENTRON)
Daniel Tabak
* Hematologista-Oncologista;
diretor médico do Centro de
Tratamento Oncológico (CENTRON);
membro titular da Academia
Nacional de Medicina
Contato: dantabak@terra.com.br
18
abril/maio 2011 Onco&
O sangramento é uma complicação frequente e potencialmente letal em pacientes com câncer. Pode
estar diretamente relacionado à doença, ao tratamento antineoplásico ou, ainda, a fatores não relacionados à neoplasia em si.
O termo hemostasia refere-se ao processo pelo
qual o sangramento é controlado no local da lesão
endotelial. É um mecanismo dinâmico, que inclui
a ação do subendotélio, endotélio, plaquetas e proteínas plasmáticas. Didaticamente, é dividido em
três fases: vascular, plaquetária e plasmática. Defeitos na hemostasia primária (plaquetas e fator de
von Willebrand [FvW]) tipicamente resultam em
sangramento mucocutâneo. Por outro lado, a sintomatologia de defeitos na cascata de coagulação
(hemostasia secundária) é bem variável, podendo
haver acometimento de tecidos profundos, levando
a hematomas, sangramento retroperitoenal ou até
no sistema nervoso central (SNC).
Não importa quão grave seja a situação, devese sempre tentar obter uma história completa, que
inclua sintomas associados, tempo de evolução e
tratamentos/medicações recentemente realizados.
Abordaremos neste texto o diagnóstico e o manejo de sangramentos em pacientes com câncer.
Eventualmente, deparamo-nos com alterações em
testes laboratorias de coagulação sem repercussões
clínicas, e esse tema também será abordado.
Avaliação laboratorial
O sucesso da terapia baseia-se no diagnóstico correto. O primeiro passo na avaliação é obter um hemograma com contagem de plaquetas, tempo de
protrombina (TP e INR), tempo de tromboplastina
parcial ativada (TTPa) e fibrinogênio.
A trombocitopenia isolada e grave (< 20.000/µl)
normalmente é secundária a púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), trombocitopenia induzida
por drogas (TID), microangiopatia trombótica ou
púrpura transfusional. Deve-se lembrar que a trombocitopenia deve ser sempre confirmada por
hematoscopia, uma vez que o satelitismo (aderência
a leucócitos) e agregados plaquetários podem causar
trombocitopenia espúria, sem qualquer repercussão
clínica. É importante notar que a trombocitose intensa (> 1.000.000/µl) também pode causar sangramento, principalmente por consumo de FvW pelo
número aumentado de plaquetas.
O TP e o TTPa avaliam a via extrínseca e a via
intrínseca da coagulação, respectivamente. Essa divisão é de importância apenas diagnóstica e laboratorial. Alterações do fibrinogênio, protrombina,
fatores V e X causam aumento tanto do TP quanto
do TTPa. Alterações do fator VII aumentam apenas
o TP, enquanto alterações do FvW, VIII, IX, XI e XII
causam aumento do TTPa.
As alterações dos fatores de coagulação identificadas pelos testes TP e TTPa podem ser causadas
por consumo ou diminuição de produção, ou por
produção de autoanticorpos (inibidores). Diferenciam-se esses dois grupos pelo “teste da mistura”,
misturando-se plasma normal com o do paciente
em iguais proporções (1:1). Quando a mistura não
corrige o TP ou o TTPa, isso indica a presença de
algum inibidor. Quando a mistura corrige o defeito,
o mais provável é que haja deficiência quantitativa
ou qualitativa de algum fator.
Há, portanto, três padrões de alteração do TP
e do TTPa, que indicam como deve prosseguir a
investigação. Esses três padrões estão sumarizados
na Tabela 1.
Ensaios de TP e TTPa mais modernos não são
alterados por anticoagulante lúpico. Se houver
suspeita de anticorpo inibidor (o mais comum é
contra o FVIII), a atividade de cada fator suspeito
deverá ser testada separadamente. O padrão do
anticorpo inibidor do FVIII, por exemplo, é uma
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baixa atividade do FVIII que não se corrige pela mistura 1:1 com
plasma normal. Uma vez identificado, o anticorpo inibidor deve ser
quantificado em sua atividade.
A dosagem de fibrinogênio tem mais importância terapêutica do
que diagnóstica. Níveis de fibrinogênio < 100 mg/dl devem ser tratados. O plasma fresco congelado (PFC) tem pouco fibrinogênio, e a
reposição deve ser feita com crioprecipitado, transfundindo-se 1 U a
cada 10 kg do paciente.
Transfusão maciça
O sangramento agudo em pacientes com câncer pode levar à transfusão de grandes quantidades de sangue em pouco tempo. A transfusão maciça leva à diluição de fatores de coagulação e plaquetas. O
diagnóstico é feito pela história, associada a TP e TTPa aumentados. A
transfusão de mais de 10 U de hemácias é um fator de risco para coagulopatia por transfusão.
Deve-se repor PFC (15 ml/kg). Se houver CID associada, deve-se
manter as plaquetas > 50.000/µl. Se o fibrinogênio for < 100 mg/dl,
deve-se repor crioprecipitado (1 U/10 kg de peso). Os testes de coagulação devem ser repetidos após a reposição para guiar a terapia adicional. O objetivo é manter INR < 2, TTPa < 1,5 (relação paciente/
controle) e fibrinogênio > 100 mg/dl.
Complicações da transfusão maciça
A complicação mais comum é a hipotermia, que prejudica a função
plaquetária e a eficiência das reações de coagulação, além de aumentar
a fibrinólise. Alterações eletrolíticas são raras, e não se deve atribuir a
acidose à transfusão maciça. Não se deve repor empiricamente cálcio
(o citrato presente na bolsa de sangue é rapidamente metabolizado)
nem bicarbonato.
Sangramentos por problemas em fatores da coagulação
Doença de von Willebrand adquirida
A doença de von Willebrand (DvW) adquirida pode ocorrer nos linfomas, nas síndromes mieloproliferativas, no mieloma múltiplo (MM)
e em outras gamopatias monoclonais. A fisiopatologia pode envolver
um de vários mecanismos possíveis: anticorpos contra o FvW, proteólise do FvW, ligação anormal do FvW a células tumorais ou
diminuição da síntese do FvW. Mais comumente, manifesta-se por sangramento difuso em feridas cirúrgicas, epistaxe ou sangramento do
tubo digestivo em um paciente sem história pessoal ou familiar de sangramento. Os pacientes com DvW adquirida podem apresentar fenótipos diferentes, incluindo o tipo 1 (distúrbio quantitativo) ou o tipo 2
(distúrbio qualitativo).
A resposta ao tratamento nos pacientes com DvW adquirida é variável. A desmopressina (DDAVP) é efetiva em muitos pacientes com
DvW adquirida dos tipos 1 e 2; no entanto, uma vez que o mecanismo
de destruição da molécula é mediado por anticorpos, a magnitude e a
duração do efeito são frequentemente menores que o esperado.
Em pacientes que apresentam sangramento ativo, indicam-se idealmente doses altas de concentrado de FvW, nem sempre disponíveis.
Na indisponibilidade do produto purificado, pode-se recorrer à transfusão de crioprecipitado (80 a 100 U de FVIII por bolsa). O fator VIIa
(FVIIa) pode ser indicado em pacientes com sangramentos graves
(risco de vida ou lesões irreversíveis) e/ou portadores de inibidores
fortes, nos quais os concentrados de FvW podem não ser eficazes.
Inibidores adquiridos do fator VIII
Em pacientes idosos com câncer, a deficiência de FVIII causada por
autoanticorpos é a mais frequente complicação por deficiência
adquirida de um fator da coagulação. As neoplasias linfoproliferativas
são as mais frequentemente associadas. Diferentemente da hemofilia
clássica, esses pacientes costumam apresentar equimoses extensas,
além de possíveis hematomas em grupos musculares e tecidos moles.
O diagnóstico é feito pelo prolongamento do TTPa, pelo teste positivo
para a presença de um inibidor (teste da mistura) e pela dosagem subnormal de FVIII.
O concentrado de FVIIa recombinante é o tratamento de escolha
para pacientes com sangramentos graves e risco de vida. A dose é de
90 µg/kg, repetida a cada 2 ou 3 horas até a cessação do sangramento.
Na indisponibilidade do FVIIa, pode-se recorrer a altas doses do
Tabela 1: Diagnósticos diferenciais das alterações em TP e/ou TTPa
TP aumentado
1. Deficiência de vitamina K
2. Terapia com warfarina
3. Doença hepática
4. Deficiência/Inibidor de fator VII
TTPa aumentado
1. Heparina
2. Deficiência/Inibidor de FvW, VIII ou IX
(risco alto de sangramento)
3. Deficiência/Inibidor de FXI ou XII
(risco baixo ou ausente de sangramento)
4. Anticoagulante lúpico (risco de sangramento ausente)
TP e TTPa aumentados
1. Heparina ou warfarina em altas doses
2. Coagulopatia por transfusão maciça
(sem reposição adequada de plasma)
3. Deficiência de vitamina K
4. Doença hepática grave
5. Deficiência/Inibidor de FII (anticoagulante lúpico),
V (estreptomicina) ou X (amiloidose)
6. Coagulação intravascular disseminada (CID)
7. Hipofibrinogenemia
8. Paraproteinemia
9. Leucemia promielocítica aguda
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próprio FVIII recombinante e/ou ao tratamento imunossupressor,
visando à redução da produção do inibidor.
Coagulação intravascular disseminada (CID)
A CID é a manifestação clínica da ativação descontrolada da trombina.
A ativação da trombina leva a: (1) conversão de fibrinogênio em fibrina, (2) ativação e consumo de plaquetas, (3) ativação do FV e do
FVIII, (4) ativação da proteína C (e a consequente degradação dos fatores Va e VIIIa), (5) ativação do endotélio vascular, e (6) fibrinólise.
Descrevem-se quatro padrões clínicos na CID:
1. Forma assintomática ou “CID crônica”
Pode haver evidência laboratorial de CID, mas sem sangramentos ou
tromboses significativas. É uma situação em geral transitória, frequentemente encontrada em pacientes com tumores sólidos (ex: adenocarcinomas) ou hematológicos (ex: leucemias mielocíticas). Geralmente,
caracteriza-se por um estado protrombótico compensado. A progressão
da doença de base pode, no entanto, sobrepujar os mecanismos anticoagulantes naturais e precipitar os sintomas característicos.
2. Forma predominantemente hemorrágica
Os sangramentos costumam ter causa multifatorial: depleção de fatores
procoagulantes, disfunção plaquetária, trombocitopenia e fibrinólise excessiva. Os sangramentos são geralmente difusos, em sítios múltiplos.
3. Forma predominantemente trombótica
Apesar da ativação generalizada dos processos da coagulação, a trombose em vasos grandes é pouco frequente em pacientes com CID
aguda, sendo observada principalmente na microcirculação, onde determina isquemia e pode precipitar a síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (ex: fígado, rins). Nos pacientes com câncer, a trombose
pode ser o principal fator complicador. A trombose é mais frequentemente venosa, mas há relatos de tromboses arteriais e de endocardite
trombótica não bacteriana.
4. Purpura fulminans (PF)
É a associação entre CID e equimoses e necrose simétrica da pele das
extremidades. Dois modos de apresentação são descritos: A PF
primária ocorre caracteristicamente após infecções virais (ex: varicela)
em hospedeiros imunodeficientes. Nesses casos, a PF começa com
eritema e dor em uma extremidade, progredindo rapidamente para
necrose isquêmica e escurecimento da pele. A PF secundária é mais
frequentemente associada à meningococcemia, mas pode ocorrer em
qualquer tipo de infecção grave. Pode ocorrer em pacientes com câncer
ou esplenectomizados com síndrome séptica. Em geral, o quadro
clínico é de sépsis, e as lesões cutâneas frequentemente envolvem as
extremidades, podendo levar à gangrena e à amputação.
O tratamento deve ser primariamente dirigido à causa subjacente,
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o que nem sempre é possível. Inicialmente, medidas de ressuscitação
e reposição volêmica devem ser observadas, uma vez que a má perfusão do fígado é um dos principais obstáculos à correção das anormalidades hemostáticas da CID.
A reposição de plaquetas e fatores da coagulação (ex: fibrinogênio)
através da transfusão de produtos como o crioprecipitado, o PFC e os
concentrados de plaquetas não deve ser feita com o único objetivo de
corrigir as anormalidades laboratoriais encontradas, mas sim para o
controle de sangramentos clinicamente relevantes ou o preparo do paciente para a realização de procedimentos invasivos.
O uso de heparina permanece polêmico, e deve se restringir aos
pacientes que demonstram sinais claros de oclusão circulatória por deposição excessiva de fibrina (ex: insuficiência renal, isquemia de extremidades) sem evidência de hemorragia significativa concomitante,
situação esta que é mais comum na CID crônica. É bom lembrar que
a heparina exerce seu efeito pela potencialização da ação da antitrombina III (ATIII), e que esta última pode estar diminuída. Já existem
concentrados de ATIII recombinante para reposição. A monitorização
da anticoagulação pelo TTPa é pouco confiável na CID descontrolada,
sendo mais indicados os níveis séricos de heparina.
Em alguns pacientes sépticos com CID, a reposição com concentrado de proteína-C ativada recombinante tem mostrado bons resultados
preliminares. Os antifibrinolíticos, como o ácido aminocaproico ou
tranexâmico, podem ser utilizados nos casos que não respondem às medidas iniciais mas que trazem o risco de complicações trombóticas.
Problemas de função e número de plaquetas
Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)
A PTI afeta 1:20.000 indivíduos, sendo mais comum em mulheres
jovens. Pode estar associada a neoplasias, principalmente hematológicas,
como a leucemia linfoide aguda (LLA) e linfomas. A fisiopatologia consiste na formação de autoanticorpos dirigidos contra glicoproteínas da
membrana plaquetária, principalmente contra os complexos GPIIb-IIIa
e GPIb-IX.
A PTI tem chances de ocorrer em qualquer momento do curso de
uma neoplasia, inclusive antecedendo o diagnóstico de uma eventual recidiva do câncer em pacientes que se encontram em remissão. De um
modo geral, os pacientes são assintomáticos e a trombocitopenia pode
ser um achado laboratorial. Os pacientes toleram bem contagens plaquetárias baixas, existindo um risco maior de sangramento com plaquetas
abaixo de 5.000/µl. Não existe um teste laboratorial específico; é um
diagnóstico de exclusão.
O tratamento inicial consiste em pulsoterapia com dexametasona
40 mg/d durante 4 dias. Nos pacientes com trombocitopenia severa
(< 10.000/µl) ou sangramento ativo, um ou mais tratamentos devem ser
instituídos na tentativa de induzir uma resposta mais rápida. Tanto a
imunoglobulina intravenosa (IgIV) na dose de 2 g/kg divididos em dois
dias quanto o anticorpo anti-D na dose de 75 µg/kg em dose única
podem induzir resposta em mais de 80% dos casos em 24 a 48 horas.
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Trombocitopenia induzida por droga (TID)
Os pacientes com TID apresentam trombocitopenia
de 1 a 3 semanas após o uso da medicação causadora. Vários medicamentos estão implicados no
desenvolvimento da TID (Tabela 2). A terapia inicial consiste em suspender a medicação suspeita.
Na presença de múltiplas medicações, deve-se suspender a que apresentar maior associação.
O tratamento consiste em IgIV em altas doses
(0,4 g/kg/d) durante 5 dias. O número de plaquetas
costuma aumentar em 3 a 5 dias. Outra opção é a
plasmaférese, porém com resultados inferiores. A
transfusão de plaquetas, por ser pouco eficaz, deve
ser reservada apenas para as situações de sangramento grave e potencialmente fatal. Devem ser
usadas plaquetas negativas para o antígeno HPA-1a.
Púrpura pós-transfusional (PPT)
É uma condição clínica grave que se caracteriza
pela queda repentina do número de plaquetas,
geralmente até níveis < 10.000/µl, e púrpura, 7 a
14 dias (em média, 9 dias) após a transfusão de
componentes sanguíneos contendo plaquetas.
Acomete principalmente mulheres multíparas,
porém também é descrita em outras populações,
como pacientes politransfundidos.
É causada por aloanticorpos do receptor contra
antígenos plaquetários do doador, ausentes no receptor. Essa destruição plaquetária ocorre, na maioria das
vezes, pela presença de anticorpos contra o antígeno
plaquetário HPA-1a, que está presente em 98% dos
indivíduos, ocasionando uma destruição tanto das
plaquetas infundidas quanto das plaquetas do
próprio paciente. O quadro clínico é autolimitado e
se resolve geralmente em três semanas. Porém, de
10% a 15% dos pacientes evoluem para óbito por
sangramento no SNC.
Refratariedade às plaquetas
A refratariedade à transfusão de plaquetas caracterizase por um incremento plaquetário inadequado após
a transfusão de concentrado de plaquetas. Esse mau
aproveitamento se deve a inúmeras causas não imunes, como febre, infecção e grande esplenomegalia,
bem como a fatores imunes, como a aloimunização
contra antígenos do sistema HLA de classe I. Outras
causas imunes importantes são: aloimunização contra
antígenos plaquetários específicos e o uso de plaquetas ABO-incompatíveis.
O diagnóstico é simples e consiste na ausência
de incremento da contagem de plaquetas após três
transfusões no período de duas semanas. O cálculo
do incremento corrigido da contagem (ICC) após
transfusão pode ser feito com o emprego de fórmula específica:
ICC = IP x SC/dose (x 1011), no qual IP = incremento plaquetário desejado; SC = superfície
corporal (m2).
Se o ICC for menor que 7,5 a 10 x 109 em uma
amostra colhida de 10 minutos a 1 hora após a transfusão, ou se o ICC for menor que 4,5 a 5 x 109 em
uma amostra colhida 24 horas após a transfusão,
pode-se definir como refratariedade à transfusão.
Deve-se realizar, sempre que possível, a contagem
plaquetária pré e pós-transfusional em pacientes politransfundidos. Uma vez constatada a refratariedade,
devem ser utilizadas preferencialmente plaquetas
ABO-idênticas. Em pacientes que estejam recebendo
concomitantemente anfotericina B, deve-se fazer um
intervalo de 2 horas entre a infusão do medicamento
e a transfusão das plaquetas. Caso essas medidas não
sejam eficazes, deve-se optar por transfundir apenas
em caso de sangramento.
Tabela 2: Drogas que comumente
induzem trombocitopenia
Drogas antiarrítmicas
Procainamida, quinidina
Agentes anti-GPIIb/IIIa
Abciximab, eptifibatide, tirofiban
Agentes antimicrobianos
Anfotericina B, rifampicina, vancomicina,
trimetoprim-sulfametoxazol
Bloqueadores H2
Cimetidina, ranitidina
Outras
Acetaminofeno, amrinona, sais de ouro, heparina, quinine, efalizumab, carbamazepina, hidroclorotiazida, anti-inflamatórios não esteroides
“O sangramento é
uma complicação
frequente e potencialmente letal
em pacientes com
câncer. Pode estar
diretamente relacionado à doença,
ao tratamento
antineoplásico
ou, ainda, a fatores
não relacionados
à neoplasia em si.”
Trombocitopenia induzida por heparina (TIH)
A TIH é uma síndrome imuno-hematológica mediada por um anticorpo que ocasiona ativação plaquetária na presença de heparina, induzindo à
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agregação plaquetária e, consequentemente, a eventos trombóticos. A
frequência de TIH em pacientes que recebem heparina não fracionada
é maior quando comparada aos pacientes que recebem heparina de
baixo peso molecular (HBPM).
Os pacientes que apresentam uma queda de 30% a 50% na contagem
de plaquetas durante o tratamento com heparina, mesmo que não apresentem trombocitopenia, também têm um risco aumentado de desenvolver eventos trombóticos.
Há dois tipos distintos de TIH: tipo I e tipo II. O tipo I é a forma
menos severa e mais frequente. Caracteriza-se por trombocitopenia leve,
quase sempre > 100.000/µl, que se inicia precocemente após o uso da
heparina. Entretanto, a TIH tipo II caracteriza-se por trombocitopenia
mais severa, que geralmente surge de 4 a 14 dias após o início da administração da heparina. O diagnóstico clínico deve ser confirmado através
de testes laboratoriais capazes de detectar anticorpos heparina-dependentes ou antígenos heparina-fator 4 plaquetário.
Entre as medidas terapêuticas, a mais importante é a suspensão da
droga envolvida. Devido à participação da trombina na patogênese da
TIH, o tratamento primário deve incluir uma droga que reduza a geração
de trombina, ou seja, inibidores de trombina. O argatroban é um inibidor
sintético da trombina, de metabolização hepática. Sua atividade farmacológica faz com que ele atinja uma rápida eficácia terapêutica antitrombótica, com mínimo risco de sangramento e rápida restauração da
hemostasia ao normal no momento da suspensão. A hirudina, mais potente, liga-se à trombina e forma um complexo não covalente irreversível,
e com isso inibe todas as funções proteolíticas da trombina. Entretanto,
a metabolização é renal, devendo a dose ser corrigida nos pacientes com
função renal comprometida.
Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT)
A PTT é uma microangiopatia trombótica caracterizada pela oclusão
difusa de arteríolas terminais e de capilares por trombos ricos em
plaquetas e em FvW.
Na PTT adquirida, muitos pacientes não apresentam os cinco
sinais e sintomas clássicos da doença, que são: trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática (AHMA), alterações neurológicas,
comprometimento renal e febre. Porém, estão sempre presentes a
AHMA, a trombocitopenia e as alterações neurológicas. Os níveis de
lactato desidrogenase (LDH) estão sempre aumentados, constituindo
um importante fator prognóstico na PTT. A mortalidade entre os pacientes não tratados é alta, em torno de 95% a 100%.
Atualmente, a plasmaférese constitui a base do tratamento, podendo reduzir a mortalidade para menos de 20%. Por isso, é importante realizá-la o mais precocemente possível, tão logo se estabeleça o
diagnóstico. Ela deve ser realizada diariamente, com trocas de 1 a 1,5
vez o volume de plasma do paciente, utilizando PFC como fluido de
reposição. Não se sabe ao certo o número ideal de sessões, porém ela
deve ser mantida até que se estabeleça uma remissão estável, que consiste na normalização do quadro neurológico, da contagem de plaque-
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tas e do nível de LDH, e no aumento da hemoglobina por pelo menos
dois dias consecutivos.
Síndrome hemolítico-urêmica (SHU)
A SHU é uma microangiopatia trombótica caracterizada por anemia
hemolítica e trombocitopenia, mas com predomínio de envolvimento da microcirculação renal. Ela pode estar associada ao uso de
medicações imunossupressoras como a ciclosporina e o tacrolimo,
bem como a agentes antineoplásicos como a mitomicina-C, a carboplatina e a gemcitabina.
Além disso, a SHU pode ser uma complicação clínica secundária
ao transplante alogeneico de medula óssea, com uma incidência em
torno de 15%, podendo ocorrer também no contexto do transplante
autólogo (5%). Em transplantados, as infecções pelo citomegalovírus
também podem causar a SHU.
O tratamento é incerto. Deve-se tratar ou remover, se possível, o
fator desencadeante. Nesses casos, a plasmaférese não parece eficaz e
o prognóstico é sombrio.
Distúrbios hemorrágicos adquiridos
associados a neoplasias hematológicas
Leucemia promielocítica aguda (LPA)
A LPA caracteriza-se pela presença em número aumentado de
promielócitos anormais. Pode cursar com grave coagulopatia e deve
ser encarada como uma emergência médica, requerendo uma série de
medidas de suporte que devem ser iniciadas rapidamente e de forma
simultânea. Uma fração significativa desses pacientes desenvolve hemorragia fatal durante a avaliação diagnóstica, antes ou durante os
primeiros dias do tratamento de indução.
A fisiopatologia dessa coagulopatia é complexa, e os defeitos hemostáticos são múltiplos. O mecanismo patogênico mais convincente
aponta para propriedades da célula leucêmica, que por meio da liberação de uma série de mediadores ativa a coagulação através de três
mecanismos principais: CID, fibrinólise e liberação de enzimas procoagulantes. Esse processo é intensificado pela trombocitopenia e rápida
liberação celular de produtos tumorais induzidos pela quimioterapia.
A terapêutica apropriada para a LPA consiste no tratamento simultâneo da coagulopatia e da leucemia. O tratamento de escolha atualmente
consiste no uso do ácido transretinoico (ATRA) em combinação com
quimioterapia à base de antracíclicos. O ATRA atua beneficamente
sobre a coagulopatia de forma precoce, e deve ser iniciado nos casos
suspeitos, mesmo antes da comprovação citogenética e/ou molecular
da LPA. O tratamento de suporte consiste em transfusão vigorosa de
PFC, fibrinogênio e/ou crioprecipitado e plaquetas. Deve-se almejar um
fibrinogênio > 100 a 150 mg/dl e plaquetas > 30 a 50 x 109/L. A terapia
de reposição deve continuar até o desaparecimento total de sinais clínicos ou laboratoriais de coagulopatia, e deve ser intensificada em pacientes que têm fatores de risco adicionais (idade avançada,
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hiperleucocitose, creatinina sérica aumentada, sangramento ativo). A melhora nos níveis de fibrinogênio é um bom marcador de resposta ao
tratamento. O papel do FVIIa recombinante ou do
complexo protrombínico para o tratamento de hemorragias graves na LPA permanece incerto, e recomenda-se que o uso de agentes procoagulantes
nesse contexto deva se restringir ainda a estudos
clínicos, tendo em vista o risco de complicações
trombóticas. Deve-se ainda evitar cateterização de
acesso venoso central, punção lombar ou outros
procedimentos invasivos antes e durante a terapia
de indução, enquanto a coagulopatia estiver presente, clinica e/ou laboratorialmente.
Outras leucemias e síndrome mielodisplásica
(SMD)
A trombocitopenia é a causa mais comum de sangramento relacionado a essas condições. Entretanto, nos
pacientes com contagens de plaquetas normais ou
elevadas, complicações hemorrágicas podem estar associadas a disfunção plaquetária adquirida ou até
mesmo a morfologia alterada dos megacariócitos.
Defeitos adquiridos de plaquetas relacionados a manifestações hemorrágicas são mais comuns nas leucemias mieloides agudas (LMA), mas têm sido
descritos, também, em leucemias linfoblásticas e
mielomonoblásticas, tricoleucemia e síndromes mielodisplásicas (SMD). Outros fatores de risco, como
hipertensão, anormalidades intravasculares, sépsis,
CID, alterações dos fatores de coagulação e hiperleucocitose podem contribuir para hemorragias. A infiltração hepática por células leucêmicas pode
comprometer a produção de fatores de coagulação. A
coagulopatia mais comumente encontrada em LLA
está relacionada ao uso da L-asparaginase, que diminui a síntese hepática de certas proteínas, alterando
a produção de fatores da coagulação. Felizmente, apesar dos baixos níveis de fibrinogênio nesses casos, o
sangramento é raro. Os sintomas dependem da gravidade da tendência hemorrágica e de sua localização,
e consistem em epistaxe, hematúria, sangramento
gastrintestinal, petéquias e até mesmo sangramento
intracraniano, cursando, por exemplo, com cefaleia
e turvação visual.
A correção da causa subjacente, quando possível, é o melhor tratamento. Transfusão profilática
de plaquetas tem sido universalmente aplicada
como terapia de suporte em pacientes portadores
de leucemias agudas e está indicada nos pacientes
com plaquetas < 10.000/µl, sistematicamente, ou
naqueles com > 10.000/µl e sangramento ativo. O
tratamento para a coagulopatia consiste na infusão
de PFC, complexo protrombínico, ATIII e concentrado de fibrinogênio, quando indicados. O ácido
tranexâmico e similares podem ser considerados
em estados hiperfibrinolíticos, sendo contraindicados em sangramentos de trato urinário. Medidas locais como a infiltração de vasoconstritores, a
embolização arterial ou até mesmo a intervenção
cirúrgica podem ser consideradas. Radioterapia
pode ser usada com efeito hemostático em alguns
casos de sangramento genital ou pulmonar.
Na SMD, múltiplos defeitos funcionais são encontrados nas plaquetas. Isso inclui redução na
agregação plaquetária e diminuição dos estoques
de plaquetas, do FvW e do fibrinogênio. Nesses
pacientes, as hemorragias podem acontecer
mesmo na vigência de plaquetas > 50.000/µl e suporte transfusional.
Síndromes mieloproliferativas (SMP)
Tendência a sangramento e defeitos qualitativos de
plaquetas são comumente encontrados nas SMP.
Essas anormalidades refletem características do clone
leucêmico, assim como alterações adquiridas nas plaquetas circulantes. Descrevem-se a diminuição do receptor alfa-2 adrenérgico plaquetário e da produção
de tromboxano-A2 e anormalidades da expressão
dos complexos GPIIb-IIIa, GPIb e GPIa-IIa. Anormalidades adquiridas do FvW plasmático têm sido
documentadas em pacientes com SMP e elevadas
contagens plaquetárias, e estão relacionadas a hemorragias. O FvW plasmático (particularmente os
grandes multímeros) está diminuído, tendendo a se
normalizar após o tratamento citorredutor.
“Não importa quão
grave seja a situação, deve-se sempre
tentar obter uma
história completa,
que inclua sintomas
associados, tempo
de evolução e tratamentos/medicações
recentemente
realizados.”
Disproteinemias
A disproteinemia consiste na produção anormal de
imunoglobulinas, que podem interferir nas várias
fases da coagulação e acarretar hemorragias. Interações fisiopatológicas entre paraproteínas e fatores de
coagulação, plaquetas e vasos sanguíneos podem
produzir anormalidades hemostáticas. Coagulopatias
têm sido descritas em pacientes com amiloidose
primária (AL), macroglobulinemia de Waldenström
(MW), mieloma múltiplo (MM) e gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI). Piora
Onco& abril/maio 2011
23
p18-25 emergencia_Onco& 02/04/11 12:12 Page 24
na função plaquetária, demonstrada por aumento do tempo de sangramento ou alterações da curva de agregação plaquetária, tem sido associada a hemorragias clinicamente significativas relacionadas a altos níveis
de imunoglobulina, principalmente de IgM. O mecanismo fisiopatológico seria a infiltração das plaquetas por paraproteínas. A correção
dessas alterações pela plasmaférese sugere que também a hiperviscosidade esteja relacionada. A DvW adquirida pode complicar o curso de
neoplasias, particularmente os linfomas. A deficiência do FX, isolada ou
não, é a coagulopatia mais comumente descrita na amiloidose, e o grau
de deficiência do FX não se correlaciona com a gravidade do sangramento. A reposição do FX com PFC ou complexo protrombínico corrige
essa deficiência adquirida. Opções adicionais incluem esplenectomia e
FVIIa. A resposta à quimioterapia é geralmente insatisfatória.
Complicações do tratamento
antitrombótico nas neoplasias
A principal complicação do tratamento antitrombótico são as hemorragias e, menos frequentemente (< 1%), a necrose de pele ou de tecidos. Os sinais, os sintomas e o grau de severidade variam de acordo
com a localização, o grau e a extensão do sangramento. Além disso,
reações de hipersensibilidade também podem ocorrer. O risco de hemorragia está relacionado com a intensidade e a duração da terapia e
pode resultar em morte ou deficiência permanente. A necrose está associada a trombose local, e usualmente surge cinco dias após o início
do tratamento. A amputação do órgão acometido e o debridamento
fazem parte do tratamento. O tratamento antitrombótico também
pode levar à liberação de placas ateromatosas e desencadear a “síndrome dos dedos roxos”.
Outros fatores, como viagens, mudanças na dieta, fatores ambientais e físicos, doenças associadas e uso concomitante de medicações, podem influenciar na resposta ao tratamento e aumentar
os riscos de complicações.
Antagonistas da vitamina K
Os antagonistas da vitamina K (warfarina, coumadin) inibem os fatores
de coagulação dependentes da vitamina K (II, VII, IX e X) e as proteínas
C e S, anticoagulantes naturais. Eles não têm efeito direto em um trombo
já estabelecido e também não revertem o dano tecidual isquêmico. Entretanto, uma vez que o trombo tenha se instalado, o objetivo é prevenir
a sua extensão e as complicações tromboembólicas secundárias que
podem resultar em sequelas fatais.
Os principais determinantes do risco de sangramento são a intensidade do efeito anticoagulante, as características do paciente (idosos e
comorbidades associadas), o uso concomitante de drogas que interferem
na hemostasia (aspirina, acetaminofeno e anti-inflamatórios não esteroidais) e a duração do tratamento. A intensidade do efeito anticoagulante é o fator de risco mais importante para a hemorragia
intracraniana, independentemente da indicação. O risco dobra a cada
1,0 ponto a mais no INR. A medicação deve ser descontinuada e a vi-
24
abril/maio 2011 Onco&
tamina K oral ou intravenosa administrada, dependendo da intensidade
do sangramento, pois oferece vantagens sobre a vitamina K subcutânea
e sobre o plasma. O INR começa a diminuir somente de 12 a 36 horas
após a suspensão do anticoagulante. Para os pacientes sem sangramentos
e com INR alto mas < 5, a vitamina K pode ser omitida ou administrada
com dose reduzida. Para os pacientes com INR entre 5 e 10, deve-se administrar de 1 a 2,5 mg de vitamina K por via oral ou, dependendo da
urgência, por via intravenosa, juntamente com o plasma. Quando o INR
for maior que 10, a dose deve ser de 2,5 a 5 mg. Nos pacientes com
risco de hemorragia intracraniana, deve-se administrar 10 mg de vitamina K intravenosa, e também considerar o plasma e o complexo protrombínico para uma correção mais rápida.
Agentes antiagregantes plaquetários
O ácido acetilsalicílico (AAS) inibe a via da ciclo-oxigenase através da
acetilação de aminoácidos. As principais complicações decorrentes do
seu uso incluem sangramentos, reações alérgicas (broncoespasmo), úlceras gástricas, constipação e insuficiência renal. O risco de acidente vascular cerebral hemorrágico (AVCh) é de aproximadamente 1 em 2.500
pacientes/ano. As complicações podem ser resolvidas ou diminuídas com
a redução ou suspensão da dose, a associação de protetores gástricos, a
troca por outro agente antitrombótico ou até mesmo com a transfusão
de plaquetas ou com a desmopressina, em casos emergenciais.
Há pouca informação sobre o manuseio das complicações hemorrágicas que envolvem outros agentes, como ticlopidina, clopidogrel,
dipiridamol, prasugrel ou abciximab. No entanto, a transfusão de plaquetas também está indicada nesses casos.
Alguns estudos in vitro sugerem que a adição de crioprecipitado
pode ajudar a restaurar a função plaquetária em pacientes que usam o
tirofiban, o eptifibatide ou outros agentes antiagregantes que inibem os
receptores plaquetários para o fibrinogênio.
Heparina
A heparina é utilizada para a profilaxia ou o tratamento da trombose.
Ela aumenta a velocidade da ligação entre antitrombina e trombina e
age como catalisador na reação de inativação da trombina. Inibe a coagulação através de alterações na função plaquetária e na permeabilidade
capilar e tem o potencial de causar sangramento em menos de 3% dos
pacientes, que pode ser revertido com o uso de sulfato de protamina
(na maioria das situações, desnecessário, pois a heparina padrão tem
meia-vida curta, de 30 a 60 minutos). A HBPM tem meia-vida mais
longa e requer o uso de protamina. A dose varia de 0,5 a 1 mg para
cada 100 U de heparina administrada. Ela não reverte completamente
o efeito da HBPM, mas pode neutralizar o efeito antitrombótico.
A heparina também pode induzir trombocitopenia, mas raramente
é uma causa importante de sangramento. Ocorre em 1% a 3% dos pacientes com trombose venosa profunda que recebem heparina não fracionada e em menos de 1% com HBPM. A trombocitopenia aparece
de 5 a 10 dias após o início da terapia, mas também pode ocorrer mais
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cedo em pacientes que fizeram tratamento recente com heparina. É
mais comum em pacientes com câncer e apresenta taxas altas de complicações trombóticas. É uma condição pró-trombótica associada a um
aumento da trombina, evidenciada pela presença de níveis elevados
de complexos trombina-antitrombina. É considerada uma síndrome
de hipercoagulabilidade adquirida importante. O diagnóstico é clínico
e laboratorial (teste de agregação com heparina e ELISA para a detecção
de anticorpos antiplaquetários). A frequência da síndrome em pacientes tratados com heparina é altamente variável e influenciada pela
preparação da heparina (heparina fracionada bovina > heparina fracionada porcina > HBPM) e pelo perfil dos pacientes que recebem o
tratamento (cirurgias, gravidez). Ocorre queda inexplicada e repentina
das plaquetas, em mais de 50%, já nas primeiras 24 horas e até 4 dias
após o início da aplicação. Raramente podem surgir lesões cutâneas
ou reações sistêmicas agudas após a administração intravenosa.
A heparina deve ser suspensa e recomenda-se a substituição por
anticoagulantes como a lepirudina e o argatroban, a bivalirudina ou
danaparoide, ou por inibidores diretos da trombina, como a hirudina
ou o ximelagatran. Usualmente eles são bem tolerados e apresentam
risco mínimo de sangramentos.
1. Estreptoquinase (SK)
É obtida a partir de culturas de estreptococos-hemolíticos e, por ser um
antígeno, pode causar reações alérgicas. Raramente, anafilaxia (0,5%),
mas tremores, rash cutâneo ou febre podem ocorrer em até 10% dos pa-
Referências bibliográficas
1. Craig S. Kitchens, Barbara M. Alving, Craig M. Kessler. Consultative hemostasis and thrombosis. 2a edição. Editora Saunders, 2007.
2. Eby C. Pathogenesis and management of bleeding and thrombosis in plasma
cell dyscrasias. Br J Haematol. 2009;145(2):151-63.
3. Falanga A, Rickles FR. Management of Thrombohemorrhagic Syndromes
(THS) in hematologic malignancies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:165-71.
4. Hook KM, Abrams CS. Treatment options in heparin-induced thrombocytopenia. Curr Opin Hematol. 2010;17(5):424-31.
5. Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, Kearon C, Schulman S. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3 Suppl):287S-310S.
6. Marcel M. Levi, Alvin H. Schmaier. Disseminated intravascular coagulation.
Emedicine. Versão atualizada em 04/10/2009. Capturado online em 25/02/2001.
Disponível em http://emedicine.medscape.com/article/199627-overview.
7. Michiels JJ, Berneman Z, Schroyens W, Finazzi G, Budde U, van Vliet HH.
The paradox of platelet activation and impaired function: platelet-von Willebrand factor interactions, and the etiology of thrombotic and hemorrhagic manifestations in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Semin Thromb
Hemost. 2006;32(6):589-604.
cientes tratados. A eficácia da estreptoquinase não é reduzida pela reação
alérgica, mas deve ser evitada a sua reutilização por um período de um a
dois anos. A hipotensão pode ocorrer durante administração rápida da
solução (acima de 500 U/kg/min), mas geralmente responde a líquidos,
dopamina, diminuição da velocidade de infusão, e raramente é necessária
a interrupção. O pequeno sangramento é a complicação mais comum,
ocorrendo em 3% a 4% dos pacientes, geralmente nos locais de punção.
Os grandes sangramentos, por definição os que necessitam de transfusão
de sangue, são menos comuns. O risco de AVCh é menor que 1% em
todos os pacientes e, em pacientes acima dos 70 anos, é de 1,6%.
2. Ativador tecidual do plasminogênio (t-PA)
A principal complicação do tratamento com t-PA é o sangramento. A
incidência de AVCh em pacientes com mais de 70 anos é 1% maior
do que nos tratados com estreptoquinase. Esse risco pode aumentar
em pacientes com peso < 70 kg, pressão arterial > 170/95 mmHg e
uma heparinização agressiva.
3. Anistreplase (APSAC)
As complicações são semelhantes às da estreptoquinase. Por ser um
antígeno, deve-se evitar reutilizá-la pelo período de um ano.
4. Uroquinase
É frequentemente utilizado para trombólise nas salas de hemodinâmica
e para tratamento da embolia pulmonar grave.
8. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, Lowenberg B, Fenaux P, Estey EH,
Naoe T, Lengfelder E, Büchner T, Döhner H, Burnett AK, Lo-Coco F. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel
on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2009;113(9):1875-91.
9. Sanz MA, Montesinos P. Open issues on bleeding and thrombosis in acute
promyelocytic leukemia. Thromb Res. 2010;125 Suppl 2:S51-4.
10. Sanz MA, Tallman MS, Lo-Coco F. Tricks of the trade for the appropriate
management of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood.
2005;105(8):3019-25.
11. Schünemann HJ, Cook D, Grimshaw J, Liberati A, Heffner J, Tapson V,
Guyatt G.Antithrombotic and thrombolytic therapy: from evidence to application: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3 Suppl):688S-696S.
12. Tallman MS, Kwaan HC. Intravascular clotting activation and bleeding in
patients with hematologic malignancies. Rev Clin Exp Hematol. 2004;8(1):E1.
13. Thomas G. DeLoughery. Management of acquired bleeding problems in
cancer patients. Emerg Med Clin N Am. 2009;27(3):423-44.
14. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3 Suppl):311S-337S.
15. Zojer N, Ludwig H. Hematological emergencies. Ann Oncol. 2007;18
Suppl 1:i45-i48.
Onco& abril/maio 2011
25
p28-35 cabeca pescoco_Onco& 03/04/11 11:41 Page 28
Divulgação
cabeça e pescoço
Neoplasia localmente avançada
de laringe na era da preservação
de órgão: qual a melhor
estratégia terapêutica?
Genival B. de Carvalho
* Médico cirurgião de cabeça
e pescoço do Departamento de
Cirurgia de Cabeça e Pescoço e
Otorrinolaringologia do Hospital
A. C. Camargo – São Paulo
Divulgação
Contato: genibarbo@gmail.com
Laura Mannarini
* Médica otorrinolaringologista,
doutoranda em oncologia pela
Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo
Divulgação
Contato: lauramannarini@hotmail.com
Luiz Paulo Kowalski
* Diretor do Departamento de
Cirurgia de Cabeça e Pescoço e
Otorrinolaringologia do Hospital
A. C. Camargo – São Paulo; professor
livre-docente em oncologia pela
Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo
Contato: Lp_kowalski@uol.com.br
28
abril/maio 2011 Onco&
Introdução
O câncer de laringe é uma das neoplasias mais comuns das vias aéreas superiores, observando-se a
incidência mundial ajustada de 5,1 por 100 mil
homens, com mortalidade de 2,9 por 100 mil. Nas
mulheres, a estimativa mundial de incidência é de
0,6 por 100 mil, e a de mortalidade, 0,4 por 100
mil. No Brasil, a incidência ajustada é de 8,5 por
100 mil homens, com mortalidade de 4,6 por 100
mil. Nas mulheres, esses números são de 0,7 por
100 mil mulheres e 0,6 por 100 mil, respectivamente (GLOBOCAN 2002).
Segundo o Registro de Câncer de Base Populacional de São Paulo e o Instituto Nacional de Câncer
(INCA), no estado de São Paulo a incidência ajustada
de câncer de laringe é maior em relação ao valor nacional (14,9 por 100 mil homens e de 1,5 por 100
mil mulheres, com mortalidade de 6,2 por 100 mil
homens e 0,6 por 100 mil mulheres) (INCA, 2002).
O Registro Hospitalar de Câncer do Estado de
São Paulo aponta que, entre janeiro de 2000 e
setembro de 2009, foram registrados 6.370 casos
novos de tumores de laringe, 62,7% dos quais se
apresentaram em estádio clínico avançado (EC III
e IV) (Fundação Oncocentro do Estado de São
Paulo, 2009).
Até meados dos anos 1980, a terapia multidisciplinar no câncer avançado de laringe – estádios
III e IV – consistia em cirurgia e radioterapia pósoperatória. Num estudo multicêntrico retrospectivo
realizado entre 1980 e 1985, 116 pacientes portadores de carcinoma espinocelular de laringe estádios clínicos III e IV foram tratados com cirurgia
curativa e radioterapia pós-operatória e a sobrevida
geral foi de 68,3% em cinco anos (Nguyen et al.,
1996). Em outro estudo retrospectivo, de um total
de 817 pacientes portadores de carcinomas espinocelulares de laringe supraglótica, 36,2% eram
estádios III e IV e foram tratados com laringectomia
supraglótica alargada. A taxa de controle locorregional foi de 82,15% no estádio III e de 66,15% no
estádio IV. A sobrevida em cinco anos foi de 78,3%
para estádio clínico III e 55,3% para estádio clínico
IV. A deglutição foi avaliada como boa em 97,6%
dos pacientes (Vega et al., 1996).
Preservação da laringe
Nos últimos 20 anos foi demonstrada a eficácia dos
protocolos de radioterapia e quimioterapia no tratamento dos carcinomas localmente avançados da
laringe, cujos objetivos são o controle locorregional
da doença e a preservação de órgão.
O primeiro ensaio clínico randomizado foi o
Veterans Trial, publicado em 1991, que comparava
o percentual de sobrevivência e de preservação de
órgão em pacientes tratados com laringectomia total
e radioterapia adjuvante com aqueles pacientes submetidos a quimioterapia de indução com cisplatina
e 5-fluorouracil, seguida de radioterapia nos casos
de resposta clínica, e laringectomia total em caso de
ausência de resposta. Esse estudo evidenciou que a
quimioterapia de indução tinha permitido preservar
quase dois terços das laringes sem comprometer a
sobrevida global, tornando-se a base para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para a preservação da laringe com menos efeitos adversos na
sobrevida. Uma das opções mais utilizadas foi a
quimioterapia de indução seguida de radioterapia
nos respondedores (Carew et al., 1998).
Em um estudo com 80 pacientes portadores de
carcinomas de laringe estádio clínico III e IV submetidos a tratamento com radioterapia isolada ou
quimioterapia neoadjuvante, seguida de radioterapia, a sobrevida em cinco anos foi similar nos dois
grupos (24% para radioterapia isolada e 31% para
terapia combinada). A taxa de preservação da laringe
também foi similar (62% para o primeiro grupo e
63% para o segundo grupo), sendo observado que a
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radioterapia isolada pode ser um tratamento factível
para esses pacientes (Keum et al. 1999).
Num estudo retrospectivo com 181 pacientes
portadores de carcinomas espinocelulares de
laringe supraglótica estádios III e IV, comparando
os tratamentos de radioterapia isolada, radioquimioterapia e cirurgia seguida de radioterapia, foi
evidenciado que os pacientes tratados com cirurgia
seguida de radioterapia e radioquimioterapia apresentaram sobrevida global e intervalo livre de
doença semelhantes. Os pacientes tratados com radioterapia exclusiva apresentaram uma evolução
pior que os outros dois grupos (Ganly et al. 2009).
Em 2003, Forastiere et al. publicaram os resultados do estudo randomizado RTOG 91-11, com
547 pacientes com câncer de laringe localmente
avançado. Os três grupos de tratamento foram:
quimioterapia de indução (cisplatina e fluorouracil)
seguida por radioterapia; radioterapia concomitante
a quimioterapia (cisplatina); e radioterapia isolada.
Tal tratamento previa a dose de 70 Gy em 35
frações de 2 Gy cada uma, administrada cinco dias
por semana. O critério de inclusão previa carcinoma espinocelular da laringe nos estádios III e IV,
para o qual o tratamento cirúrgico do tumor é a
laringectomia total.
Observou-se que em 84% dos pacientes tratados
por radioterapia concomitante a quimioterapia
houve preservação de laringe. A porcentagem foi
mais alta em relação aos outros dois grupos
[70% dos pacientes tratados por radioterapia exclusiva (P < ,001) e 74% dos pacientes tratados por
quimioterapia de indução e radioterapia com
(P = ,005)]. Esse estudo mostrou que a associação
terapêutica de radioterapia e quimioterapia promove
sobrevida semelhante à laringectomia total seguida
de radioterapia, com altas taxas de preservação da
laringe (cerca de 84%) e bons resultados funcionais
para tumores T3 e alguns tumores T4 (pacientes
com tumores T4 volumosos, que apresentavam
invasão de cartilagem ou invasão de base de língua
maior que 1 cm não foram incluídos nesse estudo).
A quimioterapia concomitante com cisplatina
100 mg/m2 nos dias 1, 22 e 43 tornou-se, em diversos países, o tratamento padrão dos tumores avançados da laringe (Forastiere et al., 2003).
Em 2004, entretanto, o mesmo grupo de
pesquisadores publicou uma correção a esse artigo,
sublinhando a possibilidade de preservação de
órgão também como modalidade cirúrgica, procedimentos não mencionados no artigo anterior
(Forastiere et al., 2004).
Alguns protocolos mais recentes têm utilizado a
quimioterapia de indução para selecionar pacientes.
Em 2009, Lefebvre et al. compararam o tratamento
sequencial com o tratamento alternado. Foram incluídos 450 pacientes (câncer de laringe ou hipofaringe, estádio T3-T4) randomizados entre dois
braços. Aqueles que apresentaram resposta menor
que 50% foram tratados com cirurgia, enquanto os
demais receberam associação de radioterapia. A
comparação entre essas duas abordagens demonstrou nos pacientes respondedores à quimioterapia
de indução que o tratamento com quimiorradioterapia não compromete o controle da doença nem a
sobrevida e permite a preservação da laringe em
40% a 60% desses pacientes (Lefebvre et al., 2009).
Preservação da laringe:
o papel da cirurgia
A preservação de órgão cirúrgica foi desenvolvida
principalmente nos últimos 50 anos. O controle do
tumor primário é obtido pela ressecção parcial da
laringe, mantendo as funções de respiração (a
traqueostomia, quando realizada, é temporária),
fonação e deglutição. O tratamento pode ser realizado por cirurgia aberta (laringectomia parcial
vertical, laringectomia horizontal supraglótica,
laringectomia supracricoidea) ou por cirurgia endoscópica a laser (Chawla et al., 2009).
As cirurgias parciais da laringe no tratamento
do câncer mostram melhores resultados em qualidade de vida para os pacientes se comparadas a
tratamento com cirurgia não conservadora e/ou
quimiorradioterapia (Weinstein, 2001).
Em 2001, Ambrosch et al. trataram o câncer
laríngeo supraglótico com cirurgia endoscópica a
laser e obtiveram resultados parecidos na sobrevida.
Dos 50 pacientes com carcinoma supraglótico T3 estádio III e IV, o estadiamento T avançado em 41% dos
casos era devido ao comprometimento do espaço préepiglótico, com fixação das pregas vocais em 18%
desses pacientes. A invasão do espaço paraglótico esteve presente em 26% dos casos. O controle local em
cinco anos foi de 86% dos pacientes tratados com
cirurgia a laser (Ambrosch et al., 2001). Mais estudos
“O câncer de laringe
é uma das neoplasias
mais comuns das
vias aéreas superiores, observando-se a
incidência mundial
ajustada de 5,1 por
100 mil homens,
com mortalidade de
2,9 por 100 mil.”
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“A preservação de
órgão cirúrgica
foi desenvolvida
principalmente
nos últimos 50 anos.
O controle do tumor
primário é obtido
pela ressecção
parcial da laringe,
mantendo as funções
de respiração,
fonação e deglutição.”
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abril/maio 2011 Onco&
enfatizaram também o melhor resultado funcional da
laringectomia supraglótica endoscópica a laser, com
menor tempo de hospitalização e menor morbidade
(Peretti et al., 2006).
A principal razão para o sucesso do tratamento
com preservação de órgão cirúrgica é a manutenção
da funcionalidade laríngea associada a um efetivo
controle tumoral. Por essa razão é necessária uma
cuidadosa avaliação da extensão do tumor, tridimensionalmente e não só na extensão superficial.
Nos tumores que envolvem a glote, particularmente
a comissura anterior, pode haver subestadiamento,
como mostrado pelo grupo de Barbosa et al., 2005.
Nesse estudo, 52 pacientes (câncer glótico ou
supraglótico, estádio T1-4) foram avaliados préoperatoriamente por exame endoscópico e TC (com
cortes de 1 mm). Foi analisada depois a relação
com o estádio obtido pela avaliação da peça operatória. Somente em 40,38% dos casos o estadiamento endoscópico pré-operatório estava correto
(40% para T1; 29,41% para T2; 46,43% para T3; e
50% para T4). Por outro lado, o estadiamento préoperatório com TC era correto na maioria dos casos
(75%), em particular para o estádio avançado T3
(73,91%) e T4 (88,24%) (Barbosa et al., 2005).
Outro componente importante do sucesso terapêutico se refere à atenção sobre a mobilidade das
pregas vocais e das aritenoides, sendo a unidade
cricoaritenóidea a unidade funcional básica do
órgão (Tufano et al., 2002). Somente a seleção adequada dos casos com critérios rígidos permite o
controle local da doença (Laccourreye et al., 1997)
com boa qualidade de vida (Braz et al., 2005).
Nos últimos anos o uso de cirurgia de preservação (cirurgia aberta, endoscópica, robótica) vem
sendo abandonado nos EUA. A habilidade do
cirurgião parece ser uma variável prognóstica.
Olsen et al. referem que essa tendência se deve a
uma menor habilidade cirúrgica por parte de residentes e especialistas recém-formados na cirurgia
conservadora de tumores de cabeça e pescoço. Por
exemplo, no Hospital Johns Hopkins, entre dezembro de 2000 e março de 2006 foram realizados somente 24 laringectomias supracricoideas (SCL)
(Farrag et al., 2007), e no Hospital MD Anderson
Cancer Center entre 1997 e 2005 foram realizados
27 SCL (Lewin et al., 2008).
Revisão do conceito
Analisando os dados do programa de Vigilância,
Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) norteamericano entre 1973 e 1999, Carvalho et al. 2005
evidenciaram que o prognóstico dos tumores de
laringe em estádios avançados entre 1974 e 1997
melhorou de 22,2% para 38,3%, com p=0,013.
Por outro lado, o prognóstico dos tumores iniciais de laringe piorou entre os anos 1983 e 1997
de 82,3% para 74,3%, com p=0,002. Em 2006,
Hoffmann et al. avaliaram 158.426 pacientes do
National Cancer Data Base (NCDB) portadores de
carcinoma espinocelular de laringe (qualquer localização) tratados entre 1985 e 2001, e o estudo retrospectivo mostrou uma piora na sobrevida global.
Os dados incluíram principalmente casos diagnosticados em estádio avançado do câncer glótico e estádio inicial e avançado do câncer supraglótico. A
observação específica sobre o grupo de pacientes
com câncer de laringe estádio T3N0M0 (qualquer
localização) mostrou uma sobrevida menor em
cinco anos no grupo tratado com quimiorradioterapia (59,2%) e no grupo tratado com radioterapia
isolada (42,7%) se comparado com o grupo tratado
com cirurgia e radioterapia adjuvante (65,2%) ou
sem radioterapia adjuvante (63,3%). Em contraste,
um subgrupo do estádio T3N0M0, os tumores com
localização glótica apresentam melhor sobrevida
(65,6%) com tratamento cirúrgico e também com
quimiorradioterapia concomitante. O tratamento
cirúrgico incluiu laringectomia total, laringectomia
subtotal/parcial e ressecção, sem diferenças nos resultados. A sugestão geral que se extrapola é a
menor eficácia terapêutica dos tratamentos não
cirúrgicos (Hoffman et al., 2006).
Os resultados menos satisfatórios do tratamento
não cirúrgico e seus gastos elevados sugerem que a
laringectomia total ainda deve ser considerada entre
as opções terapêuticas iniciais no tratamento do
câncer avançado de laringe para pacientes com
prognóstico mais comprometido ou com condições
clínicas que não favorecem tratamentos mais demorados e com exigência de seguimento muito rigoroso.
Em 2007, Chen Ay e Halpern M. avaliaram
10.590 pacientes do National Based Cancer Registry
data, dos quais 7.019 foram incluídos no estudo. Os
pacientes portadores de câncer avançado de laringe
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(estádio III vs IV com qualquer T) foram tratados
com laringectomia total ou quimio-radio ou radioterapia isolada. Os pacientes com câncer de laringe estádio III mostraram resultados similares se tratados
com cirurgia (laringectomia total) ou quimiorradioterapia, em contraste com câncer estádio IV, que
mostra melhor sobrevida com tratamento cirúrgico.
Os autores reservam ainda observação específica
sobre o grupo de pacientes com câncer de laringe
T3, que, se submetidos a tratamento de preservação
de órgão não cirúrgica (quimiorradioterapia ou radioterapia), mostram aumentado risco de morte se
comparado com laringectomia total. No artigo,
destacam-se também alguns fatores associados a pior
prognóstico: sexo masculino, raça negra e o tipo de
seguro-saúde que pode não agilizar o acesso ao tratamento (Chen et al, 2007).
Fatores prognósticos
e melhor seleção terapêutica
Entre as probabilidades de estudo dos fatores que
possam influir no prognóstico, o conhecimento de
que o câncer é uma doença genética resultante de
mutações acumuladas no genoma focaliza também
a atenção sobre a biologia celular. Nas duas últimas
décadas houve um crescimento na quantidade de
dados genômicos e proteômicos publicados, que
têm ampliado as perspectivas de aplicações desse
conhecimento na detecção, no diagnóstico e no
planejamento terapêutico. Essas informações serão
possivelmente cada vez mais usadas para individualizar o tratamento, levando-se em conta o perfil
molecular individual (Ginzburg e McCarthy, 2001;
Jain, 2002; Barreto, 2008).
A identificação de assinaturas moleculares,
que incluem grupos de genes, transcritos de
RNAm, proteínas, lipídios, carboidratos e metabólitos, permite a correlação entre o estado alterado de expressão de tais marcadores e o
comportamento biológico do tumor (Liotta e Petricoin, 2000; Petricoin et al., 2002; Negm et al.,
2002; Barreto, 2005; Ludwig e Weinstein, 2005;
Nilsson et al., 2009). A disponibilidade e a aplicação de novos biomarcadores de predição da resposta terapêutica, bem como o emprego de novas
terapias com alvos moleculares, são promissoras
(Allison, 2008). Os biomarcadores têm sido classificados em marcadores de prognóstico (predição
do curso natural de um câncer individual), marcadores preditivos (predição do possível benefício
individual ao tipo de tratamento) ou marcadores
de resposta clínica (medida do efeito do tratamento a curto prazo) (Phan et al., 2009).
No estudo de Barreto et al. 2005 foram identificados classificadores moleculares que distinguiram
pacientes respondedores (R) de não respondedores
(NR) a tratamento de preservação de órgão não
cirúrgica (amostra de 35 pacientes com câncer localmente avançado de laringe e hipofaringe tratados
com protocolo de quimiorradioterapia combinada).
Através da metodologia de cDNA microarray, 100
genes foram combinados, identificando-se 4 trios e
27 quadras de genes que predizem, com 100% de
sensibilidade e especificidade, os pacientes classificados como respondedores ou não respondedores.
Como objetivo secundário da pesquisa, a autora
focalizou a atenção no estudo das vias metabólicas
potencialmente relacionadas ao mecanismo de ação
de quimiorradioterapia – a expressão das proteínas
envolvidas foi correlacionada com a assinatura gênica
dos pacientes, para identificar alterações possivelmente envolvidas na resistência ao tratamento clínico.
Foram selecionadas três vias para estudo: a via
Ras-Raf-Map-Kinase (Alroy 1997, Lewis et al.,
1998), a via P14K e AKT (Chan et al., 1999; Blumejensen, 2001; Vivanco, 2002) e a via Kinase C e
Jak/Stat (Yarden, 2001). Através do estudo dessas
vias metabólicas foram identificados seis genes candidatos: o receptor da interleucina 4 (IL4R), o receptor neutrófico da tirosina quinase tipo 2
(NTRK2) ou TRKB, a proteína ligante nucleotídeo
guanina alpha 12 (GNA12), o receptor do fator de
crescimento epidérmico (EGFR), o proto-oncogene
Met (CMET) e o fator do crescimento transformante
alpha (TGFalpha). Esses genes mostraram-se mais
diferencialmente expressos entre as comparações
R/NR no grupo das 35 amostras, a partir dos dados
obtidos por microarray. Após levantamento bibliográfico, foram sucessivamente escolhidos os melhores anticorpos para a realização de ensaios de
imuno-histoquímica. Até aquele momento não existia anticorpo disponível no mercado para imunohistoquímica para a proteína do gene humano
GNA12. Os dois anticorpos existentes para o gene
TRKB foram empregados: um que reconhece a proteína fosforilada e outro que reconhece a proteína
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não fosforilada. Finalmente, a análise de array apresentou TGFA superexpresso em pacientes NR,
seguido de validação imuno-histoquímica. Esse
gene pode ser relacionado com a resistência dos tumores ao tratamento (Barreto, 2009).
Na literatura há vários outros estudos imunohistoquímicos que avaliaram como a hiperexpressão
de algumas proteínas poderia estar associada ao pior
prognóstico. Destaca-se a expressão de proteínas
responsáveis pelo controle do ciclo celular, como o
receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)
já mencionado no estudo de Barreto. Esse fator é envolvido no processo de crescimento das células neoplásicas e em sua capacidade de reparar os danos
causados pelos quimioterápicos (Putti, 2002).
Secades et al. mostraram que a hiperexpressão da
proteína do fator induzido pela hipóxia (HIF1alpha) era associada com um aumento no número
das cópias do gene HIF-1alpha e nível aumentado
de HIF-1alpha mRNA (Array CGH analysis of HIF1). O mecanismo de hiperexpressão parece baseado
na ativação do EGFR, justificando a presença de
hiperexpressão também em condições de normohipóxia. Assim, a célula poderia se preparar para
uma maior atividade funcional em ambiente hipóxico (Secades, 2009).
A agressividade biológica intrínseca de um
tumor hipóxico é explicada em parte pelo aumento
dos números de genes induzidos por hipóxia por
meio do HIF-1. Cerca de 50 genes são induzidos
pela hipóxia, via fator induzível pela hipóxia-1
(HIF-1). A proteína HIF-1 é estabilizada em tais
condições e se une às proteínas envolvidas na resposta à hipóxia como o fator de crescimento vascular endotelial (VGFR) (Kyzas, 2005), a proteína
transportadora de glicose 1 (GLUT-1) (Kunkel,
2003; Mineta, 2002) e a anidrase carbônica (AC IX)
(Koukoraski, 2001; Potter, 2004).
O gene CA IX é um dos mais induzíveis e mais
uniformemente induzidos e, devido a sua estabilidade e localização na membrana celular, é considerado um bom marcador de hipóxia. A sua
expressão se correlaciona com pobre resposta a
quimioterapia e radioterapia. Ele alcaliniza o meio
intracelular e acidifica o meio extracelular do tumor,
o que facilita a invasividade tumoral e a migração
celular (metástases), além de provocar resistência
aos quimioterápicos. A inibição da expressão do
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CA IX faz o tumor ser sensível novamente tantos aos
quimioterápicos como à radioterapia (Thiry, 2006;
Pastorekova, 2006). A ativação do EGFR e da GLUT1 permite a indução de angiogenese e glicólise (Loncaster et al., 2001). Entre os fatores que podem
influir no prognóstico, destacam-se ainda a expressão das metaloproteinases (MMPs) 2 e 9, enzimas envolvidas no processo de degradação da
membrana basal da matriz extracelular. A atividade
proteolítica é relacionada à capacidade de invasão e
metástase (Rosenthal, 2006).
O problema dos tumores T4
Nos pacientes portadores de câncer de laringe que
não apresentam destruição importante do arcabouço laríngeo, as estratégias de preservação de
órgão não cirúrgicas permanecem como opções terapêuticas. Por outro lado, os pacientes portadores
de carcinomas espinocelulares T4 de laringe historicamente não são candidatos a preservação de órgão,
porque a invasão de cartilagem e a extensão extralaríngea são comumente consideradas contraindicação à preservação. Em pacientes com tumores
com extenso acometimento do espaço pré-epiglótico e paraglótico, destruição maciça da cartilagem ou extensa invasão subglótica ou com
importante extensão para partes moles, alguns autores recomendam que a preservação de órgãos seja
evitada, pois a curabilidade pode ser limitada e os
pacientes em que foi possível a preservação da
laringe apresentam sérios problemas para deglutição
e fonação. Por isso, nesses casos deve ser considerada a laringectomia total com radioterapia adjuvante como melhor tratamento (Jalisi et al., 2005).
Contrariamente aos resultados antes citados,
num estudo publicado em 2008 com 376 pacientes
portadores de carcinoma espinocelular de laringe
tratados com quimiorradioterapia, foram analisados
32 portadores de tumores T4 de laringe (29 supraglóticos). Destes, 23 foram classificados como T4
volumosos (20 por destruição da cartilagem
tireóidea e 3 por extensão para base de língua maior
que 1 cm). O controle locorregional nesses pacientes
foi semelhante, fosse o T4 considerado volumoso ou
não (71% x 70%). A sobrevida em quatro anos foi
de 56% nos casos considerados como T4 volumosos, com taxa de preservação de laringe de 81%.
A qualidade vocal foi avaliada em 20 pacientes, dos
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quais 30% afirmavam qualidade vocal normal e
60% disfonia leve a moderada. Em relação à deglutição, 12 dos 20 pacientes necessitaram de gastrostomia durante o tratamento, mas somente três
continuaram seu uso após o término. Em 13 dos 20
pacientes foi necessária a realização de traqueostomia durante a quimiorradioterapia e 5 ainda permaneciam traqueostomizados após o término do
tratamento. Os autores desse estudo concluíram que
mesmo pacientes portadores de tumores T4 volumosos podem ser submetidos a tratamento quimiorradioterápico com altas taxas de preservação e
funcionamento laríngeo (Knab et al., 2008).
Em um estudo com 40 pacientes portadores de
carcinomas espinocelulares de laringe estádios III e
IV, sendo 11 pacientes tratados com quimiorradioterapia e 29 tratados com laringectomia total e radioterapia adjuvante, foi aplicado o questionário The
Functional Assessment of Cancer Therapy–Head and
Neck (FACT–H&N). Todos os pacientes estavam havia
pelo menos um ano livres de doença. Os pacientes
que foram submetidos ao tratamento cirúrgico apresentavam maior dificuldade para comunicação, e os
pacientes tratados com quimiorradioterapia apresentavam maiores queixas em relação à xerostomia, mas
não houve diferença significativa entre os grupos em
relação ao bem-estar físico, social, emocional e funcional (Trivedi et al., 2008). Outros autores demonstraram scores melhores em relação ao bem-estar
físico, social e funcional para o grupo tratado com
quimiorradioterapia (Boscolo-Rizzo et al., 2008).
Alguns protocolos têm utilizado quimioterapia de
indução para selecionar os pacientes. Aqueles que
apresentam resposta menor que 50% são tratados
com cirurgia, e os demais com associação de radioterapia e quimioterapia. Resultados desses estudos
comparando essas duas abordagens demonstraram
nos pacientes respondedores à quimioterapia de indução que o tratamento com quimiorradioterapia não
compromete o controle da doença nem a sobrevida e
permite a preservação da laringe em 40%-60% desses
pacientes (Lefebvre et al., 2009).
Em 2009, um estudo avaliou 32 pacientes, sendo
11 portadores de tumores EC T4 de laringe que
foram submetidos a quimioterapia de indução com
cisplatina ou carboplatina associado a 5-Fluorouracil
(5-FU), um ciclo, seguido de endoscopia. Destes,
quatro apresentaram resposta clínica e histológica
completa e foram tratados com quimioterapia exclusiva, 24 pacientes apresentaram resposta clínica parcial e foram tratados com radioquimioterapia e
outros quatro pacientes não apresentaram resposta à
quimioterapia de indução e foram tratados com
laringectomia, salvo um que não aceitou a cirurgia e
prosseguiu o tratamento com radioquimioterapia.
Nenhum dos quatro pacientes com resposta completa à quimioterapia de indução e que foram tratados
com quimioterapia exclusiva tiveram resposta duradoura – três persistiram com doença cervical e um
apresentou progressão local e cervical. Todos foram
tratados com cirurgia de resgate. Dos pacientes que
apresentaram resposta parcial à quimioterapia de indução e que foram tratados com quimiorradioterapia,
seis dos 24 pacientes apresentaram falha locorregional. O tempo de seguimento médio foi de 45,1 meses
e a sobrevida global estimada em três anos foi de
67,6%. A taxa de preservação da laringe foi de 78%.
Dos quatro pacientes que apresentaram resposta clínica completa após a quimioterapia de
indução, um estava vivo no terceiro ano de seguimento e três foram a óbito – um após a cirurgia de
resgate, um por metástase a distância e outro por
recorrência locorregional. Foi evidenciado que os
pacientes que apresentaram resposta completa no
tumor primário tiveram recorrência regional, sugerindo que a quimiossensibilidade do tumor
primário pode diferir das metástases.
Esses resultados demonstram que a efetividade
do tratamento regional deve incluir outra modalidade terapêutica, provavelmente o esvaziamento
cervical ou a radioterapia. A resposta a um único
ciclo de quimioterapia de indução pode identificar
pacientes candidatos a preservação de órgão com
altas taxas de sobrevida de preservação laríngea,
mas a quimioterapia não deve consistir em terapia
exclusiva (Divi et al., 2010).
“A principal razão
para o sucesso do
tratamento com
preservação de
órgão cirúrgica é
a manutenção da
funcionalidade
laríngea associada
a um efetivo controle tumoral.”
Conclusões
Nos tumores avançados que são irressecáveis, o tratamento padrão é a associação de quimioterapia com
radioterapia. Já nos casos ressecáveis persiste a controvérsia, sendo utilizadas no tratamento desses pacientes: quimioterapia de indução seguida da
associação de quimiorradioterapia ou quimiorradioterapia concomitantes apenas ou cirurgia seguida
de radioterapia ou radioquimioterapia.
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Referências bibliográficas
1. Dados Globocan 2002 disponíveisl em http://www-dep.iarc.fr/.
2. INCA. Instituto Nacional de Câncer. Atlas de mortalidade por câncer no
Brasil 1979-1999. INCA. Instituto Nacional de Câncer. 2002.
3. Dados Fundação Oncocentro do estado de São Paulo (FOSP), disponíveis
em http://www.fosp.saude.sp.gov.br/html/fr_dados.html.
4. Nguyen TD, Malissard L, Théobald S, Eschwège F, Panis X, Bachaud JM,
Rambert P, Chaplain G, Quint R. Advanced carcinoma of the larynx: results of
surgery and radiotherapy without induction chemotherapy (1980-1985): a
multivariate analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 Dec 1;36(5):1013-8.
5. Vega SF, Scola B, Vega MF, Martinez T, Scola E. [Conservative surgery for
supraglottic carcinoma. Surgical technique. Oncologic and functional results.
Acta Otorhinolaryngol Ital. 1996 Aug;16(4):363-70.
6. Carew JF, Shah JP. Advances in multimodality therapy for laryngeal cancer.
CA. Cancer J Clin. 1998 Jul-Aug;48(4):211-28.
7. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation
in patients with advanced laryngeal cancer. The Department of Veterans Affairs
Laryngeal Cancer Study Group. N Engl J Med. 1991 Jun 13;324(24):1685-90.
8. Keum KC, Kim GE, Suh CO, Lee JY, Roh JK, Kim KM, Kim YH, Hong WP.
Role of definitive radiation therapy for larynx preservation in patients with advanced laryngeal cancer. J Otolaryngol. 1999 Oct;28(5):245-51.
9. Ganly I, Patel SG, Matsuo J, Singh B, Kraus DH, Boyle J, Wong RJ, Lee N,
Pfister DG, Shaha AR, Shah JP. Predictors of outcome for advanced-stage supraglottic laryngeal cancer. Head Neck. 2009 Nov;31(11):1489-95.
10. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M, Pajak TF, Weber R, Morrison W, Glisson B, Trotti A, Ridge JA, Chao C, Peters G, Lee DJ, Leaf A, Ensley J, Cooper J.
Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced
laryngeal cancer. N Engl J Med. 2003 Nov 27;349(22):2091-8.
11. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M; et al. Concurrent chemotherapy and
radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J
Med. 2003;349(22):2091-2098. A correction has been published: N Engl J
Med 2004;350(10):1049.
12. Lefebvre JL, Rolland F, Tesselaar M, Bardet E, Leemans CR, Geoffrois L,Hupperets P, Barzan L, de Raucourt D, Chevalier D, Licitra L, Lunghi F, Stupp R, Lacombe D, Bogaerts J, Horiot JC, Bernier J, Vermorken JB; EORTC Head and Neck
Cancer Cooperative Group; EORTC Radiation Oncology Group. Phase 3 randomized trial on larynx preservation comparing sequential vs alternating chemotherapy and radiotherapy. J Natl Cancer Inst. 2009 Feb 4;101(3):142-52.
13. Chawla S, Carney AS. Organ preservation surgery for laryngeal cancer, Review. Head & Neck Oncology 2009: 1:12.
14. Weinstein GS, El-Sawy MM, Ruiz C, Dooley P, Chalian A, El-Sayed MM,
Goldberg A. Larungeal preservation with supracricoid partial laryngectomy results in improved quality of life when compared with total laryngectomy. Laryngoscope 2001; 111;111:191-9.
15. Ambrosch P, Rodel R, Kron M, Steiner W. Die Transorale lasermikkrochirurgic dês Larynxkarzinoms. Eine retrospektive analyse von 657 patietenverlufen.
Der Onkologe 5:505-512.
16. Peretti G, Piazza C, Cattaneo A, De Benedetto L, Martin E, Nicolai P. Comparison of funcional outcomes after endoscopic versus open-neck supraglotic
laryngectomies. Ann Otol Rhinolk Laryngol, 115:827-832, 2006.
17. Barbosa MM, Araújo VJ Jr, Boasquevisque E, Carvalho R, Romano S, Lima
RA, Dias FL, Salviano SK. Anterior vocal commissure invasion in laryngeal car-
34
abril/maio 2011 Onco&
cinoma diagnosis. Laryngoscope. 2005 Apr;115(4):724-30.
18. Tufano RP. Organ preservation surgery for laryngeal cancer. Otolaryngol
Clin N Am 2002, 35:1067-1080.
19. Laccourreye O, Brasnu D, Laccourreye H, Piquet JJ. Cricohyoidoepiglottopexy for Glottic Carcinoma with Fixation or Impaired Motion of the True
Vocal Cord: 5-year Oncologic Results with 112 Patients. Ann Otol Rhinol
Laryngol. 1997;106:364–69.
20. Braz DSA, Ribas MM, Dedivitis RA, Nishimoto IN, Barros AP. Quality of
Life and Depression inPatients undergoing Total and Partial Laryngectomy.
Clinics. 2005;60:135–42.
21. Farrag TY, Koch WM, Cummings CW, Goldenberg D, Abou-Jaoude PM,
Califano JA, Flint PW, Webster K, Tufano RP (2007) Supracricoid laryngectomy
outcomes: the Johns Hopkins experience. Laryngoscope 117:129–132.
22. Lewin JS, Hutcheson KA, Barringer DA, May AH, Roberts DB, Holsinger
FC, Diaz EM Jr (2008) Functional analysis of swallowing outcomes after
supracricoid partial laryngectomy. Head Neck 30:559–566.
23. Olsen KD. Reexaminig the treatment of advanced laryngeal câncer. Head
Neck. 2009 Jan;32(1):1-7.
24. Carvalho AL, Nishimoto IN, Califano JA, Kowalski LP. Trends in incidence
and prognosis for head and neck cancer in the United States: a site-specific
analysis of the SEER database. Int J Cancer. 2005 May 1;114(5):806-16.
25. Hoffmann HT, Porter M, Karnell LH, Cooper JS, Weber RS, Langer CJ, Ang
KK, Gay G, Stewart A, Robinon RA. Laryngeal Cancer in the United States:
Changes in Demographics, Patterns of Care and Survival. Laryngoscope 2006.
116;(Suppl 111):1-13.
26. Chen AY, Halpern M. Factors predictive of survival in advanced laryngeal
cancer Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2007 Dec;133(12):1270-6.
27. Ginzburg GS, McCarthy JJ. Personalized medicine: revolutionizing drug
discovery and patient care. Trends Biotechnol 2001; 19:491-6.
28. Jain KK, Personalized medicine. Current Opinion Mol Thehr 2202: 4:548-58.
29. Barreto BD Identificação de assinaturas moleculares preditoras de resposta
à quimio e radioterapia combinada em tumores localmente avançados de
laringe e hipofaringe. São Paulo; 2005 [Dissertação de Mestrado – Fundação
Antonio Prudente].
30. Liotta L, Petricon E. Molecular profiling of human cancer. Nat Rev Genet
2000; 1:48-56.
31. Petricon EF, Zoon KC, Kohn EC, Barrett JC, Liotta LA. Clinical proteomics:
translating benchside promise into bedside reality. Nat Rev Drug Discov 2002;
1:683-95.
32. Negm RS, Verma M, Srivastava S. The promise of biomarkers in cancer
screening and detection. Trends Mol Med 2002; 8:288-93.
33. Barreto BD. Validação de classificadores moleculares preditores de resposta
à quimioterapia combinada com radioterapia em carcinoma epidermoide de
laringe e hipofaringe localmente avançado. São Paulo; 2009 [Dissertação de
Doutorado – Fundação Antonio Prudente].
34. Ludwig JA, Weistein JN. Biomarkers in cancer staging, prognosis and treatment selection. Nat rev Cancer 2005; 5:845-56.
35. Nilsson R, Bjorkegren J, Tegner J. On reliable discovery of molecular signatures. BMC Bioinformatics 2009; 29:10-38.
36. Allison M. Is personalized medicine finally arriving. Nat Biotechnol 2008;
26:509-17.
37. Phan JH, Moffitt RA, Stokes TH, Liu J, Young AN, Nie S, Wang MD. Convergence of biomarkers, bioinformatics and nanotechnology for individualized
p28-35 cabeca pescoco_Onco& 02/04/11 12:13 Page 35
cancer treatment. Trends Biotechnol 2009; 27:350-8.
38. Alroy I, Yarden Y. The ErbB signalimg network in embryogenesis and oncogenesis: signal diversification through combinatorial ligand-receptor interaction. FEBS Lett 1997; 410:83-6.
39. Lewis TS, Shapiro PS, Ahn NG. Signal transduction through MAP kinase
cascades. Adv Cancer Res. 1998; 74:49-139.
40. Blume-jensen P, Hunter T. Oncogenetic kinase signaling. Nature 2001;
411:355-65.
41. Vivanco I, Sawyers CL. The phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathway in
human cancer. Nat Rev Genet 2002; 2:489-501.
42. Yarden Y, Sliwkowski M. Untangling the ErbB signaling network. Nat Rev
Mol Cell Biol 2001; 2:127-37.
43. Putti TC, Hsu HCX, Chan ATC, Chan AT, Lai GM, Tse G, Lee YS, WhangPeng J, Milward M, Lin L, Lin X, Lee CS. Expression of epidermal growth factor
receptor in head and neck cancer correlates with clinical progression: a multicentre
immunohistochemical study in the Asia-Pacific region. Histopathology 2002;
41:144-51.
44. Secades P, Rodrigo JP, Hermsen M, Alvarez C, Suare C, Chiara MD. Increase
in Gene Dosage is a mechanism of HIF-1alpha. Constitutive Expression in
Head and Neck Squamous Cell Carcinomas.
Gens, Chromosome and Cancer 2009;48:441-454.
45. Kyzas PA, Cunha IW, Ioannidis JPA. Prognostic significance of vascular endothelial grawth factor immunohistochemical expression in head and neck
squamous cell cracinoma: a meta-analysis. Clin Cancer Res 2005; 11:1434-440.
46. Kunkel M, Reichert TE, Benz P, Lehr HA, Jeong JH, Wieand S, Bartenstein
P, Wagner W, Whiteside TL. Overexpression of Glut-1 and increased glucose
metabolism in tumors are associated with a poor prognosis in patients with
oral squamous cell carcinoma. Cancer. 2003 Feb 15;97(4):1015-24.
47. Mineta H, Miura K, Takebayashi S, Misawa K, Araki K, Misawa Y, Ueda Y.
Prognostic value of glucose transporter 1 expression in patients with hypopharyngeal carcinoma. Anticancer Res. 2002 Nov-Dec;22(6B):3489-94.
48. Koukourakis MI, Giatromanolaki A, Sivridis E, Simopoulos K, Pastorek J,
Wykoff CC, Gatter KC, Harris AL. Hypoxia-regulated carbonic anhydrase-9
(CA9) relates to poor vascularization and resistance of squamous cell head and
neck cancer to chemoradiotherapy. Clin Cancer Res. 2001;7:3399–3403.
49. Potter C, Harris AL.Hypoxia inducible carbonic anhydrase IX, marker of
tumour hypoxia, survival pathway and therapy target. Cell Cycle. 2004
Feb;3(2):164-7. Review.
50. Thiry A, Dogné JM, Masereel B, Supuran CT.Targeting tumor-associated
carbonic anhydrase IX in cancer therapy. Trends Pharmacol Sci. 2006
Nov;27(11):566-73. Epub 2006 Sep 25.
51. Pastorekova S, Parkkila S, Zavada J. Tumor-associated carbonic anhydrases
and their clinical significance. Adv Clin Chem. 2006;42:167-216. Review.
52. Loncaster JA, Harris AL, Davidson SE, Logue JP, Hunter RD, Wycoff CC,
Pastorek J, Ratcliffe PJ, Stratford IJ, West CM. Carbonic anhydrase (CA IX) expression, a potential new intrinsic marker of hypoxia: correlations with tumor
oxygen measurements and prognosis in locally advanced carcinoma of the
cervix. Cancer Res. 2001 Sep 1;61(17):6394-9.
53. Rosenthal EL, Matrysian LM. Matrix metalloproteinase in head and neck
cancer. Head and Neck 2006;28:639-648.
54. Jalisi M, Jalisi S. Advanced laryngeal carcinoma: surgical and non-surgical
management options. Otolaryngol Clin North Am. 2005 Feb;38(1):47-57.
55. Knab BR, Salama JK, Solanki A, Stenson KM, Cohen EE, Witt ME, Haraf DJ,
Vokes EE. Functional organ preservation with definitive chemoradiotherapy for
T4 laryngeal squamous cell carcinoma. Ann Oncol. 2008 Sep;19(9):1650-4.
56. Trivedi NP, Swaminathan DK, Thankappan K, Chatni S, Kuriakose MA,
Iyer S. Comparison of quality of life in advanced laryngeal cancer patients after
concurrent chemoradiotherapy vs total laryngectomy. Otolaryngol Head Neck
Surg. 2008 Nov;139(5):702-7.
57. Boscolo-Rizzo P, Maronato F, Marchiori C, Gava A, Da Mosto MC. Longterm quality of life after total laryngectomy and postoperative radiotherapy
versus concurrent chemoradiotherapy for laryngeal preservation. Laryngoscope. 2008 Feb;118(2):300-6.
58. Lefebvre JL, Rolland F, Tesselaar M, Bardet E, Leemans CR, Geoffrois
L,Hupperets P, Barzan L, de Raucourt D, Chevalier D, Licitra L, Lunghi F, Stupp
R, Lacombe D, Bogaerts J, Horiot JC, Bernier J, Vermorken JB; EORTC Head
and Neck Cancer Cooperative Group; EORTC Radiation Oncology Group.
Phase 3 randomized trial on larynx preservation comparing sequential vs alternating chemotherapy and radiotherapy. J Natl Cancer Inst. 2009 Feb
4;101(3):142-52. Epub 2009 Jan 27.
59. Divi V, Worden FP, Prince ME, Eisbruch A, Lee JS, Bradford CR, Chepeha
DB, Teknos TN, Hogikyan ND, Moyer JS, Tsien CI, Urba SG, Wolf GT.
Chemotherapy alone for organ preservation in advanced laryngeal cancer. Head
Neck. 2010 Aug;32(8):1040-7.
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p36-39 gineco_Onco& 03/04/11 11:37 Page 36
ginecologia
Vacinas contra HPV
V
ACINAS SEMPRE FORAM UM PONTO DE DISCUSSÃO
ENTRE A CLASSE MÉDICA, OS PACIENTES, A POPU-
Divulgação
LAÇÃO E OS GESTORES DE SAÚDE PÚBLICA.
Fabio Laginha
* Médico do Hospital Pérola Byington;
responsável pelo Setor de
Ginecologia do Hospital 9 de Julho
Contato: laginhaf@uol.com.br
36
abril/maio 2011 Onco&
NÓS
estamos habituados a vacinações para a prevenção
de doenças infectocontagiosas da infância com
história natural mais curta e com resultados populacionais mais rápidos. A imunização é a maneira mais
eficaz para o controle das doenças infectocontagiosas
sem necessidade de mudanças de estilo de vida. Calcula-se que seu uso evite por volta de 2 a 3 milhões
de mortes no mundo. O uso de vacinas é de longe
uma intervenção com o melhor custo-benefício
quando falamos em investimento em saúde1,2.
Alguns tipos de câncer são induzidos por infecções, como herpes-vírus humano tipo 8 (HHV8) (sarcoma de Kaposi3), Epstein-Barr vírus
(linfoma de Burkitt, doença de Hodgkin, linfoma
B), Helicobacter pylori (câncer de estômago) e as hepatites B e C (câncer de fígado). A vacina contra o
vírus da hepatite B é a primeira vacina que previne
o câncer. Foi também observado que as imunizações contra esses agentes diminuem a ocorrência de
câncer no período da infância4.
A correlação da infecção do vírus do papiloma
humano (HPV) com o câncer do colo uterino foi
feita a partir dos anos 1970 e é uma condição
necessária para seu desenvolvimento5. O HPV é um
DNA vírus estável com mais de 100 tipos, sendo
cerca de 40 deles responsáveis pelas infecções
anogenitais. O alvo da infecção são as células da
camada basal da pele e mucosa (epiteliotrópico).
Não causam viremia, o que dificulta seu reconhecimento pelo sistema imunológico e a consequente
formação de anticorpos.
A epidemiologia das infecções e das doenças
causadas pelo HPV é dinâmica, com maior frequência no início das exposições às atividades sexuais.
É a doença sexualmente transmissível (DST) mais
comum: a estimativa de risco de exposição é de
15% a 25% por parceiro e leva a novas contaminações com outros tipos de HPV.
Calcula-se que mais de 80% da população sexualmente ativa teve ou tem infecção por algum tipo
de HPV. Um acompanhamento de universitárias que
iniciaram a vida sexual nos EUA mostrou que, após
quatro anos de seguimento, mais de 50% delas
tiveram contaminação por HPV6,7. Cerca de 70% das
infecções clareiam em um ano e 91% em dois anos.
Tipos de HPV
A história natural do câncer do colo uterino é longa:
inicia-se no final da adolescência, com as infecções,
evoluindo para lesões pré-cancerosas ao redor dos
30 anos; a partir dos 35 anos já é observado o
câncer (Figura 1). Existe também um aumento da
incidência de infecção a partir dos 60 anos, com
causas ainda incertas, provavelmente por reinfecção
ou senescência do sistema imunológico.
Uma metanálise com mais de 10 mil casos de
câncer do colo uterino de diferentes partes do
mundo confirma, em ordem decrescente, os tipos
oncogênicos 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58 e 35 como
os encontrados em 90% dos casos8. Os tipos 16 e
18 causam infecções mais persistentes e, por isso,
são responsáveis por cerca de 70% dos cânceres
cervicais, além de câncer de ânus, pênis e cabeça e
pescoço. É necessário salientar que as lesões precursoras de baixo e alto grau não obedecem essa
mesma proporção e distribuição de infecção pelos
tipos oncogênicos 16 e 18, portanto não se deve esperar a diminuição desses diagnósticos na mesma
magnitude nas pacientes vacinadas (Figura 2).
Os HPVs de baixo risco – 6 e 11 – são responsáveis por 90% das verrugas genitais e papilomatose
laríngea recorrente, evento pouco comum (4,3/100
mil), com alta morbidade e que requer uma média
de três a seis cauterizações9.
Apesar dos cuidados disseminados a partir dos
anos 1980 devido à infecção por HIV, observamos
ainda hoje um aumento da incidência das verrugas
genitais10. As lesões condilomatosas, embora “benignas”, têm alto impacto econômico, psicológico
e social, com um índice de recidiva em torno de
30%, independentemente do tipo de tratamento.
É necessário considerar a imunização contra o
HPV por vários motivos:
p36-39 gineco_Onco& 02/04/11 12:14 Page 37
- Hoje existe apenas prevenção secundária;
- O vírus é responsável por câncer e lesões precursoras do colo uterino, como também da vagina,
vulva, ânus e cabeça e pescoço;
- O custo do rastreamento e da prevenção é alto
e depende de estruturas políticas em saúde pública
não totalmente eficazes;
- O resultado é condicionado a uma cadeia de
atuação, desde a abrangência populacional, a periodicidade, a qualidade dos exames e o tratamento adequado até o acompanhamento das
doenças pré-invasivas;
- As características socioeconômicas, geográficas
e culturais de cada país e grupo étnico no mundo
são impeditivos para uma prevenção adequada.
Segundo o crescimento populacional previsto
para 2020, espera-se um aumento de 40% nos
casos de câncer do colo uterino no mundo, sendo
6% nos países desenvolvidos e 55% nos países em
desenvolvimento11. Nesse cenário, a vacina contra
o HPV destaca-se como uma grande aliada contra a
doença, considerando-se que nem todos os tratamentos são eficazes, além de envolverem altos custos e possíveis sequelas.
Tipos de vacinas e resultados
Existem atualmente duas vacinas profiláticas
disponíveis, ambas dentro das normas em relação
a imunogenicidade, segurança e eficácia: a bivalente
(16 e 18) e a quadrivalente (6,11,16 e 18), produzidas por tecnologia recombinante para formar
partículas análogas às virais (VLPs), que compõem
o capsídeo viral sem material genético e com alta
capacidade imunogênica. Os adjuvantes à base de
alumínio usados são diferentes e têm capacidade de
aumentar a resposta imunológica. O ASO4 (GlaxoSmithKline) usado pela bivalente confere uma resposta imunológica maior em relação ao Alum
(Merck) da quadrivalente.
A imunogenicidade das VLPs é mediada por
resposta humoral do tipo Th2, formando anticorpos neutralizantes. As duas vacinas mostram alto
índice de soroconversão (100% nos estudos)12,
sendo a bivalente a que apresenta títulos de anticorpos mais altos. Ambas apresentam resposta
anamnéstica (memória imunológica), inclusive em
pacientes previamente infectadas13.
Já foram descritas proteções cruzadas com ou-
tros sorotipos de HPVs em pacientes com infecção
natural e a discreta proteção contra o câncer. As infecções simultâneas ou anteriores parecem ajudar a
clarear a infecção pelo HPV 1614. Nas pacientes
vacinadas, isso também ocorre por similaridade de
alguns tipos de HPV oncogênicos da mesma família.
Apesar de não ser o objetivo inicial dos ensaios
clínicos, foi observado que nas duas vacinas encontram-se títulos menores de anticorpos neutralizantes “cruzados” com HPV 45 e 31, com eficácia
comprovada contra lesões de alto grau induzidas
por eles, embora não em 100% dos casos. Teoricamente, o HPV 45 é responsável por 6,7% dos
cânceres do colo uterino, e o HPV 31, por 2,9%.
Somados, seriam 10% adicionais de ganho com essa
proteção cruzada15,16.
As vacinas apresentam todos os critérios de segurança, sendo os eventos adversos locais dor e sinais
inflamatórios os mais observados17. Elas são contraindicadas na gestação e consideradas categoria B.
Os resultados de eficácia dependem da população
estudada, mas nas mulheres vacinadas sem contato
prévio com os HPVs das vacinas a prevenção foi de
100%. A vacinação, portanto, será mais efetiva e terá
maior ganho se usada antes do início da atividade sexual. Os desenhos dos ensaios clínicos das duas vacinas foram diferentes, desde o recrutamento até o
acompanhamento. O desfecho final – prevenção das
Figura 1 – História
natural do câncer
do colo uterino
Clifford G et al. Vaccine 24S3;2006 S3/26-S3/34
Figura 2 – Previsão de
impacto com vacina
contendo HPV 16 e 18
Onco& abril/maio 2011
37
p36-39 gineco_Onco& 02/04/11 12:14 Page 38
“As pesquisas e os
trabalhos na área
são convincentes,
apoiando a indicação da vacinação.
Entretanto, [...] o
custo da vacinação
ainda é proibitivo
para as populações
mais necessitadas
nos países em desenvolvimento e nos
subdesenvolvidos."
38
abril/maio 2011 Onco&
lesões de alto grau e das verrugas genitais, no caso da
vacina quadrivalente – cumpriu as exigências das
principais agências regulatórias mundiais.
Como não é possível definir o título mínimo
de anticorpos que protegem contra a infecção (correlato de proteção), sua real importância ainda não
foi determinada, principalmente porque, embora
os títulos tendam a cair com o tempo, a proteção
pode se manter, como ocorre com os vacinados
contra hepatite B. Para esclarecer esse ponto, existe
uma coorte sentinela de quase 5,5 mil mulheres
desde 2003, que usaram a vacina quadrivalente
nos países escandinavos, onde o rastreamento é eficaz. Como o lançamento da vacina se deu 3,5 anos
depois do início do estudo, será possível identificar
uma eventual perda dessa eficácia em longo prazo
e a prevenção do câncer.
Para obtenção de uma efetividade adequada da
vacina, é necessário pesar variáveis que podem alterar
seus resultados, como idade da vacinação, abrangência da população e tempo de duração da eficácia.
Não existe população-alvo em relação à infecção
por HPV, portanto vacinar apenas determinados
grupos não deve produzir o resultado populacional
esperado, como ocorreu com o início da vacinação
contra a hepatite B. Na década de 1980 foram vacinados apenas os grupos de risco e, após dez anos,
não houve mudança em números significativa e o
impacto efetivo só ocorreu com a vacinação universal das crianças adolescentes18.
A vacinação da população masculina contra o
HPV pode ajudar a formar uma rede de proteção
contra a infecção (proteção de rebanho) e ser uma
estratégia de controle do vírus, uma vez que os
homens são os vetores – usando como analogia a
experiência inglesa de vacinação das mulheres
contra rubéola para a prevenção da doença congênita, que mostrou um declínio inicial mas levou
a uma epidemia em 1996 nos homens adultos
suscetíveis não vacinados e não expostos anteriormente à doença. Os resultados pouco satisfatórios da vacinação contra rubéola exclusiva em
mulheres para prevenção de doença congênita
mostram que vacinar os homens pode ser uma
forma mais eficaz de controle do vírus19.
O primeiro resultado populacional da vacina contra o HPV foi na Austrália, com verrugas genitais que
correspondiam a 10,6% dos atendimentos num centro de atendimento de DST. Em 2007, as mulheres
abaixo de 27 anos receberam a vacina quadrivalente.
A partir de 2008 já ocorreu uma queda de 25% a
cada trimestre de lesões em mulheres e 5% nos
homens que fazem sexo com mulheres (HSM) pelo
efeito rebanho. Essa queda não aconteceu em homens
que se relacionam sexualmente com homens
(HSH)20. Esse resultado rápido é decorrente da
história natural mais curta das verrugas genitais.
As novas tecnologias biomoleculares para a detecção do HPV somadas às vacinas devem modificar
os modelos existentes de rastreamento do câncer
do colo uterino. Por ora, como as vacinas não
abrangem todos os tipos de HPV oncogênicos e não
atingem a população de maior risco, é recomendável manter o rastreamento de rotina.
As pesquisas e os trabalhos na área são convincentes, apoiando a indicação da vacinação. Entretanto, embora muitos modelos mostrem um
custo-benefício em favor dela para os países desenvolvidos, o custo da vacinação ainda é proibitivo
para as populações mais necessitadas nos países em
desenvolvimento e nos subdesenvolvidos. Calculase que, em países cuja renda per capita anual é
menor que mil dólares, o preço das vacinas não
possa ultrapassar 2 dólares. Algumas estratégias
populacionais idealizadas para o Brasil mesclam
vacinação ao custo de 15 dólares e três rastreamentos e podem chegar a quase 70% de prevenção21.
Ainda não temos as vacinas contra HPV em nosso
calendário vacinal e raros municípios fizeram campanha por iniciativa própria. Até o momento, o
comitê multi-institucional que estuda as vacinas decidiu pela sua não incorporação no SUS.
Apesar de ser o segundo câncer nas mulheres em
número de óbitos, a perda de anos de vida por câncer
do colo uterino nos países em desenvolvimento ainda
é maior se comparado ao câncer de mama.
Os custos das infecções pelo HPV vão muito
além dos rastreamentos: eles devem incluir os tratamentos das lesões precursoras e suas morbidades,
o tratamento global do câncer do colo uterino com
quimioterapia, radioterapia, cuidados paliativos,
podendo chegar até, por exemplo, os recém-nascidos de baixo peso por partos prematuros após
conizações do colo uterino.
Conflito de Interesse: PI – Vacina Quadrivalente –
FUTURE II Merck
p36-39 gineco_Onco& 03/04/11 11:36 Page 39
Referências bibliográficas:
1. Immunization against diseases of public health importance.2006.
http://www.who.int/topics/immunization/en/.
2. Armstrong EP. Economic Benefits and Costs Associated With Target Vaccinations.JMCP. 2007 (13)7.
3. Leão JC, Hinrichsen SL,Freitas BL, Porter SR. Herpes vírus humano-8 e Sarcoma de Kaposi,1999 Rev. Assoc. Med. Bras. vol.45 n.1.
4. Pagaoa MA, Okcu MF, Bondy MA, Scheurer ME. Associations between Vaccination and Childhood Cancers in Texas Regions.J Pediatr. 2011 Jan 11.
5. Zur Hausen. Papillomavirus and cancer:from basic studies to clinical application. NatRevCancer(2) 2002.
6. Winer et al. Am J Epidemiol 2003;157.
7. Koutsky LA. Epidemiology of genital papillomavirus infection.Am J Med
1997; 102(5A):3-8
8. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L. HPV in the etiology
of human cancer. Vaccine. 2006 (24) Suppl 3:1-10.
9. Darrow DH. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2006;115:1-11.
10. CDR Weekly. 2001;11(35).
11. Bosch FX;Castelsalgué X;Sanjosé S.HPV carvical cancer :screening or vaccination? BJC 2008 98,15-21.
12. Harper D M.Prophylatic human papillomavirus vaccines to prevent cervical
cancer: review of the fase II and III trials.Therapy(2008)5(3),313-124.
13. Poland GA, Jacobson RM, Koutsky LA, et al. Mayo Clin Proc.
2005;80:601–610.
14. Roden R.HPV Replacement following vaccination.HPV Today 2007;
11(9-10).
15. Harper et al.Evidência de proteção cruzada contra infecção incidental contra HPV 45 e 31 após vacinação com bivalente.Lancet April 6th 2006.
16. Smith JF et al IPV Prague sept 3rd 2006.Abstract PL 1-6.
17. Lu B, Kumar A, Castellsague X, Giuliano AR. Efficacy and safety of prophylactic vaccines against cervical HPV infection and diseases among women:
a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis.2011;11(1):13.
18. Margolis H, Alter M, Krugman S. Strategies for controlling hepatitis B in
the United States. In: Hollinger BF, Lemon SM, Margolis H, eds. Viral Hepatitis
and Liver Disease. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 1991:720–722.
19. Tookey PA, Peckham CS.Surveillance of congenital rubella in Great Britain,
1971–96. Br Med J 1999;318:769–70.
20. Faireley e cols Sex Transm Infect 2009.
21. Agosti JM,Goldie SJ.NEJM 2007;359:1908 WHO 2007-Human papillomavirus and HPV vaccines: technical information for policy-makers and
health professionals
p40-44 paliativos_Onco& 03/04/11 11:42 Page 40
cuidados paliativos
Controle de sintomas em pacientes
oncológicos: eterno desafio
O
ALÍVIO DOS SINTOMAS CAUSADOS PELAS MAIS
DIVERSAS DOENÇAS TEM SIDO O PRINCIPAL OB-
Divulgação
JETIVO DOS MÉDICOS DESDE OS PRIMÓRDIOS DA
Ana Lucia Coradazzi
* Médica oncologista clínica do
Hospital Amaral Carvalho, Jaú, SP;
coordenadora da Unidade de Controle
da Dor e Cuidados Paliativos do
Hospital Amaral Carvalho, Jaú, SP
Contato: ana.coradazzi@terra.com.br
Juliana dos Santos de Oliveira
*Médica oncologista clínica do
Hospital Amaral Carvalho, Jaú, SP;
médica assistente da Unidade de
Controle da Dor e Cuidados Paliativos
do Hospital Amaral Carvalho, Jaú, SP
40
abril/maio 2011 Onco&
ciência médica. Para os mesopotâmios, 5,5 mil anos
atrás, o paciente era um campo de batalha, onde
forças do Mal o faziam sofrer e forças do Bem tentavam curá-lo, com a ajuda de qualquer um que
acreditasse ser médico. Um conselho, um ritual,
uma infusão de ervas ou mesmo uma mão estendida eram considerados tratamentos aceitáveis,
desde que ajudassem a minimizar o sofrimento. Na
Grécia Antiga, Asclepius, deus da medicina, preconizava que o papel essencial dos médicos era o
alívio da solidão dos pacientes, que precisavam ser
reconduzidos ao convívio humano.
O uso da razão na medicina, preconizado por
Hipócrates, mudou os rumos da própria medicina e
a relação entre médicos e seus pacientes. Novos
métodos diagnósticos e modernas abordagens terapêuticas trouxeram melhores resultados e mais
chances de cura, e têm sido usados como substitutos
para as antigas longas e detalhadas consultas médicas. No entanto, há algumas áreas e situações na
medicina em que somos capazes de experimentar as
mesmas angústias que nos foram descritas pelos
mesopotâmios. A oncologia clínica é uma dessas
áreas. Apesar dos nossos esforços e dos avanços das
estratégias contra o câncer, infelizmente a morte
ainda é o desfecho final em grande parte dos casos
e, o que é ainda pior, está frequentemente atrelada a
grande sofrimento físico, psicológico e espiritual.
O impulso de ajudar quem sofre é tão humano
quanto o amor e o ódio e tão antigo quanto a
própria humanidade. A medicina paliativa como a
conhecemos hoje é apenas um método bem organizado e cientificamente embasado que dá forma a
tal sentimento. Segundo a Organização Mundial de
Saúde (OMS), cuidado paliativo (CP) é a abordagem que promove qualidade de vida de pacientes
e seus familiares diante de doenças que ameaçam a
continuidade da vida, através da prevenção e alívio
do sofrimento. A OMS ressalta ainda a necessidade
da identificação precoce, avaliação e tratamento im-
pecável da dor e outros problemas de natureza
física, psicossocial e espiritual.
O alívio de sintomas físicos, psicológicos e espirituais pode ser alcançado em até 90% dos pacientes
com câncer avançado através da abordagem paliativa
multiprofissional. A base multidisciplinar que caracteriza a medicina paliativa justifica-se pela grande
complexidade dos sintomas abordados, além do reconhecimento da influência que os aspectos não físicos exercem sobre a intensidade do quadro clínico.
Os sintomas mais frequentemente relatados por
pacientes com câncer avançado são dor (64%),
anorexia (34%), constipação intestinal (32%),
fadiga (32%) e dispneia (31%). Vale ressaltar, no entanto, que temos poucos dados nacionais a esse
respeito. É possível que tais dados estejam subestimados, e que sintomas como confusão mental,
obstrução intestinal maligna, depressão e até mesmo disfunção familiar sejam bem mais comuns do
que se estima. Embora a dor seja o sintoma mais
frequente, não será abordada neste momento, pois
seu manejo já foi tema de artigo publicado neste
periódico em edição anterior. Assim, foram selecionados quatro dos sintomas mais prevalentes em
pacientes oncológicos, cujo impacto na qualidade
de vida é intenso e cujo tratamento é frequente desafiador para o médico não especialista.
Dispneia
O primeiro passo diante do paciente que se queixa
de dispneia é a identificação de suas prováveis
causas. As causas mais frequentes do sintoma no
paciente oncológico são o comprometimento da
função pulmonar pela própria neoplasia, derrame
pleural, infecção, anemia, caquexia e comorbidades,
como insuficiência cardíaca e enfisema pulmonar.
A etiologia é comumente multifatorial, e portanto o
tratamento adequado pode envolver a combinação
de estratégias. A correção das causas identificadas
deve ser priorizada, sempre que possível. Medidas
como toracocentese, hemotransfusão, antibioticoterapia e radioterapia podem ser de grande valia
para o controle do quadro.
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Independentemente da etiologia, medidas gerais podem ser instituídas imediatamente, visando o alívio rápido do sintoma. As ações
de maior impacto estão descritas no Quadro 1.
O impacto da dispneia sobre cada paciente é extremamente variável. Pacientes com doenças pulmonares obstrutivas crônicas, que
têm a capacidade pulmonar já limitada, podem ser menos afetados
que pacientes cuja função pulmonar anterior era normal. É de grande
importância o esclarecimento das dúvidas e preocupações do paciente
e dos familiares sobre as possíveis causas e evolução provável do
quadro. Essa medida é capaz de reduzir significativamente o componente de ansiedade da dispneia, além de promover a colaboração da
família no controle do quadro. Ações não medicamentosas também
podem ter benefício importante, como técnicas de relaxamento, manter as janelas abertas, uso de ventiladores, redução da atividade física,
entre outras. Em pacientes cujo sintoma não pode ser controlado
adequadamente com medidas clínicas e cujo prognóstico é reservado,
deve-se considerar a indicação de sedação terminal.
que resultam em perda tanto de tecido adiposo quanto de musculatura
esquelética. O quadro clínico resultante inclui redução da atividade física,
disfunções psicológicas e sociais no paciente e na família e sintomas físicos como náuseas, saciedade precoce e intensa fadiga.
O primeiro passo na abordagem da SAC é o esclarecimento para o
paciente e seus familiares de que o quadro não é consequência da vontade do paciente, e sim da atividade da doença, e que sua reversão é
improvável. Tal entendimento facilita o processo de tomada de decisões, evita procedimentos invasivos desnecessários e permite um
planejamento terapêutico realista.
A identificação de causas possivelmente reversíveis deve ser criteriosa, corrigindo-se as que forem possíveis, entre elas: xerostomia, mucosite, constipação intestinal, depressão, dor mal controlada,
náuseas/vômitos, disfunção tireoidiana, hipercalcemia.
As estratégias clínicas de tratamento da SAC envolvem medicamentos, intervenções nutricionais e acompanhamento psicológico. O
número de estudos clínicos prospectivos confiáveis é restrito e, embora
existam vários protocolos de pesquisa em andamento, as opções
medicamentosas consideradas eficazes ainda são poucas (Quadro 2).
Síndrome Anorexia-Caquexia (SAC)
Grande parte dos pacientes com neoplasias avançadas apresenta perda
involuntária de peso (caquexia) e redução do apetite (anorexia). O diagnóstico da SAC deve ser considerado quando há perda de peso > 5% em
6 meses, perda significativa do apetite (≥ 3 numa escala visual de 1 a 10)
e redução ≥ 75% da ingesta nutricional. A SAC é causada por alterações
metabólicas induzidas pelo tumor, causando lipólise e proteólise severas,
A indicação de nutrição enteral ou parenteral deve ser restrita a casos
selecionados, como neoplasias obstrutivas do trato gastrintestinal,
por exemplo, ou nos quais há expectativa real de controle da neoplasia
através do tratamento oncológico, com expectativa de vida de pelo
menos algumas semanas. Em pacientes em fase muito avançada
da doença, sem possibilidades terapêuticas específicas, o suporte
Quadro 1: Medidas clínicas para o manejo da dispneia
Opioides de curta duração
em baixas doses
Diminuem a sensação de dispneia. Iniciar com sulfato de morfina 5 mg via oral
ou 2 mg via endovenosa a cada 4 horas.
Nebulização com solução
salina
Embora sem efeito na função pulmonar, inalações com solução salina
0,9% 5 ml podem aliviar a sensação de falta de ar.
Ansiolíticos
Podem auxiliar quando há componente significativo de ansiedade exacerbando o
quadro clínico. Iniciar diazepam 2,5-5 mg via oral a cada 8 horas ou lorazepam
0,5-1 mg via oral a cada 12 horas.
Broncodilatadores
inalatórios
Podem auxiliar se houver broncoespasmo associado. Iniciar salbutamol 2,5-5 mg
até a cada 2 horas.
Corticosteroides
Úteis nos casos em que há linfangite ou broncoespasmos. Iniciar dexametasona
8 mg via oral ou endovenosa pela manhã. Se a medida for eficaz, reduzir
lentamente a dose na semana subsequente até atingir a dose mínima eficaz
(em geral 2-6 mg/dia). Considerar o uso de protetor gástrico profilático.
Oxigenoterapia
Tem papel limitado na dispneia associada ao câncer de pulmão avançado, mas,
se houver hipoxemia importante à oximetria de pulso, a manutenção de oxigênio
entre 2 e 4 litros/minuto pode trazer benefício.
Diuréticos
Podem ser utilizados quando há componente de edema pulmonar. Iniciar furosemida
20 mg via endovenosa a cada 15-30 minutos até a melhora dos sintomas.
Onco& abril/maio 2011
41
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nutricional artificial não é capaz de reverter a SAC
ou aumentar a sobrevida, estando inclusive associado a complicações como sobrecarga hídrica, infecções e até mesmo aumento da mortalidade.
terapêuticas adequadas para a sua correção. Simultaneamente, no entanto, podem-se adotar medi-das
gerais que têm grande utilidade a todos os pacientes
com transtornos confusionais, descritas nos
quadros 3 e 4.
Confusão mental ou delirium
O “toque mágico
humano”, na verdade,
resume-se ao esmero
com que o médico
avalia e se comunica
com seu paciente,
pois esse é o ponto
de partida para
identificar suas
necessidades e
proporcionar a ele
as condições
para supri-las."
Delirium ou estado confusional agudo é definido
como síndrome cerebral orgânica transitória caracterizada por instalação aguda de distúrbio de
atenção e cognição, acompanhada de alterações do
comportamento psicomotor. Acomete cerca de
40% dos pacientes com diagnóstico de câncer em
fase avançada da doença, sendo ainda mais frequente nos dias e nas horas que antecedem o óbito.
Suas manifestações clínicas incluem: déficit de
concentração, diminuição da memória para fatos recentes, desorientação, ideias paranoides, alucinações
(linguagem incoerente), inquietude (sonolência e/ou
aumento da atividade motora) e comportamento
agressivo. O uso de testes cognitivos, como o minimental, pode contribuir para o diagnóstico clínico,
embora sua aplicação não seja imprescindível.
A etiologia do delirium é quase sempre multifatorial, e sintomas como dor, constipação e retenção
urinária podem agravar o quadro. Na abordagem
inicial do paciente com delirium devemos sempre
identificar causas reversíveis, tais como anemia,
desidratação, infecção, hipercalcemia, hipo ou
hipernatremia, insuficiências renal ou hepática, intoxicação por opioides, hipoxemia, uso de corticosteroides, síndrome de abstinência (álcool e nicotina
são as mais frequentes), depressão/ansiedade, metástases cerebrais, entre outras. Os exames complementares devem ser solicitados conforme a suspeita
clínica do paciente. Uma vez identificada uma causa
orgânica específica, deve-se proceder às medidas
É importante reavaliar o paciente a cada 2448 horas, preferencialmente através dos testes
cognitivos e/ou exames pertinentes, até que o
quadro confusional se resolva ou estabilize. Vale
ressaltar que alguns quadros de delirium estão associados às horas finais de vida, sendo portanto
irreversíveis. Nesses casos, pode ser necessária a
instituição de sedação terminal.
Obstrução intestinal maligna
A obstrução intestinal em pacientes oncológicos
frequentemente representa progressão da neoplasia, sendo considerada um indício de incurabilidade. Esse fato deve ser levado em conta durante a
tomada de decisões terapêuticas, sendo o manejo
do quadro distinto das obstruções intestinais em
pacientes previamente hígidos. Ocorre em cerca de
3% dos tumores avançados. Em neoplasias ovarianas e colorretais, no entanto, a incidência pode
chegar a 42% e 28%, respectivamente.
A obstrução pode ser parcial ou completa, única
ou múltipla, transitória ou persistente. Em geral há
vários mecanismos envolvidos em sua fisiopatologia,
desde obstrução mecânica pela própria neoplasia,
aderências pós-cirúrgicas ou actínicas, impactação
fecal, distúrbios eletrolíticos ou mesmo causas não
relacionadas ao câncer, como drogas (opioides) e
doença inflamatória intestinal. Em pacientes oncológicos, raramente o quadro é de instalação aguda,
sendo frequente história de constipação intermitente
Quadro 2: Terapia Farmacológica da Síndrome Anorexia-Caquexia
42
abril/maio 2011 Onco&
Acetato de megestrol
É capaz de promover aumento do apetite e da ingesta calórica, embora por mecanismos pouco claros. Iniciar com 160 mg via oral/dia e aumentar até um máximo
de 1.280 mg, a depender da resposta clínica e da toxicidade (especialmente
eventos tromboembólicos). A dose eficaz média é de 800 mg/dia.
Corticosteroides
Podem reduzir a inapetência e promover sensação de bem-estar, mas apenas por
curtos períodos de tempo (de uma a quatro semanas). O uso a longo prazo pode
piorar a caquexia devido a perda muscular e resistência a insulina. Considerar
dexametasona 4-16 mg/dia por duas semanas para pacientes aos quais se deseja
aumento rápido do apetite e melhora da qualidade de vida por poucas semanas.
p40-44 paliativos_Onco& 02/04/11 12:15 Page 43
ou quadros obstrutivos prévios.
A história médica é a ferramenta diagnóstica mais importante, uma
vez que identifica facilmente as causas mais prováveis de obstrução
(uso de medicamentos, cirurgias/radioterapia prévias em abdome,
hábito intestinal, sinais de infecção etc.). Associada ao exame físico, é
capaz de definir o diagnóstico etiológico na grande maioria dos casos.
Quando necessário, podem ser solicitados radiografia simples do abdome, perfil bioquímico e tomografia computadorizada (especialmente
quando a conduta cirúrgica é uma opção).
A obstrução intestinal maligna associa-se a altas taxas de morbidade
e mortalidade, independentemente de sua etiologia, sendo essencial a
avaliação criteriosa do prognóstico essencial para o processo decisório,
do qual devem participar o paciente e a família. A mortalidade cirúrgica
(dentro de 30 dias) chega a 40% em pacientes com câncer avançado, e
o índice de complicações cirúrgicas chega a 90%. Além disso, não há
diferenças em termos de sobrevida após alta hospitalar se compararmos
pacientes submetidos a cirurgia com pacientes tratados clinicamente.
Existem indicadores prognósticos de baixa probabilidade de benefício
clínico com a cirurgia, sendo os mais importantes disfunção da motilidade intestinal por carcinomatose peritoneal difusa, ascite com paracenteses de repetição, massas abdominais palpáveis difusas ou
envolvimento hepático, laparotomia recente sem sucesso e envolvimento gástrico proximal. Os índices de mortalidade cirúrgica também
aumentam significativamente em pacientes acima de 70 anos e em portadores de neoplasias ginecológicas e pancreatobiliares.
O manejo clínico multidisciplinar é uma alternativa viável ao clássico “jejum, hidratação endovenosa, sonda nasogástrica e RX seriados”.
A hidratação parenteral, embora diminua a toxicidade a drogas e evite
quadros de desidratação com confusão mental, não aumenta a sobrevida e pode promover o aumento das secreções e retenção hídrica.
Assim, sua indicação deve ser discutida criteriosamente. Em quadros
de vômitos irreversíveis em pacientes terminais, manter o paciente
hipohidratado pode contribuir significativamente para a melhora do
quadro. Pequenas ações podem contribuir para o conforto do paciente
obstruído, como hidratação da boca (limpeza oral, cubos de gelo, pequenos goles de água a intervalos regulares) e o estímulo à ingesta de
Quadro 3: Medidas clínicas gerais para o manejo do delirium
Não prescrever as medidas apenas “se necessário”. É importante manter as medicações a intervalos
regulares até a estabilização das causas de base.
Nunca restringir o paciente ao leito com amarras ou outros procedimentos, que podem feri-lo
e aumentam o estresse familiar.
Excluídas outras causas de insônia, como medo, barulho, ambiente pouco familiar, dor mal controlada,
nictúria e uso de psicoestimulantes e corticosteroides, prescrever sedação noturna.
Esclarecer a família sobre as causas do quadro, o seu caráter frequentemente temporário e as chances de
resolução.
Tornar o ambiente mais familiar ao paciente, com objetos de uso pessoal que ele reconheça facilmente,
relógios, calendários, programas de televisão a que esteja habituado etc. Restringir a equipe de
enfermagem ao menor número possível.
Quadro 4: Medidas medicamentosas para o manejo do delirium
Confusão mental leve a moderada,
sem necessidade de sedação
Antipsicóticos não sedativos, como haloperidol 1,5-3 mg VO ou SC,
uma a duas vezes ao dia, ou risperidona 0,5-1 mg VO a cada 12h.
Obs.: em idosos, iniciar haloperidol 0,5-1 mg VO ou SC de uma a
duas vezes ao dia.
Confusão mental associada a
agitação leve a moderada,
com necessidade de sedação
Antipsicóticos sedativos, como levomepromazina 25 a 50 mg SC
ou VO ao dia. Obs.: em idosos, iniciar levomepromazina 12,5-25 mg
VO ou SC ao dia.
Agitação severa, comportamento
agressivo, com riscos para o
paciente e outros
Haloperidol 5 mg SC ou IM, associado ou não a lorazepam 1-2 mg
VO, a cada 20 a 30 minutos. Obs.: em idosos, iniciar com metade
das doses.
Abstinência alcoólica ou por
nicotina, ou quadros confusionais
associados a ansiedade severa
Iniciar benzodiazepínicos, como diazepam 5 mg VO 8/8 horas
ou lorazepam 2 mg VO 12/12 h.
Onco& abril/maio 2011
43
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pequenas porções de alimentos, visando a reintegração social do paciente.
A nutrição parenteral pode ser indicada em casos
nos quais há possibilidade real de melhora da qualidade de vida, com expectativa de vida de meses a
anos. Sua indicação para pacientes nas últimas semanas de vida não aumenta a sobrevida e associa-se
a complicações como infecções, pneumonias aspirativas, lesões nasais e esofágicas e confusão mental.
O tratamento medicamentoso deve ser administrado preferencialmente por via subcutânea, mas
as vias retal, sublingual e transdérmica são também desejáveis. A via endovenosa deve ser evitada
devido à dificuldade de acesso venoso na fase terminal, na qual os pacientes são frequentemente caquéticos, estão hipohidratados e os trajetos venosos
são frágeis. O controle da dor abdominal é alcançado na quase totalidade dos casos. As náuseas
e os vômitos podem ser significativamente minimizados, e sua ocorrência esporádica nessa situação é
aceitável. As abordagens medicamentosas preconizadas estão descritas no Quadro 5.
Para saber
* Watson M, Lucas C, Hoy A,
Back I (eds). Oxford Handbook
of Palliative Care, 1a ed. Oxford: Oxford University Press.
* Ripamonti C. Supportive Care
in Cancer 1999, 7, 4:233-43.
* Lund B et al. Surg Gynecol
Obstet 1989;169:213.
A reavaliação contínua dos sintomas é fundamental, com reavaliação do nível de conforto do paciente e dos familiares, checagem das medidas
administradas, prevenção de novas intercorrências
e, se necessário, sedação terminal.
* National Council for Hospice
and Specialist Palliative Care
Services. Definitions of Supportive and Palliative Care
2002, London:NCHSPCS (Briefing Bulletin 11).
* NCCN guidelines, disponível
em www.nccn.org/professionals/physician.
44
abril/maio 2011 Onco&
Em pacientes oncológicos, os sintomas são frequentemente resultantes da interação dos aspectos
físicos, espirituais e emocionais humanos. É com
essas diversas facetas dos sintomas que as equipes
multidisciplinares trabalham. Não é infrequente observarmos, por exemplo, a redução progressiva das
doses de opioides em um paciente encaminhado à
equipe com dor insuportável, após algumas semanas
de acompanhamento psicológico, abordagem da terapia ocupacional e/ou atuação do fisioterapeuta.
O “toque mágico humano”, na verdade, resumese ao esmero com que o médico avalia e se comunica
com seu paciente, pois esse é o ponto de partida para
identificar suas necessidades e proporcionar a ele as
condições para supri-las. O controle adequado dos
sintomas e a melhora da qualidade de vida surgem
apenas como consequência desse primeiro ato. Em
grande parte das situações, tudo o que o paciente deseja é ser devolvido ao convívio humano de forma
digna, pelo tempo que lhe for possível. Satisfazer a
esse desejo aparentemente simples envolve manterse atento ao que o paciente diz, com suas palavras
ou com seus atos, identificando suas expectativas,
seus medos, suas mágoas, sua dor. Nesses momentos, não há grandes diferenças entre nós e os gregos
antigos, em que tudo o que temos a oferecer é a velha
mão estendida. Muitas vezes, a mão basta.
Quadro 5: Manejo medicamentoso da obstrução intestinal maligna
Controle da dor
Opioides são a primeira opção, desde que a obstrução não seja reversível
e não seja secundária a íleo induzido por opioides. Iniciar com sulfato de
morfina 2-5 mg SC 4/4h e aumentar 20% da dose diária a cada 24h.
Antiespasmódicos como escopolamina 40-100 mg SC em 24h podem
trazer benefícios.
Tentativa de vencer
a obstrução
Redução do edema de parede intestinal: dexametasona 8-16 mg SC
ou EV em 24h – se não houver benefícios em 3-5 dias, suspender.
Estimular a motilidade intestinal: metoclopramida 30-120 mg SC em 24h
(apenas se obstruções parciais, e na ausência de cólicas).
Controle dos sintomas
Náuseas: metoclopramida 60-240 mg SC em 24h; haloperidol 5-15 mg SC
ao dia; dimenidrinato 50-100 mg SC s/n.
Constipação intestinal
Atuar apenas se for reversível e estiver contribuindo para o quadro; docusato
VR pode ajudar; evitar enemas e laxativos estimulantes.
Obstrução persistente
apesar das medidas
anteriores, com
sintomas importantes
Butilbrometo de escopolamina 40-100 MG SC infusão contínua em 24h.
Octreotida 300-600 mcg SC infusão contínua SC em 24h.
Sonda nasogástrica aberta (em último caso, para vômitos intoleráveis ou
fecaloides).
* Larson JE et al. Gynecol
Oncol 1989:35:61.
* Ripamonti C et al. Int J Gynecol Cancer 2002;12:135.
Considerações finais
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do bem
As redes
sociais
Com velocidade e magnitude impressionantes, as redes sociais
se tornam aliadas na prevenção e conscientização sobre o câncer
Por Bartira Betini e Lilian Liang
A
S REDES SOCIAIS SÃO HOJE UM CANAL DE COMUNICAÇÃO IMPORTANTE E INOVADOR.
É
ATRAVÉS DELAS QUE O CONHECIMENTO É
COMPARTILHADO, CAMPANHAS TOMAM CORPO, PESSOAS ENTRAM EM
contato com assuntos pouco familiares e grupos se formam ao redor
de interesses comuns.
Essa dinâmica impensável há menos de uma década vale também
para o câncer – pacientes, familiares, médicos, pesquisadores, indústria
farmacêutica e ativistas contam hoje com as redes sociais, como Orkut,
Facebook, Twitter e outras ferramentas, como grandes aliadas para conscientizar sobre a doença, divulgar campanhas, levantar fundos para
pesquisas, fazer perguntas, conseguir respostas e sensibilizar o maior
número de interessados no assunto numa grande sala de estar virtual.
“É um canal que possibilita, com maior facilidade e rapidez, disseminar informações e envolver pessoas em temas relacionados a saúde e
doenças – enfim, assuntos relacionados à vida”, diz Wilma Madeira,
pesquisadora da Faculdade de Saúde Pública da USP.
Segundo a especialista, as redes sociais sempre foram importantes
canais de comunicação e envolvimento da sociedade. O homem é um
ser social: todas as suas ações ocorrem, de forma direta ou indireta,
quando ele está em relação com o outro. As redes sociais on-line
começaram a apresentar sua dinâmica atual a partir da criação de espaços próprios, como o Orkut, criado em janeiro de 2004 e que se
tornou uma febre no Brasil. “Há a chance de ampliar, pela sociedade,
as informações, os meios, as formas, os direitos e as lutas por direitos
que representem valores humanistas, humanitários e éticos”, explica.
Essa nova dinâmica das redes sociais aumenta esse potencial de comunicação e construção de soluções para problemas vivenciados pelos
que participam do grupo, ao possibilitar a relação sem a interferência
de barreiras como tempo, espaço, idade e nível socioeconômico. “Independentemente do horário ou do local em que as pessoas estejam,
elas podem consultar, participar e colaborar com essa construção coletiva”, completa Wilma.
A realidade das redes sociais vale para fãs de Chico Buarque,
amantes de fotografia submarina e, sim, para gente que, de uma forma
ou de outra, vivencia o câncer. Para Luciana Holtz, presidente do Instituto Oncoguia, um portal com informações e notícias sobre câncer
voltado para o paciente, a beleza das redes sociais é a sensação que a
pessoa tem de estar numa comunidade na qual os outros entendem o
que se passa com ela.
Onde você coloca sua bolsa?
Com o poder das redes sociais em mente, pacientes e familiares, médicos e organizações têm encontrado formas criativas de usá-las para aumentar a conscientização sobre o câncer.
Há, por exemplo, as iniciativas pessoais, de indivíduos que usam as
mídias sociais para dividir experiências e conhecimento. No Canadá, os
artistas Jennifer Miller e Ron Añejo, ambos pais de crianças com retinoblastoma, tumor ocular originário nas células da retina, descobriram no
Flickr uma forma de alertar outros pais sobre a doença: postaram no site
de compartilhamento de fotos as imagens de seus filhos. Nas imagens, os
sinais de retinoblastoma são muito claros. Na legenda, eles alertam: “Se
você vir branco nas pupilas, especialmente como esse da foto, contate
um oftalmologista o mais rápido possível. Para mais informações, acesse
o site da Sociedade Canadense de Retinoblastoma”.
Segundo Rubens Belfort Neto, oftalmologista especialista em oncologia ocular da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), a estratégia não poderia ser mais adequada. Na mesma linha, ele relata a
iniciativa de um colega. “Na nossa missão de educar pediatras e pais,
um colega no Canadá fez um acordo com o Flickr para fazer propaganda sobre a importância da leucocoria no site – uma ideia simples,
mas brilhante, porque ele conseguiu com isso atingir todas as mães
que têm filhos, tiram fotos e sobem a foto para a internet”, conta. Público-alvo e linguagem corretas. Bingo.
Há também as iniciativas que primam pela criatividade e chamam
Onco& abril/maio 2011
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Etapas da dinâmica
das redes sociais:
• Compartilhar interesses
• Explicitar necessidades
e ideias
• Identificar diferenças
• Reconhecer o conflito
• Formatar negociação
• Organizar coletivamente
• Produzir
a atenção pelo inusitado, como as campanhas virais
que desde 2009 invadem o Facebook em outubro,
mês oficial de conscientização do câncer de mama.
Criada nos EUA, a campanha invadiu o status de
usuárias do Facebook no mundo com cores. Amigos curiosos perguntavam do que se tratava. A cor
era uma resposta à pergunta “Qual a cor de seu
sutiã hoje?” e a ideia era chamar a atenção para o
câncer de mama. Em outubro de 2010, os status
das mulheres do Facebook traziam frases sugestivas, como “Eu gosto no chão”, “Eu gosto na cama”,
“Eu gosto na mesa de jantar”. Eram respostas à pergunta “Onde você deixa sua bolsa quando chega
em casa?” e mais uma forma de colocar o câncer de
mama nas rodas de conversa do mundo todo.
As campanhas parecem ter resultado – o site da
organização Susan G. Komen for the Cure, por
exemplo, registrou um aumento no seu tráfego.
“Acreditamos que isso planta uma semente, especialmente nos mais jovens, para se envolver e se
educar. Nós sabemos que essas campanhas geram
um certo agito, especialmente na mídia, portanto
elas podem ser eficientes em atingir outras audiências”, disse Andrea Rader, porta-voz da instituição,
à rede americana de televisão MSNBC.
No Brasil, instituições como a Fundação do
Câncer investem nas mídias sociais como plataformas para a divulgação de campanhas. A mais recente delas é a Declaração Mundial do Direito da
Pessoa com Câncer, que trata, entre outros temas,
de redução do tabagismo, obesidade e consumo de
bebidas alcoólicas e será apresentada na Assembleia
Geral das Nações Unidas em setembro de 2011.
Para estimular a adesão de pessoas, a Fundação
começou uma já bem-sucedida campanha: em
fevereiro, 1.086 pessoas já haviam aderido à causa
no Facebook, além de um aumento no número de
Nos encontramos
na rede!
abril/maio 2011 Onco&
Comunidade virtual
É inegável que uma das maiores conquistas da
internet foi dar ao paciente de câncer uma autonomia antes inexistente. Hoje, ele chega aos consultórios médicos munido de informações reunidas
através do (dr.) Google, conversas e salas de batepapo. Trata-se de uma visível e bem-vinda mudança
na relação médico-paciente, que, se bem conduzida, pode ajudar na boa compreensão e no
gerenciamento adequado da doença.
O que muda com as redes sociais são a magnitude e a velocidade com que isso ocorre. Se há tempos os usuários eram em sua maioria passivos,
apenas consultando as informações postadas, hoje
as redes permitem uma maior participação, interação e a quase instantânea formação de grupos que
se identificam ao redor de um interesse ou causa.
“A composição de um grupo que possua tais par-
E-mail
Fórum!
46
seguidores no Twitter e de “retuítes”.
E há também aqueles que fazem uso profissional das redes sociais. A empresa norte-americana Acurian, baseada na Pensilvânia, é um bom
exemplo disso. Especializada em encontrar pacientes para estudos clínicos para a indústria
farmacêutica, inclusive para câncer, ela descobriu
que o Facebook é um instrumento muito mais eficiente que o Google para colocar anúncios. O que
eles fazem é comprar espaço nos perfis que se encaixam nos requisitos dos estudos (que costumam
ser atualizados pelo próprio membro e, portanto,
são geralmente precisos) – por coincidência, curiosidade ou necessidade, o usuário acaba clicando
no anúncio e preenchendo o formulário para qualificação. Em 2010, 20% dos pacientes recrutados
para estudos pela Acurian vieram das redes sociais.
Ganham paciente e empresa.
Fórum?
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ticipações, incentivando os integrantes a um envolvimento maior, dinamiza o grupo e potencializa
a conscientização, o envolvimento e a busca por
soluções”, explica Wilma.
Em sua pesquisa, ela lista uma série de etapas
por que passa o usuário até fazer parte de uma comunidade virtual da qual se considere membro (veja
quadro). “Ao final do processo, esses integrantes se
reconhecem como pertencentes a um coletivo, com
interesses comuns ou próximos, e se utilizam de
meios e instrumentos pactuados para alcançar objetivos comuns. É aí que se formam as conquistas de
divulgações de ideias, projetos e atitudes”, diz.
Foi assim que surgiu o Meu Oncoguia, a primeira
rede social brasileira totalmente voltada ao intercâmbio de informações entre pacientes com câncer e seus
familiares, lançada em dezembro de 2009 pelo Instituto Oncoguia. Segundo Luciana, essa rede “surgiu
para atender a um pedido constante dos visitantes do
portal, de criar um espaço em que pacientes e familiares pudessem compartilhar suas histórias, experiências, reações e sentimentos diante da doença”.
O Meu Oncoguia conta hoje com 1,5 mil pessoas conectadas, graças à revolução da informação
causada pela internet e pela revolução em relacionamentos causadas pelas redes sociais. “Com o avanço
da tecnologia, novas ferramentas de comunicação
são criadas, que é o caso das redes sociais. Sabemos
que um paciente mais informado é mais seguro,
menos ansioso, adere muito melhor ao tratamento,
possui expectativas reais e vai melhorando consequentemente sua qualidade de vida”, diz.
Wilma afirma em sua pesquisa que, mais do
que proporcionar um espaço para que pacientes
e familiares encontrem informações acerca da
doença, de medicamentos, tratamentos e prog-
nósticos, as redes sociais vão além – elas abrem
espaço para o debate público e de realidades
maiores, que abordem o câncer sob o ângulo de
direitos e saúde pública, muitas vezes dando
origem a novas lideranças na área.
A Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia
(Abrale) usa o Twitter para divulgar não apenas os
eventos que promove, mas também sobre legislação
em saúde e direitos do paciente. “Governo muda
regra e pacientes que tratavam linfoma ficam sem
remédio” foi o tweet de 14 de março deste ano, que
fornecia também o link para uma notícia do jornal
O Estado de S. Paulo reproduzida no site da organização. A Abrale também conta com o Twitter para
divulgar pedidos de pacientes que necessitam de
doações de sangue e medula óssea – estratégia que
tem funcionado, dados os números de tweets de
agradecimentos postados. Hoje a Abrale conta com
935 seguidores.
Luciana, do Oncoguia, conta como as redes sociais fizeram a diferença num evento de discussão
de políticas públicas. “Estávamos ao vivo na internet e todos os pacientes puderam assistir ao evento. Tivemos mais de mil pessoas participando via
internet e fazendo comentários no Twitter e/ou
Facebook”, comemora.
Mas, mesmo com toda essa revolução, talvez o
grande trunfo das redes sociais no combate ao câncer
seja bem mais simples e básico: um lugar onde o paciente pode encontrar companheirismo, solidariedade e esperança, sem barreiras ou obstáculos.
“Percebemos que a troca ‘com quem está passando pelo mesmo que eu’ faz toda a diferença e
possibilita que os pacientes não se sintam sozinhos
e, com isso, se fortaleçam diante do câncer”, completa Luciana.
“Percebemos que a
troca ‘com quem está
passando pelo
mesmo que eu’ faz
toda a diferença e
possibilita que os
pacientes não se
sintam sozinhos e,
com isso, se
fortaleçam diante
do câncer.”
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Onco& abril/maio 2011
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curtas
Nova opção de
quimioterapia
oral no Brasil
O laboratório Pierre Fabre acaba
de lançar no Brasil o Navelbine
Oral (tartarato de vinorelbina), indicado em casos de câncer de
mama metastático e câncer de pulmão de células não-pequenas.
No câncer de mama metastático, a droga é recomendada
para o tratamento de recidiva de câncer de mama em estágios
avançados após falha de regime terapêutico com antraciclinas.
No câncer de pulmão de células não-pequenas, ela é indicada
para tratamento como agente único, ou em combinação com
cisplatina para tratamento de primeira linha em pacientes com
CPCNP não ressecável.
1o Prêmio Roche em Câncer de Mama
O 1o Prêmio Roche em
Câncer de Mama é resultado de uma iniciativa da Roche em
parceria com o Grupo
Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama (GBECAM). O objetivo do concurso é divulgar e promover a troca de informações
sobre os temas científicos de interesse para o câncer de mama.
O prazo para a entrega dos trabalhos é 22 de julho de 2011,
nas categorias: tratamento adjuvante do câncer de mama HER2
positivo; tratamento do câncer de mama metastático HER2 negativo nos subgrupos de especial interesse: pacientes jovens/idosas,
doença agressiva, doença indolente; tratamento de grupos especiais
de pacientes portadores de câncer de mama metastático HER2 positivo – idosas, cardiopatas, metástase cerebral, múltiplas linhas de
tratamento; trabalhos epidemiológicos em câncer de mama.
Serão selecionados 25 finalistas, que participarão da cerimônia
de premiação, prevista para setembro de 2011. O primeiro e o segundo colocados receberão patrocínio para o Simpósio Anual de
Câncer de Mama San Antonio 2011. O terceiro, o quarto e o quinto
lugares receberão patrocínio para a conferência da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) 2012. Para saber mais sobre
o Prêmio Roche em Câncer de Mama, conhecer o regulamento e
obter a ficha de inscrição, escreva para premioroche@premioroche.com.br.
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abril/maio 2011 Onco&
Campanha pela
autoestima leva prêmio
A campanha Encontro com a Autoestima, que incentiva a
autoconfiança das pacientes com câncer
de mama através de
palestras, discussões
e sessões fotográficas,
foi vencedora em
duas categorias do
prêmio Caio, um dos
mais importantes do
país na área de eventos e marketing promocional. Iniciativa do laboratório AstraZeneca, a campanha
levou o ouro nas categorias Evento de Responsabilidade Social e Comunicação Visual na 11a edição do
prêmio, que ocorreu em fevereiro.
Lançamento em
câncer de mama
Acaba de chegar às pratelei-ras
o livro Doenças da mama
guia prático baseado em evidências, de autoria de Antonio Frasson, Eduardo Millen,
Guilherme Novita e colaboradores.
A obra, lançada pela Editora Atheneu, abrange os principais problemas mamários do cotidiano do consultório médico. Os tópicos abordados são:
diagnóstico (radiologia e patologia), genética, doenças
benignas, paciente de alto risco para câncer de mama,
lesões precursoras, técnica cirúrgica (incluindo oncoplástica), tratamento cirúrgico do câncer de mama,
situações especiais do câncer de mama, oncologia
clínica, radioterapia, fisioterapia e cuidados paliativos.
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Nova edição de livro
de receitas para
pacientes de câncer
O laboratório farmacêutico sanofi-aventis
lançou a segunda edição do livro Comida que
cuida – Mais cor no prato e na vida durante o
tratamento de câncer. A nova edição, com visual repaginado e capítulos adicionais sobre
crianças e mulheres, traz 103 receitas – de
entradas a sobremesas, passando pelos
lanches – saborosas, simples e baratas de
fazer. O objetivo? Driblar o mal-estar causado pela medicação e auxiliar quem está
com dificuldades para se alimentar durante
a quimioterapia ou a radioterapia.
A obra é disponibilizada gratuitamente
para instituições de saúde com programas
para pacientes de câncer. Basta acessar o
site www.sanofi-aventis.com.br.
ANVISA aprova medicamento
oral para carcinoma
de células renais
Poucos meses após a divulgação de estudo fase III no Journal of Clinical Oncology, a Agência Nacional de Vigilância
Sanitária (Anvisa) autorizou a comercialização do pazopanibe (Votrient®), da
GlaxoSmithKline (GSK), no Brasil. O
medicamento é indicado para pacientes com carcinoma de células renais (CCR) avançado e/ou
metastático, o mais frequente nos rins – nove entre
dez casos identificados. Nos EUA, o pazopanibe foi
aprovado pelo FDA em outubro de 2009.
Boehringer Ingelheim promove
prêmio em oncologia
A Divisão de Oncologia do Laboratório Boehringer Ingelheim promoverá neste ano a primeira edição
do Prêmio Boehringer Ingelheim de
Pesquisa em Oncologia, para reconhecer a pesquisa no Brasil e estimular jovens pequisadores.
Serão aceitos trabalhos de pesquisa
básica e clínica nas áreas de câncer de pulmão, mama, ovário
ou cabeça e pescoço, que deverão estar publicados num
veículo de pesquisa internacional indexado pela National Library of Medicine EUA de janeiro de 2009 até a data limite
de submissão, em 29 de junho de 2011.
O prêmio será realizado em três regiões diferentes: Brasil;
Argentina, Chile, Colômbia, Peru, Venezuela, Bolívia, Paraguai, Uruguai e Equador; México, América Central e Caribe.
Haverá uma premiação inicial para o melhor trabalho de cada
uma das regiões. O prêmio regional, previsto para ser divulgado no mês de agosto de 2011, será de 12 mil euros. Os três
finalistas concorrerão ainda ao Grand Prize América Latina,
que será de 15 mil euros. Para mais informações, acesse:
http://bi-oncologyaward.org.
Tratamento para câncer do ovário
aumenta tempo sem progressão
da doença
A Roche divulgou resultados do estudo clínico de fase 3
OCEAN, que avalia a eficácia do tratamento com Avastin®
(bevacizumabe) em combinação com quimioterapia (carboplatina e gemcitabina) para câncer de ovário.
O estudo mostrou que as mulheres tratadas com esquema
combinado de bevacizumabe e quimioterapia, seguido do uso
continuado de bevacizumabe sozinho, viveram mais tempo
sem agravamento da doença (sobrevida sem progressão ou
PFS) quando comparadas às mulheres que receberam apenas
a quimioterapia. Não houve novos problemas de segurança e
os eventos adversos foram consistentes com os observados nos
estudos conduzidos para registro da droga. Os dados completos serão divulgados nos próximos meses.
Onco& abril/maio 2011
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calendário
2011
Evento
Data
Local
Informações
II Simpósio de Classes
Hospitalares no INCA: Saúde
e Educação Construindo Parcerias
14 de abril
Rio de Janeiro, RJ
www.inca.gov.br/eventos
VI Simpósio de PET/CT em
Oncologia e III Simpósio
de SPECT/CT em Oncologia
26 e 27 de abril
São Paulo, SP
www.hospitalsiriolibanes.org.br/iep
Simpósio Sul-Americano
de Terapia Gênica
28 e 29 de abril
Rio de Janeiro, RJ
www.inca.gov.br
II Simpósio Internacional
de Tratamento de Câncer
Gastrointestinal
28 a 30 de abril
São Paulo, SP
(11) 3758-4428 ou
www.wintereventos.com.br
Highlights of ASH –
Latin America
29 e 30 de abril
Punta del Este, Uruguai
www.hematology.org
I Simpósio Sul-Americano
de Cancerologia
5 a 7 de maio
Vitória, ES
www.sulamericanodecancerologia.com.br
12 a 14 de maio
São Paulo, SP
(11) 3758-3821 ou
swinter@terra.com.br
Oncoplástica – Vale dos Vinhedos
27 e 28 de maio
Bento Gonçalves, RS
http://forumsaudemulher.com.br/
oncoplastica
2011 ASCO Annual Meeting
3 a 7 de junho
Chicago, IL, EUA
www.asco.org
1o Fórum de Oncologia
Pediátrica do Rio de Janeiro
14 de junho
Rio de Janeiro, RJ
www.inca.gov.br
Uro-Onco 2011
17 de junho
Ribeirão Preto, SP
www.vsfutura.com.br
XIII Congresso da Sociedade
Brasileira de Radioterapia
21 de junho
Rio de Janeiro, RJ
www.congressosdasbrt.com.br
Breast Cancer Conference
30 de junho e
1o de julho
São Paulo, SP
www.hybrida.com.br
I Bienal Internacional dos Ex-Residentes do Hospital A.C. Camargo e
I Congresso da Regional São Paulo
da Sociedade Brasileira de Cirurgia
Oncológica
50
abril/maio 2011 Onco&
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