FARMACOLOGIA DOS
ANTINEOPLÁSICOS
Eline Matheus - 2014
TERAPIA DO CÂNCER
Impedir metástases
Destruição das células neoplásicas
Parar a divisão celular neoplásica
Remoção por cirurgia
Transformar célula tumoral em normal
QUIMIOTERAPIA
• PALIATIVA
• CONTROLE TEMPORÁRIO DA DOENÇA
• PRÉVIA, NEOADJUVANTE ou CITORREDUTORA
• ADJUVANTE ou PROFILÁTICA
• CURATIVA
• DE TUMORES DE CRIANÇAS e ADOLESCENTES
(até 18 anos)
• EXPERIMENTAL
PALIATIVA:
Está indicada para paliação dos sinais e sintomas que comprometem
a capacidade funcional do doente, mas não repercutirá,
obrigatoriamente, sobre a sua sobrevida.
Independentemente da via de administração, é de duração limitada,
tendo em vista a incurabilidade do tumor (estádio IV, doença
recidivada ou metastática) que tende a tornar-se progressivo a
despeito do tratamento aplicado.
A duração, de uma maneira geral, varia de 3 a 12 meses (dependendo
do tipo tumoral: câncer de pulmão = 4-6 semanas; de ovário = 6-8
meses; esôfago e colo uterino = 6 semanas).
Pode ultrapassar 12 meses nos casos de hormonioterapia no
tratamento do câncer de mama, endométrio e próstata, cuja duração
poderá chegar a 60 meses ou mais.
É IMPORTANTE AVALIAR:
• grau de resposta à QT;
• determinar a sobrevida global do doente;
• detectar a progressão da doença;
• prevenir e tratar as complicações possíveis.
INDICAÇÕES:
• Doentes com capacidade funcional suficiente (Zubrod 0, 1 ou 2);
• Doentes com expectativa de vida maior que 6 meses;
• Doentes com neoplasias sensíveis à QT;
• Doentes com lesões tumorais não irradiadas
(exceto metástases ósseas).
QT PARA CONTROLE TEMPORÁRIO DA DOENÇA:
Também tem finalidade paliativa.
O que diferencia as duas formas é que a autorização de um
procedimento para qt de controle temporário, dado as características
biológicas e terapêuticas das doenças correspondentes, pode ser
repetida para mais de um planejamento terapêutico global de um
mesmo ou diferente esquema quimioterápico.
Está indicada em hemopatias malignas de evolução crônica, que
permitem longa sobrevida (meses ou anos), mas sem possibilidade de
cura, obtendo-se ou não, o aumento da sobrevida global do doente.
Geralmente, é de administração mais oral do que injetável, cíclica ou
contínua, média à longa duração, e um mesmo procedimento pode ser
autorizado mais de um a vez em diferentes planejamentos
terapêuticos globais de um mesmo doente, utilizando-se, ou não, o(s)
mesmo(s) quimioterápico(s).
Leucemia crônica e doenças hemoproliferativas (trombocitemia
essencial e policitemia vera) = pode durar mais de 60 meses, podendo
ser administrada de forma contínua ou descontínua.
INDICAÇÕES:
• Doentes com capacidade funcional suficiente (Zubrod 0, 1 ou 2);
• Doentes com expectativa de vida maior que 12 meses;
• Doentes com possibilidade de receber tratamento regular, bem
como comparecer às consultas de seguimento para se detectar
precocemente a recidiva ou progressão da doença.
QT PRÉVIA, NEOADJUVANTE ou CITORREDUTORA:
Está indicada para redução de tumores loco-regionalmente
avançados (geralmente estádio II e III), que são, no momento,
irressecáveis ou não.
Tem a finalidade de tornar os tumores ressecáveis ou de melhorar o
prognóstico do doente.
Geralmente, de administração venosa (raramente oral ou arterial), tem
duração limitada e é seguida por cirurgia ou radioterapia após curto
intervalo (entre 15 a 30 dias). A duração do tratamento é de 3 a 6
meses, determinada pelo tipo ou localização tumoral, toxicidade,
resposta objetiva à qt e pelo plano terapêutico proposto.
INDICAÇÕES:
• doente com capacidade funcional (Zubrod 0 ou 1);
• doente com expectativa de vida superior a 12 meses;
• doente com possibilidade de ser operado (caso indicado) no prazo
máximo de 3 a 4 semanas depois do término da qt;
• garantia da radioterapia (caso indicada) dentro de 3 a 4 semanas
depois do término da qt;
• garantia da qt adjuvante, se indicada;
• garantia do acompanhamento regular, a longo prazo.
QT ADJUVANTE ou PROFILÁTICA:
Está indicada após tratamento cirúrgico curativo, quando o doente
não apresenta qualquer evidência de neoplasia maligna detectável
pelo exame físico e exames complementares indicados para o caso.
De administração oral ou venosa.
Os doentes candidatos a este tipo de tratamento são considerados de
alto risco, face a capacidade de disseminação dos tumores, mesmo
que já ressecados (em estádio I, II ou III) e já tenham sido submetidos,
ou não, à qt prévia.
Deve ser iniciada, no máximo, entre 30 a 60 dias do pós-operatório, e
tem por finalidade aumentar o intervalo livre da doença e a sobrevida
global dos doentes. É de longa duração (de 6 a 12 meses para qt não
hormonal e 60 meses para hormonioterapia do câncer de mama).
INDICAÇÕES:
• doentes com boa capacidade funcional (Zubrod 0 ou 1);
• doentes com no máximo 2 meses de operado;
• doentes com expectativa de vida acima de 24 meses;
• planejamento terapêutico global;
• garantia do acompanhamento regular, a longo prazo.
QT CURATIVA:
Tem a finalidade de curar definitivamente doentes com neoplasias
malignas, podendo, ou não, estar associada à cirurgia ou radioterapia.
Geralmente, de administração oral e venosa (em alguns casos,
intratecal), é de média duração (3 a 8 meses) à longa, podendo chegar
a cerca de 36 meses, em casos de crianças com leucemia aguda ou
linfoma linfoblástico, por exemplo.
A duração da qt pode não ser cumprida, uma vez que se pode
observar suspensão definitiva por falha do tratamento (o que obriga à
mudança da linha terapêutica, se for o caso) ou suspensão temporária
por complicação decorrente do mesmo (o que não altera o número de
meses do planejamento terapêutico global, mas sim o intervalo de
tempo em que eles se cumprirão).
•
INDICAÇÕES:
• doentes com boa capacidade funcional (Zubrod 0, 1 ou 2);
• doentes com expectativa de vida superior a 36 meses;
• planejamento terapêutico global;
garantia do tratamento cirúrgico ou radioterápico, se for o caso.
TUMORES DE CRIANÇAS E ADOLESCENTES
(até 18 anos)
Tem as mesmas finalidades que a de adultos e, corresponde a 3 tipos
de procedimentos:
doentes que se submetem à qt primária inicial; doentes com doença
recidivada, que se submetem à qt, cujos esquemas terapêuticos são
diferentes dos da qt inicial; e doentes com osteossarcoma tratado
com qt de alta dose.
QT EXPERIMENTAL
A indicação de qualquer procedimento quimioterápico fora daqueles
estabelecidos só pode ser enquadrado como experimental, ou seja,
incluído em protocolo clínico-terapêutico, para o que se faz
necessário um projeto de pesquisa que aprovado em todas as
instâncias normativas em vigor no Brasil e que defina a(s) fonte(s) de
financiamento do projeto.
QUIMIOTERÁPICOS
“QUIMIOTERÁPICOS”
HORMONIOTERÁPICOS
BIOTERÁPICOS
IMUNOTERÁPICOS
ALVOTERÁPICOS
CLASSES DOS QUIMIOTERÁPICOS
ALQUILANTES
ANTIMETABÓLITOS
PRODUTOS NATURAIS
ALVOS DOS ANTINEOPLÁSICOS - CLÁSSICOS
ALQUILAÇÃO DO DNA
DNA POLIMERASE
TOPOISOMERASE I
TOPOISOMERASE II
FOLATOS
BASES PIRIMIDÍNICAS E PURINÉRGICAS
FUSOS MITÓTICOS
ALVOS DOS ANTINEOPLÁSICOS
RECEPTOR PARA FATORES DE CRESCIMENTO
VIAS DE SINALIZAÇÃO INTRACELULAR
PROCESSOS EPIGENÉTICOS
RESISTÊNCIA
É definida como o fenômeno pelo qual células
tumorais expostas a um agente citotóxico
desenvolvem resistência cruzada a uma série de
fármacos estrutural e funcionalmente nãorelacionados.
Na maioria das vezes representa a chamada
resistência relacionada ao transporte, isto é, a
redução das concentrações intracelulares dos
fármacos pela redução do influxo, aumento do efluxo
ou transporte entre compartimentos nucleares e
citoplasmáticos.
RESISTÊNCIA
RESISTÊNCIA PRIMÁRIA:
quando o tumor já a exibe ao primeiro contato com o agente.
Melanoma, Célula renal e Cérebro.
Mutações no p53 – estudos pré-clínicos e clínicos mostraram que a perda da função do p53
leva à resistência à radioterapia e também a muitos antineoplásicos.
RESISTÊNCIA ADQUIRIDA:
quando a exposição ao fármaco torna o tumor resistente.
RESISTÊNCIA CRUZADA:
se a exposição a um fármaco induz sua resistência
e a outras de diferentes famílias e mecanismo de ação.
A resistência aos quimioterápicos define mutações espontâneas.
Estima-se que se forme uma célula resistente a cada milhão de divisões. Com a
exposição ao tumor à quimioterapia são selecionadas as células resistentes, que
passam, então, a se dividir e compor a maior parte do volume tumoral, que se torna
globalmente resistente.
Quanto maior o número de células (maior o volume tumoral), maior é a chance de
surgir células resistentes.
A RESISTÊNCIA A MÚLTIPLOS FÁRMACOS
está freqüentemente associada a uma expressão
aumentada de um gene normal (MDR1 – MultiDrug-Resistant),
descrito em 1986, para uma glicoproteína de superfície
celular (glicoproteína P- 170 kDa) envolvida no efluxo do fármaco.
GLICOPROTEÍNA P (P-gP): bomba de efluxo
Philip D. Hansten
SCIENCE & MEDICINE – JANUARY/FEBRUARY 1998
DOXORRUBICINA
DAUNORRUBICINA
EPIRRUBICINA
IDARRUBICINA
ETOPOSIDA
TENIPOSIDA
VINCA
TAXANOS
TOPOTECANO
MITOMICINA
DACTINOMICINA
IMATINIBE
GLICOPROTEÍNA P
Córtex adrenal
Túbulos renais
Ductos biliares
Endotélio da BHE,
hematotesticular e
placentária
Epitélio GI
Células tronco da MO
Glicoproteína P = consiste em 12 domínios transmembranares com dois sítios de ligação do ATP
Inibidor competitivo = verapamil, quinidina, ciclosporina e outros fármacos
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
TRANSPORTE MEDIADO:
AUMENTO DE PROTEÍNAS DE EFLUXO;
REDUÇÃO DO INFLUXO;
DIMINUIÇÃO DO TRANSPORTE INTRANUCLEAR.
RESISTÊNCIA METABÓLICA:
REDUÇÃO DA ATIVAÇÃO INTRACELULAR DOS PRÓ-FÁRMACOS;
AUMENTO DA INATIVAÇÃO INTRACELULAR DOS FÁRMACOS
(aumento da glutationa que forma espécies eletrofílicas reativas:
BLEOMICINA, CISPLATINA e ANTRACICLINAS);
CRIAÇÃO DE VIAS METABÓLICAS ALTERNATIVAS.
INATIVAÇÃO DOS MECANISMOS APOPTÓTICOS
ALTERAÇÕES DO ALVO MOLECULAR:
MUTAÇÕES NO ALVO MOLECULAR;
AUMENTO DOS NÍVEIS DO ALVO MOLECULAR;
ALTERAÇÃO NA FUNÇÃO DO ALVO MOLECULAR.
REPARO DO DANO AO DNA:
DEFEITOS NA FAMÍLA DAS ENZIMAS DE REPARO, que estão
ligados ao desenvolvimento do câncer coloretal familiar e
esporádico, aumentam a resistência para as FLUOROPIRIMIDINAS,
TIOPURINAS e CISPLATINA/CARBOPLATINA.
AGENTES ALQUILANTES
A alquilação de uma simples cadeia do DNA (mono-adutos) é reparada
pela VIA DE REPARO DE EXCISÃO DE NUCLEOTÍDEOS (NER).
Após a infusão, os mono-adutos aparecem rapidamente e o pico ocorre
dentro de 2h após a exposição, enquanto o pico de ligação cruzada
ocorre em 8h.
O processo de reparo depende da presença e o funcionamento preciso
de múltiplas proteínas.
A ausência ou mutação destas proteínas leva a uma grande
sensibilidade aos agentes que se ligam ao DNA, como a mitomicina,
cisplatina ou alquilantes clássicos.
Outras enzimas de reparo são específicas para removerem os metil- e
etil-adutos do O6 da guanina (Metil-Guanina-Metil-Transferase) e para
reparos de alquilação do N3 da adenina e N7 da guanina
(3-metiladenina-DNA glicosidase).
O aumento da expressão de MGMT confere resistência à célula.
Para agentes “metiladores” como nitrosoureias, cisplatina e carboplatina,
e análogos tiopurinérgicos, a via MMR (mismatch repair) é essencial
para a citotoxicidade, causando quebra da cadeia mo sítio da formação
do aduto, criando emparelhamento incorreto de timina, e disparando a
apoptose.
Reconhecer os adutos de DNA é o passo essencial para promover as
tentativas de reparo e, finalmente, levar a apoptose.
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
DESENVOLVIMENTO DE MECANISMOS DE REPARO DO DNA :
Produção da proteína ALQUILTRANSFERASE O6 (alquilguanina)
AUMENTO NOS NÍVEIS DE GLUTATION S-TRANSFERASE
ALTERAÇÕES NAS MOLÉCULAS DE TOPOISOMERASE II
AUMENTO NA PRODUÇÃO DE DHFR
AUMENTO NA EXPRESSÃO DE TIMIDILATO SINTASE
ALTERAÇÕES NA ESTRUTURA DAS TUBULINAS
“ A situação tende a melhorar ainda
mais à medida que são desenvolvidas formas
mais precoces de diagnóstico.
É um fato comprovado que cânceres são muito mais
fáceis de tratar quando descobertos cedo.
Mesmo um tumor do tamanho de uma ervilha
já tem perto de 1 bilhão de células
desgovernadas
– e não é fácil matar todas elas.
Alguns cientistas sonham com tomografias
cada vez mais eficientes,
até o ponto de ser possível detectar
tumores de apenas 10 células.”
FARMACOLOGIA CLÍNICA
A ESTRATÉGIA UTILIZADA NO DESENVOLVIMENTO DE
ESQUEMAS FARMACOLÓGICOS REQUER :
I - O CONHECIMENTO DAS CARACTERÍSTICAS
PARTICULARES DE TUMORES ESPECÍFICOS
1.A fração de crescimento é alta?
2.Existe uma alta taxa espontânea de morte celular?
3.A maioria das células encontra-se em G0?
4.Existe uma fração significativa do tumor constituída por células-tronco hipóxicas?
5.Seus congêneres normais estão sob controle hormonal?
II - O CONHECIMENTO DA FARMACOLOGIA
DOS AGENTES ESPECÍFICOS:
1.O fármaco tem afinidade particular pelas células tumorais ?
2.As células tumorais são sensíveis ao fármaco ?
3. O fármaco é ciclo-específico ou não-específico ?
III - O CONHECIMENTO ACERCA DA
EXPRESSÃO DOS RECEPTORES:
A ANÁLISE DO TUMOR QUANTO À
EXPRESSÃO DE RECEPTORES DE ESTROGÊNIO OU DE PROGESTERONA
É DE EXTREMA IMPORTÃNCIA NA ORIENTAÇÃO DA TERAPIA.
ALQUILANTES
1. MOSTARDA NITROGENADA #
Produção de íons carbônium que reagem com o
N7 da guanina.
2. NITROSURÉIAS
Altamente lipossólúveis – alquilam o DNA e RNA,
inibem a DNA polimerase, o reparo do DNA e
síntese do RNA
3. DERIVADOS DE ETILENOIMINA
MECLORETAMINA
CLORAMBUCIL
MELFALAN
ESTRAMUSTINO
CARMUSTINA
LOMUSTINA
ESTREPTOZOTOCINA
TIOTEPA
Semelhante as mostardas
4. ALQUILSULFONADOS
BUSULFAN
Age mais no grupo tiol celular
5. SAIS DE METAIS
PLATINAS
Reação do DNA por quelação
6. TRIAZINAS
DACARBAZINA
Inibição do RNA e DNA
7. OUTROS # (pró-fármacos)
CICLOFOSFAMIDA & IFOSFAMIDA
ANTIMETABÓLITOS
1. ANTIFOLATOS:
• INIBIÇÃO DA DHFR
METOTREXATO & TRIMETREXATO
• INIBIÇÃO DA TIMIDILATOSINTASE
RALTITREXATO
2. ANÁLOGOS DA PURINA
TIOGUANINA
MERCAPTOPURINA
CLADIBRINA
FLUDARABINA
PENTOSTATINA *
Interferência na interconversão da purina e na
síntese do RNA e DNA;
* Bloqueio da ribonucleotídeo redutase – inibição
da síntese de DNA em células linfóides,
inibição da adenina desaminase
3. ANÁLOGOS DAS PIRIMIDINAS
Inibição de enzimas necessárias à síntese dos
ácidos nucléicos
CITARABINA
AZACITIDINA
FLOXURIDINA
CAPECITABINA
GEMCITABINA
FLUOROURACIL
PRODUTOS NATURAIS
ANTIBIÓTICOS CITOSTÁTICOS
atuam em tumores de crescimento
lento;
interferem na replicação e produção
do DNA e RNA;
atividade alquilante (*)
DERIVADOS DE PLANTAS
* inibidor mitótico
** inibidor da desmontagem dos
microtúbulos
*** inibidor da topoisomerase II
**** inibidor da topoisomerase I
DAUNORUBICINA
EPIRUBICINA
DACTINOMICINA
BLEOMICINA
MITOMICINA (*)
MITOXANTRONA (*)
VALRUBICINA
VINCRISTINA *
VIMBLASTINA *
VINDESINA *
VINORELBINA *
PACLITAXEL **
DOCETAXEL **
ETOPOSIDA ***
TENIPOSIDA ***
IRINOTECANO ****
TOPOTECAM ****
AÇÃO DOS FÁRMACOS NO CICLO CELULAR
Cell Cycle-Specific
exercem sua ação sobre as células
que se encontram no ciclo celular
Cell Cycle-NonSpecific
atuam sobre as células tumorais
independente delas estarem
atravessando o ciclo
ou em repouso em G0
AÇÃO DOS FÁRMACOS NO CICLO CELULAR
PRINCÍPIOS DA TERAPIA COMBINADA
AUMENTAR A MORTE DA CÉLULA TUMORAL
EFEITOS SINÉRGICOS
DIMINUIR RESISTÊNCIA
As combinações são frequentemente citotóxicas para uma população heterogênea
de células tumorais e pode prevenir o desenvolvimento de clones resistentes.
As combinações usando fármacos CCS com os CCNS pegam células em G0 e no clico.
SELEÇÃO DE FÁRMACOS PARA COMBINAÇÃO:
1. CADA FÁRMACO DEVE SER ATIVO QUANDO USADO SOZINHO CONTRA
UM TIPO ESPECÍFICO DE CÂNCER;
2. OS FÁRMACOS DEVEM TER MECANISMOS DIFERENTES;
3. RESISTÊNCIA CRUZADA ENTRE OS FÁRMACOS DEVE SER MÍNIMA;
4. OS FÁRMACOS DEVEM TER EFEITOS TÓXICOS DIFERENTES.
TERAPIA DE RESGATE
Alguns efeitos tóxicos podem ser aliviados através de estratégias de resgate:
Altas doses de METOTREXATO podem ser dadas por 36-48h para alguns tipos
de cânceres e o LEUCOVORIN (tetrahidrofolato) é usado como resgate para as
células sadias que o acumulam mais rapidamente do que as malignas.
A MESNA (mercaptoetaanosulfonato) “sequestra” a acroleína formada pela
biotransformação da CICLOFOSFAMIDA, reduzindo a incidência de cistite hemorrágica.
DEXRAZOXANE inibe a formação de radicais livres e protege contra
a cardiotoxicidade das ANTRACICLINAS.
QUIMIOTERAPIA
A era moderna da quimioterapia nasceu em
1941 quando Goodman e Gilman
administraram, pela primeira vez, mostarda
nitrogenada a pacientes com linfoma.
Desde então muitos agentes antineoplásicos
têm sido desenvolvidos e uma variedade de
regimes quimioterápicos vêm sendo
investigados em diversos tipos de tumores.
Os quimioterápicos também são muito usados em
doenças não malignas:
ARTRITE = Metotrexato e Ciclofosfamida
DOENÇA DE CROHN = 6-mercaptopurina
TRANSPLANTE DE ÓRGÃO = Metotrexato e Azatioprina
ANEMIA FALCIFORME = Hidroxiuréia
PSORÍASE = Metotrexato
AGENTES ALQUILANTES
CLASSES:
1.BIS(CLOROETIL)AMINA
2.NITROSOURÉIAS
3.AZIRIDINAS
4.ALQUILSULFONATO
Diversos agentes alquilantes foram sintetizados,
mas estão em fase de investigação,
com a propriedade de ligar várias
moléculas transportadoras,
como aminoácidos,
bases de ácidos nucléicos,
hormônios ou açúcares,
a um grupo capaz de sofrer alquilação.
AGENTES ALQUILANTES
BIS(CLOROETIL)AMINAS
MECLORETAMINA
É rapidamente degradada e se combina com a água e nucleófilos celulares.
As maiores manifestações tóxicas são: náuseas e vômitos, lacrimejamento e mielossupressão.
A leucopenia e trombocitopenia limitam a quantidade do fármaco que será usado no ciclo
seguinte.
CICLOFOSFAMIDA
Biodisponibilidade
oral (%)
Excreção urinária
(%)
Ligação a
proteínas
plasmáticas (%)
Clearance
(mL/min/kg)
Vd (L/kg)
Meia-vida (h)
Tmax (h)
Cmax
74 ± 22
6.5 ± 4.3
13
1.3 ± 0.5
Criança
Doença hepática
 Doença renal
0.78 ± 0.57
 Criança
7.5 ± 4.0
Criança
Doença hepática
-
121 ± 21M
(dose de 600mg/m2
IV bolus – câncer de
mama)
É ativada primariamente pela CYP2C9 para hidroxiciclofosfamida. O metabólito é posteriormente convertido para espécies alquilantes ativas, mostarda de fosforamida (t1/2 =
9h) e mostarda nornitrogenada (t1/2 = 3.3h)
Bem absorvida por via oral;
Os pacientes devem receber intensa hidratação iv durante o tratamento com altas doses
para evitar efeitos tóxicos na bexiga.
Porém, foi verificada a secreção inapropriada do HAD em pacientes que receberam
doses > 50mg/kg, e, por isso, é importante estar consciente para a
possibilidade de ocorrer intoxicação com a água.
A ativação metabólica varia de paciente para paciente e aumenta com doses sucessivas em
regimes de altas doses mas parece ser saturável em infusão de > 4g/90 min e concentrações
do composto original > 150 µM.
Quando empregada isoladamente, a dose oral diária de 100 mg/m2 por 14 dias é
recomendada para pacientes com linfomas e LLC.
Doses acima de 500 mg/m2, iv, cada 2-4 semanas são usadas em combinação com outros
fármacos no tratamento do câncer de mama e linfomas.
Neutrófilos abaixo de 500-1000 /mm3, geralmente, serve como referência para ajustes nas
doses em terapia prolongada.
Em regimes associados com resgate de células tronco ou medula óssea, a Ciclofosfamida pode
ser dada em doses de 5-7 g/m2 por períodos acima de 3-5 dias.
Após terapia com altas doses (>200mg/kg) podem ocorrer: ulceração GI, cistite;
menos comum: toxicidade renal, hepática, cardíaca e pulmonar
IFOSFAMIDA
A severa toxicidade no trato urinário e no SNC limitou seu uso quando foi introduzida em 1970.
Contudo, a adequada hidratação e a co-administração de MESNA reduziu a toxicidade na bexiga.
A severa toxicidade neurológica (alucinações, coma e morte) que aparece entre 12h – 7 dias
após o início da infusão, é consequencia do metabólito cloroacetaldeído.
Causa também: náuseas, vômitos, anorexia, leucopenia, nefrotoxicidade e VOD no fígado.
É indicada para tratamento de sarcomas em adultos e crianças.
Em regimes não-mieloablativos, a Ifosfamida é infundida por pelo menos 30min na dose
 1.2 g/m2/dia por 5 dias. A Mesna deve ser usada em bolus, numa dose correspondente a
20% da ifosfamida, concomitantemente, e uma adicional de 20%, 4 e 8h depois.
Para doses da Ifosfamida  2 g/m2, a Mesna oral, numa dose correspondente a 40% da
ifosfamida, pode ser substituída por uma segunda ou terceira administração da dose i.v.,
dadas 2 e 6h após cada dose de ifosfamida.
NITROSOURÉIAS
ESTREPTOZOTOCINA
Toxicidade
medular
mínima
CARMUSTINA(BCNU) & LOMUSTINA(CCNU)
São altamente lipofílicas e atravessam a BHE.
Com exceção da Estreptozotocina, as nitrosouréias causam profunda mielossupressão, com
recuperação entre 4-6 semanas após uma única dose.
A Carmustina alquila o O6 da Guanina – o aduto pode ser reparado pela enzima MGMT
(Metil-Guanina-Metil-Transferase).
Tratamento a longo prazo pode causar insuficiência renal (especialmente a SEMUSTINA).
Em altas doses podem produzir DVO hepática, fibrose pulmonar e leucemia secundária.
A Carmustina é instável em solução aquosa e em fluidos corporais.
t1/2 =  15-90min
 30-80% do fármaco aparece na urina dentro de 24h como metabólitos.
Os metabólitos entram rapidamente no fluido cérebro-espinhal.
Quando usada sozinha é administrada venosamente nas doses de 150-200 mg/m2, dadas
por infusão por 1-2h e repetidas a cada 6 semanas.
Modificações feitas na estrutura cloroetilamina mudam a reatividade,
lipossolubilidade, transporte ativo através das membranas, sítios de
ataque molecular e mecanismo de reparo do DNA.
BENDAMUSTINA
(benzoimidazol)
estrutura purine-like.
Adm. IV;
94-96% ligados a ptn;
Hidrólise (Fase I) - metabólitos inativos
t1/2 = 40 min
Excreção = fecal
Pouca resistência cruzada com outros alquilantes clássicos e
apresenta atividade significativa na Leucemia Linfocítica Crônica
(LLC) e Linfomas refratários a outros alquilantes.
BENDAMUSTINA
Aprovada para o tratamento de CLL e linfoma não-Hodgkin.
É dada por 30min em infusão na dose de 100 mg/m2/dia, nos dias 1 e 2 de um ciclo de 28
dias. Doses menores podem ser usadas em pacientes pré-tratados intensivamente.
É rapidamente degradada e < 5% do fármaco original é excretado intacto na urina.
A N-desmetilação e a oxidação produzem metabólitos que apresentam atividade
antitumoral, mas menor do que a molécula original.
Toxicidade: mucosite e mielossupressão rapidamente resversível.
AZIRIDINAS
TIOTEPA
TRIETILENOMELAMINA
TIOTEPA
Os anéis aziridínicos se abrem após protonação levando à molécula reativa.
Tiotepa e seu metabólito primário desulfurado (trietilenofosforamida - TEPA), formam
ligações cruzadas com o DNA .
Tiotepa tem t1/2 de 1.2 - 2h e o TEPA, de 3 – 24h.
Menos de 10% da dose administrada aparecem na urina como molécula original.
Toxicidade: mucosite e mielossupressão.
ALQUILSULFONATO
BUSSULFAN
BUSULFAN
Biodisponibilidade
oral (%)
Excreção urinária
(%)
Ligação a
proteínas
plasmáticas (%)
Clearance
(mL/min/kg)
Vd (L/kg)
Meia-vida (h)
Tmax (h)
Cmax
2244-94)
1
2.7-14
4.5 ± 0.9
(Cl/F)
0.99 ± 0.23
(Varea/F)
2.6 ± 0.5
2.6 ± 1.5
Baixa: 65 ± 27 ng/mL
Alta: 949 ± 278 ng/mL
Depois de uma dose única de 4mg v.o. (baixa)
para pacientes com Leucemia Mileóide Crônica
Ou dose única de 1mg (alta) para Transplante de
Medula Óssea
Suprime todos os elementos sanguíneos, produzindo mielossupressão
cumulativa e prolongada por meses ou até anos.
Altas doses podem causar convulsões.
AGENTES ALQUILANTES
MECANISMO DE AÇÃO – SOBRE O DNA
A principal etapa consiste na
formação de um íon CARBÔNIO ,
que reage rapidamente com um
doador de elétrons, como os grupos
amina, hidroxila ou sulfidrila.
ALQUILAÇÃO E LIGAÇÃO CRUZADA
DO DNA POR UMA MOSTARDA
NITROGENADA
(1)Uma bis(cloroetil)amina
sofre ciclização intramolecular,
formando um cátion de etileno
imônio instável e libera Cl- (2),
com a amina terciária transformando-se em quaternária;
(3) O anel abre-se para formar
um íon de carbono reativo, que
reage com o N7 da guanina,
produzindo 7-alquilguanina,
sendo o N7 convertido em N
amônio quaternário(4).
Um agente alquilante bifuncional
pode sofrer uma segunda ciclização
(5), com formação de íon de
carbono reativo (6) e
interagir com outro resíduo
de guanina, ligando, assim, as
duas bases (7)
‘
Com as NITROSOURÉIAS, além da alquilação,
existem um mecanismo de ação secundário:
A CARBAMILAÇÃO DE RADICAIS DE LISINA ATRAVÉS
DA FORMAÇÃO DE ISOCIANATOS.
O principal sítio de alquilação no interior do
DNA é a posição N7 da GUANINA.
Outras bases também são alquiladas
em graus menores:
• N1 e N3 da ADENINA
• N3 da CITOSINA
• O6 da GUANINA.
Átomos de FOSFATO e PROTEÍNAS associadas
ao DNA também podem ser alquiladas.
A GUANINA modificada pode emparelhar incorretamente com a
TIMINA, durante a síntese do DNA, levando a substituição
da TIMINA por CITOSINA.
A alquilação do N7 também pode levar à abertura do anel imidazólico
e à excisão da guanina alquilada.
O mal emparelhamento e a abertura do anel podem levar à tentativas
de reparar o DNA danificado, causando quebra da cadeia.
Com os agentes bifuncionais, a segunda ciclização gera ligação cruzada
de duas cadeias do ácido nucléico ou a ligação do ácido nucléico
à uma proteína. Estas alterações podem causar o maior interrupção
na função do ácido nucléico
METABOLISMO DA CICLOFOSFAMIDA
*
Metabólitos ativos –
transportados pelo sangue
até o tumor e tecidos normais,
onde ocorre a clivagem
não-enzimática em produtos
citotóxicos
*
*
(2-mercaptoetano sulfonato de sódio)
OU
N-acetilcisteína
Cistite hemorrágica
IFOSFAMIDA
É ativada pela CYP3A4.
A ativação é mais lenta do que a Ciclofosfamida, com maior
produção de metabólitos desalogenados (sem o Cl-) e
cloroacetaldeído.
Por isso, doses maiores de Ifosfamida são necessárias para
produzirem os mesmos efeitos tóxicos, maior neurotoxicidade
(estado mental alterado, coma, convulsões generalizadas e ataxia
cerebelar) e as possíveis diferenças no espectro antitumoral.
TOXICIDADE
• SUPRESSÃO DA MIELOPOESE (dose-dependente)
Os efeitos sobre a medula óssea podem ser mais
graves quando se administra o agente alquilante
com outro fármaco mielossupressor ou com
radioterapia;
• NEUROTOXICIDADE: náuseas e vômitos
• DIMINUIÇÃO DA CONTAGEM DE ERITRÓCITOS
• INSUFICIÊNCIA OVARIANA OU TESTICULAR
ESTRAMUSTINA = mustina + estrogênio
AÇÃO CITOTÓXICA E HORMONAL
NITROSOURÉIAS
CARMUSTINA (BCNU), LOMUSTINA (CCNU)
& SEMUSTINA (metil-CCNU)
São compostos que não exibem
reatividade cruzada com outros
agentes alquilantes.
Todas precisam da biotransformação, que ocorre nãoenzimaticamente, a derivados com atividades alquilantes
e carbamilantes.
São altamente lipossolúveis e atravessam a BHE
Causam supressão prolongada de plaquetas e granulócitos;
Neurotoxicidade: náuseas e vômitos.
CARMUSTINA (BCNU
Após administração oral de CCNU ou metil-CCNU,
os níveis plasmáticos máximos dos metabólitos
aparecem dentro de 1-4 horas.
As concentrações no SNC alcançam 30-40%
da atividade presente no plasma.
A meia-vida plasmática inicial
situa-se na faixa de 1-2 dias.
A excreção urinária é a principal
via de eliminação.
FÁRMACOS RELACIONADOS QUE
PROVAVELMENTE ATUAM COMO
AGENTES ALQUILANTES
• DACARBAZINA (pró-fármaco)
• PROCARBAZINA
• ALTRETAMINA (hexametilmelamina)
• PLATINAS
DACARBAZINA
(DTIC = dimetil-triazeno-imidazol-carboxamida)
PROTÓTIPO DOS AGENTES METILANTES
• Atua como agente alquilante após a biotransformação
hepática por N-desmetilação em derivado
MONOMETÍLICO (metil-triazeno-imidazol-carboxamida
= MTIC), que sofre decomposição espontânea em 5aminoimidazol-4-carboxamida, que é excretada na
urina, e diazometano, que gera um íon carbônio.
• Nauseas, vômitos e mielossupressão
• Melanoma, Linfoma de Hodgkin e alguns sarcomas
de tecido mole
Para melanomas malignos é dada iv nas doses de 2 - 4.5 mg/kg/dia
por 10 dias, repetindo a cada 28 dias.
Dose de 250 mg/m2 pode ser dada diariamente por 5 dias
e repetida a cada 3 semanas.
Em combinação com outros fármacos, para Linfoma de Hodgkin,
pode ser dada nas doses de 150 mg/m2/dia por 5 dias,
repetidas a cada 4 semanas,
ou uma dose única de 375 mg/m2, repetida a cada 15 dias .
TEMOZOLOMIDA
(triazoimidazol)
É ativado não-enzimaticamente para MTIC
(metil-trazeno-imidazol-carboxamida);
15% ligados a ptn;
t1/2 = 1.8h
É o agente padrão na combinação com radioterapia
para pacientes com gliomas malignos e astrocitomas.
É administrada oralmente nas doses de  200mg/dia.
Biodisponibilidade  100%
A resistência aparece, particularmente, pela perda de MLH6,
um componente da via MMR .
PROCARBAZINA
• N-isopropil-metil-hidrazina-benzamida
• Linfoma de Hodgkin
• Inibe a síntese de DNA, RNA e proteínas
• Produz rupturas cromossômicas
• A biotransformação por oxidação resulta na
formação de AZOPROCARBAZINA e H2O2, que
podem causar a ruptura dos filamentos do DNA
• Um dos metabólitos formados inibe a MAO
• Nauseas, vômitos e mielossupressão.
Embora o DNA seja o último alvo dos agentes alquilantes, existe uma
distinção crucial entre os agente bifuncionais, onde o efeito citotóxico
predomina, e os agentes monofuncionais metilados (procarbazina,
temozolomida) que apresentam maior capacidade pra mutagênese a
carcinogênese.
A metilação pode ser ultrapassada pela DNA polimerase, levando a
reações de emparelhamento incorreto que modifica permanentemente
a sequência do DNA. Estas novas sequências são transmitidas para
gerações seguintes e podem resultar em mutagênese e carcinogênese.
Alguns agentes metilantes, como a procarbazina, são altamente
carcinogênicos.
ALTRETAMINA
• Relativamente insolúvel e apenas disponível
na forma oral
• Sofre rápida biotransformação através de
desmetilação, com formação de metabólitos ativos
• Nauseas, vômitos e neuropatias do SNC e periférica;
mielossupressão leve
• Carcinoma de ovário resistente a agentes alquilantes
PLATINAS
Os complexos de platina foram primeiro
identificados por Rosenberg e cols.
como agentes citotóxicos em 1965.
A cisplatina (cis-diaminodicloroplatina)
foi o agente mais ativo em
sistemas tumorais experimentais
e provou ser de grande valor na clínica.
A cisplatina é um complexo inorgânico
divalente contendo platina,
solúvel em água.
A coordenação da platina di ou tetra-valente
com vários “aductos” orgânicos estabiliza o íon metálico.
(cis-diaminodicloroplatina)
Promove morte celular em todos os estágios do ciclo celular,
inibe a biossíntese de DNA e liga-se a este através da
formação de ligações cruzadas entre filamentos
Os átomos de cloro podem ser deslocados
diretamente por reações com nucleófilos tais
como os tióis; a substituição do cloreto por
água produz uma molécula carregada
positivamente e é provavelmente
responsável pela formação de espécies
ativadas da droga, que então podem reagir
com os ácidos nucléicos e proteínas.
Promove morte celular em todos os estágios do ciclo celular,
inibe a síntese de DNA e liga-se a este através da
formação de ligações cruzadas entre filamentos provavelmente entre N7 e O6 de moléculas adjacentes de guanina
Os compostos
de platina se
ligam ao DNA
e funcionam
como alquilantes,
impedindo a
replicação do DNA.
O complexo de
platina
pode reagir com o
DNA,
formando ligação
cruzada
intra e intercadeia.
O N7 da guanina é muito reativo,
e as ligações cruzadas de platina
entre guaninas adjacentes
na mesma cadeia de DNA.
Os “aductos” de DNA formados pela cisplatina
inibem a replicação e transcrição do DNA,
levando a uma quebra e erro na codificação.
A especificidade da cisplatina
com relação a fase do ciclo celular
parece ser diferente entre os
tipos celulares, embora os efeitos
na ligação cruzada são mais
pronunciados durante a fase S.
O “aducto” de cisplatina com o DNA
produz uma dobra na hélice,
uma mudança que é reconhecida por
proteínas específicas dos grupos
de alta mobilidade, que inibem os
processo de reparo.
Os reparos dos “aductos” de cisplatina-DNA
ocorrem através das vias de
reparo de excisão (extirpação)
do nucleotídeo, chamado NER.
Através de várias etapas enzimáticas,
o NER reconhece e extirpa a base afetada,
insere uma nova base e religa a cadeia afetada.
A inibição do NER pode aumentar
a sensibilidade à cisplatina.
A resistência à cisplatina parece ser mediada,
em alguma extensão,
pelas proteínas de reparo
do mal emparelhamento (MMR).
Defeitos ou deficiências nestas proteínas,
particularmente a hMLH1 ou hMSH6,
pode ser importante no reconhecimento
dos aductos de platina-DNA
e no início da apoptose.
A perda do MMR tem sido associada
com a resistência à cisplatina in vitro.
CISPLATINA
TOXICIDADE
AGUDA:
• NÁUSEAS
• VÔMITOS
 ONDANSETRON, APREPITANT e CORTICÓIDES
TARDIA:
• DISFUNÇÃO DO NERVO ACÚSTICO
• DISFUNÇÃO RENAL (é nefrotóxica)
• NEUROPATIA SENSORIAL e MOTORA
• MIELOSSUPRESSÃO LEVE À MODERADA com discreta
leucopenia e trombocitopenia.
Para prevenir a toxicidade renal é importante
estabelecer uma diurese adequada, com a infusão
de 1-2 L de salina normal, antes do tratamento .
A AMIFOSTINA, é um agente tiofosfato citoprotetor que reduz a toxicidade renal.
A quantidade apropriada é então diluída em solução
contendo dextrose, salina e manitol, e administrada
iv por 6-8h.
A CIS pode reagir com alumínio e, por isso, deve-se
evitar contato com agulhas, ou equipamentos,
durante o seu preparo.
CISPLATINA
Biodisponibilidade
oral (%)
Excreção urinária
(%)
Ligação a
proteínas
plasmáticas (%)
Clearance
(mL/min/kg)
Vd (L/kg)
Meia-vida (h)
Tmax (h)
Cmax
-
23 ± 9
Platina forma uma
forte ligação (90%)
6.3 ± 1.2
0.28 ± 0.07
0.53 ± 0.10
-
2h = 3.4 ± 1.1
g/mL
7h = 1.0 ± 0.4
g/mL
Dose de 100 mg/m2
infusão de 2h e 7h
para câncer de
ovário
Valores para o fármaco original em 7 pacientes com câncer de ovário (média do Clcr = 66 ± 27 ml/min)
.
Altas concentrações são encontradas nos rins, fígado, intestino e testículos,
mas penetra pouco no SNC .
Somente uma pequena porção é excretada pela urina durante as primeiras 6h;
em 24h, mais de 25% são excretados, e em 5 dias, mais de 43%.
A excreção biliar ou fecal é mínima.
Em combinação com BLEOMICINA, ETOPOSIDA,
IFOSFAMIDA ou VINBLASTINA – câncer de testículo.
Em combinação com PACLITAXEL – câncer de ovário.
Indicada também para tumores bexiga, cabeçapescoço, cervix e endométrio; em todas as formas de
carcinoma de pulmão; anal e coloretal; neoplasias
em crianças.
CARBOPLATINA
OXALIPLATINA
CARBOPLATINA
Biodisponibilidade
oral (%)
Excreção urinária
(%)
Ligação a
proteínas
plasmáticas (%)
Clearance
(mL/min/kg)
Vd (L/kg)
Meia-vida (h)
Tmax (h)
Cmax
-
77 ± 5
0
1.5 ± 0.3
Doença renal
0.24 ± 0.03
2 ± 0.2
Doença renal
0.5
Dose de 170-500
mg/m2 IV (30 min
de infusao) para
câncer de ovário
39 ± 17 M
Dose de 170-500
mg/m2 IV (30 min
de infusao) para
câncer de ovário
Medidas da platina ultrafiltrável, a qual essencialmente é a carbo inalterada.
Muito menos reativa do que a CIS.
Causa menos náusea, neurotoxicidade, ototoxicidade e nefrotoxicidade.
É uma alternativa efetiva para tumores responsivos em pacientes com
comprometimento da função renal.
A dose deve ser ajustada em proporção a redução do Clcreat(CrCl) para
pacientes com o Cl < 60mL/min:
Dose (mg) = AUC x (GFR + 25)
onde a AUC é  5-7 min/mg/mL, para toxicidade aceitável
OXALIPLATINA
Biodisponibilidade
oral (%)
Excreção urinária
(%)
Ligação a
proteínas
plasmáticas (%)
Clearance
(mL/min/kg)
Vd (L/kg)
Meia-vida (h)
Tmax (h)
Cmax
Adm IV apenas
 54% da platina
eliminada é
recuperada na urina
90
Ligação irreversível
49 (41-64)
O Cl da platina total
é muito menor
( 2-4 mL/min/kg
1.5 (1.1-2.1)
0.32 (0.27-0.46)
A eliminação das platinas do
sangue segue a padrões
triexponenciais (o t1/2 citado
reflete o t1/2 da 1ª fase, que é a
clinicamente relevante; O t1/2
para as duas fases mais lentas
são 17 e 391h
-
Ox = 0.33 (0.280.38) g Pt/mL
PtDC: 0.008 (0.0040.014) g Pt/mL
Css do ultrafiltrado
de OX e PtDC após
infusão de 85mg/m2
por 2h durante
ciclos 1 e 2.
É um complexo orgânico; Pt está sincronizado com diaminociclohexano (DACH) e um ligante oxalato. Ox precisa ser biotransformada não-enzimaticamente para derivado
reativo = Pt(DACH)Cl2 (PtDC). As atividades antitumorais e a toxicidade estão relacionadas a concentração de Ox e PtDC no plasma utrafiltrável (concentração não ligada)
Não há necessidade de ajuste de doses para pacientes com o CrCl  20 mL/min;
Disfunção renal não afeta a rápida inativação química do fármaco na circulação
sistêmica e tecidos;
Não há necessidade de ajuste de doses em pacientes com disfunção hepática.
SUPRIME A EXPRESSÃO DA TIMIDILATO SINTASE (TS), alvo do 5-FU, O QUE
EXPLICA O EFEITO SINÉRGICO QUANDO USADAS EM COMBINAÇÃO –
câncer coloretal.
Os análogos da platina diferem em suas
propriedades farmacológicas, e a OXALIPLATINA
apresenta mecanismo diferente das outras e
pode explicar a atividade no câncer coloretal.
A CIS e a CARBO são complexos inorgânicos
divalentes, solúveis em água.
A OXALI é um complexo tetravalente e não faz
resistência cruzada com os divalentes, em
alguns tumores experimentais.
As 3 entram nas células através de um transportador ativo
++
do Cu (CTR1), e rapidamente degradam o transportador.
São expulsas ativamente das células por transportadores
de cobre (ATP7A e ATP7B) e pela proteína de resistência a
múltiplos fármacos (MRP1).
Dentro das células, o Cloro, o Ciclohexano e o Oxalato são
deslocados pela água produzindo uma molécula carregada
positivamente e altamente reativa.
A CARBO e a OXALI formam “aductos” de DNA mais
lentamente do que a CIS.
Os “aductos” formados pela OXALI são mais volumosos e
menos reparáveis, e, isso cria um padrão diferente de
distorção das hélices do DNA.
A OXALI, diferente da CIS e da CARBO, exibe
citotoxicidade que não depende do sistema de MMR ativo
e também é menos dependente da presença de proteínas
do grupo de alta mobilidade (HMG).
Câncer de testículo apresenta uma alta concentração de
proteínas HMG.
Câncer coloretal apresenta o sistema MMR muito ativo.
MAIS SENSÍVEIS À OXALI;
Câncer de mama tipo basal, tais como aqueles com
mutação em BRCA1 e BRCA2, com perda da amplificação
Her2 e a expressão do receptor hormonal, é mais
sensível à CIS pela upregulation das vias apoptóticas.
Na ausência do reparo efetivo dos adutos platina-DNA,
as células não podem replicar ou transcrever as porções
afetadas da cadeia do DNA.
Contudo, é sabido que algumas DNAs polimerases podem
ignorar (bypass) estes adutos, especialmente os criados
pela CIS. O mesmo não acontece com os adutos feitos
pela OXALI.
São mutagênicos, teratogênicos e carcinogênicos.
Qt baseada em CIS e CARBO para câncer de ovário está
associada com risco aumentado (4x) de desenvolver
leucemia secundária.
QUIMIOTERÁPICOS X ÊMESE
POTENCIAL EMETOGÊNICO
(% DOS PACIENTES)
FÁRMACO
DOSE (mg/m2)
> 90%
CISPLATINA
>50
CICLOFOSFAMIDA
1.000
DACARBAZINA
60-90%
CISPLATINA
<50
CICLOFOSFAMIDA
750-1.000
CARBOPLATINA
30-60%
CICLOFOSFAMIDA
<750
FISIOPATOLOGIA DA ÊMESE
INDUZIDA PELOS QUIMIOTERÁPICOS
A êmese pode ser classificada de acordo com
o tempo de aparecimento das náuseas e vômitos:
1.aguda
2.tardia
3.antecipatória
4.refratária
5.de escape
• Êmese aguda: os sintomas aparecem nas 24 horas após o início da
administração dos quimioterápicos;
• Êmese tardia: entre 24 até 120 horas, mais freqüentemente entre 48 e 72
horas;
• Êmese antecipatória: ocorre antes e durante a administração dos
antineoplásicos, sendo uma resposta condicionada a estímulos visuais,
olfatórios, gustativos e a fatores do ambiente no qual os fármacos foram
administrados;
• Êmese refratária: condição clínica de mau prognóstico porque os sintomas
agudos e tardios surgem a cada ciclo de quimioterapia, com intensidade e
freqüência cada vez maiores;
• Êmese de escape: os sintomas surgem apesar do uso adequado de
medicamentos profiláticos e o paciente necessita de medicação de resgate.
ÊMESE AGUDA
A formação de radicais livres ocasiona lesões nas células enterocromafins do
trato gastrointestinal.
Segue-se a liberação de SEROTONINA, excitatória, que ativa os receptores no
terminal pré-sináptico das fibras aferentes do nervo vago, e este estimula a
zona quimiorreceptora que estimula o centro do vômito.
ÊMESE TARDIA
Como a serotonina, a SUBSTÂNCIA P é encontrada nas células enterocromafins
do trato gastrointestinal e seu nível sérico encontra-se elevado após a
administração da CISPLATINA.
A substância P, um neuropeptídeo, foi descoberta por Amin et al, e em modelo
animal verificou-se que atravessa a BHE, o que sugere que este NT de origem
periférica atua no SNC e induz êmese.
O bloqueio do receptor da substância P, NK1, é capaz de prevenir a êmese
aguda e tardia induzidas pela CISPLATINA.
Profa. Eline Matheus
(ZGQ)
AS PRINCIPAIS ESTRUTURAS
ENVOLVIDAS NO REFLEXO EMÉTICO
CENTRO DO VÔMITO:
Situado na região da formação reticular da
medula oblonga, recebe os
quimioceptores da área postrema da base
do IV ventrículo
(ZONA DO GATILHO QUIMIOCEPTORA),
onde a barreira hematoencefállica é
menos impermeável.
TRANSMISSORES QUÍMICOS QUE
DETERMINAM OS ESTÍMULOS EMÉTICOS
Os estímulos no trato digestório causam naúsea e
vômito em decorrência da influencia neuronal
(nervo vago) e hematogênica na zona central
de ativação dos quimioceptores na área postrema,
no núcleo do trato solitário (NTS) e no centro
do vômito (VC).
A 5-HT liberada das células enterocromafins (ECs)
e possivelmente das plaquetas que agem sobre os
receptores de 5-HT3 podem ter um papel
importante, juntamente com os mediadores
inflamatórios liberados nas vizinhanças das
terminações nervosas aferentes.
Profa. Eline Matheus
Figure 46–4.
Pharmacologist's view of emetic stimuli. Myriad signaling pathways lead from the periphery to the emetic center. Stimulants of these pathways are noted in italics. These pathways involve specific neurotransmitters and their receptors (bold
type). Receptors are shown for dopamine (D2), acetylcholine (muscarinic, M), histamine (H1), cannabinoids (CB1), substance P (NK1), and 5-hydroxytryptamine (5-HT3). Some of these receptors also may mediate signaling in the emetic center.
FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS
Os fármacos utilizados no alívio sintomático da náusea e do vômito incluem:
. Antagonistas dos receptores 5HT3
. Agonista dos receptores 5HT4
. Antagonistas dos receptores D2
. Antagonistas dos receptores M3
. Antagonistas dos receptores H1
. Antagonistas da neurocinina-1 (NK1)
. Canabinóides (Nabilona)
. Ansiolíticos/Hipnóticos
Profa. Eline Matheus
GRANISETRON
ONDANSETRON
PALONOSETRON
DOLASETRON
FÁRMACO
DOSE
DOLASETRON, IV
100 mg ou 1,8 mg/kg
DOLASETRON, VO
100 mg
GRANISETRON, IV
1 mg ou 0,01 mg/kg
GRANISETRON, VO
1 mg
ONDANSETRON, IV
8 g ou 0,15 mg/kg
ONDANSETRON, VO
12-24 mg/dia
TROPISETRON, IV
5 mg
TROPISETRON, VO
5 mg
APREPITANT – derivado triazol
Biodisponibilidade oral: 60-65%
Tmax: 4 h
Alimentos não interferem com a absorção
> 95% - ligação com albumina
Vd ≈ 70 L
≈ 75% sofrem oxidação
Biotransformado pela CYP3A4, 1A2 e 2C19
É um inibidor moderado da CYP3A4
O clearance é de ≈ 62 a 90 mL/min
t ½ β ≈ 9 a 13h
PREVENÇÃO DA ÊMESE
Os antagonistas dos receptores 5HT3, em monoquimioterapia, são capazes
de prevenir a êmese aguda em 40 a 60% dos pacientes e essa taxa eleva-se
para 70% quando associados a DEXAMETASONA.
O resultado de um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego,
conduzido em pacientes que receberam CISPLATINA, em dose igual ou
superior a 70 mg/m2, associado à DOCETAXEL ou PACLITAXEL, sugere que o
controle da êmese aguda pode ser mais efetivo se for adicionado um
bloqueador do receptor NK1 aos antagonistas do 5TH3 e a dexametasona.
2
mg/m ,
O grupo de pacientes que recebeu no 1º dia ONDANSETRON 32
IV, +
DEXAMETASONA 20 mg, apresentou 71,4% de controle da êmese aguda,
enquanto o segundo grupo que recebeu o mesmo esquema + APREPITANT
125 mg, VO, apresentou 83,2% de controle da êmese aguda (p<0,05).
Nos dias 2 a 5 o primeiro grupo recebeu DEXAMETASONA, 8mg, VO, e o
segundo grupo, DEXAMETASONA 8mg, VO, + APREPITANT, 80 mg, VO. As
taxas de resposta foram 63,9% e 72,7%, respectivamente (p<0,01)
Os dados da literatura corroboram com esses resultados e sugerem que o
esquema de tratamento para os pacientes que recebem quimioterapia com
alto e moderado poder emetogênico (90 a 60%) deve ser a associação de um
antagonista do receptor 5HT3 e NK1 com dexametasona.
Para os pacientes que se submetem a quimioterapia com moderado poder
emetogênico é satisfatória a associação do antagonista de 5HT3 e dexametasona
no 1º dia de tratamento e a dexametasona nos dias 2 e 3.
Os agentes alquilantes mais instáveis (mecloretamina e as nitrosouréias) tem forte
th.edition, Goodman & Gilman, 2011
Thepropriedade
Pharmacological
Basis
of
Therapeutics,
12
vesicante, causam danos às veias com o uso frequente e, se extravasam,
produzem ulcerações.
São altamente leucemogênicos.
The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th.edition, Goodman & Gilman, 2011