Pró-Reitoria
deFísica
Graduação
Esporte na Educação
Escolar: Ampl
Curso de Farmácia
Trabalho de Conclusão de Curso
PERFIL DE DISSOLUÇÃO E DOSEAMENTO PARA CÁPSULAS
MAGISTRAIS DE CLORIDRATO DE METFORMINA 850 mg
MANIPULADAS EM TRÊS FARMÁCIAS DO DISTRITO
FEDERAL
Autor: Naiara Barbosa de Sousa
Orientadora: Dra. Silvia Keli De
Barros Alcanfor
Brasília-DF
2014
NAIARA BARBOSA DE SOUSA
PERFIL DE DISSOLUÇÃO E DOSEAMENTO PARA CÁPSULAS MAGISTRAIS DE
CLORIDRATO DE METFORMINA 850 mg MANIPULADAS EM TRÊS
FARMÁCIAS DO DISTRITO FEDERAL
Artigo apresentado ao curso de graduação em
Farmácia da Universidade Católica de Brasília,
como requisito parcial para obtenção do Título
de Bacharel em Farmácia.
Orientadora:Dra.
Alcanfor
Brasília-DF
2014
Silvia
Keli
de
Barros
CURSO DE FARMÁCIA
COORDENAÇÃO DE TCC
Ciência do Orientador
Eu, Silvia Kelly de Barros Alcanfor, professora e diretora dos cursos de Física, Química e
matemática, orientadora da estudante Naiara Barbosa de Sousa, autora do trabalho intitulado,
“PERFIL DE DISSOLUÇÃO E DOSEAMENTO PARA CÁPSULAS MAGISTRAIS DE
CLORIDRATO DE METFORMINA 850 mg MANIPULADAS EM TRÊS FARMÁCIAS
DO DISTRITO FEDERAL”, estou ciente da versão final entregue à banca avaliadora quanto
ao conteúdo e à forma.
Taguatinga: ____/_____/______
_____________________________________________________________________
Silvia Keli de Barros Alcanfor
Artigo de Autoria de Naiara Barbosa de Sousa, intitulado “PERFIL DE DISSOLUÇÃO E
DOSEAMENTO
PARA
CÁPSULAS
MAGISTRAIS
DE
CLORIDRATO
DE
METFORMINA 850 mg MANIPULADAS EM TRÊS FARMÁCIAS DO DISTRITO
FEDERAL”, apresentado como requisito parcial para obtenção do grau de Bacharel em
Farmácia da Universidade Católica de Brasília em ____/_____/______, defendido e aprovado
pela banca examinadora abaixo assinada:
_____________________________________________________________________
Prof. Dr. Silvia Keli de Barros Alcanfor
Orientadora
Curso de Química – UCB
_______________________________________________________________________
Prof. Dr. Jonatas Gomes da Silva
Curso de Química – UCB
_____________________________________________________________________
Prof. MSc. Frederico Peres Guimarães
Farmacêutico – Clínica Villas Boas
Brasília
2014
Dedico este trabalho a minha família, por ser o
alicerce na construção da minha formação
profissional, os principais responsáveis por
esta tão sonhada conquista. Agradeço a meu
marido pela compreensão.
Obrigada infinitamente por tudo! Amo vocês!
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente a Deus por me proporcionar a realização deste sonho, a
conclusão do meu curso de graduação, pela persistência, pela forca e pela fé que me concedeu
a cada dia nesta longa caminhada.
Agradeço a meus pais, Sebastião e Luzia de forma mais grata por acreditarem no meu
sucesso, pela paciência, pela dedicação, pelo amor e pela luta na minha formação.
Agradeço a meu marido Renato,pela cumplicidade, pela paciência, pela compreensão
e pelo amor, a mim doado nos momentos mais difíceis da minha jornada.
Agradeço a meu irmão Leo, pelo companheirismo, amizade e afeto constante.
Agradeço aos amigos que fiz no decorrer deste curso, principalmente pelo imenso
companheirismo de uma pessoa especial, a minha amiga Fernanda.
Agradeço a professora Adriana pela dedicação e persistência na orientação do préprojeto.
Agradeço a minha orientadora Dra. Silvia Keli Alcanfor pela atenção a mim dedicada
desde o primeiro dia de TCC, pelos conhecimentos compartilhados, pela amizade e pelos
conselhos. A você toda a minha sincera gratidão.
“Que os vossos esforços desafiem as
impossibilidades, lembrai-vos de que as
grandes coisas do homem foram conquistadas
do que parecia impossível”.
Charles Chaplin
PERFIL DE DISSOLUÇÃO E DOSEAMENTO PARA CÁPSULAS MAGISTRAIS DE
CLORIDRATO DE METFORMINA 850 mg MANIPULADAS EM TRÊS
FARMÁCIAS DO DISTRITO FEDERAL
NAIARA BARBOSA DE SOUSA
Resumo:
A procura de medicamentos manipulados tem sido bastante expressiva nos últimos anos, o
que evidencia a necessidade do controle de qualidade desses produtos.Dentre esses, destacase o cloridrato de metformina, um antidiabético oral utilizado no tratamento do diabetes tipo
2, que afeta significativamente a população mundial. Considerando esta realidade, o presente
estudo aplicouuma metodologia analíticade teor e perfil de dissolução recentemente validada
para avaliar cápsulas de cloridrato de metformina 850mg, produzidas em três farmácias de
manipulação do Distrito Federal. A variação de dissolução encontrada para as três farmácias
foi inferior a 75% ao fim dos 45 minutos de teste (A= 66,67%; B= 46,37% e C= 43,61%). O
teor de princípio ativo determinado esteve abaixo do intervalo de 95-105% (A= 73,3%; B=
8,62% e C= 10,1%).O peso médio das cápsulas apresentou-se abaixo do valor mínimo da
variação de ±7,5% (A= 668,25mg; B= 483,91mg e C= 421,95mg), assim como os valores de
cada unidade. Os resultados apresentados reforçam a importância de se executar precisa e
rigorosamente o controle de qualidade nas farmácias magistrais e a relevância da fiscalização
desses estabelecimentos pelos órgãos competentes, para que a integridade do usuário e do
farmacêutico seja preservada.
Palavras-chave: Cloridrato de Metformina. Perfil de Dissolução. Teor. Cápsulas Magistrais.
Abstract:
The demand for compounded drugs has been very significant in recent years, highlighting the
need for quality control of these products. Among these, we highlight the metformin
hydrochloride, an oral antidiabetic agent used in the treatment of type 2 diabetes, which
significantly affects the global population. Considering this fact, the present study applied an
analytical methodology for content and dissolution profile recently validated to assess
capsules metformin hydrochloride 850mg, produced in three pharmacies in the Federal
District. The dissolution rate was found for all three pharmacies was less than 75 % after the
45-minute test (A= 66.67 %, and B= 46.37 % C= 43.61 %). The content of an active principle
was below the range of 95-105 % (A= 73.3 %, B= 8.62 % and C= 10.1%). The average
weight of the capsules is presented below the minimum value of the range of ± 7.5% (A=
668.25 mg, and B= 483.91 mg C= 421.95 mg), and the values of each unit. The results
presented emphasize the importance of performing precise and strict quality control in
pharmacies and the importance of monitoring these establishments by the competent bodies,
sothat
the
integrity of the
user
and
the
pharmacist
is
preserved.
Keywords: Metformin Hydrochlorid. Dissolution Profile.Content.MagistralCapsules.
SUMÁRIO
1
INTRODUÇÃO........................................................................................................... 7
2
METODOLOGIA ....................................................................................................... 9
2.1
DADOS GERAIS ......................................................................................................... 9
2.2
PROCEDIMENTOS ................................................................................................... 10
2.2.1 Preparo do tampão fosfato pH 6,8 ........................................................................... 10
2.2.2 Ponto de Fusão e Espectrofotometria de Absorção no Infravermelho ................... 10
2.2.3 Peso Médio ................................................................................................................ 10
2.2.4 Doseamento ............................................................................................................... 11
2.2.5 Perfil de Dissolução ................................................................................................... 11
3
RESULTADOS E DISCUSSÃO ............................................................................... 13
3.1
PONTO DE FUSÃO ................................................................................................... 13
3.2
PESO MÉDIO ............................................................................................................ 13
3.3
DOSEAMENTO ......................................................................................................... 15
3.4
PERFIL DE DISSOLUÇÃO ....................................................................................... 16
4
CONCLUSÃO ........................................................................................................... 20
REFERÊNCIAS........................................................................................................ 21
ANEXOS ................................................................................................................... 23
Perfil de dissolução e doseamento para cápsulas magistrais de cloridrato de
metformina 850 mg manipuladas em três farmácias do Distrito Federal
Naiara Barbosa De Sousa1& Silvia Keli De Barros Alcanfor1*
1
Universidade Católica de Brasília
RESUMO
A procura de medicamentos manipulados tem sido bastante expressiva nos últimos anos, o que
evidencia a necessidade do controle de qualidade desses produtos.Dentre esses, destaca- se o
cloridrato de metformina, um antidiabético oral utilizado no tratamento do diabetes tipo 2, que afeta
significativamente a população mundial. Considerando esta realidade, o presente estudo aplicou
uma metodologia analítica de teor e perfil de dissolução recentemente validada para avaliar
cápsulas de cloridrato de metformina 850mg, produzidas em três farmácias de manipulação do
Distrito Federal. A variação de dissolução encontrada para as três farmácias foi inferior a 75% ao
fim dos 45 minutos de teste (A= 66,67%; B= 46,37% e C= 43,61%). O teor de princípio ativo
determinado esteve abaixo do intervalo de 95-105% (A= 73,3%; B= 8,62% e C= 10,1%).O peso
médio das cápsulas apresentou-se abaixo do valor mínimo da variação de ±7,5% (A= 668,25mg; B=
483,91mg e C= 421,95mg), assim como os valores de cada unidade. Os resultados apresentados
reforçam a importância de se executar precisa e rigorosamente o controle de qualidade nas
farmácias magistrais e a relevância da fiscalização desses estabelecimentos pelos órgãos
competentes, para que a integridade do usuário e do farmacêutico seja preservada.
Palavras-chave: Cloridrato de Metformina. Perfil de Dissolução. Teor. Cápsulas Magistrais.
*[email protected]. Campus I - QS 07 Lote 01 EPCT, Águas Claras - CEP: 71966-700 - Taguatinga/DF - Telefone: (61) 3356-9000.
ABSTRACT
The demand for compounded drugs has been very significant in recent years, highlighting the need
for quality control of these products. Among these, we highlight the metformin hydrochloride, an
oral antidiabetic agent used in the treatment of type 2 diabetes, which significantly affects the global
population. Considering this fact, the present study applied an analytical methodology for content
and dissolution profile recently validated to assess capsules metformin hydrochloride 850mg,
produced in three pharmacies in the Federal District. The dissolution rate was found for all three
pharmacies was less than 75 % after the 45-minute test (A= 66.67 %, and B= 46.37 % C= 43.61 %).
The content of an active principle was below the range of 95-105 % (A= 73.3 %, B= 8.62 % and C=
10.1%). The average weight of the capsules is presented below the minimum value of the range of ±
7.5% (A= 668.25 mg, and B= 483.91 mg C= 421.95 mg), and the values of each unit. The results
presented emphasize the importance of performing precise and strict quality control in pharmacies
and the importance of monitoring these establishments by the competent bodies, so that the integrity
of the user and the pharmacist is preserved.
Keywords:
Metformin
Hydrochlorid.
Dissolution
Profile.Content.
Magistral
Capsules.
7
1 INTRODUÇÃO
A manipulação é uma parte constituinte da prática farmacêutica. Tal atividade é realizada
em farmácias, que podem ser conceituadas como estabelecimentos “... de manipulação de fórmulas
magistrais/oficinais, de comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos’’
(Szatkowski& Oliveira, 2004 apud Brasil 1973, p. 77). Historicamente, o medicamento manipulado
tem uma grande importância econômica e social no cenário brasileiro, devido à tentativa de se
compactar as prescrições médicas e de se personalizar a medicação de cada paciente, para garantir
que ele receba um medicamento adequado às suas necessidades, o que impacta diretamente no
consumo desses produtos (LAPORTA, et al, 2013; Brasil, 2010).
Nesse sentido, o controle de qualidade das fórmulas magistrais é essencial, pois garante a
eficácia e segurança dos medicamentos. A Resolução da diretoria colegiada n◦ 67/2007 estabelece
as normas a serem seguidas pelas farmácias de manipulação no que se diz respeito a esse controle.
Apesar disso, por ser um processo que apresenta um custo elevado e pelo fato de necessitar de uma
infraestrutura adequada, de uma área física compatível com suas atividades, de equipamento
específico e pessoal treinado e devido a fiscalização ineficiente, ele é pouco cumprido. Com isso, a
terapia e a segurança dos usuários tornam-se comprometidas (BONFILIO, et al, 2010; Brasil 2007).
O Diabetes Mellitus (DM) atualmente é uma doença que afeta uma grande parcela da
população mundial, se tornando um grande problema de saúde pública. Além disso, é uma
enfermidade seletiva que acomete países e populações em diversos estágios de desenvolvimento
econômico-social. O aumento do número de casos de DM no Brasil pode ser associado com
diversos fatores de risco, sendo os que mais se destacam aqueles relacionados com os maus hábitos
alimentares, sobrepeso, sedentarismo, histórico familiar, tabagismo, idade superior a 40 anos,
envelhecimento populacional e mudança no estilo de vida. (Grillo&Gorini, 2007; Marcondes,2003).
O Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) é a forma presente em 90 a 95 % dos casos, ocorrendo
resistência celular à insulina e frequente hiperglicemia. O DM2 pode ocorrer em qualquer idade,
8
mas é geralmente diagnosticado após os 40 anos. O tratamento farmacológico dessa patologia
inclui antidiabéticos orais como o cloridrato de metformina(Sociedade Brasileira de Diabetes,
2006).
O cloridrato de metformina (Figura 1) é um agente hipoglicemiante de uso oral, pertencente ao
grupo das biguanidas. Este fármaco reduz os níveis de glicose primariamente por diminuir sua
produção hepática e aumentar a ação da insulina no músculo e tecido adiposo. Ele apresenta como
características físico-químicas: pó cristalino, branco ou quase branco, ponto de fusão entre 222°C a
226°C e massa molecular de 165,62 gmol-1. É uma substância facilmente solúvel em água, pouco
solúvel em etanol, e praticamente insolúvel em acetona, cloreto de metileno, éter etílico e
clorofórmio (Brasil, 2010; Brunton et al., 2010).
Figura 1 – Estrutura química do cloridrato de metformina.
CH3
N
NH
NH2
H3C
.
NH
HCl
NH
Fonte:Brasil, 2010.
Partindo dessa discussão e do perfil de uso desse medicamento, o presente estudo teve como
objetivo aplicar uma metodologia analítica de teor e perfil de dissolução, recentemente validada
(Peres, 2013),para avaliar cápsulas magistrais de cloridrato de metformina 850 mg, manipuladas em
três farmácias do Distrito Federal, verificando o perfil de qualidade dos medicamentos produzidos.
9
2METODOLOGIA
2.1 DADOS GERAIS
O estudo realizado consistiu na aplicação de uma metodologia analítica de teor e perfil de
dissolução,validada por Peres (2013), para avaliar quantitativamente cápsulas de cloridrato de
metformina 850 mg, manipuladas em três estabelecimentos, com amostragem equivalente a 45
unidades para cada.Os critérios utilizados para a escolha das farmácias foram as três regiões
administrativas mais populosas do Distrito Federal e seus respectivos estabelecimentos de
referência – aqui denominados A, B e C.Assim, as cidades foram identificadas na seguinte
sequência: 1)Ceilândia, com uma população de 398.374 habitantes; 2) Taguatinga,com 221.909 e 3)
Brasília, com 214.529 (Wikipédia, 2014).
A matéria-prima de Metformina,utilizada como referência neste estudo, foi adquirida em
Farmácia de Manipulação do Distrito Federal. O material veio acompanhado pela cópia do laudo,
com especificações de identificação, cor, ponto de fusão, solubilidade, aparência e densidade,
seguida pelo lote (Anexo 1). Para verificar a pureza do material o mesmo foi submetido a uma
análise de ponto de fusão e à Espectrofotometria de Absorção no Infravermelho (Anexo 2).
Os reagentes utilizados neste estudo incluíram: Fosfato de Potássio Monobásico, Fosfato de
Potássio Dibásico, Hidróxido de Sódio 0,1 mol L-1. E HCl 38%.Além disso, foram empregados
materiais como: Béqueres de 50, 100, 500 e 5000 mL,Balões Volumétricos de 100 mL, Bastão de
Vidro, Provetas de 1000 mL, Pipeta Pasteur, Gral, Pistilo, Vidro de Relógio, Cubeta de Quartzo,
Espátula e Papel Filtro. Os equipamentos utilizados foram:Aparelho de Determinação de Ponto de
FusãoLogen®, Balança AnalíticaShimadzu®, Banho Ultrassônico Unique®, Dissolutor Nova Ética®,
Espectrofotômetro Ultravioleta Bel Photonics 2000 UV®, Micropipetade valor fixo, Purificador de
ÁguaQuimis Q842-210®, Espectrofotômetro de Infravermelho com Transformada de Fourier
(FTIR) Perkin Elmer® e pHmetroLabmeter®.
10
2.2 PROCEDIMENTOS
2.2.1 Preparo do tampão fosfato pH6,8
Para o preparo da solução tampão fosfato pH 6,8,pesou-se 43,11g de fosfato de potássio
monobásico e 28,8 g de fosfato de potássio dibásico e transferiu-se para um béquer de 3000 mL.
Completou-se o volume com água purificada por osmose reversa. Repetiu-se esse procedimento
duas vezes, com béqueres distintos. O mesmo foi feito em um béquer de 2000 mL, no entanto, os
pesos correspondentes aos fosfatos monobásicos e dibásico foram, respectivamente, 28,74 g e 57,6
g. O conteúdo de cada béquer foi levado ao pHmetro para verificar os seus respectivos valores de
pH. Estes foram ajustados a 6,8 utilizando o Hidróxido de Sódio 0,1 molL-1ou HCl 38%, conforme
haja necessidade. Para cada perfil de dissolução realizado, todos os procedimentos acima foram
executados.
2.2.2 Ponto de Fusão e Espectrofotometria de Absorção no Infravermelho
Para a análise do ponto de fusão, inseriu-se um capilar sobre a matéria-prima de cloridrato
de metformina e levou-se este aoAparelho de Determinação de Ponto de Fusão, após o mesmo
atingira temperatura de 150 ºC. Observou-se o capilar até que se iniciasse o processo e anotou-se os
resultados. A análise no infravermelho foi realizada com 1 mg da amostra, inserida no
Espectrofotômetro de Infravermelho com Transformada de Fourier (FTIR).
2.2.3 Peso Médio
Para a realização do peso médio, foram pesadas 10 cápsulas referentes a cada farmácia. Em
seguida, pesou-se 10 cápsulas vazias e realizou-se os cálculos necessários.
11
2.2.4 Doseamento
O doseamento da solução padrão e das amostras foi realizado pelo método de
espectrofotometria de absorção no ultravioleta, conforme descrito na Farmacopeia Brasileira
(Brasil, 2010). Primeiramente, realizou-se a preparação do padrão de metformina, onde se pesou
100 mg de cloridrato de metformina (matéria-prima), transferiu-se para um balão volumétrico de
100 mLe adicionou-se 70 mL de água purificada. Em seguida, agitou-se no banho ultrassônico por
15 minutos e completou-se o volume da solução com a mesma água. Diluiu-se1mL da solução em
outro balão volumétrico de 100 mL com a referida água. Em seguida, a solução teve sua
absorbância mensurada a 232 nm,utilizando uma cubeta de quartzo. Empregou-se água purificada
como branco.
Após isso, foram preparadas as soluções correspondentes às amostras manipuladas nas três
farmácias. Para isso, determinou-se o peso do conteúdo de 20 cápsulas. Homogeneizou-se esse
conteúdo com grau e pistilo, pesou-se e transferiu-se o equivalente a 100 mg de metforminapara um
balão volumétrico de 100 mL. Adicionou-se 70 mL de água purificada por osmose reversa e, com o
auxílio de banho ultrassônico, agitou-se a solução por 15 minutos. Em seguida, completou-se o
volume do balão com água. Transferiu-se 1 mL da solução para outro balão volumétrico de 100mL
e completou-se o volume do segundo balão com água purificada. Tais passos foram realizados para
o preparo de cada uma das três soluções, referentes às amostras manipuladas nas farmácias
magistrais (A, B e C). Os mesmos procedimentos de mensuração para a solução padrão foram
repetidos para as amostras.
2.2.5 Perfil de Dissolução
O perfil de dissolução foi realizado conforme o método analítico validado por Peres (2013).
Tal método foi aplicado para análise de cápsulas de cloridrato de metformina 850 mg das farmácias
12
A, B e C, sendo realizado em duplicata para cada estabelecimento, para se obter uma
reprodutibilidade dos resultados e confirmá-los. A princípio, foram colocados 900 mL de tampão
fosfato pH 6,8 em cada uma das seis cubas do dissolutor, com o auxílio de uma proveta de 1000
mL. Em seguida, o dissolutor teve sua velocidade de rotação ajustada a 100rpm e sua temperatura
inicial configurada a 37ºC.Após 30 minutos,inseriram-se as cápsulas referentes à farmácia A no
aparelho, utilizando um aparato cesta e iniciou-se o processo. Foram retiradas alíquotas de 5 mL de
cada cuba nos tempos 5, 10, 20, 30 e 45 minutos, com seringa de 10mL, e transferiu-se para cinco
béqueres de 50 mL, identificados com os respectivos tempos, utilizando papel filtro nesta
transferência. Em seguida, com o auxílio de uma micropipeta automática de 1000 μL, transferiu-se
1 mL do filtrado de cada béquer para balão volumétrico de 100 mL e completou-se o volume com
tampão fosfato pH 6,8. Os mesmos procedimentos foram repetidos para as amostras das farmácias
B e C. Todas as soluções tiveram suas absorbâncias mensuradas em espectrofotômetro ultravioleta,
a 232 nm, utilizando uma cubeta de quartzo. Como branco foi empregado tampão fosfato pH 6,8.
13
3 RESULTADOS E DISCUSSÃO
3.1 PONTO DE FUSÃO
A análise do ponto de fusão mostrou que, entre a temperatura de 220-225ºC, a matéria-prima
fundiu-se. O intervalo descrito na Farmacopeia Brasileira para este fármaco é de 222◦C a 226◦C
(Brasil, 2010). Pode-se, então, classificar a matéria-prima aqui analisada como pura, visto que o
ponto de fusão é um indicador de pureza de substâncias. Bergamini, (2008) classifica esse
parâmetro como uma propriedade física da substância, levando à sua identificação, além da análise
de estabilidade e pureza, determinando a qualidade da matéria-prima.
3.2 PESO MÉDIO
A determinação do peso médio (PM) foi realizada a partir das especificações contidas no
Formulário Nacional da Farmacopeia Brasileira (Brasil, 2012). Após a pesagem de 10 unidades de
cápsulas cheias, pesou-se e realizou-se a média das cápsulas vazias. Posteriormente,determinou-se o
conteúdo de excipiente e fármaco disponíveis nas amostras, subtraindo-se o valor de cada cápsula
cheia pela média das 10 cápsulas vazias e obteve-se a média do conteúdo (PM). Em seguida,
calculou-se o desvio padrão(DP) do conteúdo unitário das amostras, empregando o
softwareMicrosoft Office Excel 2010®. Além disso, determinou-se o desvio padrão relativo (DPR).
Os resultados são apresentados na tabela 1.
14
Tabela 1 – Peso médio, desvio padrão e desvio padrão relativo das cápsulas de
cloridrato de metformina 850mgdas farmácias A, B e C.
FARMÁCIA A
Média das Cápsulas Vazias
Conteúdo
Cápsula Cheia (mg)
(mg)
(mg)
816,2
137,24
678,96
784,8
137,24
647,56
796,1
137,24
658,86
800,8
137,24
663,56
802,7
137,24
665,46
793,1
137,24
655,86
804,5
137,24
667,26
824,1
137,24
686,86
810,3
137,24
673,06
822,3
137,24
685,06
FARMÁCIA B
Média das Cápsulas Vazias
Conteúdo
Cápsula Cheia (mg)
(mg)
(mg)
599,8
90,95
508,85
583,6
90,95
492,65
555,7
90,95
464,75
566,8
90,95
475,85
591,6
90,95
500,65
585,8
90,95
494,85
565,2
90,95
474,25
557,5
90,95
466,55
566,6
90,95
475,65
576,0
90,95
485,05
FARMÁCIA C
Média das Cápsulas Vazias
Conteúdo
Cápsula Cheia (mg)
(mg)
(mg)
566,4
123,44
442,96
509,7
123,44
386,26
544,5
123,44
421,06
552,0
123,44
428,56
562,5
123,44
439,06
505,6
123,44
382,16
570,6
123,44
447,16
572,6
123,44
449,16
519,8
123,44
396,36
550,2
123,44
426,76
Legenda:
DP: DESVIO PADRÃO
DPR: DESVIO PADRÃO RELATIVO
PM: PESO MÉDIO
Fonte: Autor.
DP
0,012
DPR
1,91
PM
668,25
DP
0,014
DPR
3,07
PM
483,91
DP
0,025
DPR
5,95
PM
421,95
15
A Farmacopeia Brasileira especifica que, para cápsulas duras com peso médio maior de 300
mg, o limite de variação permitido é de ±7,5%. Ela preconiza que se podem aceitar apenas duas
unidades fora dos limites especificados para o peso médio, não permitindo uma unidade acima ou
abaixo do dobro da porcentagem citada (Brasil, 2010).
Observando a Tabela 1, vê-se que as amostras dos três estabelecimentos foram reprovadas
nesse teste, pois apresentaram peso médio e massas individuais inferiores a 786,35 mg (A = 668,25
mg, B = 483,91 mg e C = 421,95 mg).
Segundo o Formulário Nacional da Farmacopeia Brasileira (Brasil, 2012), o DPR calculado
não pode ultrapassar os 4%. Nesse aspecto, somente a farmácia C teve sua amostra reprovada (DPR
= 5,95%).
3.3 DOSEAMENTO
Para executar o doseamento das amostras manipuladas de cloridrato de metformina 850mg,
foram realizados cálculos para se obter a quantidade de pó equivalente a 100mg de fármaco.
Inicialmente, pesou-se o conteúdo de 20 cápsulas, sendo que, para a farmácia A, a massa total
obtida foi de 13,7303 g de metformina. Em seguida, foi estabelecido o peso do pó correspondente a
uma cápsula (Em anexo – 1).
Os mesmos procedimentos e cálculos foram repetidos para as amostras das farmácias B e C,
sendo que as massas correspondentes às 20 cápsulas foram, respectivamente, 9,4750 g e 8,7085 g, e
as equivalentes a 100 mg de fármaco, 0,0557 g e 0,0512 g de pó, nesta ordem. Assim, tais massas
foram empregadas no preparo das soluções. Os resultados das mensurações, bem como dos teores e
massas estão disponíveis na Tabela 2.
16
Tabela 2 – Doseamento das soluções de cloridrato de metformina.
Solução
Absorbância
Teor (%)
0,939
100
Padrão
0,689
73,3
Farmácia A
0,081
8,62
Farmácia B
0,095
10,1
Farmácia C
Fonte: Autor.
Massa (mg)
100
623, 645
73,32
85,93
Observando a Tabela 2, é possível notar que os teores de cloridrato de metformina
encontrados nas cápsulas manipuladas nos três estabelecimentos estão muito abaixo daqueles
preconizados pela Farmacopeia Brasileira, que são de 95% a 105%, mostrando a reprovação das
amostras nesse critério (Brasil, 2010).
É importante observar que as massas correspondentes as 20 cápsulas pesadas para cada
estabelecimento eram moderadamente (Farmácia A) ou bastante baixos (Farmácias Be C) em
relação à quantidade mínima esperada para o analito, ou seja, 17g (850mg x 20 cápsulas), já
evidenciando um erro prévio. Vale ressaltar, ainda, que o peso dos excipientes elevaria mais o valor
total de pó.
Os resultados obtidos evidenciam a extrema necessidade da execução de um controle de
qualidade rigoroso nas farmácias de manipulação, já que doses discrepantes como as encontradas
oferecem riscos a saúde dos usuários, seja por um efeito reduzido, seja por uma eventual toxicidade
(STORPIRTIS S, et al, 1999).
3.4 PERFIL DE DISSOLUÇÃO
Os resultados das mensurações e cálculos realizados estão apresentados no Gráfico 1 e na
Tabela 3.
17
Gráfico 1- Perfil de Dissolução das Amostras Manipuladas de Cloridrato de Metformina.
Perfil de Dissolução das Amostras
0,7
0,6
Absorbancia
0,5
0,4
Farmácia A
0,3
Farmácia B
0,2
Farmácia C
0,1
0
5
10
15
20
25
30
Tempo (min)
35
40
45
Fonte: Autor.
Tabela 3 – Porcentagens médias de dissolução do cloridrato de metformina encontradas em função
do tempo.
Tempo (min)
Farmácia A (%)
Farmácia B (%)
Farmácia C (%)
5
49,39
37,11
12,33
10
62,99
46,38
38,69
15
66,67
46,52
43,34
20
66,55
46,27
44,71
30
67,20
46,02
43,59
45
66,67
46,37
43,61
Fonte: Autor.
No Gráfico 1, pode-se observar que o comportamento das curvas obtidas estão de acordo
com o esperado, pois, nos minutos iniciais há um aumento gradual das absorbâncias, evidenciando a
dissolução do fármaco, e uma posterior estabilização dessas. Para as farmácias A e C, entre os
tempos 0 e 15 minutos, foi visto que ocorreu uma rápida dissolução, no entanto, após isso, é
perceptível uma saturação das porcentagens de fármaco dissolvido, sendo obtidos valores
18
relativamente próximos. Já para a farmácia B, este intervalo foi de 0 a 10 minutos. No entanto,
houve uma discreta redução das porcentagens para os três estabelecimentos – confirmada na Tabela
3 –, conforme o aumento do tempo. Na farmácia A, isso foi observado entre 15 e 20 minutos e entre
30 e 45 minutos, enquanto na B e C, entre 15 e 30 minutos e entre 20 e 30 minutos,
respectivamente. Isso pode ser atribuído a erros realizados durante o experimento e até a
possíveisvariações do espectrofotômetro. Peres (2013), afirma que essa rápida dissolução inicial se
atribui a natureza dos excipientes e aos processos técnicos de enchimento das cápsulas que é
realizado por espalhamento manual dos pós em tabuleiros de encapsular, levando consequentemente
assim a variação dos teores. Muniz, Júnior & Garcia (2012), também apontam que, embora sejam
considerados inertes, os excipientes podem influenciar na biodisponibilidade farmacológica de
fármacos, quando adicionados na formulação.A presença de tensoativos, por exemplo, (lauril
sulfato de sódio, polissobato 80, ducosato de sódio) pode facilitar a dissolução de fármacos pouco
solúveis em água mais rapidamente.
Peres (2013), em seu estudo, obteve resultados semelhantes e distintos em relação a este
trabalho. A curva apresentou nos minutos iniciais (0-10), uma rápida dissolução do fármaco, que
ocorreu até o final deste tempo – semelhante ao observado para a farmácia B –, atingindo cerca de
80% de dissolução. Porém, para as farmácias A e C este comportamento inicial foi diferente. Além
disso, a porcentagem de dissolução obtida pelo autor ao fim dos 45 minutos (cerca de 90%) foi bem
maior do que as encontradas para os três estabelecimentos, e apresentou-se aprovada.
A Tabela 3 mostra que dentre os medicamentos analisados das farmácias A, B e C pode-se
observar que todos eles estiveram reprovados nos 45 minutos de dissolução, pois ao fim desse
tempo nenhum deles atingiu a porcentagem mínima de dissolução preconizada pelo método de
Peres (2013) – 75% (Brasil, 2010). Pode-se observar que os valores obtidos para a farmácia A
foram bem maiores que os das farmácias B e C, que se mostraram relativamente próximos. Os
dados obtidos no doseamento e no peso médio confirmam esses resultados, visto que os teores e
19
massas encontrados para a farmácia A (73,3% e 0,66825g) foram bem maiores do que os
encontrados para as farmácias B (8,62% e 0,48391 g) e C (10,1% e 0,42195 g).
Outro aspecto interessante desses resultados é que mesmo tendo encontrado baixos teores
nas três amostras, nenhuma delas atingiu umdesempenho satisfatório de dissolução. Como as
condições experimentais foram desenvolvidas para a molécula de metformina, esse mau
desempenho permite uma desconfiança acerca do conteúdo das cápsulas manipuladas.
Os resultados obtidos alertam para a necessidade de um controle de qualidade mais presente
nos estabelecimentos magistrais, vista a reprovação das amostras no perfil de dissolução. Tal
evento repercute diretamente sobre o usuário já que uma dissolução ineficiente gera um efeito
deficiente, tendo em vista que essa fase farmacocinética interfere diretamente na ação biológica dos
fármacos. Além disso, substâncias deficientes de propriedades farmacêuticas adequadas, como os
excipientes, podem resultar em uma ação farmacológica precária ou totalmente ineficaz (Trindade,
2014).
20
4 CONCLUSÃO
Tendo em vista que o método empregado neste estudo foi validado, pode-se inferir que as
três amostras analisadas mostraram desempenho insatisfatório nos testes de doseamento e perfil de
dissolução, estando reprovadas de acordo com as especificações do compêndio oficial brasileiro.
Isso foi confirmado, ainda, pelo teste de peso médio. Com isso conclui-se que o controle de
qualidade das farmácias de manipulação em questão está falho, necessitando de uma fiscalização
atuante e do constante aperfeiçoamento dos procedimentos de controle de qualidade, pois essas
falhas afetam diretamente o estado de saúde do usuário e a integridade do farmacêutico como
profissional de saúde. Além disso, esses resultados alertam para a necessidade da realização do
cumprimento das normas dispostas na resolução da diretoria colegiada 67/2007, ou seja, existe a
necessidade de se colocar em prática essas normas para se obter resultados otimizados.
21
REFERÊNCIAS
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653 – 664, 2010.
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Nacional da Farmacopeia Brasileira. Brasília: ANVISA, 2012. Disponível em:
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BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Farmacopeia Brasileira.
5ª Ed. Brasília: ANVISA, 2010, v. 1.
BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Farmacopeia Brasileira.
5ª Ed. Brasília: ANVISA, 2010, v. 2.
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Colegiada (RDC) nº 67, de 8 de outubro de 2007. Dispõe sobre Boas Práticas de Manipulação de
Preparações Magistrais e Oficinais para uso Humano em Farmácias. Diário Oficial [da] República
Federativa do Brasil, Poder Executivo, Brasília, DF, 2007.
BRUNTON, L. L. et al. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11. ed.
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GRILLO, M. F. F; GORINI, M. I. P. C. Caracterização de Pessoas com Diabetes Mellitus Tipo 2.
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Nimesulida: a Influência do Amido Glicolato de Sódio, e sua Concentração, na Dissolução do
Fármaco. Rev. Ciênc. Farm. Básica Apl.,33(3): 361 – 371, 2012.
PERES, F. G. Validação de Metodologia Analítica para Cápsulas Magistrais e Estudo de
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2013. Brasília. 121 p. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde), Curso de Pós-Graduação,
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22
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Medicamentos Genéricos: Fatores que Afetam a Dissolução e a Absorção de Fármacos. Rev. Bras.
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SZATKOWSKI, L. T. D.; OLIVEIRA, C. L. O uso de medicamentos manipulados no município de
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TRINDADE, A.C.L. Propriedades Físico-Químicas e Ação dos Fármacos. Universidade Federal do
Paraná, 20__. Disponível em
http://people.ufpr.br/~qmf/index_arquivos/propriedadesfisicoquimicas.pdf. Acesso em: 12 de maio,
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UBER, C. P. Desenvolvimento e Validação de Métodos por CLAE-EM/EM e Infravermelho Médio
para Quantificação Simultânea de Metformina e Vildagliptina em Comprimidos. 2013. Curitiba.
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WIKIPÉDIA, a Enciclopédia Livre. Lista de Regiões Administrativas do Distrito Federal por
População. Disponível em:
<http://pt.wikipedia.org/wiki/Anexo:Lista_de_regi%C3%B5es_administrativas_do_Distrito_Federa
l_por_popula%C3%A7%C3%A3o>. Acesso em: 10 de março 2014.
23
ANEXOS
ANEXO 1- a) Cálculo para observar-se a aceitação para as cápsulas de 850 mg de metformina:
ͺͷͲ݉݃‫ݔ‬͹ǡͷΨ ൌ ͸͵ǡ͹ͷ݉݃
ͺͷͲ݉݃Ȃ ͸͵ǡ͹ͷ݉݃ ൌ ͹ͺ͸ǡʹͷ݉݃Ǥ
ͺͷͲ݉݃ ൅ ͸͵ǡ͹ͷ݉݃ ൌ ͻͳ͵ǡ͹ͷ݉݃Ǥ
b) Foi estabelecido o peso do pó correspondente a uma cápsula, para realização do doseamento:
ʹͲܿž‫ ݏ݈ܽݑݏ݌‬െ െ െ െ െ െͳ͵ǡ ͹͵Ͳ͵݃
ͳܿž‫ ݈ܽݑݏ݌‬െ െ െ െ െ െ െ െ݉ ൌǫ
݉ ൌ Ͳǡ ͸ͺ͸ͷ݃݀݁‫×݌‬
No entanto, tal massa equivale a 850mg de fármaco. Assim, realizou-se o seguinte cálculo:
Ͳǡ ͸ͺ͸ͷ݃ െ െ െ െ െ െ െ ͺͷͲ݉݃݀݁݉݁‫ܽ݊݅݉ݎ݋݂ݐ‬
ܺ െ െ െ െ െ െͳͲͲ݉݃݀݁݉݁‫ܽ݊݅݉ݎ݋݂ݐ‬
ܺ ൌ ͲǡͲͺͲ͹݃݀݁‫×݌‬Ǥ
c) Para o cálculo do teor de analito nas cápsulas, utilizou-se a absorbância da solução padrão como
referencia, adotando-se a seguinte relação:
‫ݎ݀ܽ݌݋݀ܽ݅ܿ݊Ÿܾݎ݋ݏܾܣ‬ ‫ ݋‬െ െ െ െ െ െͳͲͲΨ
‫ ܽݎݐݏ݋݉ܽܽ݀ܽ݅ܿ݊Ÿܾݎ݋ݏܾܣ‬െ െ െ െ െ െܺ
Em seguida, determinou-se a massa de metformina presente em cada cápsula da seguinte forma:
24
ͺͷͲ݉݃ െ െ െ െ െ െͳͲͲΨ
ܺ െ െ െ െ െ െ െ ܶ݁‫݋݀ܽݎݐ݊݋ܿ݊݁ݎ݋‬
25
ANEXO 2 – Certificado de Análise de Controle de Qualidade da Matéria-Prima Cloridrato de
Metformina.
CERTIFICADO DE ANÁLISE DE CONTROLE DE QUALIDADE
INSUMO: METFORMINA HCL
LOTE: MFH12048BPP #4 / CATEGORIA: ANTIDIABÉTICO
ORIGEM: ÍNDIA / PROCEDENCIA: BRASIL
FABRICAÇÃO: 31/08/2012 / VALIDADE: 01/07/2015 / ANÁLISE: 27/09/2013
ENSAIO
ESPECIFICAÇÃO
RESULTADO
IDENTIFICAÇÃO
PÓ CRISTALINO BCO
CRISTAIS
BRANCOS
IDENTIFICAÇÃO
PONTO DE FUSAO (222◦-226◦C)
IDENTIFICAÇÃO
IV-
ESPECTRO
DA
AMOSTRA
CONFORME
DE CONFORME
ACORDO COM PADRÃO
IDENTIFICAÇÃO
CCD
CONFORME
IDENTIFICAÇÃO
POSITIVO CLORETO
CONFORME
SOLUBILIDADE
COLORIMÉTRICA
CONFORME
SOLUBILIDADE
SOLÚVEL EM H20
CONFORME
SOLUBILIDADE
PRATICAMENTE
INSOLÚVEL
EM CONFORME
INSOLÚVEL
EM CONFORME
ACETONA
SOLUBILIDADE
PRATICAMENTE
CLORETO DE METILENO
PERDA P/ SECAGEM
AUSENCIA
MÁXIMO: 0,5%
DA A SOLUÇÃO É LIMPIDA E INCOLOR
0,34%
CONFORME
SOLUÇÃO
CINZAS SULFATADAS
MÁXIMO: 0,1%
0,04%
26
COMPOSTOS
CIANOGUANIDINE
(IMPUREZA
A): 0,005%
RELACIONADOS
MÁXIMO 0,02%
COMPOSTOS
OUTRAS IMPUREZAS: MÁXIMO 0,1%
0,073%
METAIS PESADOS
MÁXIMO: 10 ppm
< 10 PPM
DOSEAMENTO
98,5% - 101,0%
100,05%
DENSIDADE APARENTE
INFORMATIVO (S/ COMPACTAÇÃO)
0,66 G/ML
GRANULOMETRIA
MALHA 40 PASSA 100%
CONFORME
SOLUBILIDADE
PRATICAMENTE INSOLÚVEL EM H2O
INFORMATIVO
RELACIONADOS
MONOGRAFIA: DADOS TRANSCRITOS DO LAUDO DO FORNERCEDOR QUE CUMPRE
COM BP 2009
NOMENCLATURA: METFORMINA HCL
FICHA DE SEGURANÇA
SEGURANÇA:
ACONDICIONAR
EM
RECIPIENTES
HERMÉTICOS,
AO
ABRIGO DO CALOR E UMIDADE
PARECER
TÉCNICO:
INSUMO
NA
EMBALAGEM
ORIGINAL
DO
FABRICANTE/FORNERCEDOR. DADOS TRANSCRITOS DO CERTIFICADO
ORIGINAL.
FARMACEUTICA: DRA. KELY CRISTINA DE LIMA OLIVEIRA
27
ANEXO 3 – Espectro de Absorção no Infravermelho da Matéria-Prima de Cloridrato de
Metformina
Date: 13/5/2014
52,3
50
45
40
35
420,10
800,37
30
2373,69
25
2687,46
%T
736,75
20
1166,69
936,47
1062,23
637,32 540,65
15
581,53
1418,66
10
1474,60
3371,08
5
3174,12
1624,13
1569,87
3294,54
0
-2,9
4000,0
3000
2000
1500
1000
400,0
cm-1
A figura 1 mostra que a metformina possui uma amina primária, uma secundária, uma
terciária e duas ligações C=N. Em geral, no espectro de absorção no infravermelho, a amina
28
primária apresenta uma banda forte em cerca de 3330cm-1, associada ao estiramento da ligação NH, pela deformação em aspecto tesoura dessa mesma ligação em aproximadamente 1620cm -1 e por
uma vibração do tipo balanço e torção em cerca de 800cm-1. A amina secundária mostra bandas nas
regiões idênticas à da primária, exceto a banda ~800cm-1. Já a amina terciária apresenta banda fraca
relacionada ao estiramento da ligação N-CH2em ~2800cm-1. A ligação C=N é observada na mesma
região da ligação N-H em ~1620cm-1 (Uber, 2013). Baseando-se nesses dados e observando o
espectro de análise, conclui-se que o analito apresenta seus grupos químicos preservados, estando
apta para a análise.