46
Interbio v.6 n.1 2012 - ISSN 1981-3775
AVALIAÇÃO DO POTENCIAL ANTIPSICÓTICO DA LAMOTRIGINA EM
CAMUNDONGOS
ASSESSMENT OF POTENTIAL ANTIPSYCHOTICS OF LAMOTRIGINE IN MICE
CHAVES, Charlene Stephanie de Lima Oliveira1; OLIVEIRA, Aline de Albuquerque2; MELO, Francisco
Rogerlândio Martins de3
Resumo
A lamotrigina é uma droga antiepiléptica que, recentemente, vem sido apontada como capaz de melhorar alguns
sintomas da esquizofrenia em humanos. O presente estudo objetivou investigar o potencial antipisicótico da
lamotrigina por meio dos testes de indução de catatonia, ptose palpebral, e campo aberto. Foram utilizados, para
isto, 124 camundongos machos (25-30g) que receberam salina 0,9%, haloperidol na dose de 5mg/Kg, i.p e
lamotrigina na dose de 10mg/Kg, i.p. A lamotrigina induziu ptose palpebral e reduziu a atividade locomotora
horizontal nos animais estudados. Conquanto a referida droga não induziu catatonia e nem promoveu alterações
na locomoção vertical dos camundongos. Conclui-se que os efeitos antipsicóticos atribuídos a lamotrigina
parecem não estar relacionados a mecanismos dopaminérgicos.
Palavras-chave: lamotrigina, potencial antipsicótico, modelos animais, esquizofrenia.
Abstract
Lamotrigine is an antiepileptic drug that recently has been identified as able to improve some symptoms of
schizophrenia in humans. This study aimed to investigate the potential of lamotrigine by means of tests of
induced catatonia, ptosis, and open field. Were used for this, 124 male mice (25-30g) received 0.9% saline,
haloperidol at a dose of 5 mg/kg, ip and lamotrigine at a dose of 10mg/kg, ip.. Lamotrigine induced ptosis and
reduced horizontal locomotor activity in the animals studied. While such a drug did not induce catatonia nor
promoted the vertical movement of the mice. It is concluded that the effects attributed to antipsychotics
lamotrigine do not seem to be related to dopaminergic mechanisms.
Key-words: lamotrigine, potential antipsychotic, animal models, Schizophrenia.
1
Graduanda em Enfermagem e bolsista de Iniciação Científica em Farmacologia pela Faculdade Metropolitana
da Grande Fortaleza – FAMETRO.
2
Doutorado em Farmacologia pela Universidade Federal do Ceará- UFC, Professora de Farmacologia da
Faculdade Metropolitana da Grande Fortaleza – FAMETRO.
3
Mestrando em Políticas Públicas pela Universidade Federal do Ceará- UFC.
CHAVES, Charlene Stephanie de Lima Oliveira; OLIVEIRA, Aline de Albuquerque; MELO, Francisco
Rogerlândio Martins de
47
Interbio v.6 n.1 2012 - ISSN 1981-3775
Introdução
A esquizofrenia é um transtorno
psiquiátrico devastador, que acomete
aproximadamente 1% da população mundial
ao longo da vida (BUSNELLO et al., 1993;
MUNAY; LOPEZ, 1996), e é definida como
uma complexa desordem caracterizada por
sintomas positivos (delírios e alucinações) e
negativos
(embotamento
afetivo,
retraimento emocional e pensamento
estereotipado) (BRESSAN et al., 2003).
Embora seja bem descrita na literatura,
pouco se conhece sobre seus mecanismos
neuropsicopatológicos exatos (BECKER et
al., 2003; BRESSAN et al., 2003).
A patogenia da esquizofrenia
permanece desconhecida. Em grande parte,
como resultado de pesquisas estimuladas
pela descoberta de drogas antipsicóticas, foi
sugerida uma predisposição genética como
condição necessária, mas nem sempre
suficiente, como base subjacente do
distúrbio psicótico. Essa suposição tem sido
apoiada pela observação da incidência
familiar da esquizofrenia. Acredita-se que
fatores sociais e genéticos interajam no
estabelecimento da mesma. (AFONSO et
al., 1997).
Do mesmo modo, as primeiras
hipóteses
neuroquímicas
sobre
a
esquizofrenia
estão
relacionadas
ao
mecanismo de ação dos antipsicóticos e à
indução de sintomas psicóticos por
agonistas dopaminérgicos (anfetamina). De
acordo com a hipótese dopaminérgica, os
sintomas positivos da esquizofrenia são
decorrentes de hiperatividade da transmissão
dopaminérgica nos receptores D2 na via
mesolímbica e os sintomas negativos são
conseqüência de um déficit de atividade da
via dopaminérgica mesocortical (ROSS et
al., 2006). Outras hipóteses neuroquímicas
envolvem os sistemas glutamatérgico,
serotoninérgico
e
adenosinérgico
(MIYAMOTO et al., 2003; LARA;
SOUZA, 2000).
A lamotrigina (Lamictal®) é um
agente antiepiléptico aprovado para o
tratamento da epilepsia em mais de 90
países, inclusive no Brasil. Apresenta um
amplo espectro de atividade e eficácia no
tratamento de crises de diversos tipos de
epilepsia (crises parciais, de ausência,
mioclônicas, e tônico-clônicas) (LEACH;
BRODIE, 1995).
Sabe-se que o mecanismo de ação da
lamotrigina envolve o bloqueio dos canais
de Na+ e uma sensibilidade diferencial por
várias
subunidades
desses
canais
distribuídas no cérebro (COULTER, 1997),
inclusive em regiões neuronais que
sintetizam glutamato e aspartato (LEACH et
al., 1986). Além disso, essa droga também é
capaz de reduzir as correntes neuronais de
Ca++, possivelmente através dos canais tipo
N e P. É provável, no entanto, que a
lamotrigina possua mecanismos de ação
adicionais, ainda não identificados, que
possam explicar seu amplo espectro clínico
e seus efeitos diferenciados quando
comparada a outros antagonistas dos canais
de Na+ (WANG et al, 1996).
Recentemente, alguns autores têm
sugerido que a lamotrigina é capaz de
melhorar alguns sintomas da esquizofrenia
em humanos, principalmente em pacientes
refratários aos antipsicóticos disponíveis no
mercado (PREMKUMAR; PICK, 2008).
Em relatos de casos, observou-se que a
lamotrigina reduziu os sintomas psicóticos
em combinação com a clozapina (DURSUN
et al., 1999; DURSUN; DEAKIN, 2001;
SABA et al., 2002).
Tiihonen e colaboradores (2009)
demonstraram
que
a
abordagem
farmacológica da esquizofrenia com uso da
lamotrigina associada à clozapina pode
representar um tratamento efetivo para
pacientes refratários a clozapina.
Segundo Ballone (2003), cerca de
25%
dos
pacientes
esquizofrênicos
respondem
insatisfatoriamente
ao
tratamento medicamentoso habitual. A
persistência, seja de sintomas positivos ou
negativos, dificulta a utilização de
abordagens psicossociais e prejudica a
reintegração social do paciente.
CHAVES, Charlene Stephanie de Lima Oliveira; OLIVEIRA, Aline de Albuquerque; MELO, Francisco
Rogerlândio Martins de
48
Interbio v.6 n.1 2012 - ISSN 1981-3775
O
presente
estudo
objetivou
investigar o potencial antipisicótico da
lamotrigina em modelos comportamentais
para triagem de neurolépticos.
Material e Métodos
foram colocados, individualmente, com as
patas dianteiras sobre bastão de vidro
localizado a 5 cm de altura da superfície da
mesa e observados durante 5 minutos. Foi
cronometrado o tempo de permanência (em
segundos) dos animais, nesta posição.
Animais
Teste da Ptose Palpebral
Foram utilizados 124 camundongos
Swiss, machos, 25-30g, provenientes do
Biotério da Faculdade Metropolitana da
Grande Fortaleza, mantidos em caixas de
propileno, a temperatura média de 26  2
ºC, em ciclo claro/escuro de 12 em 12 horas,
recebendo água e ração padrão “ad
libitum”. Os protocolos experimentais
seguiram
os
princípios
éticos
na
experimentação animal adotados pelo
Colégio Brasileiro de Experimentação
Animal (COBEA).
A ptose palpebral é uma
manifestação comportamental produzida por
algumas classes de drogas depressoras
centrais, entre elas os neurolépticos típicos,
que consiste no fechamento dos olhos dos
roedores e pode ser quantificado através de
escalas fixadas em grau (JANSSEN et al,
1975). Deste modo, a anotação individual do
grau de ptose para cada animal foi o
parâmetro avaliado durante as observações
realizadas antes do início do experimento
(tempo 0) e aos 60, 120 e 180 minutos após
o tratamento de cada camundongo,
utilizando a seguinte escala graduada: 0Olhos bem abertos; 1- Olhos ligeiramente
fechados; 2- Olhos parcialmente fechados; e
3- Olhos totalmente fechados (CHEN;
BOHNER, 1960).
Tratamento dos animais
Os experimentos foram conduzidos
entre 8:00h e 10:00h a.m. Os animais foram
injetados com lamotrigina 10 mg/Kg, i.p.
com Tween 80 a 10% em salina 0,9%. Outro
grupo recebeu, ainda, haloperidol 5 mg/Kg,
i.p.
Teste Indução de Catatonia
Este teste fundamenta-se no fato de
que algumas espécies de roedores (como
ratos e camundongos), quando sob efeito de
uma droga antipsicótica típica, apresentam
intensa rigidez muscular. Assim, quando
suas patas dianteiras são apoiadas em uma
barra horizontal, permanecem nessa posição
por significativo período de tempo. Esse
fenômeno experimental constitui método de
grande utilidade para
triagem de
antipsicóticos que produzem sintomas
extrapiramidais, como a rigidez muscular
(catatonia) ou postura atípica (CARLINI,
1973; PIRES et al, 1998).
As observações foram realizadas
60, 120 e 180 minutos após o tratamento dos
grupos em estudo, onde os camundongos
Teste do Campo Aberto
No teste do campo aberto foram
utilizadas caixas de locomoção (42.5 x 26.5
x 18.5 cm) em acrílico, divididas em nove
quadrantes. Após o tratamento dos grupos,
os
animais
foram
colocados,
individualmente, nas caixas de teste. A
atividade locomotora foi o quesito
observado através da contagem do
deslocamento dos animais entre os
quadrantes e da contagem do número de
rearing durante 5 minutos cada (ARCHER,
1973).
Análise estatística
Foram utilizados a análise de
variância (one-way ANOVA) e o teste de
Student Newman Keuls como post hoc. O
nível de significância adotado foi de 5%.
CHAVES, Charlene Stephanie de Lima Oliveira; OLIVEIRA, Aline de Albuquerque; MELO, Francisco
Rogerlândio Martins de
49
Interbio v.6 n.1 2012 - ISSN 1981-3775
Resultados e Discussão
Os resultados obtidos através do
teste de indução de catatonia revelaram que
o grupo tratado com lamotrigina 10mg/kg
não apresentou alteração significativa no
tempo de permanência na barra quando
comparado ao grupo controle em nenhum
dos tempos observados. Já o grupo que
recebeu haloperidol 5 mg/kg, apresentou um
tempo de permanência na barra significativo
em relação ao grupo que recebeu salina
0,9%, em todos os tempos analisados
(Tabela 1).
Costall et al (1975) e Invernizzi et al
(1988) demonstram o desenvolvimento de
catatonia em ratos após administração de
haloperidol, um antipsicótico típico.
MARDER & VAN PUTTEN (1995) e
SCHATZBERG & COLE (1993) afirmam
que ratos tratados com neurolépticos,
principalmente os com grande afinidade
pelos
receptores
D2,
desenvolvem
catalepsia, que é um estado de
hiporreatividade
ao
meio
ambiente
associado à rigidez muscular, sem sedação,
considerado um equivalente aos sintomas
extrapiramidais dos seres humanos.
Segundo Anand e colaboradores
(2000),
a
lamotrigina
reduz
significativamente
as
anormalidades
perceptivas
e
sintomas
psicóticos
semelhantes à esquizofrenia. Os efeitos
extrapiramidais, dentre os quais a catatonia,
de acordo com o presente estudo, parecem
não ser desencadeados pela administração
da lamotrigina. Dessa forma, a interação
com os receptores D2, provavelmente, não
explica a relação entre a lamotrigina e a
melhora de sintomas esquizofrênicos.
Tabela 1- Resultados do teste de indução de catatonia - Tempo médio de catatonia em
(seg) seguido do erro.
Controle
Haloperidol
Lamotrigina
salina 0,9% (15)
5mg/Kg, i.p. (15)
10mg/Kg, i.p. (18)
1ª Observação - 60 min
110,70±12,90
197,30±13,70**
99,40 ±9,40
2ª Observação - 120 min
157,80 ± 14,80
236,10 ±10,30**
139,40 ±13,10
3ª Observação - 180 min
165,30 ± 15,50
246,20 ± 7,30**
181,70 ± 10,00
Dados expressos como média ± E.P.M. Algarismos entre parênteses indicam o número de animais
utilizados.**p<0,01 (ANOVA, seguido de Student Newman Keuls)
Os resultados do teste de ptose
palpebral revelaram que os animais
tratados com haloperidol 5mg/Kg ou com
lamotrigina 10mg/Kg apresentaram um
aumento na intensidade de ptose palpebral
significativo, em todos os tempos de
observação, em relação ao grupo controle.
Ver tabela 2.
Considerando que a ptose palpebral
representa
uma
manifestação
comportamental produzida por depressores
centrais, como neurolépticos (JANSSEN et
al, 1975) a manifestação da ptose
observados no presente estudo pelos
animais tratados com lamotrigina confirma
o efeito semelhante ao desencadeado por
drogas antipsicóticas, sugerindo um
potencial neuroléptico também em modelo
animal.
CHAVES, Charlene Stephanie de Lima Oliveira; OLIVEIRA, Aline de Albuquerque; MELO, Francisco
Rogerlândio Martins de
50
Interbio v.6 n.1 2012 - ISSN 1981-3775
Tabela 2- Resultados do teste de ptose palpebral – Grau de Ptose palpebral expresso em
média seguido de erro.
Controle
Haloperidol
Lamotrigina
Tempo da observação
salina 0,9% (10)
5mg/Kg, i.p (8)
10mg/Kg, i.p (10)
0±0,0
2,25±0,22**
0,66±0,16*
1ª Obs - 60 min
2ª Obs - 120 min
3ª Obs - 180 min
0±0,0
2,37±0,80**
0,90±0,10*
0±0,0
2,50±0,25**
0,60±0,16*
Dados expressos como média ± E.P.M. Algarismos entre parênteses indicam o número de animais utilizados.
*P<0,05 e **p<0,01em relação ao controle (ANOVA, seguido de Student Newman Keuls).
No teste de campo aberto, a
lamotrigina 10 mg/Kg foi capaz de reduzir
significativamente a locomoção horizontal
dos camundongos em relação ao controle.
No entanto, a lamotrigina não promoveu
alteração significativa na locomoção
vertical dos camundongos (rearing) em
comparação ao grupo controle. Os animais
tratados com haloperidol, um antipsicótico
típico, tiveram a locomoção horizontal e
vertical totalmente inibida. Ver tabela 3.
Tabela 3- Resultados do teste de Campo aberto – avaliação da locomoção horizontal e
locomoção vertical (rearing)
Controle
Haloperidol
Lamotrigina
salina 0,9% (15)
5mg/Kg, i.p(15)
10mg/Kg, i.p (18)
Quadrantes
percorridos
97,90 ± 7,78
0,0 ± 0,0**
75,80±6,60*
Rearing
17,80 ± 1,85
0,0 ± 0,0**
16,25 ± 1,54
Dados expressos como média ± E.P.M. Algarismos entre parênteses indicam o número de animais utilizados.
*P< 0,05 e **p< 0,001, em comparação ao grupo controle (ANOVA, seguido de Student Newman Keuls).
Os
sintomas
motores
da
esquizofrenia podem variar de imobilidade
prolongada à hiperatividade e agitação
(CARPENTER; BUCHANAN, 1999;
HOLMES, 2001). Segundo o Manual
Diagnóstico e Estatístico de Doenças
Mentais – DSM-IV (1995), a atividade
motora excessiva é característica essencial
da esquizofrenia catatônica.
A
teoria
da
hiperfunção
glutamatérgica propõe que haja uma
hipofunção de receptores NMDA no córtex
temporal, levando a uma tentativa de
compensação do sistema glutamatérgico no
córtex frontal, por meio de uma maior
ativação de receptores AMPA, KAINATO
e metabotrópicos; isto, somado a liberação
provocada de outros neurotransmissores,
como o a dopamina, levariam ao
desenvolvimento
da
esquizofrenia
(DEAKIN et al., 1989; DEAKIN;
SIMPSON, 1997; DURSUN; DEAKIN,
2001).
Uma das características dos agentes
antipsicóticos é a sua propensão de causar
diminuição da atividade locomotora
espontânea em roedores.(MCLEAN et al
1978; HORVITZ; ETTENBERG, 1991;
PITTS; HORVITZ, 2000).
Os achados do presente estudo
corroboram com os dados descritos por
ARBAN e colaboradores (2005), nos quais
a lamotrigina foi capaz de reverter o
aumento
da
atividade
locomotora
induzidos por d-anfetamina.
CHAVES, Charlene Stephanie de Lima Oliveira; OLIVEIRA, Aline de Albuquerque; MELO, Francisco
Rogerlândio Martins de
51
Interbio v.6 n.1 2012 - ISSN 1981-3775
Tiihonen e colaboradores (2003)
descreveram a utilização da lamotrigina
como tratamento farmacológico em
pacientes esquizofrênicos refratários à
terapia antipsicótica, indicando que tanto
os sintomas positivos quanto sintomas
psicopatológicos gerais foram controlados
em pacientes esquizofrênicos em uso da
lamotrigina. Estes resultados corroboraram
para a teoria da participação do sistema
glutamatérgico na esquizofrenia, além de
confirmarem resultados prévios de estudos
experimentais dos mesmos autores,
sugerindo que a exacerbação da
neurotransmissão
glutamatérgica
contribuiria para os sintomas positivos da
esquizofrenia.
A redução da atividade locomotora
horizontal induzida por antipsicóticos foi
demonstrada também pela lamotrigina, no
presente estudo. Segundo Anand e
colaboradores (2000), drogas inibidoras da
liberação de glutamato podem reduzir as
conseqüências hiperglutamatérgicas da
disfunção
dos
receptores
NMDA,
implicada no processo fisiopatológico dos
distúrbios neuropsiquiátricos, como a
esquizofrenia.
Referências Bibliográficas
BALLONE, G.J. Tratamento da Esquizofrenia in.
PsiqWeb,
Internet,
disponível
em
http://psiqweb.med.br/trats/esqtrats.html; atualizado
em 2003.
AFONSO, A., REINAS, C., ROBERTO, E.,
CAMPOS, E., ENRIQUE, E., ANDRADE, H.,
VIEGAS, R., SANTOS, S., RESENDE, C.V. A
loucura e o controle das emoções. Revista de
psicofisiologia, 1(1), 1997.
AMERICAN PSYCHIATRY ASSOCIATION DSM IV. Manual de diagnóstico e estatística dos
transtornos mentais. 4ª ed. Porto Alegre: Artes
Médicas, 1995.
ANAND, A. CHARBEY, DS. OREN, DA.
BERMAN, RM. HUXS. CAPPELLO, A. et al.:
Attenuation of the neuropsychiatric effects of
Ketamine
with lamotrigina: support
for
hyperglutamatergic effects of N-methyl-D-aspartate
receptor antagonists. Arch Gen Psychiatry.
2000,57:270-276.
ARBAN,
R.;
MARAIA,
G.;
BRACKENBOROUGH, K.; WINYARD, L.;
WILSON, A.; GERRARD, P.; LARGE, C.
Evaluation of the effects of lamotrigine, valproate
and carbamazepine in a rodent model of mania.
Behavioural Brain Research, v. 158, p. 123 132,
2005.
ARCHER, J. Tests for emotionality in rats and
mice. A review. Anim. Behav, v. 21, p. 205-235,
1973.
4. Conclusão
A lamotrigina foi capaz de induzir
ptose palpebral nos animais estudados,
além de reduzir a atividade locomotora
horizontal apresentando, desta forma,
resultados positivos em testes utilizados na
triagem de drogas neurolépticas. A indução
de catatonia e alterações na locomoção
vertical não foram observadas, sugerindo
que os efeitos antipsicóticos atribuídos a
lamotrigina parecem não estar relacionados
a mecanismos dopaminérgicos.
BASSIT, DP; LOUZÃ NETO, MR – Discinesia
Tardia. Editora Casa do Psicólogo, São Paulo, 99 –
135, 1999.
BECKER, A., PETERS, B., SCHROEDER, H. et
al. Ketamine-induced changes in rat behavior: a
possible animal model of schizophrenia. Prog
Neuro-psychoph, 27: 687-700, 2003.
BRESSAN, R.A. et al. Hipótese Glutamatergica da
Esquizofrenia. Rev Bras Psiquiatr, 2003; 25 (3):
177-83.
BUSNELLO, ED. PEREIRA, MO. KNAPP, WP.
SALGADO, CA. TABORDA, JGV. KNIJNIK, L.
et al.: Morbidade psiquiátrica na população urbana
de Porto Alegre. Bras Psiquiatr 1993, 32:55-60.
CARPENTER,
W.T.;
BUCHANAN
R.W.
Esquizofrenia: introdução e panorama geral. In:
KAPLAN, H.I.; SADOCK, B.J. Tratado de
Psiquiatria. Trad. Andréa Callefi, et al. 6 ed. Porto
Alegre: Artmed, 1999. p. 959-972.
CARLINI, E.A. Farmacologia Prática
aparelhagem. São Paulo: Sarvier, 1973.
CHAVES, Charlene Stephanie de Lima Oliveira; OLIVEIRA, Aline de Albuquerque; MELO, Francisco
Rogerlândio Martins de
sem
52
Interbio v.6 n.1 2012 - ISSN 1981-3775
CHEN, G., BOHNER, B. The anti-reserpine effects
certain centrally-acting agents. The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics,
131: 179-184, 1960.
COSTALL B, FORTUNE DH, NAYLOR RJ,
MARSDEN CD, PYCOCKC. Serotonergic
involvement
with
neuroleptic
catalepsy.
Neuropharmacology 1975; 14: 859–868.
COULTER, D. A. Antiepileptic drug cellular
mechanisms of action: where does lamotrigine fit
in? Journal of Child Neurology, v. 12, supl. 1, p.
S2-S9, 1997.
LARA, DR. SOUZA, DO. Schizophrenia: a
purinergic hypothesis. Med Hypotheses. 2000;
54:157-66.
LEACH, M.J., MARDEN, C.M., MILLER, A.A.
Pharmacological studies on lamotrigine, a novel
potential antiepileptic drug: II. Neurochemical
studies on the mechanism of action. Epilepsia, v.
27, p.490-49, 1986.
LEACH, J.P., BRODIE, M.J. Lamotrigine: clinical
use. Antiepileptic drugs, 4th edn, p. 889-895, New
York: Raven Press, 1995.
DURSUN, S.M.; MCINTOSH, D.; MILLIKEN, H.
- Clozapine plus lamotrigine in treatment-resistant
schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 56: 950,
1999.
MARDER, S.R.; VAN PUTTEN, T. –
Antipsychotic medications. In: SCHATZBERG,
A.F.; NEMEROFF, C.B. (eds.) – Textbook of
Pychopharmacology. American Psychiatric Press,
Washington D.C.: 247 – 261, 1995.
DURSUN, S.M.; DEAKIN, J.F.W. - Augmenting
antipsychotic treatment with lamotrigine or
topiramate in patients with treatment-resistant
schizophrenia: A naturalistic case-series outcome
study. J Psychopharmacol 15 (4): 297-301, 2001.
MCLEAN JR, PARKER RB, COUGHENOUR LL.
Effect of antipsychotic and other classes of drugs
on
spontaneous
locomotor
activity
and
neurotoxicity in mice.Pharmacol Biochem Behav
1978;8(1):97-9.
DEAKIN, J. F.; SIMPSON, M. D. A two-process
theory of schizophrenia: evidence from studies in
post- mortem brain. J. Psychiatr. Res., v. 31, p.
277-295, 1997.
MIYAMOTO, S. LA MANTIA, AS. DUNCAN,
GE.
SULLIVAN,
P.
GILMORE,
JH.
LIEBERMAN, JA. Recentadvances in the
neurobiology of schizophrenia. Mol Interv. 2003;
3:27-39.
DEAKIN, J.F.; SLATER, P.; SIMPSON, M.D.;
GILCHRIST, A.C.; SKAN, W.J.; ROYSTON,
M.C.; REYNOLDS, G.P.; GROSS, A.J. Frontal
cortical and left temporal glutamatergic dysfunction
in schizophrenia. Journal of Neurochemistry, v.
52, p. 1781-1786, 1989.
MURRAY, CJL. LOPEZ, AD. The global burden
of disease. Harvard School of Public Health, 1996.
HOLMES, David S. Psicologia dos transtornos
mentais. Porto Alegre: Artes Médicas, 2001. 2ed.
565p.
PIRES, J.P.G., FONSECA, F.C.G., WOELFFEL,
A.B., FUTURO-NETO, H.A. Evidence of
interaction between fluoxetine and isosorbide
dinitrataon neuroleptic-induced catalepsy in mice.
Brasilian Journal of Medical and Biological
Research, 31: 417-420, 1998.
HORVITZ JC, ETTENBERG A. Conditioned
incentive properties of a food-paired conditioned
stimulus remain intact during dopamine receptor
blockade. Behav Neurosci 1991;105(4): 536-41.
PITTS SM, HORVITZ JC. Similar effects of
D(1)/D(2) receptor blockade on feeding and
locomotor behavior.Pharmacol Biochem Behav
2000;65(3):433-8.
INVERNIZZI RW, CERVO L, SAMANIN R. 8hydroxy-2-(di–propylamino)tetralin, a selective
serotonin1A receptor agonist, blocks haloperidolinduced catalepsy by an action on raphe nuclei
medianus an dorsalis. Neuropharmacology. 1988;
27: 515–518.
PREMKUMAR, T.S., PICK, J. Lamotrigine for
schizophrenia. La Biblioteca Cochrane Plus, n 3,
2008.
JANSSEN, P.A.J., NIEMEGEERS, C.J.E et al.
Clopimozide, anew highly potent and orally longacting neuroleptic of diphenyl butylpiperidine
series. Arzneimittel- Forschung/ Drug Research,
25 (8): 1287- 1294, 1975.
ROSS, CA. MARGOLIS, RL. READING, SA.
PLETNIKOV, M. COYLE, JT. Neurobiology of
schizophrenia. Neuron. 2006 5; 52:139-53.
SABA, G.; DUMORTIER, G.; KALALOU, K.;
BENADHIRA, R.; DEGRASSAT, K.; GLIKMAN,
J. et al. - Lamotrigine-clozapine combination in
refractory schizophrenia: Three cases. J
Neuropsychiatry Clin Neurosci 14 (1): 86, 2002.
CHAVES, Charlene Stephanie de Lima Oliveira; OLIVEIRA, Aline de Albuquerque; MELO, Francisco
Rogerlândio Martins de
53
Interbio v.6 n.1 2012 - ISSN 1981-3775
SCHATZBERG, A.F.; COLE, J.O. – Manual de
Psicofarmacologia Clínica. SegundaEdição. Artes
Médicas, Porto Alegre: 64 – 106, 1993.
TIIHONEN, J et al. Lamotrigine in TreatmentResistant Schizophrenia: A Randomized PlaceboControlled Crossover Trial. BIOL PSYCHIATRY
2003;54:1241–1248.
TIIHONEN, et al. The efficacy of lamotrigine in
clozapine-resistant schizophrenia: A systematic
review
and
meta-analysis.
Schizophrenia
Research 109 (2009) 10–14.
WANG, S.J., HUANG, C.C., HSU, K.S., TSAI,
J.J., GEAN, P.W. Inhibition of N-type calcium
currents by lamotrigine in rat amygdalar neurons.
Neuroreport, v.7, p. 3037-3040, 1996.
CHAVES, Charlene Stephanie de Lima Oliveira; OLIVEIRA, Aline de Albuquerque; MELO, Francisco
Rogerlândio Martins de