CÂNCER DE MAMA:
Paciente com Doença Hormônio
Sensível
Anderson Arantes Silvestrini
Oncologista Clínico - Diretor técnico Grupo Acreditar
Novembro 2013
Declaração de Conflitos de Interesses da SBOC-SBC

Não tenho conflito de interesses para esta apresentação
INTRODUÇÃO
• Doença com maior impacto na saúde da mulher
• Nos EUA é o tumor mais frequente
• Segundo em mortes por câncer
• É a maior causa de morte em mulheres entre 40-55 anos
• Declínio de 21 % na mortalidade a partir da década de 90
- Detecção precoce
- Aumento de cerca de 140 % de carcinoma in situ
- Melhora das modalidades terapêuticas
• 60 % das pacientes diagnosticadas com EC III e IV
MINISTÉRIO DA SAÚDE INCA 2003
FATORES DE RISCO
• IDADE
- Mulheres jovens superestimam seu risco
Idade do diag.
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
Taxa de incidência (100.000)
Todas raças
Brancos
Negros
7,8
24,4
59
117
195,7
257,5
296,3
347,3
404,4
455,5
483,3
7,4
23,4
58,2
117,6
198,2
264,6
304
364,2
423,2
473,9
500,7
10,3
31,5
62,3
120,3
199,1
241,4
280,2
294,2
341,9
390,7
424,1
FATORES DE RISCO
• HISTÓRIA FAMILIAR
- Fator de risco bem estabelecido
- Aumento de 1,5 a 3 vezes quando mãe ou irmã
apresentam a doença
- Interdependente de vários fatores:
• Idade do diagnóstico
• Número de parentes com câncer
- Modelo de Gail
FATORES DE RISCO
• PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA
- 5 a 10 % dos casos
- Relacionados a 2 genes supressores tumorais
• BRCA 1 e BRCA 2
- Mutação em um dos genes aumenta o risco
- Deve ser considerado quando:
• Idade jovem do diagnóstico (< 40 a)
• Vários familiares afetados
• História de outros cânceres na família (ovário)
- Quando os dois genes mutados 80 % de risco de câncer de
mama
FATORES DE RISCO
• BRCA 1
- 1990, localizado no cromossomo 17q21
- 50 a 85 % risco de Ca de mama
- Aumento de risco de Ca de ovário
- Aumento de risco de Ca de próstata
- 24 códons e 1863 aa
- 1/800 pessoas têm a mutação
FATORES DE RISCO
• BRCA 2
- Localizado no cromossomo 13
- Similar risco para Ca de mama
- Aumento de risco de Ca de ovário (< que BRCA 1)
- Aumento de risco de Ca de mama em homens (6 %)
- Judeus Ashkenazi: 1/40 possuem mutação em BRCA 1 e 2
FATORES DE RISCO
• Exposição à hormônios
- Estudos epidemiológicos:
• Idade precoce da menarca
• Nuliparidade
• Idade tardia da primeira gravidez
• Idade tardia da menopausa
- Na pós-menopausa
• Obesidade
• Reposição hormonal
• Menopausa aos 45 anos reduz o risco pela metade
FATORES DE RISCO
• Gravidez
- Mulheres com gravidez à termo após 30 anos: 2 a 5 x
- Nuliparas: 1,4 x
- Aumento transitório no pós-parto
• Lactação
- Controverso
• Aborto
- Estudo dinamarquês com 1,5 M de mulheres não mostrou
aumento no risco
FATORES DE RISCO
• Reposição hormonal
- Aumenta a incidência
- Dependente do tempo de uso
- Women’s Health
• 16608 mulheres entre 50-79 a
• Estrógeno + progestágeno x placebo por 5 anos
• 245 x 185 casos (p=0,001)
• 199 x 150 Ca invasivo (p=0,003)
• Tu maiores e com estadiamento mais avançado
FATORES DE RISCO
• Fatores do meio ambiente
- Radiação ionizante aumenta o risco
- Período de latência extenso
- Radioterapia para linfomas antes dos 15 anos
- Pesticidas e eletromagnetismo não definidos
PREVENÇÃO DO CÂNCER DE MAMA
Abordagens preventivas:
• NSABP-P21
- Tamoxifeno 20mg/dia
- Mulheres alto risco
- Redução de 45 % na incidência de câncer de mama
• ATAC
- Estudo desenhado para tratamento adjuvante
- 77 % a mais de benefício na incidência de Ca de mama contralateral em relação ao tamoxifeno
PREVENÇÃO DO CÂNCER DE MAMA
• Adenomastectomia profilática
- Diminuição significativa do câncer de mama
- 5 a 10 % de incidência
• Ooforectomia profilática
- MSKCC
- 259 pacientes com BRCA 1 OU 2
- Acompanhamento ou ooforectomia bilateral
- Em 3 % das pacientes ca de ovário EC I
- Segmento de 22,6 meses
-3 ca de mama e 1 peritôneo versus 8 de mama, 4 de ovário e 1
de peritôneo (p=0,01)
DIAGNÓSTICO
O PASSADO!?
Como pesquisar o RE no câncer de mama?
• Ligand binding assays (LBA), p.ex., carvão-dextrano
• Imunohistoquímica – congelação
• Imunohistoquímica – blocos de parafina
• IHC superior aos LBA na predição da resposta à terapia
hormonal
IMUNOHISTOQUÍMICA
DOSAGEM DE RECEPTORES HORMONAIS
• Qualitativa
• Quantitativa
Escore de RE semi-quantitativo
• 0, 1+, 2+, 3+ (intensidade, fração de células
positivas)
• Escore de Allred
Escore de RE semi-quantitativo
0
1+
2+
3+
Sistemas de escore – conclusões
• Presença ou ausência de RE no câncer de mama é um fator
essencial na tomada de decisão clínica
• Tendo 1% de células tumorais RE+, a paciente se beneficia
da terapia endócrina
• POSITIVO ou NEGATIVO é prático, reprodutível e
clinicamente relevante
• Quantificação do RE pode útil, mas difícil
• Problema: resultados falsos-negativos!!
Variabilidade técnica
Frequência de RE negativo por hospital
40%
35%
30%
Mean ERneg
25%
n = 5077 (1997-2003)
Mean = 20.9%, Age adjusted p = 0.05 (MH)
28.6%
21.4%
22.7%
20%
23.7%
19.6%
23.2%
16.5%
15%
10%
5%
0%
Hosp A Hosp B Hosp C Hosp D Hosp E Hosp F Hosp G
(ref lab)
M E Hammond, personal communication
Wolff AC. ASCO 2006
Variabilidade técnica
Frequência de RE neg. por dia da cirurgia
40%
35%
30%
25%
20%
n = 5077 (1997-2003)
Age adjusted p value= 0.038 (MH)
20.4%
23.6%
15%
10%
5%
0%
Dom – Qui
Sex & Sab
Qualquer hospital
M E Hammond, personal communication
Wolff AC. ASCO 2006
HER-2 FOSFORILADO EM PACIENTES HER-2 POSITIVO:
HER-2 FOSFORILADO EM PACIENTES HER-2 POSITIVO:
HER-2 FOSFORILADO EM PACIENTES HER-2 POSITIVO:
TRATAMENTO ADJUVANTE DO TUMOR CERB-B2 POSITIVO
BMC, 7:153, 2007.
Hennecke et al. JCO 2010;28:3271.
CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO - TRATAMENTO PALIATIVO
ESTADIAMENTO
ESTADIAMENTO
Exames de estadiamento
• Revisão laboratorial
• RX de tórax
• Ecografia de abdômen total
• TC de tórax e abdômen
- Restrita à pacientes com extenso acometimento axilar
• Cintilografia óssea
- Todos EC IV
- Pacientes sintomáticas
- Extenso acometimento axilar
ESTADIAMENTO
T1 Tumor menor que 2 cm
T1mic Microinvasão 0.1 cm ou menor
T1a Tumor de 0.1 cm até 0.5 cm
T1b Tumor maior que 0.5 cm até 1 cm
T1c Tumor maior que 1 cm até 2 cm
T2 Tumor maior que 2 cm até 5 cm
T3 Tumor maior que 5 cm
ESTADIAMENTO
T4 Tumor de qualquer tamanho com extensão:
(a) parede torácica ou (b) pele
T4a Extensão para parede torácica não incluindo m. peitoral
T4b Edema (incluindo peau d'orange) ou ulceração da pele
da mama ou nódulos satélites na mesma mama
T4c T4a e T4b
T4d Carcinoma Inflamatório
ESTADIAMENTO
• Linfonodos Regionais(N) - Clínico
NX Linfonodos regionais não podem ser acessados ( não removidos ou
previamente removidos)
N0 Sem metástases para linfonodos regionais
N1 metástases para linfonodos ipsolaterais axilares
N2a metástases para linfonodos ipsolaterais axilares fixos
N2b Metástases aparentes apenas para cadeia mamária interna
N3a Metástases para linfonodos infraclaviculares com ou sem
envolvimento axilar
N3b Metástases para cadeia mamária interna com metástases clínicas
axilares
N3c Metástases para linfonodos supraclaviculares
ESTADIAMENTO
M0 Sem metástases à distância
M1 Metástases à distância
MODALIDADES DE TRATAMENTO
MODALIDADES DE TRATAMENTO
- 10% dos pacientes apresentam-se com doença metastática
ao diagnóstico
- 1/3 dos pacientes linfonodo negativo e ½ dos linfonodo
positivo desenvolvem doença metastática
- SV mediana: 18-30m
- 3% dos pacientes vivos em 10 anos
PRINCÍPIOS GERAIS TRATAMENTO SISTÊMICO
• Tratamento sistêmico pode ser dividido em 3 categorias
- Adjuvante
• Realizado logo após tratamento cirúrgico
• Combate à micrometástases
- Neoadjuvante ou prévio
• Redução do tumor primário
• Testar quimiosensibilidade
• Aumentar as taxas de cura
• Melhorar a qualidade de vida
PRINCÍPIOS GERAIS TRATAMENTO SISTÊMICO
- Paliativa ou metastática
• Aumentar a sobrevida global
• Melhorar a qualidade de vida
• Aumentar as taxas de cura???
HORMONIOTERAPIA
PRINCÍPIOS GERAIS DA HORMONIOTERAPIA
• Hormonioterapia
- Primeira descrição: Sir Astley Cooper - Doença aumentava
ou diminuía de acordo com ciclo menstrual
- 1896: ooforectomia bilateral para tratamento de câncer de
mama avançado
- Estrógeno induz proliferação celular e crescimento
tumoral
- Hormonioterapia atua impedindo a entrada do estrógeno
no núcleo da célula ou inibindo sua síntese, local ou
periférica
HORMONIOTERAPIA
• Principal terapia em câncer de mama
• Principal terapia alvo-dirigida
• Mais antigo tratamento
• Mais conhecido
• Mais barato
PRINCÍPIOS GERAIS DA HORMONIOTERAPIA
• Tumores invasivos de mama: 70-80% expressam RE
•
Pós-menopausa, grau nuclear baixo a moderado
•
RE/RP: principalmente importantes como fatores
preditivos (terapia hormonal)
•
Não tão importantes como marcadores
prognósticos
PRINCÍPIOS GERAIS DA HORMONIOTERAPIA
• Mulheres
na
pós-menopausa
correspondem
a
aproximadamente 75% das pacientes com câncer de
mama2
•
Tumores RE-positivos1
– ~63% de casos na pré-menopausa
– ~78% de casos na pós-menopausa
PRINCÍPIOS GERAIS DA HORMONIOTERAPIA
• O RE é um regulador do crescimento, da proliferação e da
diferenciação do epitélio mamário
• O RE tem papel importante no câncer de mama
• O câncer de mama RE+ tem maior probabilidade de
resposta à terapia endócrina
• A avaliação precisa do RE é crítica para o tratamento do
câncer de mama
Modo de Ação do Estradiol
(Agonista Pleno)
Estradiol
E + RE
AF2
Dimerização do
Receptor
AF2
E
E
AF1
E
+ RE
AF1
AF1
AF1
AF1 + AF2
Ativados
Localização Nuclear
do RE plenamente
ativo a ERE
E
E
ERE
TRANSCRIÇÃO
ATIVADA
PLENAMENTE
(divisão de células
tumorais)
AF1 e AF2
recrutam
co-ativadores
INCA, MS 2011
PRINCÍPIOS GERAIS DA HORMONIOTERAPIA
•
RE+RP+: 50%
•
RE+RP-: 25%
•
RE-RP+: 3%
•
RE-RP-: 22%
PRINCÍPIOS GERAIS TRATAMENTO HORMONAL
HORMONIOTERAPIA
supra-renais
e ovários
Estrógeno e progesterona
Inibidores
aromatase
tamoxifeno
PRINCÍPIOS GERAIS TRATAMENTO SISTÊMICO
- Principais agentes hormonais
• TAMOXIFENO
- Agonista/antagonista do estrógeno
- Utilizado na adjuvância e doença metastática receptor hormonal +
- Toxicidade
• Náuseas e vômitos
• Eventos tromboembólicos
• Neoplasia de endométrio (5x)
• Ganho de peso
• Tonteiras
• Distúrbios visuais
INCA, MS 2011
57
5757
Modo de Ação dos SERMs
(Agonista Parcial)
T
T
+ ER
T
AF1
T
+ ER
Dimerização do
Receptor
T
AF1
AF1
T
ERE
Localização nuclear
do RE parcialmente
ativo a ERE
Apenas o AF1 disponível
AF1 ATIVO
AF2 INATIVO
recruta
co-ativadores
TRANSCRIÇÃO
PARCIALMENTE
INATIVADA
(taxa reduzida de
divisão de células
tumorais)
Wakeling AE et al. Endocr Relat Cancer. 2000;7:17-28.
PRINCÍPIOS GERAIS TRATAMENTO HORMONAL
- Principais agentes hormonais
• INIBIDORES DA AROMATASE (Anastrozol, Exemestano Letrozol)
- Inibe a síntese periférica de estrógeno através da inibição da enzima
aromatase
- Utilizado na adjuvância, neoadjuvância e doença metastática receptor
hormonal +
- Toxicidade
• Náuseas e vômitos
• Constipação ou diarréia
• Osteoporose
• Tonteiras
PRINCÍPIOS GERAIS TRATAMENTO HORMONAL
PRINCÍPIOS GERAIS TRATAMENTO HORMONAL
• FASLODEX (FULVESTRANTO)
- Antagonista puro do estrógeno
- Utilizado na doença metastática receptor hormonal +, em
2a. linha
- Administração intramuscular
- Toxicidade
• Dor local
• Náuseas
Modo de Ação dos Supressores de RE
(Não-Agonista)
F
+ RE
F
AF1
F
+ RE
F
Dimerização
atenuada
AF1 + AF2
INATIVOS
AF1
DEGRADAÇÃO
ACELERADA
DOS RECEPTORES
F
F
F
ERE
Sem recrutamento
de co-ativador
SEM
TRANSCRÇÃO
(sem divisão de
células tumorais
e morte celular)
Localização nuclear
reduzida do RE
inativo a ERE
F
Wakeling AE et al. Endocr Relat Cancer. 2000;7:17-28.
“A QT é mais eficaz para o tratamento do câncer de mama
avançado mesmo em pacientes com doença RH+”
NEJM, 2012; 367:595.
Estudos CALGB (n=6.644, LN +)
63%
70
RERE+
Melhora de SLD
60
50
40
36%
32%
25%
30
20
14%
23%
12%
10%
10
0
Estudo CALGB
8.541
Otimização de
antraciclina
9.344
9.741
Global
Adição de taxano Otimização de
taxano
1 Berry
DA, et al. JAMA 2006;295:1658-1667
HORMONIOTERAPIA EM CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO
Principais objetivos do tratamento paliativo
- Controle da doença
- Alívio dos sintomas
- Maximizar a Qualidade de Vida
- Menor toxicidade possível
- Aumentar a Sobrevida
Crise Visceral
•
Significa que a progressão de doença é tão rápida ou a
doença tão extensa que seria desaconselhável esperar
6-8 semanas pela ação da hormonioterapia
• Exemplos:
– Linfangite carcinomatosa
– Doença hepática que comprometa a função do
órgão
– Derrame pericárdico
POSSÍVEIS SEQÜÊNCIAS DOS TRATAMENTOS
HORMONAIS
Tamoxifeno para prevenção câncer de mama
Diagnóstico de câncer de mama
após tamoxifeno em prevenção para alto risco ou em pacientes não tratadas previamente
Tamoxifeno adjuvante
Inibidor da Aromatize adjuvante
Tratamento de primeira linha após aparecimento de metástase dependerá
da escolha do tratamento prévio e a resposta ao tratamento
Inibidor da
Aromatase
Fulvestranto
Tamoxifeno
**
**
*
* de metástases com terapia
*** Tratamento
hormonal após
resposta e progressão a uma ou várias terapias prévias
**
*
Outras terapias hormonais
Piccart M et al . Ann Oncol 2003; 14(7): 1017-25.
OBRIGADO!
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