UNIVERSIDADE FEDERAL DE RONDONIA
NÚCLEO DE SAÚDE
CENTRO INTERDEPARTAMENTAL DE BIOLOGIA EXPERIMENTAL E
BIOTECNOLOGIA/CIBEBI
EFEITOS ADVERSOS A POLIQUIMIOTERAPIA ANTI-HANSÊNICA NOS
CASOS NOVOS DA POLICLÍNICA OSWALDO CRUZ - PORTO VELHO –
RONDÔNIA NO PERÍODO DE 2006-2007
Mestranda: Kazue Narahashi
Porto Velho
2009
Kazue Narahashi
EFEITOS ADVERSOS A POLIQUIMIOTERAPIA ANTI-HANSÊNICA NOS
CASOS NOVOS DA POLICLÍNICA OSWALDO CRUZ - PORTO VELHO –
RONDÔNIA NO PERÍODO DE 2006-2007
Dissertação de Mestrado, apresentado
ao Programa de Pós-Graduação em
Biologia Experimental da Universidade
Federal de Rondônia – UNIR
Orientadora: Profª. Drª. Maria Manuela da Fonseca Moura
Porto Velho
2009
Kazue Narahashi
EFEITOS ADVERSOS A POLIQUIMIOTERAPIA ANTI-HANSÊNICA NOS
CASOS NOVOS DA POLICLÍNICA OSWALDO CRUZ - PORTO VELHO –
RONDÔNIA NO PERÍODO DE 2006-2007
Dissertação
Programa
de
de
Experimental
Mestrado,
Pós-Graduação
da
Universidade
Rondônia – UNIR.
Aprovada por
____________________________________
Profª Drª Maria Manuela da Fonseca Moura
(Presidente da banca examinadora)
_____________________________________
Profª Drª Maria Kátia Gomes
Membro Titular
_____________________________________
Profª Drª Ana Escobar
Membro Titular
Porto Velho, RJ- Brasil
2009
apresentado
em
ao
Biologia
Federal
de
2009 by Kazue Narahashi
Catalogação na Fonte elaborada pela
Bibliotecária: Marta de Lucia Silva – CRB-11ª/335
NARAHASHI,Kazue. Efeitos Adversos a Poliquimioterapia Anti-Hansênica nos
N218e casos novos de uma unidade de Referência em Porto Velho – Rondônia../ Kazue
P397p Narahashi. – Porto Velho. RO. 2009.
65p..
Dissertação (Mestrado) – Fundação Universidade Federal de Rondônia – UNIR –
Programa de Pós-Graduação em Biologia Experimental: Mestrado em Biologia
Experimental., 2009. Orientadora: Profª. Drª. Maria Manuela da Fonseca Moura.
.
1. Hanseníase. 2. Terapêutica. 3. Quimioterapia. 4.Efeitos Adversos . I. Título
CDU 616.002.73
Dedico a:
Renan, meu esposo
Luiky e Érico, meus filhos
Meus irmãos e irmãs
Meus amigos e todos colegas (trabalho e estudo)
E especialmente, aos meus pacientes
A memória dos meus pais
AGRADECIMENTOS
Antes de todos, a Deus e a vida, por colocar em meu caminho, pessoas
maravilhosas e oportunidades que proporcionaram meu crescimento
pessoal e profissional.
A Dra. Celina M T Martelli, pela amizade, incentivo e colaboração.
A Dra. Maria Kátia Gomes, pela amizade, incentivo e colaboração.
Ao João, Dr. Maurício Barcelos e Dra. Mariene Stefani da Universidade
Federal de Goiás.
Ao Dr. Elifaz Cabral.
À equipe Coordenação Estadual de Controle de Hanseníase de Rondônia.
Ao Sebastião Sena, pela amizade e colaboração.
Àos colegas do Hospital Dr. Marcello Cândia, em especial, ao Geraldo e
Gilbete.
À maravilhosa equipe do Serviço de Controle da Hanseníase da
Policlínica Oswaldo Cruz.
Ao Dr. Adalberto Rezende e Dra. Maria Eugênia Novinski da Fiocruz – RJ.
As Irmãs Lina e Inês das Obras Sociais Santa Marcelina de Porto Velho
Rondônia.
As Irmãs Cláudia, Otília e Maura do Hospital Dr. Marcello Cândia.
Aos
colegas Denise Rezende e Roger Asevedo dos Santos
Universidade Federal de Rondônia.
da
A Dra. Maria Manuela da Fonseca Moura da Universidade Federal de
Rondônia.
A Dra. Ana Escobar da Universidade Federal de Rondônia.
Ao Dr Mauro Tada, do Centro de Pesquisas de Rondônia.
A Marta de Lúcia Silva, amiga e bibliotecária do TRE-RO.
A todos os professores do mestrado em Biologia Experimental
Universidade Federal de Rondônia.
da
A todos os colegas do mestrado em Biologia Experimental da
Universidade Federal de Rondônia.
LISTA DA ABREVIATURAS
BB – Borderline Borderline
BL – Borderline Lepromatoso
BT – Borderline Tuberculóide
CLO - Clofazimina
DDS - Dapsona
GIF – Grau de Incapacidade Física
LL – Lepromatoso
MB – Multibacilar
M.leprae – Mycobacterium leprae
MH – Moléstia de Hansen
MHD – Moléstia de Hansen Dimorfa
MHI – Moléstia de Hansen Indeterminada
MHT – Moléstia de Hansen Tuberculóide
MS – Ministério da Saúde
MHV – Moléstia de Hansen Virchoviana
OMS – Organização Mundial da Saúde
PAC – Programa de Aceleração do Crescimento
PB – Paucibacilar
POC – Policlínica Oswaldo Cruz
PQT – Poliquimioterapia
RMP - Rifampicina
RO – Rondônia
ROM – Rifampicina + Ofloxacino + Minociclina
TT – Tuberculóide
LISTA DOS GRÁFICOS E FIGURAS
Figura 1 – Localização dos 10 primeiros clusters de hanseníase no Brasil.
Gráfico 1 – Evolução dos coeficientes de prevalência e de detecção no Brasil,
no período de 1994-2007.
Gráfico 2 - Série histórica da taxa de prevalência e detecção de hanseníase
em Rondônia, 1990 – 2007.
Gráfico 3 – Efeitos adversos apresentados.
Gráfico 4 –Distribuição de acordo com o sexo.
Gráfico 5 - Distribuição de acordo com a cor.
Gráfico 6 - Distribuição de acordo com a faixa etária.
Gráfico 7 - Distribuição de acordo com a baciloscopia.
Gráfico 8- Distribuição de acordo com a forma clínica.
Gráfico 9 - Distribuição de acordo com o esquema terapêutico.
Gráfico 10 - Distribuição de acordo com o GIF.
Gráfico 11 – Distribuição de acordo com presença neurite, reação tipo 1 e 2
no diagnóstico.
Gráfico 12 - .Distribuição de acordo com o desfecho.
.
LISTA DAS TABELAS
Tabela 1 – Países que ainda não tinham alcanádo a meta de eliminação no
início de 2004.
Tabela 2 - Brasil – prevalência e detecção de hanseníase, 2007, por região.
Tabela 3 – Casos novos e coeficiente de detecção de casos novos de
hanseníase na faixa etária < 15 anos, segundo as regiões geográficas. Brasil:
dezembro de 2005.
Tabela 4: - Grau de incapacidade física, classificação operacional dos casos
novos de Rondônia, Porto Velho e POC.
Tabela 5: Caracterização dos casos novos da POC 2006/2007 e dos que
apresentaram efeitos adversos à PQT.
Tabela 6– Esquemas alternativos adotados nos casos que apresentaram
efeitos indesejáveis à PQT.
Tabela 7 – Presença de outras patologias associadas nos pacientes que
apresentaram efeitos adversos a PQT em 2006/2007
Tabela 8 - Casos novos da POC em 2006/2007 – distribuição de acordo com a
saída
RESUMO
TÍTULO: Efeitos adversos a poliquimioterapia anti-hansênica nos casos
novos da Policlínica Oswaldo Cruz - Porto Velho – Rondônia, no período
de 2006/2007.
Introdução: Apesar da disponibilidade de drogas eficazes no combate a
hanseníase, observa-se um número significativo de irregularidade e ou
abandono no tratamento, o que coloca em risco o controle e a eliminação da
hanseníase. Uma das causas citadas é o efeito colateral das medicações e o
período relativamente longo requerido para o tratamento (6 meses a 12
meses).
Objetivo: Averiguar se há correlação entre a ocorrência de efeitos adversos a
PQT e abandono do tratamento nos pacientes atendidos na Policlínica
Oswaldo Cruz (POC) no período de 2006 a 2007. Descrever a coorte de
pacientes recém diagnosticados de hanseníase em relação as características
clínico epidemiológicas, efeitos adversos à PQT, mudanças do esquema PQT e
desfecho do caso.
Metodologia: Descritivo e retrospectivo para avaliação dos casos novos
incluídos nos registros clínicos do Serviço de Controle da Hanseníase da POC,
cidade de Porto Velho, Estado de Rondônia, região Norte do Brasil, no período
de 2006 e 2007.
Critérios de inclusão: pacientes que apresentaram sintomas adversos à PQT
anti-hansênicas e que entraram no registro ativo do serviço de controle de
hanseníase da POC, como caso novo nos anos de 2006 e 2007.
Critério de exclusão: pacientes que entraram no registro ativo do serviço de
controle de hanseníase da POC que vieram transferidos de outras unidades e,
os pacientes que pediram transferência logo no início de PQT/MB.
Coleta de dados: consulta aos registros clínicos dos pacientes, anotando em
planilha Excel-2003, o número do prontuário, nome, data nascimento, sexo,
ocupação, peso, baciloscopia, forma clínica, esquema terapêutico,
início do tratamento, grau de incapacidade inicial,
data do
presença de neurite no
diagnóstico, reação tipo 1 no diagnóstico, reação tipo 2 no diagnóstico,
prescrição de prednisona junto com a 1ª. dose de PQT, prescrição e talidomida
na 1ª. dose de PQT, presença ou queixas de sintomas adversos à PQT,
Resultados: Dos 50 pacientes entre 207 casos novos, 24,1% (IC95%,18,530,6), apresentaram efeitos adversos, com 40 (80%; IC95% 66,3-90,0) casos
de mudança do esquema terapêutico. Dapsona foi a causadora da maioria
desses efeitos. O sexo feminino mostrou-se mais susceptível a efeitos
adversos a poliquimioterápicos (X21 = 9,427, p = 0,0021). Seis casos com
efeitos adversos abandonaram o tratamento contra três casos que não
apresentaram efeitos adversos (X23 = 13,17, p = 0,004).
Conclusão: Uma parcela importante dos pacientes (24,1%) em uso da PQT
tem risco de padecer dos efeitos adversos das drogas componentes do
esquema. A ocorrência de efeitos adversos a PQT favorece o abandono
do tratamento. A Dapsona foi, de longe, a droga que mais causou efeitos
adversos (96%). A maioria dos efeitos adversos são detectáveis do 1º para o
3º..mês de tratamento, sinalizando que a equipe de saúde deverá estar atenta
para detecção desses casos, principalmente, nos primeiros meses do
tratamento.
Palavras chaves: hanseníase – poliquimioterapia – efeitos adversos
ABSTRACT
TITLE: Adverse effects of the multi-drug therapy (MDT)
against Hansen's
disease in the new cases of the Policlínica Oswaldo Cruz - Porto Velho Rondônia, in the period of 2006/2007.
Introduction: In spite of the availability of effective drugs in the combat against
Hansen’s disease, a significant number of irregularity is observed and or
abandonment of the treatment, what puts at risk the control and the elimination
of the Hansen’s disease. One of the mentioned causes is the side effect of the
medications and the period relatively long requested for the treatment (6 to 12
months).
Objective: Find out if there is correlation between the occurrence of adverse
effects to MDT and abandonment of the treatment in the patients assisted at the
Policlínica Oswaldo Cruz (POC) in the period from 2006 to 2007. Describe the
recently diagnosed of Hansen’s disease patients' cohort concerning to the
epidemic clinical characteristics, adverse effects to MDT, changes of the outline
MDT and ending of the case.
Methodology: Descriptive and retrospective for evaluation of the new cases
included in the clinical registrations of the Hansen’s disease POC Service of
Control, city of Porto Velho, State of Rondônia, North region of Brazil, in the
period of 2006 and 2007.
Inclusion criteria: patient that presented adverse symptoms to the MDT antiHansen’s disease and who entered in the active registration of the service of
control of Hansen’s disease of POC, as a new case in the years of 2006 and
2007.
Exclusion criteria: patient that entered in the active registration of the service of
control of Hansen’s disease of POC who had been transferred from other units
and, the patients who had asked to be transferred as soon as they began
PQT/MB.
Data collection process: consultation to the patients' clinical records , writing
down in spreadsheet Excel-2003, the number of the handbook, name, dates
birth, sex, occupation, weight, baciloscopia, clinical forms, therapeutic outline,
dates from the beginning of the treatment, degree of initial incapacity, neuritis
presence in the diagnosis, reaction type 1 in the diagnosis, reaction type 2 in
the diagnosis, prednisona prescription with 1st. dose of MDT, prescription and
talidomida in the 1st. dose of MDT, presence or complaints of adverse
symptoms to MDT,
Results: Of the 50 patients among 207 new cases, 24,1% (IC95%,18,5-30,6),
presented adverse effects, with 40 (80%; IC95% 66,3-90,0) cases of change of
the therapeutic outline.
Dapsona was the cause of most of those effects.
Women proved to be more susceptible to adverse effects to poly-chemotherapy
medicines (X21 = 9,427, p = 0,0021). Six cases with adverse effects abandoned
the treatment against three cases which didn't present adverse effects (X23 =
13,17, p = 0,004).
Conclusion: An important portion of the patients (24,1%) in use of MDT runs
risks of suffering of the adverse effects of the component drugs of the outline.
The occurrence of adverse effects to MDT favors the abandonment of the
treatment. Dapsona was, by far, the drug that caused most of the adverse
effects (96%). Most of the adverse effects is detected from the 1st to the 3rd..
month of treatment, signaling for the team of health to be attentive for detection
of those cases, mainly, in the first months of the treatment.
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ....................................................................................... 1
1.1 Epidemiologia ................................................................................. 1
1.1.1 A hanseníase no contexto mundial ................................... 1
1.1.2 Hanseníase no Brasil ......................................................... 6
1.1.3 Hanseníase em Rondônia .................................................. 9
1.2 O agente etiológico: Mycobacterium leprae .............................. 11
1.3 Transmissão ................................................................................ 12
1.4 Aspectos imunológicos da hanseníase .................................... 13
1.5 Classificação .............................................................................. 13
1.6 Reações hansênicas ................................................................... 14
1.7 Diagnóstico da hanseníase ........................................................ 16
1.8 Tratamento específico da hanseníase ...................................... 16
1.9 Efeitos adversos de medicações anti-hansênicas ................... 19
1.10 Hanseníase na era pós genômica ........................................ 28
2. JUSTIFICATIVA ................................................................................ 30
3. OBJETIVO GERAL ............................................................................. 31
3.1 Objetivos específicos ............................................................... 31
4. MATERIAL E MÉTODOS ................................................................... 32
4.1 Delineamento do estudo ............................................................ 32
4.2 Critérios de inclusão ................................................................ 32
4.3 Critérios de exclusão ................................................................. 32
4.4 Coleta de dados ....................................................................... 32
5. RESULTADOS E DISCUSSÃO ....................................................... 34
5.1 Geral
....................................................................................... 34
5.2 Freqüência de efeitos adversos ........................................... 36
5.3 Sexo
5.4 Cor
..................................................................................... 40
......................................................................................... 41
5.5 Ocupação
............................................................................... 41
5.6 Faixa etária ............................................................................... 42
5.7 Baciloscopia ............................................................................ 42
5.8 Forma clínica ............................................................................. 43
5.9 Esquema terapêutico ..............................................................
44
5.10 Grau de Incapacidade Física .............................................. 45
5.11 Reações hansênicas e/ou neurite no início do tratamento 46
5.12 Quanto a mudança de esquema terapêutico .................... 48
5.13 Outras patologias associadas ............................................
49
5.14 Tempo ................................................................................... 49
5.15 Quanto às saídas dos casos .............................................. 50
CONCLUSÕES ..................................................................................
53
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................
54
ANEXOS .............................................................................................
65
1 – INTRODUÇÃO
A hanseníase é uma doença infecto-contagiosa de evolução crônica que
tem afetado a humanidade desde a antiguidade. O agente etiológico é o
Mycobacterium leprae (M. leprae), que apresenta tropismo pela pele e nervos
periféricos, podendo causar deformidades e incapacidades.
A hanseníase tem afligido a humanidade desde tempos imemoriais.
Esteve presente em todos os continentes e deixou atrás de si uma terrível
imagem na história e na memória da humanidade – de mutilação, rejeição e
exclusão da sociedade. Essa doença era bem conhecida das antigas
civilizações da China, Egito e Índia (YAWALKAR, 1994), sendo difícil calcular o
número de pessoas que padeceram deste mal através dos tempos. Desde a
antiguidade a hanseníase tem sido considerada uma doença mutilante e
incurável. Esses aspectos levaram a uma intensa reação da comunidade,
fazendo-a temer mais as pessoas acometidas pela doença do que a doença
propriamente (OMS, 1995).
1.1.
Epidemiologia
1.1.1. A hanseníase no contexto mundial
Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), houve realizações
significativas na redução da carga global da hanseníase nas últimas duas
décadas que resultaram em dois eventos importantes na história da luta contra
a hanseníase. O primeiro evento ocorreu em 1981, quando o Grupo de Estudos
sobre Quimioterapia da Hanseníase da OMS recomendou o uso de
Poliquimioterapia (PQT) como tratamento padrão para a hanseníase. O êxito
da PQT levou ao segundo evento, em 1991, quando a 44ª Assembléia Mundial
da Saúde aprovou a resolução WHA 44.9 declarando seu compromisso com a
eliminação da hanseníase como problema de saúde pública até o fim de 2000,
isto é, alcançar uma prevalência inferior a um caso em cada 10.000 habitantes.
Infelizmente essa meta não foi atingida por alguns países, entre eles o Brasil.
Os principais eventos nesse período foram (OMS, 2005):
 Entre 1985 e o início de 2005, mais de 14 milhões de casos de
hanseníase foram diagnosticados e completaram um curso de PQT, com
muito poucas notificações de recidiva.
 O número de países que notificaram coeficientes de prevalência acima
de um em cada 10.000 habitantes foi reduzido de 122 em 1985 para
nove no início de 2004.
 Nas duas últimas décadas, a carga global de casos diminuiu em quase
90%. No início de 2004, apenas 460.000 pacientes, aproximadamente,
estavam registrados para tratamento, sendo que, durante o ano de
2003, aproximadamente 500.000 novos casos foram detectados em
nível global.
 Houve um aumento considerável na cobertura dos serviços de
hanseníase em áreas remotas e junto a populações marginalizadas.
 A partir de 1995, os medicamentos necessários para a PQT têm sido
disponibilizados gratuitamente, em todos os países endêmicos, através
da OMS.
 Há maior conscientização e compromisso político em todos os países
endêmicos.
 Há maior aceitação da idéia de integrar os serviços de controle da
hanseníase aos serviços gerais de atenção à saúde, o que está sendo
implementado como política na maioria dos países.
 Uma diminuição anual, em torno de 4%, na detecção de casos novos, a
nível mundial.
Atualmente a OMS coletam regularmente dados sobre a prevalência
registrada e a detecção de novos casos nas diferentes regiões e países. Sabese que esses dados são afetados por diversos fatores operacionais como
mudanças na metodologia de detecção, tratamento e registro de casos.
A Tabela 1 apresenta a prevalência da hanseníase no início de 2004 e
a detecção de casos durante 2003 para os nove países onde a prevalência de
casos de hanseníase registrados para tratamento ainda está acima da meta de
eliminação de um caso em cada 10.000 habitantes. Juntos, esses países
representam aproximadamente 88% dos novos casos detectados durante o
ano de 2003, e 84% dos casos registrados no início de 2004. Nessa relação,
encontra-se o Brasil.
Tabela 1 - Países que ainda não tinham alcançado a meta de eliminação
no início de 2004.
No.de casos registrados No.de casos detectados
País
no
início
de
2004 durante 2003
(coeficiente /10.000)
(coeficiente/100.000)
Angola
3.776 (2,8)
2.933 (22,1)
Brasil
79.908 (4,6)
49.206 (28,6)
952 (2,6)
542 (14,7)
6.891 (1,3)
7.165 (13,5)
265.781 (2,4)
367.143 (34,0)
Madagascar
5.514 (3,4)
5.104 (31,1)
Moçambique
6.810 (3,4)
5.907 (29,4)
Nepal
7.549 (3,1)
8.046 (32,9)
Rep. Unida da Tanzânia
5.420 (1,6)
5.279 (15,4)
382.601
451.325
Rep. Central Africana
Rep.Dem. do Congo
Índia
Total
Fonte: OMS
Em 2006, a Índia oficialmente, comunicou que ao final daquele ano
atingiria a prevalência de menos de um caso para 10.000 habitantes
(0,75/10.000 habitantes), passando o Brasil a liderar como o país de maior
prevalência no mundo.
O número de casos novos detectados, mundialmente, durante 2007 foi
de 254.525, houve uma redução de cerca de 4% em relação a 2006.
No início de 2008, apenas três países ainda não tinham atingido a meta
de eliminação: Brasil, Nepal e Timor Leste. A prevalência global no início de
2008 foi de 212.802.
Em número absoluto, a Índia continua sendo o país com maior número
de casos de hanseníase detectados anualmente, seguido pelo Brasil.
A campanha da OMS para eliminação mundial da hanseníase tem
sofrido críticas quanto a sua proposta devido a:
 O parâmetro adotado foi o coeficiente de prevalência e não o de
detecção, por exemplo. A prevalência, por definição, é o numero de
doentes existentes em determinada área e tempo. No caso da
hanseníase, que é uma doença crônica e com tipos diferentes de
esquema terapêutico: PQT/PB com duração de seis meses, PQT/MB
com duração de 12 meses, ROM/dose única para PB/Lesão Única que é
somente uma única dose e o doente é considerado curado (tem serviços
de saúde que não chegam a registrar esses casos). Se, por exemplo,
for tomada a prevalência de 31 de dezembro, os casos PB que foram
diagnosticados e tratados no início do ano, não serão incluídos.
É
importante ressaltar que a prevalência sofre muitas variações conforme
enfoque operacional adotado (FINE, LOCKWOOD; MARTELLI & COLS,
2006). Em algumas regiões o coeficiente de detecção é maior que a
prevalência.
 Com o objetivo de alcançar a meta de eliminação estabelecida, foi
simplificada ao extremo, a classificação da hanseníase, massificando o
diagnóstico e o tratamento de uma doença complexa. Houve também
alterações dos critérios de inclusão e exclusão dos casos no registro
ativo
de
hanseníase,
prejudicando
em
muito
uma
avaliação
epidemiológica criteriosa (FINE, 2007: LOCKWOOD & SUNEETHA,
2005).
 O lançamento da campanha, sem o conhecimento total da história
natural da doença, vem mostrando que a grande diminuição da
prevalência não é acompanhada pela diminuição da detecção e
transmissão
da hanseníase, de
imediato,
como era esperado.
Atualmente, um dos desafios da hanseníase é encontrar uma explicação
para a baixa significativa da prevalência, a nível mundial e nacional, mas
não da detecção que, em alguns locais, até aumentou mas, em outros,
diminuiu mesmo antes da implantação do programa. Atribui-se à
melhora e aumento das unidades de saúde nas situações de aumento
da detecção e, a melhora das condições sócio-econômicas no caso de
diminuição espontânea da detecção. Outro fator seria que os portadores
sadios do M. Leprae tem importância na cadeia epidemiológica, uma vez
que a hanseníase é uma doença crônica ou, persistência de
reservatórios da doença e, novos casos de resistência às drogas
utilizadas no tratamento (MEIMA et al., 2004). As causas prováveis para
persistência da alta detecção são o longo período de incubação da
doença ou a manutenção de fontes de infecção e a baixa efetividade dos
programas
de
controle
(MEIMA
et
al.,
2004;
LOCKWOOD
&
SUNEETHA, 2005), ficando ainda várias lacunas a serem preenchidas e
comprovadas (FINE, 2007)
 Desde o lançamento da campanha de eliminação, houve treinamento
massivo de mão de obra específica (trabalhadores da saúde) e
voluntários leigos, muita divulgação, incentivos a pesquisa nos meios
acadêmicos, e atualmente, existe o temor de desmobilizações dos
técnicos e da comunidade acadêmica pelo fato de ser oficialmente
eliminada,
a
hanseníase
volte
a
recrudescer
mundialmente
(LOCKWOOD & SUNEETHA, 2005; TALHARI, 2004.).
 A OMS tem enfoque em populações (epidemiológico) e tem encarado a
hanseníase como uma simples doença infecciosa, porém, a hanseníase
é uma afecção que tem muita transcendência devido a conseqüência da
neuropatia periférica característica, que pode afetar o indivíduo mesmo
depois da alta “curado”. Existem quimioterápicos eficazes capazes de
matar o M. Leprae, porém não destrói a sua capacidade antigênica que
persiste por muito tempo (meses a anos) depois de sua morte (restos
bacilares).
Entidades, focadas no indivíduo, tem demonstrado muita
preocupação com a possibilidade de desmobilização de governos e
técnicos de áreas onde a hanseníase era problema, pois visualizam o
risco de multidões de seqüelados. Para os especialistas, a hanseníase
e as incapacidades a ela associadas não desaparecerão, persistindo
ainda por muito tempo (FINE, 2007), como também foi reconhecido na
Estratégia Global p/ 2006-2010 da OMS.
 Apesar de ter conseguido notável mobilização a nível mundial, da
comunidade científica, leiga, das organizações não governamentais
(ONGs), dos governos, dos trabalhadores da saúde, etc., houve grande
redução da carga bacilar, mas, por não alcançar a meta em 2000, e
depois, em 2005, há o risco de desmobilização da sociedade científica e
leiga, além da perda de recursos financeiros governamentais e não
governamentais através de fundações particulares como aconteceu com
a Fundação de Bill Gates (LOCKWOOD & SUNEETHA, 2005).
Lamenta-se que uma importante revista, especializada em hanseníase,
nos últimos 70 anos, o “International Journal of Leprosy”, publicou o seu
último número em março de 2005 (FINE, 2007).
1.1.2.
A Hanseníase no Brasil
O Brasil registrou no final de 2005 um coeficiente de prevalência de
hanseníase de 1,48 casos/10.000 habitantes (27.313 casos em curso de
tratamento em dezembro de 2005) e um coeficiente de detecção de casos
novos de 2,09/10.000 habitantes (38.410 casos novos em dezembro de 2005).
Apesar da redução na taxa de prevalência observada no período
compreendido entre 1985 e 2005 de 19 para 1,48 doentes em cada 10.000
habitantes (Tabela 2), a hanseníase ainda constitui um problema de saúde
pública no Brasil, o que exige um plano de aceleração e de intensificação das
ações de eliminação e de vigilância resolutiva e contínua nas áreas com maior
concentração de casos (clusters).
Os níveis de magnitude da doença, segundo as regiões geográficas,
demonstram a necessidade de se dar continuidade à execução de atividades
que impactem a transmissão da doença, de modo a atingir taxas inferiores a
um caso/10.000 habitantes em cada município.
Tabela 2: Brasil - prevalência e detecção da hanseníase 2007, por região
(por 10.000 habitantes)
REGIÃO
PREVALÊNCIA
PARÂMETRO
DETEÇÃO
PARÂMETRO
NORTE
5,21
Alto
5,45
Hiperendêmico
NORDESTE
3,16
Médio
3,22
Muito alto
SUDESTE
0,89
Baixo
0,99
Médio
SUL
0,53
Baixo
0,64
Médio
CETRO-OESTE
6,23
Alto
4,77
Hiperendêmico
BRASIL
2,19
Médio
2,11
Muito alto
Fonte: SINAN/DATASUS/MS.
Os dados de 2005 revelam a necessidade de focalizar e agilizar o
diagnóstico de hanseníase em menores de 15 anos que podem ser os
contactantes de casos ainda não assistidos e não-identificados pelo sistema de
saúde, portanto, essa é uma ação da maior significância para as estratégias
subseqüentes.
Atualmente, o Ministério da Saúde (MS) tem dado como prioridade,
para o controle de hanseníase no Brasil, o monitoramento com rigor da
detecção em menores de 15 anos, por indicar focos de infecção ativos e
transmissão recente.
O Brasil ainda apresenta uma alta magnitude da endemia de
hanseníase em menores de 15 anos, com um coeficiente de detecção de 0,6
em cada 10.000 habitantes. Embora o maior número absoluto de crianças
detectadas com hanseníase tenha sido na Região Nordeste, o maior
coeficiente de detecção em menores de 15 anos foi na Região Norte, com 1,62
casos em cada 10.000 habitantes, demonstrando a manutenção da endemia
naquela região.
Norteado pela distribuição geo-espacial de aglomerados (clusters) de
casos de hanseníase, o MS vem direcionando ações para essas regiões, pois
os 10 clusters abrangem 1.024 municípios, com taxa de detecção média de
97/100.000 habitantes, 60% dos casos em menores de 15 anos, 50,8% do total
de casos e 15,4% da população brasileira (PENNA, 2006). Ver figura 1.
Figura 1: Localização dos 10 primeiros clusters de hanseníase no Brasil
Estimados com base na
estatística scan espacial para
os casos novos detectados por
municípios de 2005 a 2007 e a
população no mesmo período
10 clusters
1.173 municípios
53,5% dos casos novos
17,5% da população
Penna, MLF/MS,2008
Na inexistência de uma vacina eficaz, o controle da hanseníase é
baseado no diagnóstico precoce de casos, seu tratamento e cura, visando
eliminar fontes de infecção e evitar seqüelas. A detecção de casos novos de
hanseníase, em menores de 15 anos, foi adotada como principal indicador de
monitoramento da endemia, com meta de redução estabelecida em 10%, até
2011 e está inserida no Programa Mais Saúde: Direitos de Todos – 2008-2011
/ Programa de Aceleração do Crescimento (PAC).
Outro indicador útil para avaliar a prevalência oculta e a eficiência dos
serviços de saúde é o percentual grau de incapacidade física (GIF) 1 e 2 entre
os casos novos e o percentual de casos novos com GIF avaliados. O GIF está
relacionado com o tempo de doença (MS, 2008). Parâmetros: Percentual de
grau 2 de GIF entre os casos novos: > 10,0% - alto; 5,0 a 9,9% - médio e <
5,0% - baixo. Percentual de GIF avaliados entre os casos novos > 90% - bom;
entre 75 a 89,9% - regular e, < 75% - precário.
A Hanseníase apresenta tendência de estabilização dos coeficientes de
detecção no Brasil, mas ainda em patamares muito altos nas regiões Norte,
Centro-Oeste e Nordeste. Essas regiões concentram 53,5% dos casos
detectados em apenas 17,5% da população brasileira.
1.1.3. Hanseníase em Rondônia.
Em Rondônia, houve uma intensa mobilização dos serviços de
controle da hanseníase, envolvendo os gerentes municipais, trabalhadores da
saúde e sociedade a partir da década de 90, incentivado pelo Ministério da
Saúde e com apoio logístico de uma ONG. Houve treinamento e implantação
de atividades de suspeição, diagnóstico e tratamento de hanseníase em todos
os municípios, além da organização dos registros de hanseníase. Como
aconteceu em todo o país, o gráfico da série histórica (gráfico 2), mostra a alta
prevalência no início da década de 90 com uma diminuição rápida até a década
seguinte e depois vem se mantendo estável e, em nível semelhante ao da taxa
de detecção. Rondônia tem se mostrado uma região hiperendêmica, na
detecção de casos novos, ao longo dos anos.
Taxa de Prevalência e Detecção de Hanseníase - Rondônia - 1990 a 2007
Taxa / 10.000hab.
50
40
30
20
10
0
90
91
92
98
99
00
01
02
03
04
05
06
07
4,2
5,8
8,3 10,1 9,8 10,3 13,4 11,0 8,8
9,4
8,3
7,1
8,0
9,4
9,4
8,3
8,3
7,4
Prevalência 25,2 39,4 39,0 35,6 30,0 21,8 19,4 14,0 12,1 12,2 11,4 11,1 9,0
8,8
8,8
8,0
8,6
8,1
Detecção
93
94
95
96
97
Deteção: parâmetro OMS > 4/10.000hab. Hiperendêmico
Prevalência: parâmetro OMS 20,0 --| 10,0/10.000hab. Muito alto
FONTE: CECH/AGEVISA/SESAU/RO
FONTE: SINAN/AGEVISA-RO
Gráfico 2 – Série histórica da taxa de prevalência e
detecção de hanseníase em Rondônia, 1990 – 2007
De acordo com o estudo de aglomerados de casos de hanseníase do
Ministério da Saúde, Rondônia faz parte do cluster três.
Em 2008, o coeficiente de detecção em menores de 15 anos foi de
18,62/100.000, e o de detecção geral foi de 72,64/100.000 habitantes,
considerado também, hiperendêmico (MS, 2009).
1.2.
O agente etiológico: Mycobacterium leprae
Desde a antiguidade é observado a agregação familial de casos de
hanseníase e, baseado nesse fato, acreditava-se que a doença era hereditária
até 1874, quando Gehardt Amauer Hansen, demonstrou que o causador da
doença era um microorganismo. Foi a primeira bactéria relacionada a uma
doença humana. É um bastonete reto ou ligeiramente encurvado de 2 a 8 µ de
comprimento, Gram positivo. Nos tecidos humanos, podem apresentar-se
isolados, mas, quando muito numerosos, têm a tendência de dispor-se em
feixes paralelos ou a formar grandes aglomerações denominadas globias
(OPROMOLLA & BAPTISTA, 2000).
O M. leprae ou bacilo de Hansen é parasita intracelular obrigatório
(pertence à ordem Actinomycetales e à família Mycobacteriaceae e ao gênero
Mycobacterium), predominante em macrófagos onde pode ser observado
formando aglomerados ou globias, em arranjos paralelos que lembram um
maço de cigarros. Reproduz pelo processo de divisão binária, é gram positivo e
álcool-ácido resistente quando submetido à coloração de Ziehl Neelsen, na
qual se apresentam, a maioria deles, corados de forma irregular ou granular.
As formas granulares são consideradas bacilos em degeneração, ou seja,
bacilos mortos. Até a presente data, o bacilo de Hansen não é cultivável in
vitro, porém pode ser cultivado in vivo em tatus de nove bandas, Dasypus
novecintus, e em camundongos (muito trabalhoso e oneroso).
O tempo de geração do bacilo é lento, sendo aproximadamente de 11
a 13 dias, durante a fase logarítmica de multiplicação bacilar em coxim plantar
de camundongos imunocompetentes, porém em 1971, Rees relatou que em
camundongos imunodeficientes o tempo de geração era o mesmo (MADEIRA,
2000).
A localização das lesões hansênicas no corpo dos pacientes (pele,
mucosa nasal e nervos periféricos) sugere que o bacilo tenha preferência por
temperatura menor que 37 º.C. Fora do organismo humano, em fragmentos de
biópsias ou suspensão, o bacilo pode manter-se viável por até 10 dias.
Temperatura de tradicionais meios de esterilização como autoclavação e
pasteurização são eficientes para matar o bacilo de Hansen. Em secreção
nasal, o bacilo pode sobreviver até sete dias à temperatura de 20,6 ºC e
umidade de 43,7%, porém com o aumento da temperatura e umidade, a
viabilidade tende a diminuir. (MADEIRA, 2000).
Embora o homem seja considerado o principal reservatório, há
evidência de que o chipanzé (Pan troglodites), o macaco mangabei
(Dercocebus torquatus atys) e o tatu de nove bandas (Dasypus novemcinctus)
também possam ser considerados prováveis reservatórios, tendo sido
observado, nestas três espécies de animais, hanseníase naturalmente
adquirida (WALSH, 1981). Fine, considera que nos Estados Unidos, nos
estados de Lousiana e Texas, a hanseníase
pode ser considerado uma
zoonose associado com tatu de nove bandas.
1.3.
Transmissão
A hanseníase é transmitida, principalmente, através do contato íntimo
e prolongado com pacientes das formas multibacilares (virchoviana e/ou
dimorfa) não tratados. Acredita-se que a principal via de entrada da bactéria no
organismo seja o trato respiratório superior, que também seria a principal via de
eliminação da bactéria (BARTON, 1974; GREEN e cols., 1983). As portas
alternativas de infecção são a pele ou as mucosas, desde que haja uma
solução de continuidade (erosão, fissura, etc.). Após a invasão do organismo,
os bacilos se dirigem para os gânglios linfáticos, e nos casos e que o
organismo não consegue destruir os bacilos, eles poderão passar para a
corrente sanguínea e daí disseminar para a pele, nervos e/ou vísceras. O
aparecimento da sintomatologia clínica leva normalmente, em média, 2 a 5
anos depois da infecção (HASTINGS, 1985), dependendo da resposta imune
do paciente.
1.4.
Aspectos imunológicos da hanseníase
Menos de 10% dos contatos domiciliares de pacientes com as formas
multibacilares da hanseníase ou pessoas que vivem em locais de alta
endemicidade desenvolve a doença, ou seja, 90% ou mais das pessoas são
capazes de desenvolver uma forte e/ou eficiente resposta imune contra o M.
leprae (GODAL & NEGASSI, 1993).
O curso evolutivo, após a infecção pelo M. leprae, é determinado pela
resposta imune do hospedeiro. A ativação da via celular está presente nos
indivíduos expostos sem manifestações clínicas e naqueles que apresentam a
doença de forma localizada, com poucas e bem definidas lesões de pele, com
tendência à cura espontânea e persistência de pouco ou nenhum bacilo nas
lesões (pólo tuberculóide). Por outro lado, em alguns indivíduos há um defeito,
específico para M. leprae, na imunidade mediada por células, com depressão
da atividade macrofágica, e conseqüente evolução da doença de forma
sistêmica, lesões disseminadas e de alta carga bacilar, constituindo-se no pólo
virchoviano (MODLIN et al, 1988; BRITTON et al, 1993; FOSS, 1997;
SAMPAIO E SARNO, 1998).
As diferentes respostas do ponto de vista imunológico do hospedeiro,
à presença do bacilo são definidas por suas características genéticas. Nos
indivíduos nos quais predomina o padrão de antígenos HLA do fenótipo HLADR2 e HLA-DR3, a doença desenvolve-se para o pólo tuberculóide, enquanto
nos
virchovianos
polares,
o
fenótipo
HLA-DQ1
é
responsável
pela
susceptibilidade à disseminação da doença, assim como nos dimorfos
virchovianos (FOSS, 1997; SILVA, AS & cols., 2009).
1.5.
Classificação
O primeiro conceito de polaridade na hanseníase foi proposto por
Rabello em 1937. A partir da forma indeterminada (I), os pacientes sem
tratamento, evoluiriam para uma das formas polares, sendo tuberculóide (T)
quando tinham uma boa imunidade celular ou virchoviana (V) se não tinham
nenhuma imunidade celular, dependendo do seu perfil imunológico.
Em 1953, foi estabelecida a classificação de Madri, que dividia a
hanseníase em 2 grupos instáveis o Indeterminado (I) e o Borderline (B) ou
Dimorfo (D), e dois tipos estáveis, o Tuberculóide (T) e o Lepromatoso (L) ou
Virchoviano (V). Houve críticas porque não reconheciam uma forma máculo
anestésica e a neurítica pura.
clínicos e bacteriológicos.
Essa classificação era baseada em critérios
Em 1966, Ridley e Jopling, propuseram uma classificação espectral,
baseada em critérios imunológicos, bacteriológicos e histopatológicos. Eles
consideraram as formas clínicas como um espectro em que as extremidades
eram constituídos pelos pólos tuberculóide (TT) e lepromatoso (LL) e a região
intermediária, de borderline que foi subdividido em borderline tuberculóide (BT),
borderline borderline (BB) e borderline lepromatoso (BL). Nesta classificação
não foram consideradas as formas indeterminadas, reacionais e as neuríticas
puras (OPROMOLLA, 2000).
Admite-se que todas as formas clínicas mencionadas, polares ou não,
originam-se a partir da hanseníase indeterminada (HI ou MHI) (TALHARI,
1996).
Para fins operacionais, com a introdução da poliquimioterapia (PQT),
a OMS em 1988, simplificou a classificação da hanseníase em: paucibacilares
(PB) que incluiu os casos de hanseníase indeterminada, tuberculóide e BT
com baciloscopia negativa; e, multibacilares (MB) os casos de hanseníase BB,
BL e LL. A forma neurítica pura com lesão de um só tronco nervoso foi
considerado como PB e com dois troncos ou mais como MB.
1.6.
Reações hansênicas
Outro aspecto da hanseníase é a ocorrência de reações hansênicas,
que são episódios inflamatórios de agudização no curso crônico da doença,
mediado pela instabilidade imunológica do hospedeiro. Reações hansênicas
são observadas no momento do diagnóstico da doença, durante o tratamento
específico e, também, após a alta do tratamento. Estudos têm demonstrado
que, durante esses episódios, há maior risco da ocorrência de neurite periférica
que tem grande potencial incapacitante.
As reações hansênicas são classificadas em Reação Tipo I ou Reação
Reversa (RR) e Reação Tipo II ou Eritema Nodoso Hansênico (ENH).
A Reação Tipo I é observado em HT e HD, mediado por resposta
imune células (resposta Th 1), clinicamente, caracteriza-se por:
 Infiltração, alterações de cor e edema nas lesões antigas;
 Surgimento de novas lesões dermatológicas (manchas ou placas);
 Comprometimento de nervos periféricos (neurite), com ou sem
lesões cutâneas agudas;
 Tratamento: corticosteróides em doses imunossupressoras.
A Reação Tipo II ou ENH ocorre em HD e HV, mediado por resposta
imune humoral (resposta Th 2), caracterizada por:
 Apresentar nódulos subcutâneos dolorosos,
acompanhados
geralmente de febre;
 Dores articulares e mal-estar generalizado;
 Irite ou iridociclite;
 Orquiepididimite;
 Mãos e pés reacionais;
 Glomerulonefrite;
 Comprometimento de nervos periféricos (neurite).
 Tratamento: talidomida e/ou corticosteróides.
Marcadores preditivos de grupos de risco de reação têm importância
na
abordagem
precoce
e
adequada,
visando
evitar
incapacidades
permanentes, e têm sido objetos de pesquisa (STEFANI, MMA e cols., 2003;
GUERRA e cols., 2004; SMITH, S. e cols., 2009), mas, até o momento sem
aplicação clínica.
1.7.
Diagnóstico da hanseníase
Segundo Comitê de Especialistas em Hanseníase da OMS (1997).
É considerado um caso de hanseníase a pessoa que apresenta uma ou
mais características listadas a seguir, com ou sem história
epidemiológica, e que requer tratamento específico:
 Lesões ou áreas da pele, com alteração de sensibilidade;
 Acometimento neural com espessamento de nervo, acompanhado ou
não de
alteração de sensibilidade e/ou de força muscular;
 Baciloscopia positiva para Mycobacterium leprae.
E completa o MS (2001):
Num país endêmico como o Brasil, um indivíduo que apresenta lesão de
pele com perda bem definida de sensibilidade deve ser considerado um
caso de hanseníase.
Cerca de 70% dos casos de hanseníase apresentam-se com lesões de
pele e, o restante 30%, somente com acometimento neural e, ou infiltração
difusa da pele sem alteração de sensibilidade patente em que a baciloscopia
confirmaria o caso (OMS, 2002). Portanto, o diagnóstico da grande maioria dos
casos de hanseníase é baseado exame clínico dos pacientes e, sempre que
possível, é realizado baciloscopia de raspado dérmico no início do tratamento.
Em alguns casos, são complementados com exame histopatológico.
O teste de Mitsuda tem aplicação na avaliação da imunidade celular do
portador de hanseníase, tem valor prognóstico. Os pacientes que apresentam
resposta positiva ao teste apresentam imunidade celular contra a hanseníase e
os negativos, ao contrário. A Mitsudina ou lepromina é uma suspensão
preparada a partir de lesões de pacientes altamente bacilíferos, contendo
M.leprae e componentes teciduais. Inocula-se intradermicamente 0,1 ml de
lepromina e a leitura é realizada 4 semanas depois. O teste de Mitsuda há
muito não é utilizado na rede pública, de rotina, devido à dificuldade de se
conseguir a matéria prima e, também, por questões de biosegurança na sua
manipulação com o advento da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida.
1.8.
Tratamento específico da hanseníase
O tratamento comprovadamente eficaz contra hanseníase só surgiu
depois de 1940, com a introdução da dapsona e seus derivados. Que
possibilitou o tratamento dos casos a nível ambulatorial. Porém, mesmo com a
descoberta da dapsona, os casos lepromatosos eram tratados por toda a vida
(OMS, 1995).
As dificuldades do tratamento prolongado, gerando altas taxas de
abandono; o surgimento de cepas de M. Leprae resistentes à dapsona e a
persistência bacilar conduziram a procura e adoção de esquema combinado de
drogas no tratamento da hanseníase. Os critérios para seleção das drogas
foram a eficácia, toxicidade e aceitabilidade. A associação de drogas
bacteriostáticas e bactericidas permite a administração de esquemas
quimioterápicos de mais curta duração (GALLO, 1996).
Em 1982, a OMS recomendou o tratamento com o esquema
poliquimioterápico (PQT/OMS), que estabeleceu a alta por cura, uma vez
concluído o esquema terapêutico. Para os pacientes MB as drogas eram
rifampicina (600mg – única droga bactericida do esquema) e clofazimina (300
mg) administradas uma vez ao mês supervisionado nos serviços de saúde
durante 24 meses ou até a negativação baciloscópica, acrescidos de uma dose
de clofazimina 50 mg diário e dapsona 100 mg diário auto-administrada pelo
paciente durante, também, 24 meses ou até a negativação baciloscópica. Para
os casos PB preconizou-se 6 doses mensais de rifampicina 600 mg e doses
diárias de dapsona por 6 meses (OMS, 1982).
O esquema para MB foi inicialmente implantado por no mínimo dois
anos e sempre que possível até a negativação baciloscópica. Vários trabalhos
demonstraram que a limpeza bacilar após as 24 doses de terapêutica
específica guardava relação com a imunologia e não com a quimioterapia
(BECX-BLEUMINK, 1991; CUNHA, 1993; GANAPATI, 1994). Em 1993, a OMS
recomenda a suspensão do tratamento baseado no critério de regularidade
(ingestão das 24 doses em até 36 meses).
A partir de 2004, o Ministério da
Saúde vem recomendado 12 doses em até 18 meses, baseados em estudos
que mostram diferenças não significativas se tratados com 12 ou 24 meses (M.
S., 1998; JI, 1998)
Até 1994, as taxas de recidivas foram menores que 0,1% por ano nos
pacientes PB e menos de 0,06% nos pacientes MB (OMS, 1994). A prevalência
global estimada reduziu em mais de 80% nos últimos dez anos. Estima-se que,
se comparada com a monoterapia sulfônica, a PQT em 1995, preveniu entre
500 mil e1 milhão de casos de recidiva (OMS, 1995). No Brasil, o tratamento
PQT atingiu a cobertura ideal (36% em 1987 para 99% em 1997). A eficácia do
tratamento baseado no percentual de cura nos estudos de coorte em MB e PB
foi de 62%, 72%, respectivamente (MS, 1998).
A hanseníase PB de lesão única, isto é: somente uma lesão com
alteração de sensibilidade, sem acometimento de nervo periférico, baciloscopia
negativa, foi considerado como um grupo especial, abrangendo as formas TT,
BT e I (JOB & cols.,) e foi realizado um estudo multicêntrico, na Índia, que
instituía
um
esquema
terapêutico
em
dose
única:
ROM
(Rifampicina+Ofloxacino+Minociclina) em dose única para PB lesão única.
Baseado no estudo indiano, a partir de 1997, o MS implantou nas
Unidades de Referência um novo esquema terapêutico: Rifampicina,
Ofloxacino e Minociclina em dose única para pacientes de hanseníase
paucibacilares de lesão única. No Brasil, Martelli et al, desenvolveu estudo
multicêntrico
com o propósito de verificar o perfil clinico, imunológico,
epidemiológico e histopatológico dos pacientes de hanseníase paucibacilar de
lesão única (PB/LU), com três anos de seguimento. Este estudo mostrou que
os
pacientes
PB/LU
imunologicamente e
eram
compostos
por
grupos
heterogênicos,
histopatologicamente (COSTA, M .B. & cols., 2001;
SOUZA, A. L. M. & cols., 2007; GOMES, M. K. & cols., 2008), e que uma
parcela dos pacientes evoluíram com reações hansênicas, e sugeriu que este
esquema continuasse liberado somente para as Unidades de Referência e
não para rede básica em geral.
1.9.
Efeitos adversos de medicações anti-hansênicas
 Rifampicina
É um derivado da Rifamicina SV, que tem um efeito altamente
bactericida contra o bacilo da hanseníase, inibindo a síntese protéica em
todos os níveis, impedindo a formação do ARN mensageiro, ribossomal
e de transporte, formando complexos com o ARN polimerase ADN
dependente ao se ligarem a subunidade ß da enzima (ligação firme e
irreversível) conduzindo à morte celular. Por seu mecanismo primário de
ação, as rifocinas exercem ação inicialmente bacteriostática, mas devido
a ligação irreversível com o ARN polimerase, todos os processos de
síntese protéica, inclusive ADN (por bloquear a formação de
nucleotídeos) ficam comprometidos, morrendo a célula pela não
renovação de seus constituintes vitais (TAVARES, 1985).
A rifampicina é metabolizada parcialmente, sofrendo desacetilação
hepática por ação do citocromo P 450. Em pacientes com hepatopatias
graves e alterações no fluxo biliar, a substância ativa e seu metabolismo,
sofrem retenção no organismo levando a hepatotoxicidade. A rifampicina
deve ser evitada nos pacientes com insuficiência hepática grave (ascite,
icterícia).
A droga não é cumulativa em pacientes com insuficiência
renal, devendo ser utilizada nas doses e fracionamento normais.
Interações medicamentosas: a rifampicina induz a produção hepática
de enzimas que inativam diversas substâncias, entre os quais a
metadona,
hipoglicemiantes
orais,
corticosteróides,
dapsona,
anticoncepcionais orais, derivados digitálicos e anti-coagulantes orais.
Efeitos Adversos:
Cutâneos: rubor de face e pescoço, prurido e “rash” cutâneo
generalizado;
Gastrointestinais: diminuição do apetite e náuseas. Ocasionalmente,
podem ocorrer vômitos, diarréias e dor abdominal leve, principalmente
se o medicamento for ingerido em jejum;
Hepáticos: mal-estar, perda de apetite, náuseas, podendo ocorrer
também, icterícia. Há dois tipos de icterícias: a leve ou transitória e a
grave, com danos hepáticos.
Hematopoiéticos:
púrpuras
ou
sangramentos
anormais,
como
epistaxes. Poderão ocorrer, também, hemorragias gengivais e uterinas.
Anemia hemolítica: tremores, febre, náuseas, cefaléia e, às vezes,
choque, podendo também ocorrer icterícia leve. Raro.
Síndrome Pseudogripal: febre, calafrios, astenia, mialgias, cefaléia e,
ocasionalmente, dores ósseas. Pode
também apresentar eosinofilia,
nefrite intersticial, necrose tubular aguda, trombocitopenia, anemia
hemolítica e choque. É raro, aparece a partir da 2ª. a 4ª. dose
supervisionada, devido ä hipersensibilidade, quando a rifampicina é
utilizado em dose intermitente.
 Clofazimina
É um corante fenazínico com discreta ação bactericida. Inibe a
multiplicação
de
microorganismo
e
tem
importante
ação
anti-
inflamatória. Age lentamente sobre o M. leprae, matando 99,95% das
bactérias de um paciente bacilífero em cerca de 5 meses. Tem eficácia
similar à sulfona. A clofazimina é utilizada como droga de primeira linha
nos esquemas PQT/MB para pacientes MB. No tratamento de pacientes
PB constitui-se uma droga de segunda linha, no caso de haver
intolerância à dapsona. O mecanismo de ação é desconhecido. A
clofazimina, pela sua ação antiinflamatória é útil no tratamento das
reações
hansênicas
de
difícil
controle
pela
talidomida
e/ou
corticosteróides (OPROMOLLA, 2000; TALHARI, 1997).
Efeitos Adversos:
Cutâneos: ressecamento da pele, que pode evoluir para ictiose,
alteração na coloração da pele, da urina, do suor e da secreção
respiratória. Os efeitos da clofazimina ocorrem mais acentuadamente
nas lesões hansênicas e regridem, lentamente, após a suspensão do
medicamento,
ocorre em
praticamente todos os pacientes em
tratamento. Hipersensibilidade lumínica.
Gastrointestinais: diminuição da peristalse e dor abdominal, devido ao
depósito de cristais de clofazimina nas submucosas e gânglios linfáticos
intestinais, resultando na inflamação da porção terminal do intestino
delgado. O medicamento deve ser interrompido e reiniciado após
regressão completa do quadro clínico. Esses efeitos aparecem com
maior freqüência na utilização de doses de 300mg/dia em períodos
prolongados, superiores a 90 dias.
 Dapsona
A dapsona (4,4'- diaminodifenil sulfona) é também conhecida como
DDS, DADPS, diadifenilsulfona, sulfonildianilina, disulfona e sulfona
mãe. A dapsona é uma droga pertencente ao grupo das sulfonas, tem
ação bacteriostática e baixa ação bactericida e vem sendo utilizada no
tratamento da hanseníase desde o meado do século XX. Exerce sua
ação através da competição com o ácido paraminobenzóico, impedindo
a formação de ácido fólico da parede bacteriana (OPROMOLLA, 2000,
TAVARES, 1985).
A dapsona, quando administrada oralmente, possui absorção lenta e
quase totalmente gastrintestinal, mostrando ser de 70 a 80% da dose
ingerida e, eliminada principalmente pelos rins.
Distribui-se amplamente no organismo e está presente em todos os
tecidos, com tendência a se concentrar na pele, músculos e
principalmente no fígado e rins. O pico de concentração plasmática é
alcançado entre 4 e 8 horas. Com o uso continuado da dapsona, níveis
sanguíneos são demonstrados até 35 dias após a interrupção da droga
(TAVARES,
1985),
devido
ao
fato
de
ser
organodepositária,
concentrando-se principalmente no fígado e rins, além de haver um ciclo
enterobiliar. A dapsona liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 70
a 90%. A biotransformação da dapsona, em humanos, se dá através de
dois principais mecanismos: acetilação e hidroxilação.
Efeitos adversos da dapsona:
Cutâneos: síndrome de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa ou
eritrodermia, foto dermatite, urticária, eritema polimorfo, eritema
pigmentar fixo, tem sido descritos, porém, não são freqüentes
(TALHARI, 1997; RAO, 2001; RANAWAKA, 2008);
Gastrintestinais: dores epigástricas, anorexia, náusea e vômitos podem
ocorrer. A administração da droga com protetores gástricos (hidróxido de
alumínio, por exemplo) ou ingestão da medicação após a refeição pode
resolver esses sintomas;
Hepáticos: icterícias, náuseas e vômitos.
Hematológicos: anemia hemolítica, tremores, febre, náuseas, cefaléia,
às vezes choque, podendo também ocorrer icterícia leve. Agranulocitose
tem sido descrita com relativa raridade e pode originar um quadro
pseudo-leucêmico.
Meta-hemoglobinemia: cianose, dispnéia, taquicardia, cefaléia, fadiga,
desmaios, náuseas, anorexia e vômitos, Os indivíduos com deficiência
genética da enzima glicose 6 fosfato desidrogenase (G6PD) fazem
graves crises de meta-hemoglobinemia com as doses habituais ou
menores, pois o organismo não consegue metabolizar a droga.
Neuropsíquicas: cefaléia e fadiga são comuns. As psicoses ocorrem
raramente na dose de 100mg por dia; são mais freqüentes com doses
diárias de 200 a 300mg. Os portadores de distúrbios psíquicos prévios
são mais predispostos a psicoses, que são reversíveis com a suspensão
da dapsona;
Neuropatias periféricas: são raras, surgem em doentes com outras
enfermidades, sob tratamento prolongado e com doses altas de 200 a
300mg diário de dapsona. São manifestações motoras, sendo o “pé
caído” a mais comum. Nas mãos, fraquezas e amiotrofias dos músculos
intrínsecos. Os sintomas desaparecem com a retirada da sulfona,
podendo levar meses ou vários anos (TALHARI, 1997).
Insuficiência renal: essa reação indesejável pode ser conseqüente à
dose (e/ou hipersensibilidade (CARRAZZA, 1998; LETA et al. 2003).
Alguns autores têm observado que, a partir de 1980, poucos casos de
reações adversas foram registrados, enfatizando que a diminuição da
dose de 300 para 100 mg/dia foi o fator fundamental (SMITH, 1996;
TAVARES, 1985; OPROMOLLA, 2000).
Por outro lado, Rao (2001),
sugere que as ocorrências de síndrome de hipersensibilidade ä dapsona
tem aumentado desde o início da PQT.
Síndrome de Hipersensibilidade a Dapsona ou Síndrome de
Hipersensibilidade à Drogas (SHD): clinicamente, em sua forma
completa, esta síndrome inclui erupção grave, febre, linfoadenopatia,
hepatite, anormalidades hematológicas com eosinofilia e linfócitos
atípicos, e pode envolver outros órgãos (LETA et al.,2003; CRIADO et
al., 2004).
Este envolvimento multivisceral é o que a diferencia de outras reações
cutâneas às drogas comuns. O reconhecimento desta entidade é de
suma importância, uma vez que a taxa de mortalidade é de cerca de
10% e uma terapia específica pode ser necessária. A síndrome
desenvolve-se dentro de dois meses após a introdução da droga, com
maior freqüência entre duas a seis semanas após, ou de forma breve,
caso constitua uma re-administração. O diagnóstico torna-se difícil uma
vez que há quadros clínicos incompletos ou menos característicos, por
exemplo, hepatite sem erupção cutânea,
ou infiltrado pulmonar com
eosinofilia de forma isolada. O mecanismo fisiopatológico que determina
esta síndrome não se encontra totalmente elucidado, parecendo
envolver aspectos metabólicos das drogas, bem como eventos imunes
desencadeados. Haveria uma alteração da estrutura do citocromo P450
(CYP) com o desencadeamento de uma agressão auto-imune contra
órgãos-alvo onde os citocromos são produzidos como no estômago,
fígado, intestino e pulmões, nos pacientes predispostos à incapacidade
de detoxificar os metabólitos tóxicos. As reações idiossincrásicas
adversas a drogas, no fígado, ocorrem sob duas categorias: a
que
resulta de um metabolismo alterado da droga, com produção excessiva
de metabólitos tóxicos nos indivíduos susceptíveis e a que envolve uma
agressão direcionada ao hepatócito, mediada via imune, desencadeada
pela droga (hepatite alérgica). As diferenças observadas entre os
diferentes indivíduos na população em geral, quanto ao metabolismo das
drogas devem a alterações na expressão das enzimas envolvidas no
seu metabolismo.
Estas diferenças podem ser decorrentes de
polimorfismos genéticos (em geral: ausência de um gene; existência de
um mutante; genes não funcionais ou parcialmente ativos; duplicação de
genes, etc.) ou a expressão de um fenótipo diferente. Os polimorfismos
genéticos podem ser encontrados nos genes do CYP (CYP2D6,
CYP2C19, CYP2A6, CYP2C9 e CYP2E1), genes da glutathione-Stransferase (GST-M1 e GST-T1) e no gene da N-acetiltransferase
(NAT2). Desta forma a variabilidade geno-fenotípica nestas enzimas é
responsável pelas diferenças na metabolização das drogas, geração de
metabólitos intermediários reativos, constituindo uma causa relevante de
reações adversas às drogas. Outra hipótese que envolve a etiopatogenia
da SHD é a proposição que ela seja mediada por vírus, particularmente
o herpes vírus humano tipo 6 (HHV 6), de forma semelhante à
associação
do
vírus
de
Epstein-Barr
e
a
ampicilina
ou
a
hipersensibilidade à sulfa nos pacientes portadores do HIV. Este tipo de
reação é também observado com o uso de agentes antiepilépticos
aromáticos (fenitoína, carbamazepina e fenobarbital), porém foram
relatados casos com alopurinol, sais de ouro, sulfasalazina, talidomida,
lamotrigine, bloqueadores dos canais de cálcio, ranitidina, mexiletine,
sorbinil, dipirona e drogas utilizadas no tratamento da infecção pelo vírus
da imunodeficiência humana adquirida (HIV) como o indinavir, nevirapina
e zalcitabina.2-7 Com os anticonvulsivantes aromáticos estima-se sua
ocorrência em 1 caso para cada 1.000 a 10.000 pessoas expostas à
droga, sendo especialmente mais comum entre pacientes da raça
negra.. A incidência desta síndrome nos parentes de primeiro grau é
elevada e estes indivíduos devem ser orientados sobre a possibilidade
de reações semelhantes, com a mesma droga ou droga correlata
(CRIADO et al.).
 Ofloxacina
É uma fluorquinolona que exerce seu efeito bactericida sobre os germes
sensíveis por interferir na síntese do ADN cromossômico, inibindo a
ação da ADN girase (TAVARES, 1985). É a quinolona mais ativa contra
o Mycobacterim tuberculosis, e tem ação contra Mycobacterium leprae.
A dose empregada de 400mg/dia, devendo ser evitada a monoterapia
para evitar resistência medicamentosa. Segundo Talhari, estudos
laboratoriais evidenciaram que 22 doses diárias de ofloxacina matam
99,99% das Mycobacterium leprae viáveis.
A ofloxacina é a quinolona que apresenta menor metabolização
hepática, em torno de 5% da dose administrada. Sua principal via de
eliminação é renal, sendo excretada na urina 70 a 90% como droga
inalterada. Em pacientes com insuficiência renal, a dosagem desta droga
deve ser ajustada.
Entre os principais efeitos adversos da ofloxacina são citados: náuseas,
foto dermatite, pigmentação cutânea, diarréia e outras manifestações
gastrintestinais; alterações do sistema nervoso central como insônia,
cefaléia, nervosismo e alucinações; mas efeitos colaterais graves que
indiquem interrupção da droga são raros (TALHARI, 1997).
 Minociclina
É uma tetraciclina que é administrada na dose de 100mg/dia para o
tratamento da hanseníase e possui propriedades lipofílicas que são
responsáveis pela sua excelente ação terapêuticas. Os efeitos adversos
mais freqüentes são pigmentação de pele e mucosas e distúrbios
gastrointestinais. Excepcionalmente, são relatadas reações graves
como: hepatite, pancreatite, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise
epidérmica tóxica.
Efeitos Adversos dos medicamentos utilizados nos estados reacionais
 Corticosteróides:
Metabólicos: aparecimento e agravamento de diabetes, elevação de
triglicérides, aumentam peso e deposição típica de gordura, com
predomínio no tronco e na face, a chamada “fácies de lua cheia”. Pode
ocorrer redução de sódio e depleção de potássio, aumento das taxas de
glicose no sangue, alteração do metabolismo do cálcio, levando à
osteoporose e à Síndrome de Cushing.
Músculos-esqueléticos:
freqüentes,
principalmente
alterações
em
músculos-esqueléticos
mulheres
após
a
são
menopausa,
osteoporose.
Hematológicos: aumento de plaquetas, diminuição de eosinófilos e
linfócitos. As complicações mais importantes são as tromboses,
particularmente as tromboflebites.
Oculares: pode surgir catarata, principalmente em doentes usando
corticoterapia por mais de 1 ano, em doses superiores a 10mg/dia.
Endócrinos:
supressão
do
eixo-hipotálamo-hipófise-suprarrenal.
Alterações menstruais são freqüentes e há prejuízo do crescimento em
crianças.
Gastrointestinais: esofagite, agravamento ou desencadeamento de
úlcera péptica e sangramentos gastrointestinais.
Cutâneos: atrofia, púrpuras, estrias, hirsutismo, acne cortisônica.
Imunológicos: agravamento das infecções por fungos, bactérias, vírus
e, até mesmo, parasitas.
Cardiovasculares: hipertensão decorrente da retenção do sódio.
Sistema Nervoso Central: agitação, euforia ou depressão, podendo
desenvolver quadros psicóticos.
 Talidomida:
A
talidomida
pode
provocar
os
seguintes
efeitos
colaterais:
teratogenicidade, sonolência, edema unilateral de membros inferiores,
constipação intestinal, secura de mucosas e, mais raramente, linfopenia
e neuropatia periférica.
É importante, para o êxito do controle da hanseníase, que todos os
casos detectados sejam tratados e curados. Vários estudos têm sido realizados
para tentar compreender a irregularidade e o abandono de tratamento pois, em
algumas regiões, são em número significante (HEYNDERS, 2000; ARAÚJO,
2003; FOGOS, 2000; IGNOTTI & Cols., 2001). Essas situações propiciam a
manutenção de focos, alimentando a transmissão da doença, além de
possibilitar
a
emergência
de
cepas
de
M.
leprae
resistentes
aos
quimioterápicos..
1.10. Hanseníase na era pós genômica
A doença hanseníase é produto da interação entre o M. leprae,
hospedeiro susceptível em um ambiente favorável. Estudos são realizados na
tentativa de desvendar essa multicausualidade da doença, com enfoques no M.
leprae,
determinantes
genéticos
de
susceptibilidade
e
resistência
do
hospedeiro, quimioterápicos anti-hansênicos e as relações ambientais.
Com o avanço da biologia molecular, o genoma do M. leprae foi
completado em 2001 por Cole & cols., e mostrou que o bacilo tem sofrido
sucessivas deleções evolutivas, com perda de grande número de genes em
comparação com o Mycobacterium tuberculosis desde que essas duas
espécies divergiram de um ancestral comum, com manutenção de um conjunto
mínimo de genes o que pode explicar algumas características peculiares do M.
leprae, tais como a incapacidade de ser cultivado em meio artificial, o longo
período de incubação, e a altíssima especificidade por seus alvos celulares, os
macrófagos e as células de Schwann do sistema nervoso periférico
(PREVEDELLO, 2007).
Estudos genéticos têm sido desenvolvidos na tentativa de identificar
antígenos protéicos potenciais para fins diagnósticos da hanseníase em si
(FITNESS & cols., 2004; ARÁOZ & cols., 2006; BÜHRER-SÉKULA, 2008);
como também para os de reações hansênicas e neurites (STEFANI & cols.;
MENDONÇA & cols., 2008).
Pesquisa genética para determinar polimorfismos bacterianos envolvidos
na resistência e susceptibilidade aos antibióticos (MATSUOKA & cols., 2007,
2008), possibilitando estudo para monitorar a emergência de resistência
medicamentosa.
Deposita-se também, na genética, a esperança de encontrar um
epíteto no M. leprae que sirva de base para desenvolver uma vacina eficaz
contra hanseníase.
Em relação ao hospedeiro, procura-se marcadores celulares e séricos
para identificar infecções hansênicas e para reações hansênicas tipo 1 e 2
(STEFANI & cols., 2009). Estudo genético para determinar os mecanismos
imunogenético envolvidos nos efeitos adversos às drogas anti-hansênicas tais
como deficiência de enzimas como glicose 6 fosfato desidrogenase, Nacetiltransferase2 (NAT2),
2.
JUSTIFICATIVA
Apesar da disponibilidade de drogas eficazes no combate a hanseníase,
tem-se observado um número significativo de irregularidade e ou abandono no
tratamento, o que coloca em risco o controle e a eliminação da hanseníase.
Uma das causas citadas é o efeito colateral das medicações e o período
relativamente longo requerido para o tratamento (6 meses a 12 meses)
(GOULART, 2002, ARAÚJO, 2003). Este trabalho pretende averiguar se há
correlação entre a ocorrência de efeitos adversos a PQT e abandono do
tratamento nos pacientes atendidos na POC no período de 2006 a 2007.
3.
OBJETIVO GERAL
Estudar o perfil dos pacientes que apresentaram efeitos adversos à
PQT atendidos na Policlínica Oswaldo Cruz (POC) no período de 2006 e 2007,
uma vez que carece de trabalho nesse sentido.
3.1.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
3.1.1. Descrever a coorte de pacientes recém diagnosticados de hanseníase,
em relação a características clínico-epidemiológicas, efeitos adversos à
PQT, mudanças do esquema PQT e desfecho do caso.
3.1.2. Comparar as características clínico-epidemiológicas da coorte de
pacientes recém-diagnosticados de hanseníase atendidos na Policlínica
Oswaldo Cruz com os atendidos na cidade de Porto Velho com os do
estado de Rondônia.
4.
MATERIAL E MÉTODOS
.
4.1.
Delineamento do estudo:
retrospectivo para avaliação dos casos
novos incluídos nos registros clínicos do Serviço de Controle da
Hanseníase da Policlínica Oswaldo Cruz (POC), cidade de Porto Velho,
Estado de Rondônia, região Norte do Brasil, no período de 2006 e 2007.
A Policlínica Oswaldo Cruz, uma unidade de referência estadual para
tratamento de hanseníase, e presta atendimento para a maioria dos
pacientes de hanseníase do município de Porto Velho. Essa unidade de
saúde diagnostica, trata, e acompanha, clinicamente, os pacientes da
capital e de municípios vizinhos, além de confirmar o diagnóstico dos
casos duvidosos e em menores de 15 anos, propiciando resolução aos
casos com complicações hansênicas e reações hansênicas graves de
todo o estado.
4.2.
Critérios de inclusão: pacientes que apresentaram sintomas adversos
à PQT anti-hansênica e que entraram no registro ativo do serviço de
controle de hanseníase da POC, como caso novo nos anos de 2006 e
2007.
4.3.
Critério de exclusão: pacientes que entraram no registro ativo do
serviço de controle de hanseníase da POC que vieram transferidos de
outras unidades e, os pacientes que pediram transferência logo no início
de PQT/MB.
4.4.
Coleta de dados: consulta aos registros clínicos dos pacientes,
anotando em planilha Excel-2003, o número do prontuário, nome, data
nascimento, sexo, ocupação, peso, baciloscopia, forma clínica, esquema
terapêutico, data do início do tratamento, grau de incapacidade inicial,
presença de neurite no diagnóstico, reação tipo 1 no diagnóstico, reação
tipo 2 no diagnóstico, prescrição de prednisona junto com a 1ª. dose de
PQT, prescrição e talidomida na 1ª. dose de PQT, presença ou queixas
de sintomas adversos à PQT, período em que surgiram os sintomas,
mudança de esquema terapêutico, desfecho do tratamento como um
todo (alta por cura, transferência, abandono ou óbito, ou irregularidade.
Considerações Éticas
Obtido o consentimento da Secretaria de Saúde do Estado de Rondônia
para desenvolvimento da pesquisa utilizando espaço físico, materiais e pessoal
na medida do possível. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética, sob no
213122.
5.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
5.1.
Geral: Entraram no registro ativo como “caso novo” do Serviço de
Controle da Hanseníase da POC, no período entre 1º janeiro de 2006 e
31 de dezembro de 2007, 207 pacientes, comparando com os dados
do município de Porto Velho e do estado de Rondônia, que são
apresentados na tabela 3.
Tabela 3: Distribuição dos casos novos conforme
local, grau de incapacidade física, classificação
operacional em Rondônia, Porto Velho e POC –
2006/2007
LOCAL
CASOS
GRAU DE INCAPACIDADE
PB
MB
IGN
NOVOS
0
1
2
N/A
Ign
RONDÔNIA
2.532
1769
321
119
74
249
1370
1157
5
PORTO VELHO
241
161
49
24
7
0
96
145
0
POC
207
146
50
11
0
0
76
131
0
Pela tabela acima apresentada, os casos de Porto Velho representam
cerca de 10% dos casos detectados no Estado de Rondônia. Enquanto a POC
detecta cerca de 80 a 90% dos casos de Porto Velho, porém, é necessário
ressaltar que como esta clínica é unidade de referencia estadual, detecta e
acompanha muitos casos de Porto Velho e municípios próximos como
Candeias do Jamary, Itapuã do Oeste e alguns casos do sul do estado de
Amazonas como Humaitá e Manicoré, de acordo com a preferência dos
pacientes. Como Unidade de Referência recebe pacientes do interior para
diagnóstico de casos duvidosos, validação do diagnóstico em menores de 15
anos e auxilia no diagnóstico, tratamento de reações hansênicas e efeitos
adversos às drogas utilizadas no tratamento da hanseníase e complicações.
Porto Velho é a capital do estado de Rondônia, além de ser o município
com maior extensão territorial possuindo vários distritos afastados da cidade,
alguns distantes 200 a 300 km da capital, outros com acesso somente pelo rio.
A taxa de detecção do estado de Rondônia em 2007 foi de
73,96/100.000 habitantes e de Porto Velho foi de 31,18/100.000 habitantes.
O total de 207 casos novos foram distribuídos de acordo com gênero,
cor, faixa etária, baciloscopia, forma clínica, esquema terapêutico, dose média
de dapsona (mg/kg de peso), GIF, presença de neurite e reações (tipo 1 e 2)
no diagnóstico, uso de prednisona e /ou talidomida no início da PQT, efeitos
adversos e desfecho que são resumidos na tabela 4.
Tabela 4 – Caracterização dos casos novos da POC 2006/2007 e dos que
apresentaram efeitos adversos à PQT
Variáveis
Casos Novos
2006+2007
Sem Efeitos
Adversos
Com Efeitos
Adversos
Teste Estatístico
207
157 (75,85%)
50 (24,15%)
IC 95%: 18,5-30,6
Masculino
129 (62,32%)
107 (68,15%)
22 (44%)
X21 = 9,427
Feminino
78 (37.68%)
50 (31,85%)
28 (56%)
P = 0,0021
Branco
83 (40,10%)
62 (39,49%)
21 (42%)
Sem diferença
significativa
Pardo
112 (54,12%)
84 (53,50%)
28
Negro
8 (3,86%)
8 (5,10%)
Não consta.
4 (1,93%)
3 (1,91%)
1
((2%)
< 15
14 (6,76%)
12 (8,65%)
2
(4%)
15 a 34.
77 (37,20%)
53 (33,76%)
24
(48%)
35 a 54
76 (36,71%
63 (40,13%)
13
(26%)
55 e mais
40 (19,32%)
29 (18,47%)
11
(22%)
Positivo
54 (26,09%)
47 (29,94%)
7
(14%)
Negativo
151 (72,94%)
110 (70,06%)
41 82%)
Não realizado
2 (0,97%)
0
I
26 (12,56%)
11 (7,01%)
15 (30%)
X23 = 18,958
T
50 (24,15%)
40 (25,48%)
10 (20%)
P = 0,00028
D
107 (51,69%)
85 (54,14%)
22 (44%)
para a forma I
24 (11,60%)
21 (13,37%)
3
Sexo
(56%)
Cor
0
Sem diferença
significativa
Faixa etária
Baciloscopia
Forma
Clínica
V
.
2
X12 = 4,464
P = 0,03
(4%)
(6%)
Tabela 4 – Caracterização dos casos novos da POC 2006/2007
(continuação)
Variáveis
Casos Novos
2006+2007
Sem Efeitos
Adversos
Efeitos
Adversos
PQT/PB
72 (34,78%)
46 (29,30%)
26
(52%)
X21 = 7,923
PQT/MB
131 (63,29%)
107 (68,15%)
24
(48%)
P = 0,0049
OUTROS
4 (1,93%)
4 (2,55%)
0
Masculino
1,50
1,50
1,48
Feminino
1,67
1,64
1,69
0
146 (70,53%)
105 (66,88%)
41 (82%)
1
50 (24,16%)
43 (27,39%)
7
(14%)
2
11 (5,31%)
9 (5,73%)
2
(4%)
Neurite inicial
sim
76 (36,71%)
66 (42,04%)
10 (20%)
Reação tipo 1
sim
46 (22,22%)
40 (25,48%)
6
Reação tipo 2
sim
10 (4,83%)
8 (5,,10%)
2
(4%)
Prednisona
sim
54
48 (30,57%)
6
(12%)
Talidomida
sim
5
3 (1,91%)
2
(4%)
Mudança de Esquema
sim
-
-
40 (80%)
Alta p/cura
159 (76,81%)
119 (75,80%)
40 (80%)
Alta p/ transferência
32 (15,45%)
29 (18,47%)
3 (6%)
Alta p/abandono
9 (4,35%)
3 (1,91%)
6 (12%)
X23 = 13,17
Irregular
7 (3,38%)
6 (3,82%)
1 (2%)
P = 0,004
Esquema Terapêutico
Dose média de Dapsona
mg/kg
Grau de Incapacidade
Física
Teste Estatístico
Sem diferença
signiticativa
(12%)
IC95%: 66,3-90,0
Desfecho
5.2.
Freqüência de efeitos adversos
Aproximadamente um quarto, 24,15% (IC95%,18,5-30,6), dos casos
novos apresentaram efeitos adversos a poliquimioterapia entre os pacientes
atendidos na POC, sendo este dado subestimado pois, principalmente nos
casos MB em que a clofazimina entra no esquema, quase todos os pacientes
queixam-se da mudança da cor (hipercromia) e ressecamento da pele, como é
um efeito esperado em todos que ingerem esta droga, é de costume a equipe
de saúde orientar os pacientes a hidratarem a pele e evitar exposição solar,
minimizando esses sintomas. No relato de Gallo em 1995, apenas 1,8% da sua
casuística de 980 casos apresentaram efeitos adversos a PQT que
impossibilitaram a continuação do tratamento.
Anemia é definida como uma redução abaixo do normal no volume de
eritrócitos agrupados, como é feito no exame chamado hematócrito, ou uma
redução na concentração de hemoglobina no sangue.
Na tabela 5 é
apresentado os limites de referência de eritrócitos no sangue.
Tabela 5: Limites de referência para adultos para eritrócitos no sangue (*)
Medida (unidades)
Hemoglobina (mg/dl)
Hematócrito (%)
Contagem de eritrócitos (106/µl)
Contagem de reticulócitos (%)
Homens
Mulheres
13,6 -17,2
12,0 – 15,0
39 - 49
33 - 43
4,3 – 5,9
3,5 – 5,0
0,5 – 1,5
Volume celular médio (µm³)
82 - 96
Hemoglobina corpuscular média (pg)
27 - 33
Concentração de hemoglobina corpuscular média (mg/dl)
33 - 37
Variação do tamanho dos eritrócitos (%)
11,5 – 14,5
(*) Faixas de referência variam entre laboratórios. As faixas de referência do laboratório
fornecedor dos resultados devem ser usadas na interpretação dos resultados
Fonte: Robbins & Cotran
Os sintomas de anemia variam muito de acordo com a causa,
velocidade de instalação, doença de base, etc., mas de maneira geral, os
sintomas estão relacionados à hipóxia tecidual: dispnéia aos esforços, tontura,
cefaléia, zumbido, palpitações, síncope, fácil fatigabilidade, alterações dos
padrões do sono, diminuição da libido, distúrbios do humor e diminuição da
capacidade de concentração (NATHAN, 1992).
A anemia foi uma alteração laboratorial freqüente entre os que
apresentaram efeitos adversos à PQT. Essa alteração pode ser classificada de
várias maneiras. De acordo com o mecanismo de ação, o tipo que está
relacionado às medicações é a anemia hemolítica (taxa elevada de destruição
das hemácias por deficiência de enzimas de eritrócitos piruvato quinase,
hexoquinase, G6 DP desidrogenase, e/ou por lesão química por doses altas de
dapsona).
Apesar de ser administrada na dose padrão de 100mg de dapsona para
um adulto, a biodisponibilidade dessa droga pode ser alterada por defeitos de
enzimas eritrocitárias e hepáticas (N Acetil Transferase 2 – NAT2) e, também
pelo ciclo entero-hepático.
Relação dos efeitos adversos apresentados abaixo (ver gráfico 3):

Cefaléia – 20 vezes

Anemia – 18 vezes

Fraqueza – 10 vezes

Nervosismo e ansiedade - 9 vezes

Tontura - 7 vezes

Cianose e acrocianose - 6 vezes

Inapetência – 6 vezes

Dor no corpo - 5 vezes

Epigastralgia – 4 vezes

Náuseas – 4 vezes

Cansaço – 3 vezes

Palpitações – 3 vezes

Emagrecimento – 3 vezes

Febre – 2 casos

Formigamento – 2 casos

Icterícia – 2 casos

Sudorese em mãos – 2 casos

Alteração de comportamento, artralgias, boca amarga, depressão,
dor abdominal, empachamento, eritrodermia generalizada, foto
dermatite, fotofobia, lacrimejamento, mal-estar, pele seca, prurido,
tremor nas mãos e pancitopenia - 1 caso de cada.
(*) Somatório de sintomas e sinais únicos: alteração de comportamento, artralgias, boca amarga, depressão, dor
abdominal, empachamento, eritrodermia generalizada, foto dermatite, fotofobia, lacrimejamento, mal-estar, pele seca,
prurido, tremor nas mãos e pancitopenia
Na série de Goulart e cols. (2002), em relação aos efeitos colaterais pela
dapsona, a gastrite foi mais freqüente (18 casos em 80 pacientes), seguida de
anemia e cefaléia. Enquanto na nossa casuística, sintomas relacionáveis ã
gastrite não foram tão marcantes. Na nossa série, também, a maioria dos
efeitos
colaterais
são
atribuíveis
à
dapsona,
a
contraprova
é
o
desaparecimento dos sintomas e/ou normalização de alterações de exames
laboratoriais com a suspensão ou substituição da dapsona por outro
medicamento.
Nervosismo e ansiedade e outros sintomas podem traduzir a não
aceitação do diagnóstico, sendo importante a participação de psicólogo na
equipe de atendimento aos portadores de hanseníase.
5.3.
Sexo
Na nossa casuística, verificamos que o sexo masculino é mais freqüente
como “caso novo” (gráfico 4) e concordantes com vários autores (KAUR &
RAMESH, 1994; TALHARI, 1997 e 2006; URA, 2000, LASTÓRIA, 2003),
enquanto na população dos que apresentaram efeitos adversos predomina os
pacientes do sexo feminino, com incidência de 56% (X21 = 9,427; p = 0,0021), e
incidência no sexo masculino de 44% concordante com o estudo de
Kaluarachchi e cols.
5.4.
Cor
Não foi observada diferença significativa na distribuição entre o grupo
com efeitos adversos (EA) e os sem efeitos adversos (S/EA).
5.5.
Ocupação:
Entre os casos novos, a ocupação mais freqüente foi agricultura
(21/207), seguida de “do lar” (mais freqüente entre as mulheres – 21/207),
estudante (mais freqüente as faixas etárias mais jovens – 9/207), serviços
gerais (14/207), comerciante, aposentado, doméstica, mecânico e motorista.
Nos casos em que apresentaram efeitos adversos, a ocupação mais
freqüente foi “do lar” (8/50), seguida de estudante (8/50), agricultor (4/50),
comerciante (4/50) e serviços gerais (4/50).
5.6.
Faixa etária
Vários estudos têm mostrado que a faixa etária mais atingida pela
hanseníase é na faixa produtiva, isto é dos 15 a 54 anos (GOULART & cols.,
2002; IGNOTTI & cols., 2001). A nossa amostra, também, mostrou
predominância da faixa produtiva e não mostrou diferença significativa entre o
grupo com efeitos adversos e sem efeitos adversos.
5.7.
Baciloscopia:
Nesse item, proporcionalmente, o grupo dos sem efeitos adversos
mostrou a baciloscopia com maior positividade, X21 = 4,464, p=0,03.
gráfico 7
Ver
5.8.
Distribuição de acordo com a forma clínica
O grupo dos que apresentaram efeitos adversos é composto de casos
paucibacilares (50%) em relação ao grupo que não apresentou (32,5%). Sendo
a forma I mais freqüente no grupo que apresentou efeitos adversos (X23 =
18,958, p = 0,00028).
5.9.
Esquema terapêutico:
A distribuição dos casos de acordo com o esquema terapêutico,
representada no gráfico 9, mostra uma predominância do esquema PB
em relação ao MB, no grupo dos que apresentaram efeito adverso, X 21 =
7,923, p = 0,0049.
5.10. Graus de incapacidade física
A avaliação do grau de incapacidade física (GIF) dos pacientes é
importante para um bom acompanhamento dos mesmos. O percentual de GIF
avaliado entre os casos novos serve como parâmetro para aquilatar a
qualidade do serviço de saúde e o percentual de GIF 1 e 2, detecção tardia e
endemia oculta. Segundo MS (2009):

% de avaliação de GIF entre os casos novos
>90% - bom
75 a 89% - regular
< 75% - precário

% de grau 2 de GIF entre os casos novos
> 10% - alto
5,0 a 9,9% - médio
< 5% - baixo
Característica predominante do grupo dos que apresentaram efeitos
adversos: predominância do sexo feminino, PB, baciloscopia negativa, GIF
zero, menor risco de apresentar reações e neurite
5.11.
Reações hansênicas e/ou neurites no início do tratamento
A presença de reações hansênicas no início do tratamento é importante
pois, às vezes, esses episódios podem ser erroneamente diagnosticados como
intoxicações medicamentosas e vice-versa. Muitas vezes, a reação hansênica
tem caráter generalizado, sistêmico, com febre, prostração, inapetência, dores
generalizadas pelo corpo, adenopatias e pele infiltrada.
No caso de reação hansênica, a conduta recomendada é continuar com
PQT e acrescentar corticosteróides e/ou talidomida.
E, em caso de efeito adverso à PQT, deve ser suspenso a PQT e avaliar
o paciente (solicitar hemograma, transaminases, bilirrubinas, função renal,
investigar co-infecção por hepatite, HIV, etc.) e, ao mesmo tempo institui-se
tratamento da intoxicação e/ou alergia e muitas vezes são administrados
corticosteróides.
Na presença de neurite aguda está indicada a corticoterapia também.
O uso de corticosteróides com a PQT pode suprimir ou diminuir os
efeitos adversos a PQT.
A equipe de saúde deve, também, estar atento a possível não aceitação
do diagnóstico, problemas de auto-rejeição e emocionais pois, quando mal
conduzido afasta o paciente do tratamento. Muitas vezes é importante apoio
psicoterápico. São situações que podem induzir ao diagnóstico de efeito
adverso a PQT propriamente dito, uma vez que quaisquer sintomas
desagradáveis, a tendência é atribuir a hanseníase ou as medicações
administradas para combatê-la..
Na nossa casuística teve um caso de uma mulher que retornou com
queixas de náuseas e mal estar que atribuiu a PQT, porém estava grávida.
Prosseguiu com a PQT sem problemas, assim que melhorou da fase de
náuseas.
No gráfico seguinte está representada a freqüência de neurite e reações.
5.12. Quanto a mudança de esquema terapêutico:
Nos casos que apresentaram efeitos adversos e que esquemas
adotados são apresentados na tabela 9.
Tabela 6 - Esquemas alternativos adotados nos casos
que apresentaram efeitos adversos à PQT
Dados
Casos novos
Total c/efeitos adversos
Mudança de esq.: Não
Mudança esq.: Sim
TOTAL
207 (100%)
50 (24,15%;IC95%,18,5-30,6}
10 (20%)
40 (80%; IC95% 66,3-90,0)
Esquema alternativo
DDS > CLO
19 (38%)
Suspenso DDS
11 (22%)
DDS > OFLOXACINO
2 (4%)
ROM 24 doses
6 (12%)
ROM 6 doses
1 (2%)
Suspenso Rifampicina
1 (2%)
Droga causadora:
Dapsona
48 (96%)
Rifampicina
1 (2%)
Clofazimina
1 (2%)
Dos 50 casos com efeitos adversos, 40 (80%, IC 95% 66,3-90,0)
mudaram o esquema terapêutico
A dose de dapsona por quilograma de peso corporal no sexo masculino foi
menor que o feminino em cerca de 10%, mas só esse fato não explica a maior
ocorrência de efeitos adversos no gênero feminino, talvez o mecanismo envolvido
tenha um braço imunológico pois, segundo observa Ura (2000), que as mulheres
parecem ter uma resposta imune mais efetiva contra a infecção em nível subclínico
pelo M. leprae do que os homens,como também para outras infecções tal como a
tuberculose.
5.13. Outras patologias associadas:
Alguns pacientes apresentaram outras doenças que foram detectadas
no decorrer da PQT, que são apresentadas na tabela 7.
Tabela 7– Presença de outras patologias
associadas nos pacientes que apresentaram
efeitos adversos a PQT em 2006/2007
Outras patologias associadas
Neurótico, poliqueixoso prévio
Hipert. Arterial
Diabetes
Malária.
ITU
Diverticulose intestinal
5.14.
TOTAL
1
1
3
1
1
1
Tempo
Intervalo de tempo entre o início da PQT e o aparecimentos dos efeitos
adversos da PQT:

1º. mês : 38 casos

2º. mês: 3 casos

3º. mês: 1 caso

> que 3 meses: 1 caso

Não relatado: 6 casos.
A grande maioria dos casos os efeitos adversos começaram a surgir no
1º. mês, alguns logo na 1ª. semana, outros as partir da 2ª. a 3ª. semana (38 de
50 casos = 76%), mostrando que uma atenção especial no primeiro retorno
para
a
dose
supervisionada,
isto
é,
a
2ª.dose
é
importante.
Caracteristicamente, os efeitos adversos à dapsona são mais precoces em
relação às outras drogas constituintes da PQT, por exemplo, a síndrome da
sulfona é conhecida como a “dermatite das seis semanas” (GOMES, 2003).
Sintomas relacionados à hemólise, em alguns casos, podem surgir com
algumas semanas.
Referências de pacientes que apresentaram intolerância à(s) droga(s)
anti-hansênicas tem sido descritos, em muitos levaram a mudança do esquema
terapêutico, outros abandonaram o tratamento devido aos efeitos colaterais.
Relato de casos tem sido publicado (BUCARETCHI, 2004, VIJAYAKUMARAN,
1997; AURORA, 1995), e alguns estudos sobre efeitos colaterais da PQT
(GALLO e cols., 1995; GOULART e cols., 2002; CRIADO e cols., 2004; LETA e
cols., 2003; RAO, 2001; KALUARACHCHI, 2001; KARR, 2008). Dentre as
drogas anti-hansênicas utilizadas, a dapsona, é a responsável maior de muito
desses efeitos colaterais.
Os efeitos adversos à rifampicina ocorrem sempre relacionados à dose
supervisionada mensal, aparecendo logo após a ingestão da dose e
desaparecendo algumas horas após. Foi detectado um caso na nossa série e
que teve que ser suspenso a droga.
A clofazimina é uma droga bem tolerada e rara vez necessita ser suspensa.
Aconteceu em um caso por apresentar foto dermatite e, como é uma droga de
depósito, seus efeitos surgem mais tardiamente, com meses de uso.
5.15. Quanto às saídas dos casos:
Verificou-se que dos 9 casos de abandono do tratamento da POC, 6
apresentaram sintomas adversos, podendo afirmar que esses pacientes são
propensos a abandonar o tratamento, X23 = 13,17 (p=0,004) . Ver tabela 8 e
gráfico 12.
Tabela 8 – Casos novos da POC em 2006/2007 – distribuição de acordo com a
saída
ANO;
SAÍDAS (ALTAS)
2006/2007
LOCAL
RONDÔNIA
PORTO
CURA
TRANS-
ABAN-
FERÊNCIA
DONO
ÓBITO
ERRO
IGNORA-
IRREGU-
DIAG
DO
LAR
TOTAL
2153
163
120
21
11
64
?
2532
194
13
18
0
2
14
?
241
159
32
9
0
0
0
7
207
40
3
6
0
0
0
1
50
VELHO
P.O.CRUZ
P.O.CRUZ (C/SINT.
ADVERSOS)
Chama atenção que a Unidade de Referência, isto é a Policlínica
Oswaldo Cruz, atende a maioria dos casos de Porto Velho, 80% ou mais,
indicando a uma necessidade de municipalização efetiva das atividades de
controle da hanseníase, facilitando acesso da população as unidades básicas
de saúde, com conseqüente detecção mais precoce da hanseníase.
CONCLUSÕES

Uma parcela importante dos pacientes em uso da PQT tem risco de
padecer dos efeitos adversos das drogas componentes do esquema.

A ocorrência de efeitos adversos a PQT favorece o abandono
do
tratamento.

A Dapsona, é de longe, a droga que mais causa efeitos adversos (80%
ou mais).

A maioria dos efeitos adversos é detectável do 1º para o 3º..mês de
tratamento. É fundamental a orientação para que o paciente relate
qualquer sintoma ou retorne ao serviço para ser reavaliado, dependendo
da intensidade dos sintomas. A equipe de saúde deve estar sempre
atenta na hora de administrar a dose supervisionada, principalmente a
2ª.dose, valorizar queixas como cefaléia, fraqueza, nervosismo,
desânimo, perda de apetite; ao mesmo tempo observar a presença de
palidez, icterícia ou cianose. O ideal seria que fosse colhido sangue para
hemograma e exames bioquímicos (uréia, creatinina, TGO, TGP,
Bilirrubinas, glicose) antes de administrar a 1ª.dose supervisionada e,
repetido em caso de suspeita de efeitos adversos.

Com exceção do esquema ROM/dose única, os demais esquemas
demandam no mínimo 6 (seis) meses em uso de quimioterápicos,
portanto acredito que não onera o serviço público a realização de
hemograma e exames bioquímicos. O exame parasitológico de fezes é
aconselhável, uma vez que os nossos clientes são pessoas de origem
humilde e muitos oriundos da zona rural, além do fato de que, a
qualquer momento, pode ser necessário administrar corticóide.
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ANEXOS
1. MARTELLI, CMT; STEFANI, MMA; GOMES, MK; REBELLO, PFB;
PENINNI,S; NARAHASHI, K, MAROCLO, ALO; COSTA, MB; SILVA,
AS; SACCHETIM, SC; NERY, JAC; SALLES, AM; GILLIS, TP,
KRAHENBUHL, JL AND ANDRADE, ALSS. Single lesion paucibacillary
leprosy. Baseline profile of the brazilian multicenter cohort study. Int, J.
Lepr. Other Mycobact. Dis. 2000, 68(3): 247-57.
2. COSTA, MB; CAVALCANTI, FF; MARTELLI, CMT; STEFANI, MMA;
MACIEIRA, JJJJP; GOMES, MK; SCHETTINI, APM; REBELLO, PFB;
PIGNATARO, PE; UEDA, ES; NARAHASHI, K; AND SCOLLARD, D.
Distinct histopathological patterns in single lesion leprosy patients
treated with single dose therapy (ROM) in the brazilian multicentric
study. Int. J. Lepr. 2001; 69(3):177-186.
3. SOUSA, ALOM; STEFANI, MMA; PEREIRA, GAS; COSTA, MB;
REBELLO, PFB; GOMES, MK; NARAHASHI, K; GILLIS, TP;
KRAHENBUHL, JL; AND MARTELLI, CMT. Mycobacterium leprae
DNA associated with type 1 reactions in single lesion paucibacillary
leprosy
treatead
with
single
dose
Rifampicin,
Ofloxacin
and
Minocycline. AM. J. Trop. Med. Hyg. 2007, 77(5):829-833.
4. GOMES, MK; STEFANI, MMA; SOUZA, ALOM; REBELLO, PFB;
PENNINI,
S;
NARAHASHI,K;
UEDA,
ES;
DAXBACHER,
ER;
ASLANIAN, FMNP; NERY, JAC; SALES, AM; OLIVEIRA, MLW; AND
MARTELLI, CMT. Single lesion leprosy pacientes multicentric cohort
treated with single dose drug therapy: findings on three-years follow-up
and public health perspective in Brazil. CAD. Saúde Col.,
Janeiro, 2008, 16(2):363-376.
Rio de