Outros Sistemas de
Importância Clínica
Sistemas Kell, Duffy, Kidd, MNS
Lilian Castilho, PhD
Simpósio Hemopasso
Passo Fundo, 24 a 26/03/2008
Sistema Kell
 Grande importância na medicina transfusional, depois
dos sistemas ABO e Rh, pois os antígenos são
potentes imunógenos
 Anticorpos do sistema Kell
– Reação transfusional hemolítica
– Doença hemolítica do recém-nascido (DHRN)
Sistema Kell





1946: Coombs et al
ISBT: 006
Altamente polimórfico
31 antígenos
Principais antígenos: K, k, Kpa, Kpb, Jsa, Jsb
(antitéticos)
 Fenótipo null: K0
 Expressos somente nos eritrócitos
Sistema Kell
 Localização cromossômica: 7q33
 Gene:KEL
 Produto gênico:glicoproteína (732 aa)
 Proteína Kell interage na membrana da
hemácia com a proteína Kx e tem função
enzimática
 Polimorfismo associado com mutações de
ponto (SNPs)
Sistema Kell
Localização dos resíduos
de aa
responsáveis pelo
polimorfismo Kell
Sistemas Kell e Kx
 Forte associação entre as glicoproteínas Kell e
Kx na membrana da hemácia
 Ausência ou redução da glicoproteína Kell resulta
na elevação de Kx
 Fenótipo McLeod: perda de Kx 
enfraquecimento da expressão dos antígenos
Kell
Antígenos Kell
 Expressão alterada dos antígenos
 Fenótipo McLeod :Kx Kell
 Fenótipo Kmod: Kell Kx
 Fenótipo Kp(a+b-)
Fenótipo Knull ou K0
 Gene Ko  alelo silencioso no locus Kell
 Fenótipo Kell null  Ko Ko  Kx em abundância
 Hemácias Ko tem sobrevida normal
 Indivíduos Ko alomunizados  anti-Ku : RTH e
DHRN
 Fenótipo raro:
Finlândia e Japão
porém
com maior frequência
Sistema Kell
 Antígenos Kell são resistentes ao
tratamento pelas enzimas mas são
sensíveis ao tratamento com DTT
Sistema Kell
 Alo-anticorpos
– anti-K
– IgG, raramente IgM
– reativos a 37oC e AGH
– clinicamente significantes
 Auto-anticorpos
– anti-Ku
Sistema Kell
 DHPN: anti-K
– título de anti-K e níveis de bilirrubina no
líquido amniótico não se correlacionam com
a severidade da doença
– genotipagem do feto tem um valor clínico
importante
Sistema Kell
Fenotipagem
Genotipagem
Sistema Duffy
 1950: Cutbush et al
 ISBT: 008
 6 antígenos: Fya, Fyb, Fy3, Fy4, Fy5, Fy6
 Fenótipo null: Fy(a-b-) em Caucasianos
 Expressão alterada no fenótipo Fyx
 Expressos nas hemácias e vários tecidos
Sistema Duffy
 Localização cromossômica: 1q22-q23
 Gene: FY
 Produto gênico: glicoproteína (336/338
aa)
 Proteína Duffy: receptor P. vivax e P.
knowlesi e quimioquinas (IL-8, MGSA,
RANTES, MCP-1)
Sistema Duffy
 Definido por três alelos comuns:
–
–
FY*A e FY*B codificam 2 antígenos antitéticos, Fya e Fyb
FY*O é o principal alelo em Africanos e ocorre
raramente em outras populações
 Estes alelos dão origem a 4 fenótipos: Fy(a+b–), Fy(a–
b+), Fy(a+b+) and Fy(a–b–)
Fenotipagem Duffy
Fy(a+b–), Fy(a–b+), Fy(a+b+) and Fy(a–b–)
Fenótipo Fy(a-b-)
Predominante em Africanos
Ocorre devido a uma mutação de ponto
no gen promotor GATA-1
Resistentes a invasão pelos parasitas
da malária
Não se ligam a quimiocinas
Genotipados como FY*B/FY*B
Fenótipo Fy(a-b-) em Africanos
Mutação no sítio de ligação para o fator de transcrição eritróide específico GATA-1
afetando a expressão do antígeno nas hemácias : -33T>C na sequência TTATCT
impede a transcrição do gene FY
1572 (nt)
GATA-1 box
-33
Ex1 intron
1
125 A
3’
Exon 2
ttacct
mRNA
5’
Ex1
Ex1
1
Gp-FY NH2
3’
Exon 2
AAAn
336
COOH
* Em descendentes de Africanos Fy(a-b-), o gene FY codifica FY*B
Fenótipo Fy(a-b-)
Por que os indíviduos Fy(a-b-) desenvolvem
anti-Fya e não desenvolvem anti-Fyb ?
– a maioria tem um alelo FY*B com um GATA
box não funcional
– Fyb é expresso em outros tecidos
Genotipagem Duffy
 Genotipagem dos alelos FY*A e
FY*B e do gen promotor GATA-1
funcional e não funcional
– importante para selecionar os
pacientes fenotipicamente Fy(b-)
que podem ser transfundidos com
hemácias Fy(b+)
Pacientes Fy(b-) transfundidos
com hemácias Fy(b+)
Pacientes
Unidades Fy(b+) transfundidas
Fy(a+b-)
3
FYA/FYB-33
6 a 32
6.5
Fy(a–b–)
25
1 a 57
FYB-33/FYB-33
Estes pacientes não desenvolveram anti-Fyb ou anti-Fy3
Fenótipo Fyx
Fyx
NH
2
59
Membrana
eritrocitária
Arg89Cys
Ala100Thr
COOH
336
Substituição de aminoacido levando a redução dos níveis da proteína na
membrana eritrocitária (10%)
Sistema Duffy
 Antígenos
–
polimórficos: Fya, Fyb (antitéticos)
–
alta prevalência: Fy3, Fy4, Fy5, Fy6
 Anticorpos
– anti- Fya, anti- Fyb, anti-Fy3
– IgG/Clinicamente significantes
Sistema Duffy
Antígenos Fya, Fyb e Fy6 são sensíveis
ao tratamento pelas enzimas
ficina/papaína mas são resistentes ao
tratamento por DTT e cloroquina
Sistema Duffy
alo-anticorpos
– anti- Fya
– IgG, raramente IgM
– reativos a 37oC e AGH
– clinicamente significantes
auto-anticorpos
– mimetizam alo-anticorpos
Sistema Kidd
1951: Allen et al
ISBT: 009
3 antígenos: Jka, Jkb, Jk3
fenótipo null: Jk(a-b-)
expressos nos eritrócitos, neutrófilos e rim
Sistema Kidd
localização cromossômica: 18q12
gene: HUT11
produto gênico: proteína (391 aa) com
função de transporte de uréia
Jka/Jkb
Asp/Asn
*280
Camada bilipídica-membrana eritrocitária
Fenótipo null
Fenótipo Jk(a-b-)
Homozigose de um raro gen recessivo
ou presença de um gen dominante
inibidor In(Jk)
Ausência dos antígenos Kidd
Resistente a lise pela uréia 2M
Desenvolvem anti-Jk3
Antígenos Kidd
antígenos Kidd são resistentes
ao tratamento por enzimas,
DTT e cloroquina
Fenotipagem Kidd
Fenotipar sempre os antígenos Jka e Jkb utilizando
anti-soro comercial (monoclonal) e técnica sensível
Anticorpos Kidd
 Alo-anticorpos
– anti-Jka e anti- Jkb
– IgG, alguns IgM
– reativos a 37oC, AGH, enzimas
– clinicamente significantes
 Auto-anticorpos
– podem ocorrer (anti-Jka mais frequente)
associado a AHAI severa
Anticorpos Kidd
Difíceis de detectar:
– Anticorpos potentes são exceção; maioria é fracamente
reativo
– Geralmente encontrado no soro com outros
aloanticorpos
– Necessário métodos sensíveis(ex., AGH com hemácias
tratadas com enzimas, gel teste ou polibreno)
– Podem não reagir com hemácias Jk(a+b+): efeito de
dose
– podem “desaparecer” in vivo e in vitro
Impacto clínico dos anticorpos Jk:
transfusão
 Fixam complemento
 Causam reações transfusionais hemolíticas imediatas
severas e fatais
 Associados com reações transfusionais hemolíticas
tardias (RTHT):
– severas: oliguria, falha renal
 Anti-Jka mais comum que anti-Jkb
– Causam no mínimo 1/3 das RTHT
Impacto clínico dos anticorpos Jk:
DHPN
 Antígenos Jka, Jkb e Jk3 são bem desenvolvidos nas
hemácias de RNs
 Raramente causam DHPN: geralmente só fototerapia
 Raros casos de DHPN severa e fatal
– 1 caso fatal case publicado para anti-Jka
– 2 casos fatais publicados para anti-Jkb
Transfusão Incompatível anti-Jka
PAI em 21 de Abril.
Nenhum anticorpo
detectado (Enz/AGH!)
8 dias póstransfusão
PAI em 29 de Abril.
(Observe plasma, pós
RTH devido a anti-Jka
Hemólise devido a anti-Jkb
Todos os pacientes transfundidos
deveriam receber sangue Jk fenótipo
compatível?
Genotipagem Kidd
Recomendada em pacientes
politransfundidos, portadores de
AHAI e na presença de resultados
de fenotipagem duvidosos
Sistema MNS
 1927: Landsteiner e Levine
 ISBT: 002
 Altamente polimórfico
 46 antígenos: Jka, Jkb, Jk3
 Fenótipos null:S-s-, En(a-), MkMk
 Expressos nos eritrócitos, endotélio e epitélio renal
Sistema MNS
 Localização cromossômica: 4q28.2-q31.1
 Gene:GYPA, GYPB
 produto gênico:glicoforina A (GPA) e
glicoforina B (GPB)
 Antígenos são carreados na GPA, GPB e
GPA/GPB híbridas
 Polimorfismo associado com mutações de
ponto (SNPs) e presença de genes híbridos
Antígenos do Sistema MNS
Incidência
n
Antígenos
Variavéis
4
M N S s
Alta
9
Ena ENKT ENEP ENEH ENAV
U ‘N’
Baixa
33
He Mia Mc Vw Mur Mg Vr Me Mta
Sta Ria Cla Nya Hut Hil Mv Far sD
Mit Dantu Hop Nob Or DANE
TSEN MINY MUT SAT ERIK Osa
HAG MARS
GPA e GPB
1 M/N
1
’N’
29 S/s
camada bilipídica
72
131
Variantes MNS
Fenótipos null
S-s-: ausência ou alteração da GPB
En(a-): ausência ou alteração da GPA
MkMk: ausência da GPA e GPB
Fenótipo S-s
~1% dos afro-americanos
–50% apresentam deleção do GYPB
Fenótipo S-s-U-
–50% apresentam mutações no exon 5 do GYPB

Fenótipo S-s-U+var
–pode desenvolver anti-U (IgG, clinicamente significante,
resistente ao tratamento enzimático
Antígenos MNS
 antígenos MNS são geralmente sensíveis ao
tratamento por ficina/papaína e resistentes ao DTT e
cloroquina
Fenotipagem MNS
 Fenotipagem dos antígenos antitéticos
Anticorpos MNS
 alo-anticorpos
 anti-M e anti- N
– IgM e IgG
– Reativos a 40C, TA e raramente a 37oC, AGH
– Não reativos por enzimas, efeito de dose
 Anti-S e anti-s
– IgG, raramente IgM
– reativos a 37oC, AGH
– Reações variáveis com ficina/papaína
– clinicamente significantes
Genotipagem MNS
 Genotipagem S e s podem ser necessárias
em pacientes politransfundidos e
portadores de AHAI
 Genotipagem na investigação de variantes
Obrigado pela atenção!