NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
pmargotto@gmail.com.br
Prof. do Curso de Medicina da
Escola Superior de Ciências da
Saúde (ESCS) – Hospital de EnsinoHospital Regional da Asa Sul/SES/DF
21ª Jornada de UTI (Neonatal e
Pediátrica) da Maternidade Sinhá
Junqueira (28-29/9/2012)
4ª Jornada de UTI (Pediátrica e Neonatal)
da SPSP
Ribeirão Preto
Congresso de Cooperativismo em
Pediatria (12/10 a 13/10/2012, João
Pessoa, PB)
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
No recém-nascido todos os caminhos
conduzem ao cérebro. Na UTI Neonatal
cuidamos de cérebros
Zaconeta,2009
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
UTI NEONATAL: SALA DE INTENSO
DESENVOLVIMENTO CEREBRAL!
ME RESPEITEM! Só temos um cérebro!
Na UTI Neonatal cuidamos de cérebros!
...amanhã serei
um adulto!Quero ser feliz!
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
• Síndrome hipóxico-isquêmica
No Brasil, morrem 15 crianças por dia
devido a asfixia perinatal
(5 a termo/sem malformações)
PRN, 2005-2006
1 milhão de mortes por ano decorrentes de asfixia
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
•
•
Síndrome hipóxico-isquêmica
Sequelas
Moderada
Mortalidade 10%
Sequelas 30% dos sobreviventes
Grave
Mortalidade 60%
Sequelas 100% dos sobreviventes
Volpe,2005
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
LESÃO PRIMÁRIA
FISIOPATOLOGIA-FASE ISQUÊMICA
fluxo sanguíneo cerebral → metabolismo
anaeróbico→ ↓produção ATP e ↑produção lactato
acidose metabólica→ acúmulo de radicais livres
→ alterações celulares →liberação de
neurotransmissores excitatórios ( glutamato no
receptor NMDA e AMPA)
• entrada de íons cálcio e sódio e falência da bomba
NaKATPase →
• edema celular citotóxico e morte neuronal
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
• FISIOPATOLOGIA-FASE DE REPERFUSÃO
LESÃO SECUNDÁRIA
(ALGUMAS HORAS DEPOIS)
•
•
•
Explosão de radicais livres!
Acumulo de cálcio intracelular causa:
ativação fosfolipases.
ativação óxido nítrico
sintetase.
o aumento do cálcio intracelular,
ativação proteases.
a liberação de radicais livres e de
Nucleases
aminoácidos excitatórios vão acabar
Xantina oxidase
levando à desintegração celular por
Geração de radicais livres:
necrose e por apoptose.
pela a atividade inflamatória
celular(neutrofilos e micróglia) e
acelular(interleucinas e FNTα) que
aumentam a destruição celular
Liberação de AA excitatórios: com maior
afluxo de cálcio e liberação de radicais
livres
● Morte neuronal por necrose ou apoptose
•O
aumento do Ca++
nuclear é o mecanismo central
da morte celular programada,
seguindo a hipoxia tecidual
cerebral no recém-nascido. É
o início da tragédia.
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
Síndrome hipóxico-isquêmica
(JANELA TERAPÊUTICA)
-Evitar a hipertermia
-Monitorização hemodinâmica (circulação (cerebral
pressão-passiva)
-Ecocardiografia funcional
-Evitar a hipercapnia ( fluxo sanguineo cerebral)
-Evitar hipocapnia ( fluxo sanguineo cerebral)
-Evitar hipoglicemia ( fluxo sangupneo cerebral)
-Evitar hiperglicemia :promove acidose láctica
-Controlar edema cerebral: restrição hídrica
-Tratar convulsões
Kluckow, 2012;Guinsburg, 2002;Legido, 2003
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
Síndrome hipóxico-isquêmica
HIPOTERMIA
Os mecanismos
-Redução no metabolismo energético cerebral,
-Supressão da morte celular programada,
-Supressão da acumulação de citotoxinas pósisquêmica (por exemplo,radicais livres de
oxigênio e óxido nítrico),
-Preservação de antioxidantes endógenos,
proteção contra a peroxidação lipídica e
-Redução da acidose intracelular.
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
Síndrome hipóxico-isquêmica- HIPOTERMIA
Duração da janela terapêutica:limite de tempo em que
a intervenção terapêutica pode ser eficaz
(6 horas)
-Resfriamento após convulsão (8,5 horas): sem diferenças
Estudo em animais
(ovelhas fetais)
grupo resfriado (barras negras) versus normotermia (barras brancas)
Gunn et al, 1999
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
Síndrome hipóxico-isquêmica- HIPOTERMIA
Resfriamento iniciado aos
90 minutos por 72 hs
significante redução da perda neuronal em
todas as regiões
hipotermia (barra preta) normotermia
(p<0.0001
Gunn et al, 1999
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
Síndrome hipóxico-isquêmica
HIPOTERMIA
ESTUDO COOL CAP: Gluckman, 2005
•
-234 RN com moderada a grave SHI
(116 RN-hipotermia;118 RN: controles)
-temperatura retal:34-350C
-duração: 72 horas
Morte ou incapacidade neuromotora
controle
66%
hipotermia
55%
RN com alterações grave no EEG: sem benefícios
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
Síndrome hipóxico-isquêmica
HIPOTERMIA
ESTUDO DA NICHD: Shankaran, 2005
(Whole body)
-239 RN com moderada a severa SHI
(102-hipotermia/106: controles)
-Duração:72 horas
-temperatura esofágica:33,5oC
Morte ou moderada a severa desabilidade (18-24 meses)
controle
hipotermia
62%
44%
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
Síndrome hipóxico-isquêmica
HIPOTERMIA
ESTUDO TOBY (total body hypotermia) Azzopardi
DV, 2009-Moderada hipotermia
-325 RN
-163:hipotermia; 162 RN: controles
-duração: 72 horas
Temperatura; 33-34oC
Sobrevivência sem déficit neurológico
controle
hipotermia
44%
28%
1,57(1,16-2.12)
0,003
Paralisia cerebral
41%
28%
0.67 (0,47-0,96
0,003
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
Síndrome hipóxico-isquêmica
HIPOTERMIA TERAPEUTICA
Morte ou desabilidade
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
Síndrome hipóxico-isquêmica
HIPOTERMIA TERAPEUTICA
Sobrevivência com função neurológica normal
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
Síndrome hipóxico-isquêmica
ERITROPOIETINA
Zhu C et al, 2009
167 RN (84 controles; 83RN:300 ou 500U/kg)
Morte ou desabilidade noderada/severa aos 18 meses:
43,8% (controle) x 24,6% (eritropoetina) – p=0,0017
Análise de subgrupo: melhora na SIH leve a moderada, mas não na grave
Sem efeitos colaterais
•
•
•
•
eficaz para impedir a apoptose neuronal,
Promoção da neurogênese,
Indução de proliferação celular
Diminuição da inflamação cerebral;
Outros estudos tem identificado o papel da eritropoetina
-na remodelação neurovascular após episódio hipóxico-isquêmico em RN
-com promoção de proteção tecidual,
-revascularização neurogênica.
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
Síndrome hipóxico-isquêmica:Hipotermia + Eritropoietina
Wu YW et al (2012):Segurança e farmacocinética
•
•
•
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•
1000U/kg/dia (início >24h):6 doses cada 48/48 h
bem tolerada
cruza a barreira hematoencefálica
níveis neuroprotetores demonstrados em animais
aumenta a neurogênese
diminui a perda da substância branca
aumenta a angiogênese
aumento de axônios
Prognóstico? Necessário grande ensaio
Maior janela terapêutica
MAIOR JANELA TERAPÊUTICA
(anti-ético não fazer a hipotermia nos EUA)
(mas os que perderam a janela de tempo (6 horas)?)
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
Síndrome hipóxico-isquêmica- HIPOTERMIA
•
•
•
•
Dose = 40mg/Kg infusão 1 hora
1-6 horas após o evento asfíxico
Apresentou um efeito protetor aos 36 meses (follow-up normal em 11 de 15
tratados versos 3 de 16 do grupo controle)
Sem diferença na incidência de convulsões entre os grupos tratados e
controles.


Não existe mais nenhuma evidência que favoreça o uso
profilático do fenobarbital.
Tratamento agressivo das convulsões está plenamente
indicado
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
Cafeína: Neuroprotetora?
•
•
Aos 18 a 21 meses:
Paralisia cerebral, atraso cognitivo, perda
auditiva ou cegueira bilateral
OR ajustada: 0,77 (0.67-0,93)
Aos 5 anos:
Somente a melhora motora se manteve
(melhora no escore Gross Motor Function
Classification System (GMFCS)-preditor de
função na vida adulta
Maitre, 2012;Schimidt, 2012
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
Cafeína: Neuroprotetora?
•
•
•
•
•
Estudos animais: a cafeína potencializa a plasticidade cerebral (via
receptores NMDaspartato), mudando a morfologia das sinapses
neurais, potencializando novas vias conectivas
CAFEÍNA: AUMENTA A HABILIDADE INATA DE
RECUPERAÇÃO CEREBRAL
Portanto: os neonatologista estavam usando o primeiro
neuroprotetor seguro
Para todo RN<34 semanas: metilxantina, mesmo em
assistência ventilatória (Ventilação mecânica/CPAP)
Reduz displasia broncopulmonar
Reduz canal arterial patente
Reduz tempo de ventilação
Maitre, 2012;Schimidt, 2012
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
Efeitos da exposição pré-natal ao sulfato de magnésio na neuroproteção e
mortalidade em pré-termos
Paralisia cerebral (PC):
-Prevalência: 3,6/1000 crianças ( ± 1 : 276)
-Influenciada pelo crescente nº de prematuros
-Impacto econômico e psicossocial
Custos estimados(2000): 11,5 bilhões de dólares durante a vida
(Centers for Disease Control and Prevention)
Constatine, Weine, 2009
-Metanálise:32-34 semanas (5235 RN)
<30 semanas (3107 RN
•
Magnésio:potente antagonista do receptor NMDA e, portanto,
bloquear o influxo neuronal de cálcio durante a evolução da
agressão hipóxico-isquêmica, alem de se constituir em
antioxidante, vasodilatador cerebral e regulador da concentração
cerebral de ATP
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
Quando o MgSO4 foi dado exclusivamente para a neuroproteção fetal, o
desfecho composto de paralisia cerebral ou de morte infantil ou
perinatal foi significativamente reduzido no grupo alocado com
magnésio sem evidência sem aumento do risco de morte perinatal e
infantil ou prematuridade
Constatine, Weine, 2009
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
• O número necessário para tratamento (NNT)
•
para prevenir um episódio de eclâmpsia é 400
para mulheres com pré-eclâmpsia leve e 71 para
mulheres com pré-eclampsia grave
Baseado nos resultados desta metanálise
calculamos que 46-56 fetos (IC 95% 26-187)
teriam que ser expostos ao MgSO4 intra-útero
antes de 30 ou 32-34 semanas de gestação,
respectivamente, para prevenir um caso de PC
Constatine, Weine, 2009
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
UTI NEONATAL: BARULHENTA, ESTRESSANTE
E DOLOROSA.
Podemos mudar !
Estresse!!!
UTI NEONATAL: Sala de Intenso desenvolvimento cerebral
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
AMBIENTE DA UTI NEONATAL: Podemos mudar!
O Nascimento prematuro
desvia para UTI o crescimento do cérebro fetal (período


rápido e crítico do desenvolvimento cerebral)
 rompe a progressão do desenvolvimento das estruturas
cerebrais
Afeta várias áreas críticas do cresc.cerebral:
Na UTI:
desenvolvimento
ao mesmo tempo
Migração celular
Sinaptogênese
Mielinização
Organização do cérebro
Cérebro sem habilidade de interação
Com o estress, ruido, luz

O desenv. Sensorial neonatal amadurece em uma seqüência especifica:audição
visão
VandenBerg KA, 2007
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
AMBIENTE DA UTI NEONATAL: Podemos mudar!
O caminho é longo.....
Dragão do Mar, Fortaleza
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
AMBIENTE DA UTI NEONATAL: Podemos mudar! COM CERTEZA!
UTI NEONATAL: SALA DE INTENSO
DESENVOLVIMENTO CEREBRAL!
ME RESPEITEM! Só temos um cérebro!
“Na UTI Neonatal cuidamos de cérebros!”
...amanhã serei
um adulto!Quero ser feliz!
Pense agora
em tudo isso...
Vou ficar de olho!
NEUROPROTEÇÃO EM UTI NEONATAL
-O Cuidado Intensivo é uma experiência dolorosa com repercussões no
amanhã para o RN prematuro
-Devemos estar atentos ao intenso desenvolvimento cerebral que está ocorrendo
nestes prematuros
Devemos ser facilitadores nesta difícil travessia:
-ser menos invasivos
-propiciar ambiente sem ruído, sem luz excessiva
-menos agressivos nas drogas
A DIFERENÇA ESTÁ NO AMANHÃ: SÃO INDIVÍDUOS COM POTENCIAL
DE 70-80 ANOS DE VIDA!
OBRIGADO!
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