ISSN 2182-8067
Órgão Oficial da Sociedade Portuguesa de Oncologia
Volume 1 | Número 0 | Dezembro 2012
Destaque:
visão
Joaquim Abreu de Sousa
“A Medicina de hoje é muito mais complexa”
opinião do especialista
Sem inovação, não há desenvolvimento
Fernando Schmitt
Uma aposta na formação médica contínua
Gabriela Sousa
Desafios da inovação terapêutica
Eurico Castro Alves
Revista Portuguesa de Oncologia
índice
introdução
ficha técnica
conselho editorial
04
05
06
normas de publicação
08
editorial
12
Ricardo da Luz
visão
14
Joaquim Abreu de Sousa
“A Medicina de hoje é muito mais complexa”
opinião do especialista
Sem inovação, não há desenvolvimento
Fernando Schmitt
Uma aposta na formação médica contínua
Gabriela Sousa
Desafios da inovação terapêutica
Eurico Castro Alves
22
26
29
oncologia e a sociedade
Sociedade Portuguesa de Oncologia comemora 30 anos
32
atualize os seus dados
35
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
ficha
técnica
ISSN 2182-8067
Direção
Presidente: Joaquim Abreu de Sousa
Vice-Presidente: Gabriela Sousa
Secretário: José Dinis da Silva
Tesoureira: Ana Pais
Vogais: Camila Coutinho; Paula Alves; Paulo Cortes
introdução
Revista Portuguesa de Oncologia
Volume 1 – Número 0 – Dezembro de 2012
A Revista Portuguesa de Oncologia visa proporcionar
informação útil e credível sobre a atualidade em Oncologia,
quer no que respeita à política da Saúde, quer no que
se refere à investigação científica nacional, e pretende ser a
fonte de informação de excelência sobre a Oncologia a nível
nacional e internacional. Esta revista aceita com prazer a
inclusão de trabalhos de autores nacionais e estrangeiros.
///////////////////////////////////////////////////////////////////
The Portuguese Journal of Oncology aims to provide useful and reliable information about the current Oncology,
both in terms of health policy and in respect to the national scientific research, and aims to be the source of
information about the excellence of national and international Oncology. This magazine accepts with pleasure
the contribution of national and foreign authors.
04
Propriedade
Sociedade Portuguesa de Oncologia
Avenida Afonso Henriques, Lote 2, nº 55, Escritório 3/8
3000-011 Coimbra
Tel/Fax: (+351) 239 702 200
E-mail: [email protected]
Website: www.sponcologia.pt
Correspondência geral e envio de trabalhos
Ricardo da Luz
Editor-chefe da Revista Portuguesa de Oncologia
Rua Tenente Espanca, nº 3 • 5ºA • 1050-220 Lisboa
Tel.: (+351) 217 611 010 • Fax: (+351) 217 611 019
E-mail: [email protected]
Edição, coordenação e produção
bloom up™
Edifício Berna
Rua Tenente Espanca, nº 3 • 5ºA • 1050-220 Lisboa
E-mail: [email protected] • Website: www.bloom.pt
Direção editorial: Liliana de Almeida
Design gráfico: Mafalda Barbado e Ana Sofia Conceição
Fotografia: António Aires Gomes
Periodicidade: Quadrimestral
Tiragem: 1.000 exemplares
05
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
Órgão oficial da Sociedade Portuguesa de Oncologia
The Journal of the Portuguese Society of Oncology
conselho
editorial
Conselho Editorial
Editor-chefe
Ricardo da Luz
Editores Adjuntos
Helena Gervásio
Helena Pereira
Helena Rodrigues
João Moura Pereira
Joaquim Abreu de Sousa
Manuel Limbert
Paula Alves
Paulo Cortes
Rui Rodrigues
Editores
Ana Cristina Raimundo
Anabela Sá
Ângelo Oliveira
António Moreira
Carlos Lopes
Deolinda Pereira
Fátima Cardoso
Fernando Castro
Fernando Barata
Fernando Schmitt
Gabriela Sousa
Hélder Mansinho
João Moura Pereira
João Oliveira
João Pedro Vargas Moniz
06
Jorge Rosa Santos
José Dinis
José Laranja Pontes
José Luís Passos Coelho
José Machado Lopes
Lúcio Lara
Luís Campos Pinheiro
Luís Costa
Luís de Sousa
Lurdes Batarda
Manuel Teixeira
Margarida Damasceno
Margarida Ferreira
Matilde Braga
Noémia Afonso
Nuno Abecassis
Olímpia Cid
Paula Chaves
Raquel Seruca
Rui Henrique
Rui Medeiros
Sandra Bento
Saudade André
Sérgio Dias
Apoio à revisão técnica
Prime Focus Health
07
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
normas
publicação
A Revista Portuguesa de Oncologia, órgão oficial da Sociedade Portuguesa de
Oncologia, é uma publicação científica na área oncológica (clínica e investigação).
Publica artigos originais, artigos de revisão, casos clínicos, imagens em Oncologia,
estudos de farmacoeconomia, investigação em serviços de saúde, artigos especiais
e cartas ao editor.
Rege-se pelas normas adotadas pela Comissão Internacional dos Editores de Revistas
Médicas (International Commitee of Medical Journal Editors) que podem ser
consultadas em http://www.icmje.org.
Os artigos podem ser redigidos em Português ou em Inglês.
O rigor, veracidade e exatidão dos conteúdos e opiniões dos autores são da exclusiva
responsabilidade dos mesmos, devendo os autores declarar potenciais conflitos
de interesses.
Os artigos devem ser originais e não podem ter sido anteriormente publicados
noutra revista. Deverá ser enviado via e-mail um documento digitalizado e assinado
por todos os autores, cedendo à Revista Portuguesa de Oncologia os direitos de autor.
Após publicação dos artigos, estes passam a ser propriedade da Revista Portuguesa
de Oncologia, não podendo, sem autorização prévia, ser reproduzidos total ou
parcialmente.
A publicação dos artigos está sujeita a aceitação por parte do conselho editorial.
Após análise os artigos podem ser:
a) Aceites sem alterações;
b) Aceites após modificações propostas pelos revisores;
c) Recusados.
Os autores, independentemente da resposta, são avisados da decisão do conselho
editorial.
A Revista Portuguesa de Oncologia tem uma periodicidade quadrimestral e é editada
em papel e online.
Instruções aos Autores
Todos os artigos que não estejam de acordo com as instruções que se seguem
podem ser enviados para modificação antes de serem apreciados pelo concelho
editorial.
Os artigos devem ser enviados em formato digital para [email protected],
acompanhados por um formulário devidamente preenchido e assinado – ver
Anexo I. Os autores podem solicitar o formulário utilizando o mesmo endereço
eletrónico.
Para a redação dos artigos os autores devem utilizar o programa Word para
Windows (ou compatível), tipo de letra calibri tamanho 11, texto justificado,
avanço da primeira linha de 1,25 cm, espaçamento simples 6 pto (depois), margens
das folhas: superior e inferior – 2,5 cm, esquerda e direita – 3 cm. As imagens
devem ser enviadas num ficheiro adicional em formato JPEG ou TIFF com resolução
de 300 dpi.
Após envio de proposta de alteração do artigo, por parte dos revisores da Revista
Portuguesa de Oncologia, os autores devem enviar uma versão revista do artigo,
utilizando a função do Word de registo de alterações (track changes) do Word (ou
compatível) num prazo de 10 dias.
08
09
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
Anexo I
Os textos devem ter a seguinte estrutura:
Página 1
a) Título em português e em inglês (menos 130
carateres com espaços) – deve ser uma descrição
breve sobre o conteúdo do artigo;
b) N
ome dos autores pela seguinte ordem: nome
próprio, seguido do apelido (máximo dois nomes);
c) Filiação dos Autores;
d) I nstituição, Serviço, cidade ou país onde foi
desenvolvido o trabalho;
e) Financiamentos e conflitos de interesses;
f) N
ome, morada, telefone e e-mail do autor para
correspondência;
g) T
ítulo breve para rodapé.
Página 2
a) Título;
b) Resumo em português e em inglês. Estrutura do
resumo: a) Objetivos; b) Métodos; c) Resultados;
d) Conclusões. Máximo 842 carateres (com espaços);
b) P
alavras-chave em português e em inglês. Máximo
de 5 palavras-chave, de acordo com o Index
Medicus: «Medical Subject Headings» (MeSH).
Página 3 e seguintes
Artigos originais e Revisões: o texto deve conter os
seguintes subtítulos: a) Introdução; b) Métodos; c) Resultados; d) Discussão; e) Conclusões; f) Referências. Máximo
25.000 carateres (com espaços).
Casos clínicos: o texto deve conter os seguintes subtítulos:
a) Introdução; b) Caso clínico; c) Discussão; d) Referências.
Máximo 15.000 carateres (com espaços) e não deve exceder
8 figuras e/ ou tabelas. As legendas das figuras e das tabelas
não devem ultrapassar os 98 carateres (com espaços).
Artigos Especiais: o texto deve conter os seguintes subtítulos:
a) Introdução; b) Métodos; c) Resultados; d) Discussão;
e) Conclusões; f) Referências. Máximo 25.000 carateres
(com espaços).
Investigação em Serviços de Saúde: o texto deve conter os
seguintes subtítulos: a) Introdução; b) Métodos; c) Resultados; d) Discussão; e) Conclusões; f) Referências. Máximo
25.000 carateres (com espaços).
Imagens em Oncologia: Não devem exceder 6 figuras.
Devem ser enviadas em formato JPEG ou TIFF – 300 dpi.
Texto explicativo não deve ultrapassar os 2.500 caracteres
(com espaços).
10
Cartas ao Editor: Comentário crítico a um artigo
publicado na Revista Portuguesa de Oncologia.
Máximo 4.000 carateres (com espaços).
Referências:
As referências bibliográficas devem ser numeradas
pela ordem de aparecimento no texto e assinaladas
em superscript.
Trabalhos não publicados, comunicações em reuniões ou quaisquer dados não publicados devem ser
mencionados, entre parêntesis, ao longo do texto.
As revistas médicas são referenciadas de acordo
com as abreviaturas utilizadas pelo Index Medicus.
Nas referências com seis ou menos autores todos
devem ser listados. Nas referências com sete ou
mais autores, devem ser nomeados os três primeiros
autores seguido da abreviatura latina et al.
As referências são da exclusiva responsabilidade
do(s) autor(es).
Revista
Apelido e iniciais do(s) autor(es). Título do artigo.
Nome da revista ano; Volume: Páginas.
Ex.: Pao W, Girard N. New driver mutations in
non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2011;
12(2): 175–180.
Capítulo em livro
Nome(s) e iniciais do(s) autor(es) do capítulo. Título
do capítulo. In: Nome(s) e iniciais do(s) editor(es).
Título do livro. Cidade: Nome da casa editora, ano
de publicação: primeira a última página do capítulo.
Ex.: Remy J, Remy-Jardin M, Voisin C. Endovascular
management of bronchial bleeding. In: Butler J
(ed). The Bronchial Circulation. New York: Dekker,
1992; 667–723.
Livro
Nome(s) e iniciais do(s) autor(es). Título do livro.
Cidade: Nome da casa editora, ano de publicação:
páginas(s) consultada(s) [se aplicável].
Ex.: Vainio H, Bianchini F, eds. IARC handbook of
cancer prevention. Vol 7. Breast cancer screening.
Lyon, France: IARC Press, 2002.
Documento eletrónico
Surveillance Epidemiology and End Results (SEER)
Program of the National Cancer Institute. SEER. Stat
Fact Sheets. http://www.seer.cancer.gov/statfacts/
html/all.html (10 May 2011, date last accessed).
Tabelas:
As tabelas deverão ser referenciadas
no texto em numeração romana
pela ordem que surgem no texto.
Cada tabela deve ser apresentada
em página separada. Na parte inferior devem apresentar um título
sucinto e as explicações das abreviaturas utilizadas.
Figuras:
As figuras a incluir devem ser referenciadas ao longo do texto em
numeração árabe pela ordem que
surgem. Formato de envio – JPEG
ou TIFF – 300 dpi.
As legendas das figuras e das tabelas não devem ultrapassar os 98
carateres (com espaços).
Revista Portuguesa de Oncologia
Formulário Autores
Todos os manuscritos submetidos à Revista Portuguesa de Oncologia têm de ser
acompanhados por este formulário devidamente preenchido e assinado.
Preencha, digitalize e envie para o endereço eletrónico – [email protected].
Este formulário está também disponível no site da SPO (www.sponcologia.pt), onde
poderá fazer download e impressão para preenchimento e envio após digitalização.
Para mais informações ou em caso de dúvidas contactar Liliana de Almeida –
(+351) 217 611 011.
Título do Manuscrito:
Autor(es):
////////////////////////////////////RPO
Aprovação ética para a investigação:
Não
Não se aplica
Sim
Nome do principal investigador:
Possível conflito de interesses:
Sim
Não
Se sim, qual(is)
Contactos:
E-mail:
Telefone/Telemóvel:
Confirmo:
• Que todos os autores leram e concordaram com o manuscrito submetido e que todos
estão de acordo com a sua submissão à Revista Portuguesa de Oncologia.
• Que o manuscrito submetido é original, não tendo sido antes publicado.
• Que após submissão o manuscrito passa a propriedade da Revista Portuguesa de Oncologia
e a sua reprodução parcial ou total deverá ser alvo de autorização por parte da Revista
Portuguesa de Oncologia.
• A autorização de divulgação dos meus dados pessoais – nome, especialidade, local de trabalho
e email – na revista ou no site para eventuais contactos de leitores.
Assinatura:
Data:
11
APROVAD O
Revista Portuguesa de Oncologia
YERVOY™: o primeiro fármaco aprovado a prolongar
significativamente a sobrevivência global no melanoma avançado*2
A Sociedade Portuguesa de Oncologia, como sociedade
médica científica, tem como mandato contribuir para a
evolução e desenvolvimento da oncologia portuguesa.
Na prossecução deste objetivo vários projetos têm sido
desenvolvidos, ao longo dos últimos anos, principalmente,
nas áreas da formação médica em oncologia e do desenvolvimento da multidisciplinaridade e interdisciplinaridade
como pedra fundamental de uma prática clínica de qualidade. Mas muito há ainda por fazer.
A Revista Portuguesa de Oncologia, agora criada, destina-se
a preencher uma lacuna há muito existente na literatura
médica científica portuguesa. Pretende ser um espaço em
que os profissionais que se dedicam à Oncologia, qualquer
que seja a sua especialidade ou área de interesse, possam
divulgar os seus trabalhos. Desde a investigação básica à
investigação clínica, passando, com certeza, pela investigação de translação, da fármaco-economia à investigação
em serviços de saúde, da oncologia psicossocial às políticas
de saúde em Oncologia, todos terão na Revista Portuguesa
de Oncologia um fórum disponível para divulgação e
discussão científica. Queremos que a Revista se constitua
num veículo para o incremento da colaboração e cooperação entre todos aqueles que contribuem para a evolução
da Oncologia.
12
Não esquecemos nunca os jovens médicos, internos
e especialistas, que aqui encontrarão o apoio necessário e fundamental para o desenvolvimento
dos seus curricula.
Não faria sentido desenvolver este projeto sem o
adequar às normas internacionais com o objetivo
de vir a obter a sua indexação. Assim a Revista
terá uma periodicidade quadrimestral e os artigos publicados serão submetidos a revisão pelos
membros do Conselho Editorial. Sem o apoio de
todos os seus elementos seria impossível levar
este projeto a bom termo.
Temos consciência que muitas dificuldades se
colocarão no nosso caminho. Portugal é um país
pequeno e a produção científica nacional, também
na área da Oncologia, está de acordo com a sua
dimensão. Mas cremos que a existência de uma
revista científica, regida por normas de publicação
internacionais, poderá contribuir para o desenvolvimento científico desta área da Medicina.
É nosso desejo que todos aqueles que se preocupam
com a Oncologia se revejam na Revista e possam
contribuir para o sucesso deste projeto.
A Revista Portuguesa de Oncologia constituirá o órgão oficial da Sociedade Portuguesa de Oncologia.
1,0
YERVOY ™
(n=137)
0,9
gp100
(n=136)
0,8
46%
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
PTIP-K0001B
PROPORÇÃO DE DOENTES VIVOS
Iniciar um projeto editorial científico, em Portugal, é
sempre um grande desafio, apenas justificado pela vontade
de se continuar a lutar pela afirmação da qualidade da
Oncologia no nosso país, mesmo em tempos difíceis e
ingratos, como aqueles que agora vivemos.
Sobrevivência global prolongada com YERVOY™2
24%
0,2
0,1
0,0
0
1
2
2
3
4
ANOS
Adaptado de Hodi FS et al. 2010
YERVOY™: uma terapêutica inovadora, potenciadora dos linfócitos T, que activa o sistema imunitário para
destruir os tumores1
• YERVOY™ não tem como alvo o tumor directamente, mas bloqueia especificamente o sinal
inibitório do antigénio-4 dos linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) de supressão das células T,
resultando na potenciação da resposta imunitária contra os tumores.1,3
Para informações de segurança importantes, queira consultar o Resumo das
Características do Medicamento de YERVOY™
© 2011 Bristol-Myers Squibb. Todos os direitos reservados.
editorial
Data de preparação: 11/2011
731HQ11PM042(21)
YERVOY™ (ipilimumab) é indicado para o tratamento do
melanoma avançado (irressecável ou metastático) em
adultos que receberam tratamento prévio.1
YERVOY (IPILIMUMAB) Informações essenciais compatíveis com o RCM.
Nome do medicamento: YERVOY (ipilimumab) 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão. Indicações terapêuticas: YERVOY é indicado para o tratamento do melanoma avançado (irressecável ou metastático) em adultos que receberam tratamento prévio.
Posologia e modo de administração: Posologia: O regime de indução de YERVOY recomendado é de 3 mg/kg administrado por via intravenosa durante um período de 90 minutos cada 3 semanas para um total de 4 doses. Os doentes devem receber todo o regime
de indução (4 doses) como tolerado, independentemente do aparecimento de novas lesões ou agravamento de lesões já existentes. A avaliação da resposta tumoral deve ser realizada apenas após o final da terapia de indução. Os testes à função hepática e à função
da tiróide devem ser avaliados no início do tratamento e antes de cada dose de YERVOY. Adicionalmente, quaisquer sinais ou sintomas de reacções adversas imunitárias, incluindo diarreia e colite, têm de ser avaliadas durante o tratamento com YERVOY (ver RCM
completo para informação adicional). A gestão das reacções adversas imunitárias pode requerer a omissão de uma dose ou a interrupção permanente da terapia com YERVOY e a instituição de corticosteróides sistémicos em doses elevadas ou, em alguns casos, a
adição de outra terapia imunossupressora (ver RCM completo para informação adicional). A redução da dose não é recomendada. As doses que são omitidas devido a uma reacção adversa não podem ser substituídas. Modo de administração: O período de perfusão
recomendado é de 90 minutos. YERVOY pode ser utilizado para administração intravenosa sem diluição ou pode ser diluído em solução injectável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou solução injectável de glucose 50 mg/ml (5%) para concentrações entre 1 e 4 mg/
ml. YERVOY não pode ser administrado por via intravenosa rápida nem como injecção em bólus. Contra-indicações: Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Efeitos indesejáveis: YERVOY é mais frequentemente associado com
reacções adversas resultantes de actividade imunitária aumentada ou excessiva. A maioria destas, incluindo as reacções graves, tiveram resolução após o início de terapia médica adequada ou após YERVOY ser retirado. Em doentes que receberam 3 mg/kg de
YERVOY em monoterapia no estudo MDX010-20, as reacções adversas notificadas mais frequentemente (≥ 10% dos doentes) foram diarreia, erupção cutânea, prurido, fadiga, náuseas, vómitos, apetite diminuído e dor abdominal. A maioria foram ligeiras a moderadas
(grau 1 ou 2). A terapia com YERVOY foi interrompida devido a reacções adversas em 10% dos doentes. YERVOY é associado a reacções gastrointestinais imunitárias graves. A mediana do tempo para aparecimento de reacções gastrointestinais imunitárias graves
ou fatais (grau 3-5) foi de 8 semanas (intervalo 5 a 13 semanas). Com as normas orientadoras de gestão especificadas no protocolo, na maioria dos casos (90%) ocorreu a resolução (definida como melhoria para ligeiro [grau 1] ou inferior ou para a gravidade no
basal) com uma mediana de tempo de 4 semanas (intervalo 0,6 a 22 semanas) desde o aparecimento até à resolução. YERVOY é associado a hepatoxicidade imunitária grave. O tempo para o aparecimento de hepatotoxicidade imunitária moderada a grave ou fatal
(grau 2-5) variou de 3 a 9 semanas desde o início do tratamento.Com as normas orientadoras especificadas no protocolo, o tempo para a resolução variou de 0,7 a 2 semanas. YERVOY é associado a reacções adversas cutâneas graves que podem ser imunitárias. A
mediana do tempo para o aparecimento de reacções adversas cutâneas moderadas a graves ou fatais (grau 2-5) desde o início do tratamento foi de 3 semanas (intervalo 0,9-16 semanas). Com as normas orientadoras especificadas no protocolo, a resolução ocorreu
na maioria dos casos (87%), com uma mediana do tempo desde o aparecimento até à resolução de 5 semanas (intervalo 0,6 a 29 semanas). YERVOY é associado a reacções adversas neurológicas imunitárias graves, endocrinopatia imunitária e outras reacções
adversas imunitárias. O tempo para o aparecimento de endocrinopatia imunitária moderada a muito grave (grau 2-4) variou de 7 a perto de 20 semanas desde o início do tratamento. Advertências e precauções especiais de utilização: YERVOY está associado a
reacções adversas inflamatórias resultantes de actividade imunitária aumentada ou excessiva (reacções adversas imunitárias), provavelmente relacionadas com o seu mecanismo de acção. As reacções adversas imunitárias, que podem ser graves ou potencialmente
fatais, podem ser gastrointestinais, hepáticas, cutâneas, do sistema nervoso, do sistema endócrino ou de outros sistemas de órgãos. Apesar da maioria das reacções adversas imunitárias ocorrer durante o período de indução, foi também notificado o aparecimento
meses após a última dose de YERVOY. Caso não tenha sido identificada uma etiologia alternativa, a diarreia, frequência de defecação aumentada, o sangue nas fezes, as elevações nos testes da função hepática, a erupção cutânea e a endocrinopatia têm de ser
considerados inflamatórios e relacionados com YERVOY. Um diagnóstico precoce e uma gestão adequada são essenciais para minimizar as complicações potencialmente fatais. Os doentes com melanoma ocular, melanoma primário do SNC e metástases cerebrais
activas não foram incluídos no ensaio clínico principal. Cada ml do medicamento contém 0,1 mmol (ou 2,30 mg) de sódio. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio. Interacções medicamentosas e outras
formas de interacção: O ipilimumab é um anticorpo monoclonal humano e não se espera que tenha um efeito nas CYPs nem noutras enzimas que sejam inibidoras ou indutoras da metabolização de fármacos. Consequentemente, não se espera que o ipilimumab
tenha interacções farmacocinéticas. A utilização de corticosteróides sistémicos no basal, antes do início de YERVOY, deve ser evitada. No entanto, os corticosteróides sistémicos ou outros imunossupressores podem ser utilizados após o início de YERVOY para tratar
as reacções adversas imunitárias. Uma vez que a hemorragia gastrointestinal é uma reacção adversa com YERVOY, os doentes que requerem terapia anticoagulante concomitante devem ser monitorizados cuidadosamente. Fonte: RCM aprovado em Julho de 2011.
Medicamento de receita médica restrita. Nome e morada do representante do titular da autorização de introdução no mercado: Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Quinta da Fonte, 2780-730 Paço de Arcos. Para mais informações deverá
contactar o representante do titular da autorização de introdução no mercado.
A aquisição de YERVOY™ (ipilimumab), pelos hospitais do SNS, está condicionada ao deferimento do pedido de avaliação prévia pelo INFARMED, I.P., tal como definido
pelo DL 195/2006, alterado pelo DL 48-A/2010. Enquanto decorre a avaliação deste pedido, o INFARMED, I.P., pode autorizar o acesso de doentes a este medicamento.
Ricardo da Luz
*Num ensaio aleatorizado, controlado, de fase 3.
1. Resumo das Características do Medicamento de YERVOY™. 2. Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-723. 3. Fong L, Small EJ. J Clin Oncol. 2008;26(32):5275-5283.
concentrado para solução para perfusão
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
“A Medicina de hoje é muito mais
complexa”
Joaquim Abreu de Sousa, cirurgião e diretor do serviço de
Cirurgia no Instituto Português de Oncologia do Porto, é
o atual presidente da Sociedade Portuguesa de Oncologia
(SPO). A Revista Portuguesa de Oncologia (RPO) falou com
este responsável, numa entrevista em que confessa sentir
“uma grande responsabilidade” por presidir à Sociedade, um
desafio que encara de cabeça erguida já que acredita que a
SPO é “abrangente e inclusiva”, na qual os profissionais têm
de ser capazes de falar a mesma linguagem.
RPO – A Sociedade Portuguesa de Oncologia (SPO) nasceu
há 30 anos. Ao longo deste período, qual considera ter sido
o maior contributo científico que permitiu um avanço na
compreensão do cancro?
Joaquim Abreu de Sousa (JAS) – A Oncologia, como
especialidade organizada para o estudo, o diagnóstico, o tratamento e a investigação de uma patologia tão específica como o cancro, é ainda jovem. De entre os enormes
avanços verificados nas últimas décadas em Oncologia,
destacaria a sequenciação completa do genoma humano,
concluído no ano de 2000, como um marco histórico da
evolução do conhecimento, fundamental para a interpretação de muitas doenças, entre elas o cancro.
No entanto, acredito que a sequenciação do genoma humano e a investigação que tem vindo a ser realizada nos
últimos anos para determinar o perfil genético dos tumores
irá permitir que se encontrem respostas para muitas questões, ainda que muitas outras surgirão. Por exemplo, hoje
em dia ainda não se entende por que é que tumores com
características muito similares, que ocorrem em indivíduos
parecidos, têm comportamentos biológicos tão diferenciados. Provavelmente a investigação genómica e a proteómica
poderão, num futuro próximo, dar resposta a alguns desses
comportamentos paradoxais.
visão
entrevista de fundo
14
Joaquim Abreu de Sousa
Presidente da Sociedade Portuguesa de Oncologia
RPO – Nas últimas três décadas de história da SPO, de que
forma é que a Sociedade tem contribuído para a formação
e atualização dos conhecimentos em Oncologia?
JAS – A SPO tem tido um papel fundamental e muito
importante ao longo dos últimos 30 anos na promoção
do conhecimento da Oncologia em Portugal. Enquanto
15
Revista Portuguesa de Oncologia
sociedade científica tem procurado reunir e congregar os
esforços do conjunto de profissionais de diferentes áreas
da Medicina que se dedicam ao tratamento do cancro. É
um processo que se tem vindo a desenvolver e a consolidar,
com a promoção do conhecimento, a educação e a formação médica contínua e a disseminação das boas práticas
em Oncologia. O papel do Colégio da Especialidade de
Oncologia Médica da Ordem dos Médicos, tem sido essencial ao criar bases sólidas para a formação pós-graduada
em Oncologia. O resultado é a qualidade oncológica que
hoje se pratica em Portugal. Do ponto técnico-científico a
formação que existe no nosso país está ao nível do melhor
do que faz no mundo. Atualmente, a Oncologia é exercida
por profissionais com programas de formação bem estruturados que praticam uma Oncologia de alto nível.
RPO – Como podemos classificar a Oncologia portuguesa?
JAS – Temos uma Oncologia que está ao nível dos países
mais avançados do mundo. E a prova disso são os resultados
em saúde! Ultimamente tem-se falado muito, no que se
refere ao tratamento do cancro, sobre o facto de Portugal
apresentar resultados que estão ao nível dos países mais
ricos da Europa, mas com orçamentos e com um financiamento da Oncologia muito abaixo desses países. A verdade
é que temos uma Oncologia financiada ao nível dos últimos países da Europa de 27, mas que apresenta resultados
equiparados aos melhores países da Europa de 11. O nosso
deficit não está ao nível da qualidade técnico-científica dos
profissionais, mas sim ao nível da organização estrutural.
RPO – Em 2008 foi apresentada a Carta de Princípios de
Coimbra, um documento que refletiu uma análise sobre a
realidade da prática oncológica em Portugal, apresentado
pelas então direções da Sociedade Portuguesa de Oncologia,
do Colégio da Especialidade de Oncologia Médica e do
Colégio da Especialidade de Radioterapia. Este documento,
que chegou a ser debatido na Comissão Parlamentar para
a Saúde, levou à implementação de alguns dos princípios
então evocados?
JAS – A Carta de Princípios de Coimbra foi uma declaração
pública sobre as disfuncionalidades do sistema de saúde
português relativamente à Oncologia, procurando alertar
a sociedade e os decisores políticos para uma série de
problemas técnicos e organizativos identificados pela
16
Revista Portuguesa de Oncologia
“Temos uma Oncologia
que está ao nível dos
países mais avançados do mundo.”
comunidade oncológica portuguesa.
Foi uma forma de denunciar para a
sociedade em geral aqueles que eram
os maiores problemas e deficiências
na prática da Oncologia em Portugal.
Foram identificados muitos problemas
ao nível da estrutura, das regras de
referenciação, da acessibilidade, do
processo de prestação de cuidados e,
concretamente, foi denunciado que
para fazer face ao aumento exponencial do número de novos casos
de cancro previsto para os próximos
anos, seria necessário dotar as instituições de saúde em Portugal de mais
especialistas em Oncologia.
RPO – Mas a Carta de Princípios de
Coimbra levantou, há quatro anos,
questões relacionadas com o nível
organizacional e estrutural e que ainda
permanecem atuais…
JAS – Sim. A Carta de Princípios de
Coimbra contribuiu de forma decisiva
para aumentar o número de vagas
para a formação de novos oncologistas,
mas muitas das questões evocadas
continuam em aberto, concretamente,
a rede de referenciação em Oncologia,
a certificação de qualidade dos Serviços de Oncologia, a definição de
requisitos mínimos para a prática da
especialidade, entre outros. É um trabalho que está por fazer.
RPO – A Oncologia em Portugal tem outros problemas?
JAS – Os problemas da Oncologia em Portugal têm uma base estrutural.
Estão relacionados com a nossa dificuldade em avaliar os resultados em
Saúde, particularmente em Oncologia. Somos eficazes no tratamento do
cancro e a prova disso são as taxas de sobrevivência obtidas como resultado
das nossas intervenções. Mas a eficiência nem sempre é avaliada, não temos
o hábito de medir de forma sistemática a eficiência dos nossa atividade,
ou seja, medir o que fazemos, quanto gastamos para o fazer e que resultados
obtemos, analisar se os
processos são eficientes,
o que neste momento é
essencial atendendo ao
cenário socioeconómico
em que vivemos.
RPO – E como é que se
consegue provar e avaliar
a eficiência?
RPO – Considera, então, que a Carta
de Princípios serviu os seus interesses?
JAS – A Carta de Princípios de Coimbra serviu os seus objetivos e alertou as
autoridades para os problemas atuais
e futuros da Oncologia em Portugal.
Posteriormente à sua discussão pública, a Ordem dos Médicos propôs a
criação de mais vagas para formação
de jovens oncologistas. Além disso,
as entidades decisoras foram alertadas para a absoluta necessidade da
existência de uma estrutura dentro do
Ministério da Saúde, especialmente vocacionada para a organização da
Oncologia em Portugal. Papel que
esperamos seja desempenhado com
sucesso pela Coordenação Nacional
para Doenças Oncológicas e para o
qual contará com todo o apoio da SPO.
aproveitar os recursos existentes. O problema é que um projeto desta natureza não pode ser implementado por decreto, elaborado com as melhores intenções, em qualquer gabinete ou secretaria. Tem de ser construído
da base para o vértice, tendo em conta as especificidades de cada região,
depois da análise minuciosa da capacidade instalada, dos recursos humanos e técnicos existentes em cada centro, e sobretudo a sua implementação nunca será efetiva se não for complementada por uma adequada
auditoria.
RPO – Por que razão há tanta dificuldade em se arrancar com uma rede de
referenciação?
JAS – Já foram produzidos vários documentos pelas anteriores administrações
de saúde com propostas de implementação de uma rede de referenciação de
doentes com cancro, com o objetivo
de garantir a equidade de acesso e
JAS – É um processo complexo que passa pela definição e implementação
no terreno de políticas
de qualidade. No entanto,
sempre que pretendemos medir a qualidade
deparamo-nos com vários problemas. Antes de fazermos qualquer medição
temos de definir os indicadores de avaliação. Por outro lado, para se medir
a qualidade de um processo de prestação de cuidados temos de ser capazes
de auditar todas as etapas desse processo e avaliar se estamos, ou não, a
ser eficientes desde o início até ao fim do tratamento. Para além de sermos
capazes de avaliar os resultados em termos de sobrevivência, é muito importante avaliar também o impacto em termos sociais e económicos. É
uma tarefa complexa e é por isso que a medição da qualidade e da eficiência,
feita de forma sistemática e consistente, é uma disciplina pendente em
todos os países da Europa.
17
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
RPO – Mas estão a ser preparados os indicadores de
eficiência tendo em vista a avaliação da qualidade?
assim, apresentar bons resultados. Se as prioridades das
políticas de Saúde da União Europeia são a diminuição
da mortalidade por cancro e a eliminação de disparidades
observadas ao nível dos resultados de tratamento de cancro
na Europa, como é que se impõem cortes de 30% na despesa em saúde a um país, que já é dos que menos gasta na
Europa, sem que isso tenha implicações na qualidade dos
cuidados prestados aos cidadãos? Isto é eticamente reprovável e discordo que alguma organização possa obrigar
um país soberano aceitar uma imposição deste tipo.
JAS – Sim, mas ainda há muito para fazer. A proposta
da Direção-Geral da Saúde, da Ordem dos Médicos
e das Sociedades científicas de, em conjunto, elaborarem normas de orientação clínica (NOC) visa,
entre outras coisas, a promoção da qualidade. E
por quê? Por que se formos capazes de definir as
NOC para tratar a maioria dos tumores sólidos, ou
os mais prevalentes, não estamos apenas a identificar
quais os recursos necessários para tratar aquela
patologia. Estamos também a propor a forma mais
adequada do ponto de vista de custo-efetividade,
para tratar uma determinada patologia. Esta normalização permite, posteriormente, auditar o que
foi realizado. Só se pode medir a forma como se
prestam cuidados, bem como os que são prestados,
se antes se definirem e identificarem quais são.
Mas uma coisa é escrever uma norma e outra é a
capacidade de implementar a norma na prática clínica
e avaliar se a norma está ou não a ser aplicada. Se a
Ordem dos Médicos, através dos Colégios de Especialidade, em conjunto com as sociedades científicas
conseguirem definir os requisitos mínimos para a
prática da Oncologia, será possível certificar as unidades que praticam a especialidade com determinados
padrões de qualidade.
RPO – A SPO está a planear ações tendo em vista a certificação e a formação em Oncologia?
JAS – Sim. Em primeiro lugar porque estamos já a participar
de forma direta, com representantes da SPO, na elaboração
das NOC. Em segundo lugar porque a atual direção da SPO
tenciona realizar uma importante aposta na área da educação médica contínua, quer através do desenvolvimento de
cursos de formação básica em Oncologia para os internos
de especialidades relacionadas com a Oncologia, que sirva
para adquirir os fundamentos para o início da sua atividade
profissional, quer pela realização de cursos de formação
avançada para os jovens oncologistas em fase final de formação. Se conseguirmos que estas formações sejam creditadas
por um organismo nacional ou internacional, a SPO está a
prestar um contributo importante para a formação médica
em Oncologia.
18
RPO – Mas é certo que já muito foi alterado…
JAS – Os momentos de crise também nos obrigam e estimulam a procurar soluções, buscar alternativas e reformar
as nossas práticas. E por isso este pode ser um excelente
momento para fazermos o que já deveria, e poderia, ter
sido feito sem que houvesse necessidade de autoridades
externas nos obrigarem a fazê-lo. Ou seja, avaliar as nossas
práticas, analisar o custo e efetividade das nossas intervenções, identificar as áreas passíveis de melhoria, eliminar o
desperdício, em resumo sermos mais eficientes. Tenho a
convicção que na área de intervenção médica podemos
eliminar algum excesso e redundância, mas onde podemos
realmente poupar é na reformulação dos processos de
prestação de cuidados e na reforma organizacional.
RPO – Então, onde mais se pode poupar dinheiro?
RPO – Atualmente, perante o memorando de entendimento e todas as
exigências que a “troika” tem feito
nas mais diversas áreas e em muito no
que respeita à saúde, quais considera
serem as implicações imediatas no
que respeita à Oncologia caso seja
efetuado um corte cego?
JAS – Do ponto de vista ético, qualquer corte cego tem implicações questionáveis, sobretudo quando se trata
da saúde e da vida das pessoas. É algo
que deve ser muito ponderado. Não é
eticamente aceitável que se faça um
corte cego num país que já gasta pouco em Saúde e que consegue, mesmo
JAS – Em toda a estrutura de suporte à prestação de cuidados médicos. Os recursos humanos e a manutenção da
estrutura são responsáveis pela maior fatia da despesa em
saúde. Atos médicos e meios complementares de diagnóstico
desnecessários e redundantes, a prática de uma medicina
defensiva, as intervenções de valor não provado, atividades
que não geram valor para o doente, são os alvos para eliminar
o desperdício, para o qual só é necessária organização.
Penso que a estratégia de um corte cego, que implique
fechar a porta à inovação, é perigoso. Os profissionais e a
SPO esperam que quer na saúde, quer noutras áreas tão
críticas para a qualidade de vida das pessoas, a inovação seja
contínua, que todos os dias haja avanços no conhecimento
e progressos nas técnicas que nos permitam viver melhor
e mais tempo. Acho que a sociedade não iria tolerar cortes
cegos que impedissem a inovação, que faz parte da própria
evolução das sociedades modernas.
RPO – O que é que os oncologistas de hoje têm ao seu
dispor, mais do que aquilo que existia há 30 anos?
JAS – Os oncologistas de hoje praticam uma medicina
mais complexa numa sociedade mais exigente. Num ambiente de muito maior complexidade, a sua formação e os
seus conhecimentos assumem um papel crítico. Há uma
citação recorrente de Chandler que afirma que “a Medicina
há alguns anos era simples, pouco eficaz e segura, em
contraste com a Medicina atual que é complexa, muito
eficaz e perigosa”. Quer isto dizer que hoje, ao contrário
das gerações que nos antecederam, temos à disposição
todo um armamentário tecnológico e toda uma herança
de conhecimento que faz com que tenhamos muito mais
armas para diagnosticar e tratar a doença. Isto introduz
muita complexidade, o que significa que o oncologista
moderno tem de estar muito mais alerta para a importância das decisões que toma e para implicações económicas
das suas escolhas. Hoje em dia um oncologista está muito mais pressionado pela própria sociedade relativamente
à evidência das suas opções e todos os dias tem de fazer
ponderações de custo-efetividade nas suas decisões. Num
contexto de recursos limitados, um cenário tão complexo,
tecnologicamente muito sofisticado, gera, obviamente,
tensões e atritos. Sem pretender retirar mérito aos nossos
mestres e antecessores, diria que os oncologistas de hoje
têm um enorme desafio pela frente.
RPO – Ao nível da investigação, Portugal tem bons investigadores e com resultados extraordinários a nível
internacional, patentes pelo reconhecimento do trabalho
efetuado através da atribuição de vários prémios. De
que forma é que a SPO pode contribuir para aumentar
o interesse pela investigação?
JAS – Em várias áreas. Temos perfeita noção de que a investigação é o motor do progresso. Todas a fases do processo
de investigação desde a investigação básica, passando pela
investigação translacional até à investigação clínica, e a forma
como elas se interrelacionam é importante para o progresso.
Esta é também uma das chaves para eliminar desperdício,
para diminuir variabilidade clínica, para introduzir eficiência
no sistema, que é fazer com que a investigação clínica esteja presente no dia-a-dia da prática médica. Ou seja, se o
ato médico estiver sempre inserido numa dimensão de investigação clínica, em que se avalia de forma sistemática
19
Revista Portuguesa de Oncologia
os processos e os resultados, podemos introduzir muitas
melhorias no sistema.
RPO – Este processo ainda não é efetuado?
JAS – Há muitos resultados da investigação básica que não
passam para a investigação de translação e desta para a
investigação clínica. Além disso, estima-se que qualquer
avanço na área médica tarda, em média, 15 anos a ter
implicações na prática clínica. É extraordinariamente
complexo e daí a importância de nós, na prática diária,
incluirmos cada vez mais doentes em ensaios clínicos,
avaliarmos permanentemente os resultados das nossas
intervenções e, no fundo, fazer investigação sempre que
estamos a tratar um doente em particular.
RPO – A RPO será, então, um espelho da investigação em Oncologia e um veículo facilitador de
publicação de informação relevante?
JAS – Com a RPO a SPO pretende ter um veículo,
uma forma de fazer com que os avanços na Oncologia portuguesa e, de alguma forma, no mundo,
facilitem esta circulação de informação, entre
as diferentes fases do processo de investigação.
Acredito que se formos capazes de congregar no
seio da SPO todas as áreas da investigação básica,
translacional e clínica das diferentes especialidades,
podemos ter um órgão de divulgação científica útil
à comunidade científica portuguesa.
////////////////////////////////////////////////////RPO
A SPO é transversal a várias especialidades
Para Joaquim Abreu de Sousa, ser presidente da SPO representa
“muita honra e satisfação”, um reconhecimento possível pela
eleição dos seus pares. No entanto, confessa que o desempenho
desta função representa “uma grande responsabilidade”.
“Não sou o primeiro cirurgião presidente da SPO, mas tenho
uma responsabilidade acrescida face aos meus antecessores:
procurar que as pessoas entendam que uma Oncologia de
qualidade não se consegue apenas com uma Oncologia
Médica de qualidade”, declara. Considera que a especialidade é
“essencial” e que tem “contribuído de forma marcada para a
evolução da Oncologia”. Porém, sublinha que a área é muito mais
que a especialidade em si e acredita que o facto de ter sido
eleito presidente da SPO significa a concordância da maioria
das especialidades que integram a SPO de que a Oncologia é
uma área multidisciplinar.
“Os oncologistas sabem que não conseguem praticar uma
Oncologia de qualidade se a Cirurgia, a Radioterapia, o
Diagnóstico Imagiológico, a Anatomia Patológica, a Genética, entre outras especialidades, não alcançarem padrões de
qualidade elevados no tratamento do cancro. A Oncologia,
no seu todo, engloba muitas áreas de conhecimento e o meu
grande desafio é ser capaz de congregar no seio da SPO todas
as especialidades, grupos cooperativos e de investigação que
se dedicam ao tratamento do cancro”, realça, e alerta: “A SPO
é abrangente e inclusiva, em que todos temos de falar a mesma
linguagem.”
Procuramos soluções inovadoras para
problemas de saúde não solucionados.
A nossa especialidade é
o combate a doenças graves
como, por exemplo, o cancro.
As nossas inovações
ajudam milhões de pessoas,
atenuando o seu sofrimento
e melhorando a sua qualidade de vida.
Nós proporcionamos esperança.
Inovamos na saúde
20
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
Ainda há muito para descobrir
opinião do
especialista
“No passado acreditávamos
que, num cancro, todas as
células eram exatamente
iguais. Assim, confiávamos que
se se achasse um mecanismo
comum era possível destruir
o cancro. Hoje, sabe-se que tal
não é possível.”
Fernando Schmitt
Diretor Médico da Unidade de Patologia no Instituto de Patologia
e Imunologia Molecular da Universidade do Porto (IPATIMUP) e Professor do Departamento de Patologia e Oncologia da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Sem inovação, não há desenvolvimento
Nos últimos anos, foram várias as descobertas que em muito contribuíram para o conhecimento sobre o cancro. Destas, destaque para a descoberta das terapêuticas-alvo no
tratamento do cancro, bem como a sua validação e o início da sua aplicação clínica.
Este avanço deveu-se ao facto de ter existido uma grande investigação nos mecanismos
moleculares e nas vias de sinalização do cancro, que forneceram as bases científicas
para a descoberta destas terapêuticas. Foi, sem dúvida, um avanço extraordinário na
investigação e com imediata aplicação terapêutica.
A título de exemplo, ao se analisar a sobrevida de doentes com cancro de mama num
período de 10 a 20 anos a esta data verifica-se que o tipo de cancro mais agressivo,
com uma maior mortalidade, era o que tinha a sobre-expressão HER2. Neste período
foram descobertas duas terapêuticas que atuam contra esta molécula e a sobrevida deste
tipo de cancro melhorou. De tal forma que o tipo de cancro com sobre-expressão
HER2 já não é o que mais mata as mulheres. Trata-se de um exemplo claro do contributo da investigação: alguém que tivesse este tipo de doença há 20 anos teria um mau
prognóstico, hoje o panorama é completamente diferente. Tudo graças à investigação
e à descoberta destes mecanismos.
22
Contudo, o caminho a percorrer ainda é longo.
Estes tratamentos têm ainda muitos efeitos indesejáveis e há muitos mecanismos de resistência.
Apesar de ter existido uma melhoria significativa
nos doentes persiste um número significativo de
indivíduos que possuem alterações moleculares e
que mesmo ao serem tratados com estas terapêuticas não têm a resposta adequada. Hoje em dia,
as novas tecnologias, como a sequenciação de
nova geração, têm permitido efetuar um mapa
do genoma do cancro. De forma muito rápida,
é possível perceber muitas das alterações que o
cancro sofre de forma simultânea. É um grande
passo para conseguirmos entender melhor o que
se denomina por heterogeneidade tumoral.
No passado acreditávamos que, num cancro, todas as células eram exatamente
iguais. Assim, confiávamos que se se achasse um mecanismo comum era possível
destruir o cancro. Hoje, sabe-se que tal não é possível. Estamos a descobrir
e a aprender sobre a heterogeneidade e acredito que depois de a perceber
seremos capazes de desenhar terapêuticas mais eficazes que possam abranger
as múltiplas e fundamentais alterações, o que se traduzirá numa melhoria
do tratamento. A verdade é que quando se estuda a genética de um cancro
existem milhares de alterações. Algumas são significativas para a sobrevivência
das células, outras são de menor interesse. É necessário aprender quais são as
mais significativas, bem como ter um mecanismo comum, com combinação
de terapêuticas, que possam abranger a maior parte das alterações e impedir a
progressão destas células. Este é um ponto fundamental.
Todos os avanços que se têm conseguido atingir nos últimos anos no tratamento do cancro, só são possíveis através de um melhor conhecimento dos
mecanismos da patologia. Só depois deste conhecimento é possível desenhar e
desenvolver novas terapêuticas.
Mas, por outro lado, existe também o ponto de vista do hospedeiro e, por isso,
é fundamental entender a farmacogenómica, ou seja, de que forma é que o
doente metaboliza as drogas. A maior parte dos tratamentos não são administrados na sua forma ativa, mas sim de maneira a que sejam ativados pelo nosso
metabolismo. E como as pessoas reagem e metabolizam de forma distinta é
crucial estudar e entender o lado do hospedeiro, ou seja, as suas defesas, a
forma como este manipula as terapêuticas. Este estudo está a ser realizado e
é já alvo de muitos trabalhos de investigação que também nos podem trazer
benefícios, no que respeita a um maior conhecimento sobre o cancro para,
assim, o podermos tratar melhor.
23
Revista Portuguesa de Oncologia
Financiamento é essencial para a inovação
Um dos grandes problemas que afeta diretamente a realização de investigação em Portugal é a falta de financiamento. Nos últimos 20 anos, houve, em Portugal, um
avanço extraordinário na investigação científica em geral.
Tal possibilitou que hoje existam grupos de investigação
reconhecidos internacionalmente, com papers aceites em
revistas científicas com elevado factor de impacto. O que
falta é consistência na investigação no que diz respeito a
uma consolidação de financiamento. É verdade que os
cérebros são fundamentais, mas sem dinheiro não é possível trabalhar em novas descobertas.
Assim, o financiamento é fundamental para a investigação
científica. A sua falta coloca em risco a capacidade científica em Portugal e aumenta a possibilidade de se perderem
os melhores investigadores portugueses, cuja qualidade é
já indiscutível a nível internacional. Para tal, basta olhar
para as centenas de jovens em pós-doutoramento ou
investigadores de áreas básicas que estão espalhados por
todo o mundo a trabalhar e a ajudar os grupos internacionais na produção de investigação e inovação. A falta
de investimento na educação e na investigação científica
é, enfim, uma tragédia com consequências graves para
o futuro do país. Algo que já é visível quando se analisa
todo o potencial de investigadores nacionais que está a
trabalhar no estrangeiro, formados com dinheiro português. Ou seja, numa altura em que os investigadores
começam a poder retribuir o investimento que o Governo
fez na sua educação, perante a situação económico-financeira de Portugal e face a um cenário de desinvestimento
ao nível de financiamento, estes
optam por sair de Portugal e apostar num país que os acolhe, que
se aproveita do seu conhecimento
e potencial, sem que antes tenha
investido na sua formação.
De facto, é muito difícil para um
país manter-se inovador se não investir na educação. Um país rico
pode dar-se a esse luxo porque
pode importar cérebros. Portugal
precisa de continuar a investir na
formação e ser capaz de aproveitar
o seu investimento. A título de exemplo, a China,
que sempre enviou milhares de pessoas para serem formadas nos EUA, passa agora a ter grupos
de investigação e de boa qualidade. Investem no
seu regresso ao país natal e estabelecem um programa sustentável. O Brasil está a fazer a mesma
coisa. Mas mesmo na Europa, onde a situação financeira é frágil, o investimento devia ser mantido ao nível da educação.
Se já havia um fosso quando comparávamos
Portugal a outros países europeus, hoje em dia
este tende a aumentar. Sidney Brenner dizia que
um dos grandes motores de avanço é a melhoria
tecnológica. Mas esta implica investimento de
qualidade. E muito embora o investimento massivo tenha sido feito pelo Estado, não nos podemos esquecer de que algumas entidades privadas,
nomeadamente a indústria farmacêutica, têm
contribuído. Mas com as dívidas acumuladas
do Estado a estes fornecedores, o seu interesse
em investirem em Portugal é cada vez menor.
Quais são as entidades privadas em Portugal que
estão interessadas em financiar a investigação?
Se porventura tivéssemos ao dispor fundações
com bons coortes de avaliação e que fornecessem
dinheiro para instituições, talvez trouxesse mais
benefícios do que cada fundação ter a sua própria
instituição na investigação.
////////////////////////////////////////////////////RPO
“O financiamento é fundamental
para a investigação científica. A sua
falta coloca em risco a capacidade
científica em Portugal e aumenta
a possibilidade de se perderem os
melhores investigadores portugueses,
cuja qualidade é já indiscutível a nível
internacional.”
A TRABALHAR PARA
QUE CADA DOENTE
ONCOLÓGICO TENHA
O TRATAMENTO CERTO.
O Cancro continua a ser um dos maiores e mais
duradouros desafios da Indústria Farmacêutica.
É por esta razão que o nosso compromisso de
continuar a avançar na luta contra o Cancro é
mais forte do que nunca. A Pfizer está a trabalhar
para desenvolver terapêuticas alvo tendo por
base o conhecimento biológico da doença. Isto
ajudar-nos-á a direccionar o tratamento certo
para a pessoa certa, no momento certo, e a
melhorar a vida daqueles que vivem com cancro.
EM CONJUNTO
ESTAREMOS MAIS
PERTO DA CURA.
Colaboramos hoje com múltiplos parceiros
públicos e privados, incluindo Universidades,
Fundações e Agências Governamentais e
contamos com mais de 1000 cientistas para
nos ajudarem a encontrar uma resposta.
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A integração da Wyeth e da Pfizer a nível local depende ainda
do cumprimento de requisitos legais e regulamentares
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
“Ao longo da história da Medicina
foi-se verificando uma tendência
crescente para a fragmentação
do conhecimento médico tendo a
Oncologia Médica sido reconhecida
como especialidade independente
apenas na década de noventa.”
opinião do
especialista
Ao longo da história da Medicina foi-se verificando uma tendência crescente
para a fragmentação do conhecimento médico tendo a Oncologia Médica sido
reconhecida como especialidade independente apenas na década de noventa.
Gabriela Sousa
Assistente Hospitalar em Oncologia Médica no Instituto
Português de Oncologia de Coimbra e vice-presidente
da Sociedade Portuguesa de Oncologia
Uma aposta na formação médica contínua
A Sociedade Portuguesa de Oncologia é uma sociedade
científica formada por médicos oriundos de todas as especialidades médicas envolvidas no diagnóstico e tratamento
das doenças oncológicas. Não é uma sociedade constituída
por uma única especialidade médica, mas congrega as várias
especialidades que, de forma horizontal, se cruzam ou
interagem na abordagem da doença oncológica fazendo
jus à multidisciplinaridade necessária na abordagem das
doenças oncológicas.
Torna-se, assim, fundamental como garante da qualidade
assistencial ao doente oncológico que todos os intervenientes no processo de decisão diagnóstica ou de tratamento
falem a mesma linguagem e tenham o mesmo nível de
formação.
26
A evolução do conhecimento científico e tecnológico aplicado ao diagnóstico
e tratamento do cancro tem tornado premente a necessidade de aquisição de
competências mais alargadas ao nível das várias áreas de intervenção.
Aos internos das várias áreas é dado o ensino prático e o apoio científico para
o crescimento e desenvolvimento das competências necessárias ao melhor
desempenho da Oncologia, seja qual for a sua área de intervenção. Contudo,
muito lhes é exigido!
A par da elevada exigência assistencial, é-lhes exigido cada vez mais conhecimentos científicos e elevada competitividade! E acreditamos que a melhor
ferramenta para a competitividade será a formação!
A formação médica deve ser entendida como um contínuo. Inicia-se nas faculdades, continua nos internatos e prossegue todos os dias da nossa vida… Este
processo deve ser coerente, exigente e ter como objetivo fundamental a melhoria
na qualidade da assistência médica proporcionada ao doente. Poderiam ser
definidas várias áreas de intervenção…
Para o triénio 2012-2014 a Sociedade Portuguesa de Oncologia definiu como
prioritária a sua ação no campo da formação médica.
Assim, colocou em marcha um projeto ambicioso de formação em áreas científicas paralelas, mas fundamentais para o exercício da Medicina baseada na
evidência: quatro cursos teórico-práticos, sob a responsabilidade formativa
da Springer, empresa líder mundial na área da publicação médica:
• Bioestatística;
• Interpretação de ensaios clínicos;
• Medical writing;
• Capacidades de comunicação e media training.
27
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
Este programa de quatro cursos a desenvolver em cada ano, tem como
objetivo maior preparação de novos leaders em Oncologia. Pretendemos
que os mais jovens especialistas e internos sejam dotados de ferramentas
que num futuro próximo se traduza num aumento da capacidade de
realizar trabalhos, de os apresentar e publicar. Pretendemos com estes
cursos aumentar a capacidade de comunicar os resultados da investigação
que se faz nas nossas instituições e no nosso país.
Os 20 candidatos selecionados para cada um dos cursos, de forma entusiasta, curso após curso, vão aprofundando o seu conhecimento nestes
vários temas e com sentido crítico, muito têm contribuído para um maior
aperfeiçoamento deste programa.
A criação da revista científica que agora nos é apresentada vem de encontro
à existência deste programa de formação dedicado à investigação, fomentando e dando espaço para as publicações científicas.
Também é objetivo desta Sociedade proporcionar formação básica e específica em Oncologia, com a criação já no próximo ano de um Curso Básico de
Oncologia, onde os formandos possam adquirir conhecimentos em áreas
fundamentais, como biologia molecular, anatomia patológica, patologia
clínica, meios auxiliares de diagnóstico e estadiamento das várias neoplasias.
Pretendemos que este curso possa vir a existir com a periodicidade anual e
que venha a primar pela excelência e qualidade na formação daqueles que
iniciarem a sua atividade em áreas relacionadas com a Oncologia.
Outros projetos estão em curso, alguns ainda muito embrionários, como
por exemplo a possibilidade de um programa de e-learning que permitiria,
utilizando as novas tecnologias, que os membros da sociedade interessados
pudessem fazer a sua formação de forma individualizada e personalizada,
de acordo com as suas áreas específicas de interesse.
Estamos a ser ambiciosos porque entendemos que os nossos recursos
serão cada vez mais escassos, com uma competitividade cada vez mais
forte, e que se a formação garantida pela Sociedade for de excelência em
muito contribuirá para todos alcançarmos de forma mais eficaz o objetivo
proposto: o exercício da Oncologia com a sua máxima qualidade!
opinião do
especialista
Mário Amorim/Infarmed Notícias
“A criação da revista científica que
agora nos é apresentada vem de
encontro à existência deste programa
de formação dedicado à investigação,
fomentando e dando espaço para as
publicações científicas.”
Eurico Castro Alves
Presidente do Conselho Diretivo do INFARMED
– Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I.P
Desafios da inovação terapêutica
Embora o investimento em investigação e desenvolvimento por parte da indústria
farmacêutica tenha crescido significativamente, o número de novos fármacos que
entram no mercado tem vindo a diminuir de forma consistente nos últimos anos,
dando a perceção de que o modelo utilizado até agora não será o mais eficiente.
Ao mesmo tempo, vivemos hoje o limiar de uma nova revolução na indústria
farmacêutica, que poderá contribuir para a mudança de paradigma no desenvolvimento de novos medicamentos num futuro próximo.
O conhecimento do controlo genético de funções celulares importantes, como
resultado da descodificação do genoma humano, constitui hoje um dos pilares
fundamentais para a identificação de alvos terapêuticos e para o desenvolvimento
de estratégias de prevenção e tratamento de doenças.
Desenvolvimentos científicos como estes impõem novos desafios também às
autoridades competentes, como o INFARMED, I.P., na adaptação regulamentar
às novas realidades no campo da inovação terapêutica.
///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////RPO
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29
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
Nova realidade científica
Para além dos novos conhecimentos trazidos pela
genética, também o avanço técnico-científico
nas áreas da química e da biologia assim como o
aparecimento de novos ramos da ciência como a
bioinformática, a quimioinformática ou a genómica funcional, por exemplo, vieram contribuir para
esta nova realidade da inovação terapêutica.
Começam cada vez mais a aparecer no mercado,
os chamados medicamentos biológicos, resultantes da inovação científica e que respondem a
necessidades terapêuticas até aqui sem resposta.
Outro aspeto importante desta nova realidade é
a possibilidade de dividir a população de doentes
em subgrupos de acordo com a resposta a determinado fármaco, tendo por base a realização de
testes genéticos.
A utilização de terapia génica ou a terapia com
engenharia de tecidos, o que hoje se denomina
como “terapias avançadas”, começa a dar passos
promissores em diversas áreas, como por exemplo, no tratamento de defeitos embrionários ou
no tratamento de doenças degenerativas. Neste
aspeto, salienta-se o facto de que foi aprovado,
em outubro de 2012, o primeiro medicamento
de terapia génica, indicado no tratamento da
deficiência em lipoproteína lipase em doentes
com pancreatite aguda.
Os novos sistemas terapêuticos, nomeadamente os
que envolvem as nanotecnologias, suscitam também hoje um grande interesse no que diz respeito à
investigação em tecnologia farmacêutica. Abrem-se
novas perspetivas no que respeita à administração
destes fármacos e à sua libertação no organismo,
permitindo um efeito mais eficaz e com menos
efeitos adversos. Será assim uma abordagem mais
centrada no doente, traduzindo-se na já denominada “medicina personalizada”.
Outro aspeto importante é o esbater das fronteiras
entre classes de produtos. Um exemplo é a classificação de um produto que combina um dispositivo
médico com um produto de terapia avançada.
Esta nova realidade científica obriga à adaptação
e mesmo à criação de legislação. É o caso do novo
30
“Começam cada vez
mais a aparecer no
mercado, os chamados
medicamentos
biológicos, resultantes
da inovação científica
e que respondem
a necessidades
terapêuticas até aqui
sem resposta.”
Regulamento Europeu relativo a medicamentos
de terapias avançadas, que introduz novas regras
para a avaliação, autorização e supervisão deste
tipo de medicamentos.
Desafios da regulação
Um dos possíveis constrangimentos da inovação
terapêutica é o facto de os fármacos descobertos
de acordo com a nova realidade científica continuarem, em grande parte, a ser desenvolvidos e
regulados de acordo com as regras estabelecidas
para uma realidade anterior.
Existem assim novos desafios para as autoridades
nacionais como o Infarmed e para a Agência
Europeia de Medicamentos (EMA na sigla inglesa).
Tendo em conta as suas características biológicas,
funcionais e estruturais, estes novos medicamentos
necessitarão, em muitos casos, de dados farmacêuticos, pré-clínicos e clínicos específicos, para
demonstrar a sua qualidade, segurança e eficácia.
Estes e outros aspetos resultarão, a curto prazo,
em alterações nas exigências regulamentares
aplicáveis ao desenvolvimento de um medicamento que recorra a estas tecnologias.
O desenvolvimento de novos modelos experimentais ou mesmo o desenvolvimento de novas
ferramentas para o tratamento de dados de farmacovigilância destes medicamentos são apenas
alguns dos aspetos que terão que ser adaptados.
Um dos desafios que se coloca às autoridades reguladoras, no sentido de apoiar
e estimular a inovação farmacêutica é
a disponibilização de aconselhamento
científico desde os primeiros passos do
desenvolvimento destes novos produtos,
e até mesmo após a concessão da autorização de introdução no mercado. Ou
seja, é fundamental criar canais de comunicação efetiva entre as autoridades reguladoras e a indústria nas fases críticas do
desenvolvimento.
“Para que o cidadão tenha
acesso a estas novas tecnologias
de saúde, com a qualidade,
segurança e eficácia adequadas,
as autoridades competentes têm
que adaptar as suas exigências ao
estado do conhecimento.”
Neste âmbito, e desde 2007, o Infarmed dispõe na sua estrutura orgânica de um Gabinete de Aconselhamento Regulamentar e Científico (GARC).
Este aspeto é de crucial importância no sentido de permitir
um mais rápido acesso dos cidadãos a estes medicamentos
ou produtos de saúde.
Outro desafio, mais abrangente, é o de criar condições para
a implementação e o desenvolvimento de empresas inovadoras no espaço europeu. Para que o cidadão tenha acesso
a estas novas tecnologias de saúde, com a qualidade, segurança e eficácia adequadas, as autoridades competentes têm
que adaptar as suas exigências ao estado do conhecimento.
A adaptação, segura mas célere, constitui um desafio
para a EMA e para o conjunto das Agências de Medicamentos dos Estados-membros, incluindo o Infarmed,
mas contribuirá de forma significativa para uma Europa
mais competitiva na área da inovação terapêutica.
Realidade europeia
No âmbito da Estratégia 2020, a política de Conhecimento
e Inovação é uma das prioridades da União Europeia (UE)
para tornar a economia europeia mais coesa e sustentável.
A Educação, a Investigação e a Inovação formam o “triângulo do conhecimento” que permitirá à Europa melhorar
o seu dinamismo económico e modelo social. Para atingir
estes objetivos foram estabelecidas algumas iniciativas
com impacto no desenvolvimento da Inovação Terapêutica:
O 7.º Programa Quadro para a Investigação 2007-2013
(Seventh Framework Programme - FP7), que procura consolidar a Área de Investigação Científica Europeia (European
Research Area - ERA) e estimular o investimento de I&D
em cada país (que inclui tópicos especificos para acelerar a descoberta e desenvolvimento de novos medicamentos na área oncológica); A Iniciativa público-privada de Medicamentos Inovadores (Innovative
Medicines Initiative - IMI), que se debruça sobre o futuro da investigação biomédica e aponta caminhos
para alcançar um desenvolvimento rápido de novos
medicamentos, seguros e mais eficazes que ajudarão
a revitalizar a área de investigação biofarmacêutica e a
criação em 2009 do Instituto Europeu de Tecnologia
(European Institute of Technology) que permite que
a excelência europeia tome forma.
Custo vs Benefício
Conforme referido, as áreas da investigação e desenvolvimento de medicamentos estão a viver um intenso processo de mudança, tanto no campo científico
como no regulamentar. Os avanços científicos em
tecnologias altamente especializadas e a revolução do
conhecimento dos sistemas biológicos contribuem de
forma significativa para esta mudança.
No entanto, a transformação das terapêuticas para
uma abordagem seletiva e individualizada exige, por
inerência, recursos financeiros superiores que importa
analisar na perspetiva da relação custo/beneficio. No
atual contexto socioeconómico, o investimento associado à inovação terapêutica deverá assentar em pressupostos que promovam aquilo que é verdadeiramente
inovador e de interesse para os doentes, em detrimento
daquilo que, sem trazer benefícios reais, consome
recursos essenciais que deixam de poder ser usados
onde é mais necessário e clinicamente relevante. /RPO
31
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
Sociedade Portuguesa de
Oncologia comemora 30 anos
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YON0312-465
Q
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32
*Obtido de dados laboratoriais
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M
Por fim, a SPO lança a Revista Portuguesa de Oncologia, publicação
científica que contará, a partir do número 1, com a divulgação de
artigos científicos sobre Oncologia e das áreas relacionadas com o
objetivo de promover e divulgar a investigação básica, translacional
e clínica feita em Portugal. ///////////////////////////////////////////RPO
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Os internos são também um público-alvo da celebração dos 30 anos
da SPO, pois representam o futuro da Oncologia. Para eles, a SPO vai
organizar o curso de formação básica, aberto a internos das especialidades que se interligam com a Oncologia, com o objetivo de os dotar
de conhecimentos técnico-científicos úteis para o desenvolvimento
dos seus estudos e prática clínica futura.
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Em maio de 2013 decorrerá no Brasil, em Fortaleza, o 1º Congresso
Luso-Brasileiro de Oncologia Clínica, uma parceria estabelecida entre
a SPO e a Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica. Esta organização
conjunta tem como objetivos a atualização de conhecimentos dos
profissionais que trabalham em Oncologia, a apresentação de
novos tratamentos, a promoção de discussões frutíferas em Oncologia através de um programa científico variado e completo, bem
como a colaboração com o Estado para a formulação e execução
de políticas públicas voltadas para a universalidade e equidade de
cuidados abrangentes aos doentes.
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m M
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A qualidade em Oncologia será debatida por conceituados especialistas
da área, numa iniciativa a realizar em Coimbra, em abril de 2013, da
responsabilidade da SPO em conjunto com o Colégio de Especialidade
de Oncologia Médica da Ordem dos Médicos.
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Será realizada, em data a anúnciar, uma conferência sobre “O passado,
presente e o futuro da Oncologia” à qual se seguirá um jantar comemorativo, ações que irão marcar o arranque desta celebração. Nesta
iniciativa pretende-se traçar aquela que foi a evolução da Oncologia
nos últimos 30 anos, apresentar os desafios atuais e perspetivar o que
será o futuro e a evolução do tratamento pela visão de um investigador.
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No âmbito desta comemoração, a SPO preparou um conjunto de
atividades a desenvolver durante 2013, com o objetivo de debater a
atualidade em Oncologia.
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oncologia e
a sociedade
A Sociedade Portuguesa de Oncologia inicia em 2012 a celebração
dos seus 30 anos de existência.
mNomemdo medicamento:
m
Yondelis.mComposição qualitativa e quantitativa. Cada frasco para injetáveis contém
m
0,25
m mg ou
m 1 mg de trabectedina.
m 1 ml de solução reconstituída contém
m
0,05
m mg de trabectedina.mForma
m farmacêutica. Pó para concentrado para solução para perfusão. Indicações terapêuticas.
Yondelis é indicado para o m
tratamento de doentes
m com sarcoma
m
avançado dos tecidos
m moles, após insucesso das antraciclinas e ifosfamida,
m
ou de doentes amquem não convenha receber estes agentes.
O Os dados de eficácia baseiam-se
m
principalmente
m
m em doentes
m com liposarcoma
m
emleiomiosarcoma.
m
Yondelis
m combinado
m com doxorrubicina lipossomal
m
peguilada (PLD) é indicado para o m
tratamento de doentes que sofreram
m m uma recaída de cancro do ovário sensível à platina. Posologia
m e modo de
m administração: Yondelis
m tem de ser
m administrado sob supervisãomdemum médico
m com experiência no uso de
m quimioterapia.
O O uso deste
m medicamento
m
deve estar
m limitado a oncologistas qualificados ou outros profissionais de saúde especializados na
m administração de agentes citotóxicos. Posologia Para o m
tratamento de sarcoma
m
dos tecidos
m moles, a dosemrecomendada é dem1,5mmg/m2 de área de superfície corporal,
m administrada sob
m
a forma de perfusão i. v. durante 24 horas,
m com
m um intervalo de três
m semanas entre ciclos. Para o m
tratamento de cancro do ovário, Yondelismé administrado dem3 emm3 semanas sob m
a formamde uma perfusão de 3 horas,
m numa dose dem1,1mmg/m2,
m imediatamente
m
a seguir a PLDm30mmg/m2. Para
m mminimizar o risco de
reações à perfusão de PLD, a dose inicial mé administradama uma velocidade não superiorma 1mmg/minuto. Se não for observada qualquer reação à perfusão, as perfusões de PLD subsequentes podem
m
ser
m administradas ao longo mde um período de 1 hora. Todos os doentes m
devem receber corticosteroides, por
mexemplo,m20 mg de m
dexametasona por via intravenosam30 minutos antes da
m administração de PLD
m (em terapêutica
m combinada) ou de Yondelis
mm
(em monoterapia), não só
m como profilaxia m
antiemética
m como
m também
m
porque parece proporcionar efeitos hepatoprotetores. Podem
m m administrar-se m
antieméticos adicionais
3
3
m
de plaquetas • 100.mm
000/mm ; bilirrubina
m” limite superior domnormal (LSN); fosfatase alcalina ” 2,5 x LSN (considerar as isoenzimas
m
conforme
m
o necessário. É necessáriomo cumprimento
m
dos seguintes critérios parampermitir om
tratamento
m com Yondelis: contagem
m
absoluta de neutrófilos (CAN) • 1.mm
500/mm ; contagem
hepáticas 5-nucleotidaseGG
ou GGT, caso a elevação possa ser de origem
m
óssea);malbumina • 25 g/l; ALT e AST ” 2,5 x LSN; depuração da creatinina •m30m ml/min
m (monoterapia), creatinina sérica ”m1,5 mg/dl (” 132,6
m ȝmol/l) ou depuração de creatinina •m60m ml/min (terapêutica
m combinada); CPK ” 2,5 x LSN;
m hemoglobina • 9 g/dl. Devem
m m cumprir-semosmmesmos critérios, enunciados
m acima, antes de novo m
tratamento. Caso contrário, o m
tratamento terá de ser adiado durante
m um período de atém3 semanas até
que os critériosmsejam
m cumpridos.
m A monitorização adicional dos m
parâmetros
m hematológicos bilirrubina, fosfatase alcalina,
m aminotransferases e CPK deve ocorrer
m semanalmente
m
durante os
m primeiros dois
Q QuadroQ 1 - Quadromde modicação das doses para Yondelis e PLD
ciclos da terapêutica, e m
pelo menos
m uma vez entre m
tratamentos nos ciclos subsequentes. Deve
m administrar-se
m ammesma dose para todos os ciclos, desde que nãomsejam observadas toxicidades de grau
Sarcoma
m
dos tecidos
m moles
Cancro do ovário
3–4 e que o doente
m cumpra os critérios para novo m
tratamento. Ajustes da dose durante o m
tratamento Antes de novo m
tratamento, os doentes
m têm de
m cumprir os critérios de referência definidos
m acima. Caso
ocorra qualquer dos acontecimentos
m
seguintes a qualquer altura entre os ciclos, a dose terá de ser reduzida
m um nível, de acordo
m com o quadro 1 a seguir para os ciclos subsequentes: neutropenia <
Yondelis
Yondelis
PLD
m mais de 5 dias ou esteja associada a febre ou infeção;m trombocitopenia < 25. mm
000/mm3m; aumento da bilirrubina > LSN e/ou fosfatase alcalina> 2,5 x LSN;m aumento das
mm
500/mm3, que dure
2
2
2
Dose inicial
m1,5mmg/m
m1,1mmg/m
m 30mmg/m
m aminotransferases (AST ou ALT) > 2,5 x LSN
m (monoterapia) ou > 5 x LSN (terapêutica
m combinada), que não tenha recuperado ao dia 21; quaisquer outras reações adversas de grau 3 ou 4 (tais
m como
náusea,
m vómito, fadiga).mAssim que se faça
m uma redução da dose devido a toxicidade, não semrecomenda a escalada da dose
m em ciclos subsequentes. Caso reapareça qualquer destas toxicidades
m em
m 25mmg/m2
m Primeira redução
m1,2mmg/m2
m0,9mmg/m2
ciclos subsequentes
m num doente que apresente benefício clínico, a dose poderá voltar a ser reduzida. Podem
m
ser
m administrados fatoresmestimulantes de colónias para toxicidade
m hematológica de acordo
2
2
2
m
0,75mmg/m
m 20mmg/m
Segunda redução
m 1mmg/m
m com as práticas locais habituais. Na eventualidade demserem necessárias reduções adicionais da dose, deve considerar-se a descontinuação do m
tratamento. Duração do m
tratamento Nos ensaios clínicos,
não houve
m limites pré-definidos ao
m número de ciclos
m administrados.
O Om
tratamento foi continuado enquanto se observou benefício clínico.
m Administrou-se Yondelis durante m
6 ou mais ciclos
m em%
29,5%%e 52%
Q Quadro 2.
de doentes tratados
m com a dose e calendarizaçãomde monoterapia e terapêutica
m combinada, respetivamente.
m
O Osmregimesmde monoterapia e terapêutica
m combinadamforam
utilizados durante até 38 e 21 ciclos, respetivamente.
m
Não se observaram
m
toxicidades
m cumulativas
m em doentes tratados
m com ciclos
m múltiplos. População pediátrica. A segurança
Classes de m
sistemas de
Reações adversas noticadas
m em%• 1% dos doentes
m em ensaios clínicos
e eficácia de trabectedina na população pediátrica nãomforam ainda estabelecidas. Não existem
m
dados disponíveis. Doentes idosos. Não se efetuaram
m
estudos específicos
m em
órgãos
nomregime m
recomendadom[1,5mmg/m 2, 24horas de perfusão a cadam3 semanas]
doentes idosos.
G Globalmente,
m
% 20% dos 1164 doentes na análise integrada de segurança de ensaios clínicosmde monoterapia m
tinham
m mais de 65 anos. Dos 333 doentes
m com
mExames
m complementares
m
M Muito frequentes
cancro do ovário que
m tomaram
m
trabectedina
m combinada
m com PLD,
% 24% tinha
m uma idade igual ou superior a 65 anos,%e 6% tinha
m mais de 75 anos. Não se observaram
m
diferenças
de diagnóstico
Creatina fosfocinase sérica
m aumentada*
G (Grau 3-4
% = 4%),
relevantes no perfil de segurança para esta população de doentes. Aparentemente,
m
a depuraçãomplasmática e omvolume de distribuição de trabectedina não são influenciados
creatinina sérica
m aumentada*,malbumina sérica
m diminuída*
pela idade. Por conseguinte, não semrecomendam
m
ajustes de rotina na dose
m com base unicamente
m
m em critérios etários. Doentes
m com afeção hepática: Não se efetuaram
m
estudos
Frequentes
m com omregime proposto
m em doentes
m com disfunção hepática. Portanto, não estão disponíveis dados para a mrecomendação mde uma dose inicial
m mais reduzida
m em doentes
m com
m Diminuição do peso
afeção hepática. Contudo, aconselha-se
m um cuidado especial e poderão ser necessários ajustes na dose nestes doentes, dado que a exposição m
sistémica será provavelmente
m
m aumentada e o risco de hepatotoxicidade poderá estar
m aumentado.
O Os doentes
m com bilirrubina elevada não m
devem ser tratados
m com Yondelis (ver Advertências e precauções
Doenças do sangue e
M Muito frequentes
especiais de utilização). Doentes
m com
m compromisso
m
renal. Não se conduziram
m
estudos que incluíssem
m
doentes
m com
m compromisso
m
renal (depuração da creatinina <m30m ml/min
domsistema linfático
Neutropenia*
G (Grau 3%= 26%,
G Grau 4%= 24%),
para
m monoterapia, e <m60m ml/min para omregime
m combinado) e, por conseguinte, Yondelis não deve ser utilizado nesta população de doentes (ver Advertências e precauções
m trombocitopenia*
G (Grau 3%= 11%,
G Grau%4 = 2%)
especiais de utilização). Considerando as características
m farmacocinéticas de trabectedina, não se justificam
m
ajustes na dose
m em doentes
m com
m compromisso
m
renal ligeiro ou
manemia*
G (Grau 3%= 10%,
G Grau%4 = 3%), leucopenia*
m moderado.
M Modo de
m administração Recomenda-se
m
mvivamentema administração atravésmde um cateter venoso central. Contraindicações Hipersensibilidade à trabectedina ou a
Frequentes
qualquer
m
um
dos
excipientes
m
do
medicamento.
m
Infeção
concomitante
m
ou
não
controlada.
Aleitamento
m
(ver
Fertilidade,
gravidez
e
aleitamento).
m
m
Combinação
m
com
vacina
contra a
Neutropenia febril
febre
m amarela (ver Advertências e precauções especiais de utilização). Advertências e precauções especiais de utilização: Afeção hepática
O Os doentes
m têm de
m cumprir
Doenças domsistema
M Muito frequentes
critérios específicos relativamente
m
am
parâmetros da função hepática antes de iniciarem
m
om
tratamento
m com Yondelis. Dado que a exposição m
sistémica a trabectedina fica
nervoso
Cefaleia
provavelmente
m
m aumentada devido à afeção hepática e, por conseguinte, o risco de hepatotoxicidade poderá estar
m aumentado, os doentes
m com patologias hepáticas clinicamente
m
Frequentes
relevantes,
m como pormexemplo hepatite crónica ativa,
m têm demser monitorizados atentamente
m
e a dose terá de ser ajustada se necessário.
O Os doentes
m com bilirrubina elevada não
Neuropatia sensorial periférica, disgueusia, tonturas, parestesia
m
devem ser tratados
m com trabectedina (ver Posologia
m e modo de
m administração).m Compromisso
m
renal: A depuração da creatinina
m tem demser monitorizada antes e durante o
Doenças respiratórias,
Frequentes
m
tratamento.
O Osmregimesmde monoterapia e terapêutica
m combinada
m com Yondelis não m
devem ser utilizados
m em doentes
m com depuração da creatinina <m30m ml/min e <m60m ml/min
torácicas m
e do mediastino
Dispneia
G (Grau 3-4
% = 2%), tosse
respetivamente
m
(ver Posologia
m e modo de
m administração). Neutropenia m
e trombocitopenia m
Foram notificadas
mm
com muita frequência neutropenia m
e trombocitopenia de graus 3 ou
4 associadas a terapêutica
m com Yondelis. Deve efetuar-se
m um
m hemograma
m
m completo, incluindo a contagem
m
diferencial e de plaquetas na situação basal,
m semanalmente
m
durante
Doenças gastrointestinais M Muito frequentes
os dois
m primeiros ciclosme, em seguida,
m uma vez entre os ciclos.
O Os doentes que desenvolvam
m
febre m
devem procurar assistência
m médica prontamente.
m
Caso tal aconteça, deve
m Vómito
G (Grau 3-4 %
= 6,5%), náusea
G (Grau 3-4
% = 6%),
iniciar-se
m
imediatamente
m
terapêutica
de
suporte
ativa.
Yondelis
não
deve
ser
m
administrado
a
doentes
que
na
situação
basal
apresentaram
m
contagens
de
neutrófilos
inferiores
a
obstipação
G (Grau 3-4
% < 1%)
3
3
3
e contagem
m
de plaquetas inferior a 100. 000 células/mm
mm
. Se ocorrer neutropenia grave (ANC < 500 células/mm
mm
) durando
m mais de 5 dias ou associada a
1. 500 células/mm
mm
Frequentes
febre ou infeção,mrecomenda-se a redução da dose (ver Posologia
m e modo de
m administração). Náuseame vómito Deve
m administrar-se profilaxia m
antiemética
m com corticosteroides
Diarreia
G (Grau 3-4
% < 1%),mestomatite
G (Grau 3-4
% < 1%), dor m
abdominal, dispepsia, dor m
abdominal superior
m como, pormexemplo, m
dexametasona a todos os doentes (ver Posologia
m e modo de
m administração). Rabdomiólise
m
e elevações graves de CPK (> 5 x LSN) A trabectedina não deve
Afeções dos tecidos
Frequentes
ser utilizada
m em doentes
m com CPK > 2,5 x LSN (ver Posologia
m e modo de
m administração). A rabdomiólise
m
foi notificada
m com pouca frequência, geralmente
m
m em associação
m com
cutâneos e subcutâneos
Alopecia
m mielotoxicidade,manomalias graves nos testes da função hepática e/ou
m compromisso
m
renal m
ou em vários órgãos. Por conseguinte, a CPK devemser monitorizada atentamente
m
m sempre que
m um doente possa estar a experimentar
m
qualquer destas toxicidades ou fraqueza oumdor muscular. Caso ocorra rabdomiólise,
m
m
devem estabelecer-se prontamente
m
m medidas de suporte, tais
m como hidratação parentérica, alcalinização da urina e diálise, tal
m como indicado. Deve descontinuar-se o m
tratamento
m com Yondelis até que o doente
Afeções
m musculosqueléticas
Frequentes
recupere inteiramente.
m
Deve ter-se cuidado casomsejam
m administrados
m medicamentos
m
associados a rabdomiólise
m
(por ex. estatinas)
m em
m simultâneo
m com trabectedina,
m uma vez
e dos tecidos conjuntivos M Mialgia, artralgia,
m lombalgia
que o risco de rabdomiólise
m
poderá ser
m aumentado.mAnomalias nos testes da função hepática m
Foram notificados
m aumentos agudos reversíveis na AST e ALTmna maior parte dos
doentes.
Yondelis
não
deve
ser
utilizado
m
em
doentes
m
com
bilirrubina
elevada.
O
Os
doentes
m
com
m
aumentos
na
AST,
ALT
e
fosfatase
alcalina
entre
ciclos
poderão
necessitar
de
Doenças
m do metabolismo
m
M Muito frequentes
redução da dose (ver Posologia
m e modo de
m administração). Reações no local de injeção Recomenda-se
m
mvivamente o uso mde um acesso venoso central (ver Posologia
m e modo
e da nutrição
Anorexia
G (Grau 3-4
% < 1%)
de
m administração).
O Os doentes poderão desenvolver
m uma reação potencialmente
m
grave no local de injeção caso a trabectedina seja
m administrada atravésmde um cateter venoso
Frequentes
periférico. A extravasão de trabectedina pode causar necrose nos tecidos requerendo a sua
m remoção. Não existe antídoto específico para extravasão de trabectedina. A
Desidratação,
m diminuição do apetite, hipocalemia
m
extravasão deve ser tratada utilizando a prática local.
O Outros: Deve evitar-se a m
coadministração de Yondelis
m com inibidores potentes da menzima CYP3A4 (ver Interações
Infeções e infestações
Frequentes
m medicamentosas
m
e outras
m formas de interação). Caso tal não seja possível, será necessária
m a monitorização atenta das toxicidades e m
devem considerar-se reduções na dose de
Infeção
trabectedina. Deve ter-se cuidado caso msejam
m administrados
m medicamentos
m
associados a hepatotoxicidade
m em
m simultâneo
m com trabectedina,
m uma vez que o risco de
hepatotoxicidade poderá ser
m aumentado.
O O uso concomitante
m
de trabectedina
m com fenitoína poderá reduzir a absorção de fenitoína, conduzindoma uma exacerbação das
Vasculopatias
Frequentes
convulsões. Não semrecomendama combinação de trabectedina
m com fenitoína ou
m com vacinas vivas atenuadas, e está especificamente
m
contraindicadama combinação
m com a vacina
Hipotensão, rubor
contra a febre
m amarela (ver Contraindicações). Deve evitar-se o uso concomitante
m
de trabectedina
m com álcool (ver Interações
m medicamentosas
m
e outras
m formas de interação).
O Os
Perturbações gerais e
M Muito frequentes
m homens
m em idade fértil emas mulheres
m em risco de engravidar terão de usar contraceção eficaz durante o m
tratamento; nos
m 3 meses após o m
tratamento,mas mulheres m
devem
alterações no local de
Fadiga
G (Grau 3-4
% = 9%), astenia
G (Grau 3-4
% = 1%)
continuar a usar contraceção eficaz eminformar
m imediatamente
m
m o médico que está a conduzir o m
tratamento caso ocorra
m uma gravidez;
m ommesmo se aplica para os
m homens nos 5
m administração
Frequentes
m meses após o m
tratamento (ver Fertilidade, gravidez e aleitamento).
m
Este
m medicamento
m
contém
m
potássio
m em concentração inferiormm
a 1 mmolm(39 mg) por frasco para injetáveis, ou
Pirexia,medema,medema periférico, reação no local da injeção
seja, é essencialmente
m
“isento de potássio”. Interações
m medicamentosas
m
e outrasmformas de interação. Nãomforam realizados estudos de interação in vivo. Dado que a
Afeções hepatobiliares
M Muito frequentes
trabectedina
m é metabolizada sobretudo pela CYP3A4, a m
coadministração de substâncias que m
inibem esta isoenzima,
m
por ex. cetoconazol, fluconazol, rotinavir, claritromicina
m
ou
Hiperbilirrubinemia*
m G (Grau%3 = 1%),
aprepitant, pode
m diminuir
m o metabolismo
m
me aumentar as concentrações de trabectedina. Casomsejam necessárias
m combinações deste tipo, será necessária
m uma
m monitorização
alanina
m aminotransferase
m aumentada*
G (Grau 3%= 38%,
G Grau%4 = 3%),
atenta das toxicidades (ver Advertências e precauções especiais de utilização).mDammesma
m forma, a m
coadministração
m com indutores potentes destamenzima (por ex.mrifampicina,
aspartato
m aminotransferase
m aumentada*
G (Grau 3%= 44%,
G Grau%4 = 7%),
fenobarbital,
fosfatase alcalina sérica
m aumentada*,
m gama-glutamiltransferase
m
m aumentada*
hipericão) poderáQ Q
m diminuir a expoPerturbações do foro
Frequentes
m m% %
O O
sição m
sistémica a
psiquiátrico
Insónia
trabectedina.
O *Obtido de dados laboratoriais
Deve evitar-se o
consumo
m
de
álcool durante o
m
tratamento
m com trabectedina, devido à hepatotoxicidademdo medicamento
m
(ver Advertências e precauções especiais de utilização).
O Os dados pré-clínicos
m m
m demonstraram
m
que a trabectedinamé um substrato para a glicoproteína P (P-gp).mA administração concomitante
m
de inibidores da P-gp, por ex. ciclosporina e
G G
G G
G G
G G
verapamilo,
m
poderá alterar a distribuição e/ou
m eliminação de trabectedina. Não foi estabelecida a relevância desta interação, por ex. toxicidade para o SNC.
% %
% %
% %
% %
% %
% %
Deve ter-se cuidado
m em situações deste tipo. Fertilidade, gravidez e aleitamento.
m
G Gravidez Não estão disponíveis dados clínicos suficientes acerca da
exposição na gravidez. Contudo,
m com basemno mecanismo
m
de ação conhecido, a trabectedina poderá causar gravesmanomalias congénitas
m em caso de
m administração durante a gravidez. A trabectedina não deve ser utilizada durante a gravidez
m a menos que tal seja m
claramente necessário. Se for utilizada m m
durante a gravidez, a doente deve serminformada do potencial risco para o feto e deve ser cuidadosamente
m
m monitorizada. Caso a trabectedina seja utilizada m m
m m
m m
no final da gravidez, m
devem
m monitorizar-se cuidadosamente
m
as potenciais reações adversas nos mrecém-nascidos.
m m
Amamentação Desconhece-se se a
trabectedina é excretada no leite
m humano. A excreção de trabectedina no leite não foi estudada
m emm animais.mAmamamentação está contraindicada durante
M M
om
tratamento e nos
m 3 meses seguintes (ver Contraindicações). Fertilidade
O Os
m homens
m em idade fértil m
e as mulheres
m em risco de engravidar terão de usar
m m
contraceção eficaz durante o m
tratamento; nosm 3 meses após o m
tratamento,mas mulheres m
devem continuar a usar contraceção eficaz e minformar
m imediatamente
m
m o médico que está a conduzir o m
tratamento caso ocorra
m uma gravidez;
m ommesmo se aplica para os
m homens nos
m 5 meses após o m
tratamento
(ver Advertências e precauções especiais de utilização). A trabectedina pode ter efeitos genotóxicos. Deve procurar-se aconselhamento
m
acerca da
m m
conservação do esperma
m
antes do m
tratamento, devido à possibilidade de infertilidade irreversível devido à terapêutica
m com Yondelis. Caso ocorra
m uma
m m
gravidez durante o m
tratamento, deve considerar-se a possibilidade de aconselhamento
m
genético.
m Também
m
semrecomenda o aconselhamento
m
genético para
doentes que desejem
m
ter filhos após a terapêutica. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar
m máquinas Nãomforam estudados os efeitos sobre
a capacidade de conduzir e utilizar
m máquinas. Contudo,mforam notificadas fadiga e/ou astenia
m em doentes a receberem
m
trabectedina.
O Os doentes
m emmquem
ocorra qualquer destes acontecimentos
m
durante a terapêutica não m
devem conduzir ou utilizar
m máquinas. Efeitos indesejáveis
m A menos que especificado
m m
m em contrário, o perfil de segurança de Yondelis, apresentado a seguir, baseia-se na avaliação de ensaios clínicos de doentes tratados
m com osmregimes de
m
tratamento mrecomendados para
m ambas as indicações. Pode esperar-se que
m a maioria dos doentes tratados
m com Yondelis tenha reações adversas de
qualquer grau%(91%
m mem monoterapia %
e 99%
m em terapêutica
m combinada)
m e menos mde um terço reações adversas
m com gravidade de grau 3 ou 4%(10%
m em
m monoterapia %
e 25%
m em terapêutica
m combinada). As reações adversas
m mais frequentes,
m com qualquer grau de gravidade,mforam neutropenia, náusea,
m vómito,
m aumentos da AST/ALT,manemia, fadiga,
m trombocitopenia, anorexia e diarreia.
O Ocorreram
m
reações adversas fatais
m em%1,9% e%0,9% dos doentes
tratados nosmregimesmde monoterapia e terapêutica
m combinada, respetivamente.
m
m
Foram frequentemente
m
o resultadomde uma
m combinação de acontecimenm
tos, incluindo pancitopenia, neutropenia febril, nalguns casos
m com sepsia, envolvimento
m
hepático, falência renal m
ou em vários órgãos e rabdomiólise.
m
Reações adversas A frequência das reações adversas referidas abaixo classifica-se
m mem: muito frequentes (• 1/10), frequentes (• 1/100, < 1/10) e poucom m
frequentes (• 1/1. 000, < 1/100).
O O quadro 2 apresenta as reações adversas notificadas
m em%• 1% dos doentes tratados
m com omregimemrecomendado para
M M
m3 emm3 semanas), segundo as classes de m
sistemas de órgãos da base de dados
M MedDRA.
sarcoma
m
dos tecidos
m molesm(1,5mmg/m2, perfusão de 24 horas de
m
Foram utilizadas tanto as reações adversas
m como os valores laboratoriais para a obtenção das frequências.
O Os efeitos indesejáveis são apresentados por
m m
m
ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
O O quadro 3 contém
m
a frequência e a gravidade de efeitos indesejáveis considerados
O O
m como estando possivelmente
m
relacionados
m com m
o fármaco do estudo e registados
m em%• 5% dos doentes
m com cancro do ovário randomizados
m
para
m tomar
2
2
2
O
m
Foram utilizadas reações adversas e valores laboratoriais.
O Os
Yondelism1,1mmg/m / PLDm30mmg/m ou PLDm50mmg/m no ensaio principal ET743-OVA-301.
m m
efeitos indesejáveis são apresentados por m
ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As reações que se seguem
m
mforam
registadas
m com
m uma frequência inferior
%a 5% no braço da terapêutica
m combinada,
m masmforam incluídas aqui pela sua relevância clínica: infeção neutropénica
%(< 1%), sepse neutropénica%(< 1%), pancitopenia%(1,8%), falênciamda medula óssea%(1,5%), granulocitopenia%(1,5%), desidratação, insónia, neuropatia
sensorial periférica, síncope, disfunção ventricular esquerda%(< 1%),
m embolismo
m
m pulmonar%(1,2%),medema
m pulmonar%(< 1%), tosse, hepatotoxicidade%(< 1%),
m m
m gama-glutamiltransferase
m
m aumentada, bilirrubina conjugada
m aumentada, mdor musculosquelética,
m mialgia, creatinina sérica
m aumentada,medema/medema
periférico, reações no local do cateter. No braço de Yondelis+PLD, os doentes não brancos (principalmente
m
asiáticos) tiveram
m m uma incidência
m maior do que
os doentes brancos de reações adversas de grau 3 ou 4%(96% versus
% 87%), e reações adversas graves%(44% versus
% 23% todos os graus). As diferenças
M M
m m
verificaram-se
m
principalmente
m
m em relação à neutropenia%(93% versus
% 66%),manemia%(37% versus
% 14%) m
e trombocitopenia%(41% versus
% 19%). No entanto,
m m
as incidências de
m complicações clínicas relacionadas
m com toxicidade
m hematológica
m como, pormexemplo, infeções graves ou
m hemorragias, ou que levaram
m
à
m morte ou
m terminação do m
tratamento,mforam
m semelhantes
m em
m ambas as subpopulações. Reações adversas
m mais frequentes. Doenças do sangue e do
m
sistema linfático. Neutropenia: A neutropenia é a toxicidade
m hematológica
m mais frequente. Seguiu
m um padrão previsível de início rápido e reversibilidade, e
mraramente esteve associada a febre ou infeção.
O Os nadires de neutrófilos ocorreram
m m numa
m mediana de 15 dias e recuperaram
m m numa
m semana. A análise por
ciclo realizada
m em doentes tratados
m com omregimemde monoterapia
m mostrou neutropenia de graus 3 m
e 4 em cerca de
% 19%%e 8% dos ciclos, respetivamente.
m
m m
Nesta população, a neutropenia febril ocorreu
m em
% 2% dos doentesme em%< 1% dos ciclos.mTrombocitopenia:
O Ocorreram
m
acontecimentos
m
m hemorrágicos
M M
associados m
a trombocitopenia
m em%< 1% dos doentes tratados
m com omregimemde monoterapia. A análise por ciclo realizada nestes doentes
m mostrou
m trombocitopenia de graus 3 m
e 4 em cerca%de 3% e%< 1% dos ciclos, respetivamente.
m
mAnemia:
O Ocorreumanemia
m em
% 93%%e 94% dos doentes tratados
m com osm m m m
mregimesmde monoterapia e terapêutica
m combinada, respetivamente.
m
As percentagens de doentesmanémicos na situação basal mforam% 46% %
e 35%,
respetivamente.
m
A análise por ciclo realizada
m em doentes tratados
m commregimemde monoterapia
m mostroumanemia de graus 3 em4 em cerca%
de 3%%e 1% dos
m m
ciclos, respetivamente.
m
Afeções hepatobiliares
m Aumentos de AST/ALT:
O mO tempo
m mediano para atingir os valores de pico foi de 5 dias, tanto para AST
m como
para ALT.
m A maior parte dos valores
m diminuiu para grau 1 ou resolveu-se até ao dia 14–15 (ver Advertências e precauções especiais de utilização). A análise
por ciclo realizada
m em doentes tratados
m commregime
mde monoterapia
m mostrou elevações de grau 3 na AST e ALT
m em
% 12%%e 20% dos ciclos, respetivamente.
m
M M
O Ocorreram
m
elevações de grau 4 na AST e ALT
m %
em 1%
%e 2% dos ciclos, respetivamente.
m
m A maior parte das elevações de transaminase
m
m melhorou para o grau
1 ou para os valores anteriores ao novo m
tratamento no prazo de 15 dias,
m e menos %
de 2% dos ciclos tiveram
m m tempos de recuperação superiores a 25 dias.
O Os
m aumentos de ALT e AST não seguiram
m m um padrão
m cumulativo,
m m
mas mostraram
m m uma tendência para elevaçõesmde menor gravidade ao longo do
m tempo. m m
Hiperbilirrubinemia:
m
A bilirrubina
m tem
m um pico cerca mde uma
m semana após o início e resolve-se cerca de duas
m semanas após o início.
O Os testes à função
m mm m
hepática prevendo toxicidade grave (indo ao encontro da lei de Hy) m
e as manifestações clínicas de lesões hepáticas graves,
m com
m uma incidência inferior a
% 1% de sinais e m
sintomas individuais, incluindo icterícia, hepatomegalia
m
ou dor hepáticamforam pouco frequentes.
O Ocorreu
m mortalidade na presença de lesão
hepática
m mem menos%de 1% dos doentes
m m
em ambos osmre m
O O
m m O O m m
m m % %
m mm m
m m m m
m m
m m
m m m m mmmm
M M
m m
% %
m m
% %
m m m mm m
m m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
Nome do medicamento: Yondelis.
Composiçãomqualitativa
para injetáveis contém 0,25 mg ou 1 mg demtrabectedina. 1 ml de solução
Forma farmacêutica.
Indicações
m
m e quantitativa. Cada frasco
m
m reconstituída contém 0,05 mg de trabectedina.
O
m Pó para concentrado
m
m para solução
m para perfusão.
m
m
mterapêuticas.
de eficácia m
baseiam-se principalmente em m
doentes
commliposarcoma e leiomiosarcoma.
m Yondelis émindicado para o tratamento
m de doentes com sarcoma avançado dos
m tecidos moles, após insucesso
m das
m antraciclinas e ifosfamida, ou de doentes a quem não convenha
m receber estes
m agentes. Os dados m
m
m Yondelis
peguilada (PLD) é indicado para o tratamento de doentes que sofreram uma recaídamde cancro do ovário sensível à platina. Posologia e modo
Yondelis tem
O combinado
m commdoxorrubicina lipossomal
m
m de administração:
m
m de ser administrado
m sob supervisãomdemum médico com experiência no uso de
m quimioterapia.
O
ou outros profissionais demsaúde especializados na administração de
Para omtratamento
moles, a dose recomendada
administrada sob
m uso deste medicamento deve estar limitado
m ma oncologistas qualificados
m
m agentes citotóxicos.
m Posologia
m
m de sarcoma dos tecidos m
m m m é dem1,5 mg/m2 de área de superfície
m m corporal,
m m
a forma de perfusão i. v. durante 24 horas, com
de
Para minimizar o risco de
m um intervalo
m de três semanas entre ciclos. Para
m mo tratamento de cancro do ovário, Yondelis é administrado de 3 em 3 semanas sob a forma de uma perfusão
m
m 3 horas, numa dose de 1,1
m mg/m2, imediatamente a seguir a PLD 30 mg/m2.
m
à perfusão de
Se não m
for observada qualquer reação
podem
ser administradas
ao longo de um período de 1 hora. Todos os doentes
por
mreações m
m PLD, a dose inicial é administrada
m a uma velocidade
m não superior a 1 mg/minuto.
m
m m à perfusão, as perfusões
m de PLD subsequentes
m
m m
m
m mdevem receber corticosteroides,
m
exemplo,
20 mg de dexametasona pormviamintravenosa 30 minutos antes da administração
de
ou de Yondelis (em monoterapia), não
antiemética como também
m
mm 3 porque parece
m proporcionar efeitos
m hepatoprotetores. Podem administrar-se antieméticos adicionais
m
m
m
m PLD (em
m terapêutica combinada)
m
mm só 3como profilaxia
conforme o necessário. ÉGG
necessário o cumprimento dos seguintes critérios
para permitir
; contagem de plaquetas • 100.m000/mm ; bilirrubina
LSN (considerar as isoenzimas
m
m o tratamento com Yondelis: contagem absoluta de neutrófilos (CAN)
m •m1. 500/mm
m
m ” limite superior do normal (LSN); fosfatase
m m alcalina ” 2,5 x m
hepáticas 5-nucleotidase ou GGT, caso a elevação possa ser de origem óssea); albumina • 25 g/l; ALT e AST
creatinina •m30 ml/min
(monoterapia), creatinina
m ” 2,5 x LSN; depuração
m da m
m
m sérica ” 1,5 mg/dl (”m132,6 ȝmol/l) ou depuração de
m creatinina • 60 ml/min (terapêutica
m combinada); CPK ”m2,5 x LSN;
hemoglobina • 9mg/dl.mDevem cumprir-se
os mesmos critérios, enunciados
acima,
antes de novo tratamento. Caso contrário,
o tratamento terá de ser adiado durante
semanas até
m
m
m
m
m um
m período de até 3 m
Q
Q
m
que os critérios sejam cumpridos.
Ammonitorização adicional
dos parâmetros hematológicos bilirrubina,
fosfatase
aminotransferases e CPK deve ocorrer semanalmente
durante os primeiros dois
Quadro 1 - Quadro de modicação das doses para Yondelis e PLD
m
m
m
m alcalina,
m
m
ciclos da terapêutica,
nos ciclos subsequentes. Deve
m
m
m e pelo menos uma vez entre tratamentos
m
m administrar-se a mesma
m dose para todos osm ciclos,mdesde que não sejam observadas toxicidades
m de grau
Sarcoma dos tecidos moles
Cancro do ovário
3–4 e que o doente cumpramos critérios para novo tratamento. Ajustes da dose durante o tratamento Antes de novo
têm de cumprir os critérios de referência definidos acima. Caso
m tratamento, os doentes
m
ocorra
dos
acontecimentos seguintes a qualquer altura entre os ciclos, amdose terá de ser reduzida
um nível,
de acordo com o quadro 1 a seguir para os ciclos subsequentes: neutropenia
<
Yondelis
Yondelis
PLD
m
mm
m
m
mm qualquer
3
< 25. 000/mm3; aumento da bilirrubina > LSN e/ou fosfatase alcalina> 2,5 x LSN; aumentomdas
m m
m m 2
m m 2
m 500/mm , que dure mais de 5 dias ou esteja
m associada a febre ou infeção; trombocitopenia
m
Dose inicial
1,5 mg/m2
1,1 mg/m
30 mg/m
aminotransferases
(AST ou
ALT) > 2,5 x LSN
(monoterapia) ou > 5 x LSN (terapêutica combinada),
que não tenha recuperado
ao dia 21; quaisquer outras reações adversas de grau 3 ou 4 (tais como
m
m
m
m
m
m
m m 2
m
m m
m m 2
náusea, vómito, fadiga).
Caso reapareça qualquermdestas toxicidades em
0,9 mg/m
25 mg/m
Primeira redução
1,2 mg/m2
m Assim que se faça uma redução da dose devido a toxicidade, não se recomendama escalada
m da dose em ciclos subsequentes.
m
m m
m m 2
m m
mciclos subsequentes num doente que apresente benefício
m clínico, a dose poderá voltar a ser reduzida. Podem ser administrados fatores estimulantes
m de colónias para toxicidade
m hematológica de acordo
0,75 mg/m2
20 mg/m
Segunda redução
1 mg/m2
com as práticas
locais habituais. Na
Nosmensaios
m
m eventualidade de
m serem necessárias
O
m reduções adicionais da dose, deve considerar-se a descontinuação
m do tratamento. Duração do tratamento
m
% clínicos,
%
não houve limites pré-definidos ao número de ciclos
benefício clínico.
durante 6 ou mais ciclos m
em 29,5% e 52%
Q
m administrados. O tratamentomfoi continuado enquanto se observou
m
m Administrou-se
O
m Yondelis
m
m
Quadro 2.
de doentes tratados com a dose e calendarização
de monoterapiame terapêutica combinada,
respetivamente.
Os regimes
demmonoterapia e terapêutica combinada foram
m
m
m
m
m
m
%
m
utilizados durante até 38 e 21 ciclos, respetivamente. Nãomse observaram toxicidades cumulativas
em doentes tratados com ciclos múltiplos. População
m
m pediátrica. A segurança
m
Classes de sistemas de
Reações
adversas
noticadas
m
m
m
m mem •2 1% dos doentes em ensaios clínicos
e eficácia de trabectedina
na
população
pediátrica
não
foram
ainda
estabelecidas.
Não
existem
dados
disponíveis.
Doentes
idosos.
Não
se
efetuaram
estudos
específicos
em
G
m
%
m
mm
m
órgãos
no regime recomendado [1,5 mg/m , 24horas de perfusão a cada 3 semanas]
doentes idosos. Globalmente,
m
m m
M
m m 20% dos 1164
m doentes na
m análise integrada
%
mde segurança de ensaios clínicos de monoterapia
%
m tinham mais de 65 anos. Dos 333mdoentes com
Exames complementares
Muito frequentes
cancro
do
ovário
que
tomaram
trabectedina
combinada
com
PLD,
24%
tinha
uma
idade
igual
ou
superior
a
65
anos,
e
6%
tinha
mais
de
75
anos.
Não
se
observaram
diferenças
m
G
%
m
m
m
de diagnóstico
Creatina fosfocinase sérica aumentada* (Grau 3-4 = 4%),
relevantes no perfil de segurança para esta população de doentes. Aparentemente, a depuração plasmática e o volume de distribuição de trabectedina não são influenciados
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
creatinina sérica aumentada*, albumina sérica diminuída*
pela idade. Por conseguinte, não se recomendam ajustes de rotina na dose com base unicamente em critérios etários. Doentes com afeção hepática: Não se efetuaram estudos
m
m
m
m
m
m
m
m
m
Frequentes
com
o
regime
proposto
em
doentes
com
disfunção
hepática.
Portanto,
não
estão
disponíveis
dados
para
a
recomendação
de uma dose inicial mais reduzida em doentes com
m
m
m
m
Diminuição do peso
afeção hepática. Contudo, aconselha-se um cuidado especial e poderão ser necessários ajustes na dose nestes doentes, dado que a exposição sistémica será provavelmente
m
m
O
m
m
m
M
aumentada e o risco de hepatotoxicidade poderá estar aumentado. Os doentes com bilirrubina elevada não devem ser tratados com Yondelis (ver Advertências e precauções
Doenças do sangue e
Muito frequentes
m m m
m
m
m m m
m m
m
G
% G
%
especiais de utilização). Doentes com compromisso renal. Não se conduziram estudos que incluíssem doentes com compromisso renal (depuração da creatinina < 30 ml/min
do sistema linfático
Neutropenia* (Grau 3 = 26%, Grau 4 = 24%),
m
m m
m
m
m
G
% G
%
para monoterapia, e < 60 ml/min para o regime combinado) e, por conseguinte, Yondelis não deve ser utilizado nesta população de doentes (ver Advertências e precauções
trombocitopenia* (Grau 3 = 11%, Grau 4 = 2%)
m
m
m
m m m
m G
% G
%
especiais de utilização). Considerando as características farmacocinéticas de trabectedina, não se justificam ajustes na dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou
anemia* (Grau 3 = 10%, Grau 4 = 3%), leucopenia*
m
M
m
m
m
m
m
moderado. Modo de administração Recomenda-se vivamente a administração através de um cateter venoso central. Contraindicações Hipersensibilidade à trabectedina ou a
Frequentes
m
m
m
m
m
m
m
m
qualquer um dos excipientes do medicamento. Infeção concomitante ou não controlada. Aleitamento (ver Fertilidade, gravidez e aleitamento). Combinação com vacina contra a
Neutropenia febril
m de cumprir
m
febremamarela (ver Advertências e precauções especiais de utilização). Advertências e precauções especiais de utilização: Afeção hepáticaOOs doentes têm
m
M
m
m
m
m
m
m
Doenças do sistema
Muito frequentes
critérios específicos relativamente a parâmetros da função hepática antes de iniciarem o tratamento com Yondelis. Dado que a exposição sistémica a trabectedina fica
nervoso
Cefaleia
m
maumentada devido à afeção hepática e, por conseguinte, o risco de hepatotoxicidade poderá estar aumentado,
m
m patologias hepáticas clinicamente
m
provavelmente
os doentes com
Frequentes
m
m monitorizados atentamente
m
m bilirrubina elevada não
relevantes,mcomo por exemplo
hepatite crónica ativa,mtêm de ser
e a dose terá de ser ajustada se necessário.O Os doentes com
Neuropatia sensorial periférica, disgueusia, tonturas, parestesia
m ser tratados mcom trabectedina (ver Posologia me modo de m
m m
devem
administração). Compromisso
renal: A depuração da creatinina m
tem de sermmonitorizada antes e durante o
m
O Os regimes
m
m monoterapia e terapêutica m
m ser utilizadosmem doentes com
m depuração da creatinina < 30mml/min
m e < 60mml/min
m
Doenças respiratórias,
Frequentes
tratamento.
de
combinada m
com Yondelis não devem
G (Grau 3-4%= 2%), tosse
m
m
m notificadas com
m m muita frequência neutropenia e trombocitopenia
m
torácicas emdo mediastino
Dispneia
respetivamente
(ver Posologiame modo de m
administração). Neutropenia e trombocitopenia
Foram
de graus 3 ou
m
m
m diferencial e de plaquetas na situação basal, semanalmente
m
m
4 associadas a terapêuticamcom Yondelis. Deve efetuar-semum m
hemograma
completo, incluindo a contagem
durante
Doenças gastrointestinais M Muito frequentes
O Os doentes que desenvolvam
m febre devem
m procurar assistênciammédica prontamente.
m
mVómito
G (Grau 3-4 =%6,5%), náusea
G (Grau 3-4%= 6%),
os doismprimeiros ciclos e,mem seguida,muma vez entre os ciclos.
Caso tal aconteça, deve
m imediatamente
m
m
m contagens de neutrófilos inferiores a
G (Grau 3-4%< 1%)
iniciar-se
terapêutica de suporte ativa. Yondelis não deve ser administrado
a doentes que na situação basal apresentaram
obstipação
m de plaquetas inferior a 100. 000 células/mm
mm 3. Se ocorrer neutropenia grave (ANC < 500 células/mm
mm 3) durandommais de 5 dias ou associada a
mm 3 e contagem
1. 500 células/mm
Frequentes
m
m
m
m
m
m corticosteroides
G (Grau 3-4%< 1%), estomatite
m
G (Grau 3-4%< 1%), dor abdominal,
m
m
recomenda-se
a redução da dose (ver Posologiame modo de administração).
Náusea e vómito
Deve administrar-se
profilaxia antiemética
com
Diarreia
dispepsia, dor abdominal
superior mfebre ou infeção,
m
m
m
m
como, por exemplo,
dexametasona
a todos os doentes (ver Posologiame modo de administração).
Rabdomiólise
e elevações graves de CPK (> 5 x LSN) A trabectedina não deve
m
m
m pouca frequência, geralmente
m
m
m
Afeções dos tecidos
Frequentes
ser utilizadamem doentes mcom CPK > 2,5 x LSN (ver Posologiame modo de administração).
A rabdomiólise
foi notificada com
em associação com
cutâneos e subcutâneos
Alopecia
m mielotoxicidade, anomalias
m
m
m
graves nos testes da função hepática e/ou m
compromisso
renal oumem vários órgãos. Por conseguinte, a CPK deve sermmonitorizada atentamente
msempre quemum doente possa estar a experimentar
m
m muscular. Caso ocorra rabdomiólise,
m
m estabelecer-se prontamente
m
qualquer destas toxicidades ou fraqueza ou dor
devem
m medidas de suporte, tais mcomo hidratação parentérica, alcalinização da urina e diálise, tal como
m
m
m Yondelis até que o doente
m musculosqueléticas
indicado. Deve descontinuar-se o tratamento
com
Afeções
Frequentes
m
m m
m medicamentos
m
m
m trabectedina, m
m lombalgia
recupere inteiramente.
Deve ter-se cuidado caso sejam
administrados
associados a rabdomiólise
(por ex. estatinas)mem m
simultâneo com
uma vez
e dos tecidos conjuntivos M Mialgia, artralgia,
m
m
m notificados aumentos
m
que o risco de rabdomiólise
poderá ser m
aumentado. Anomalias
nos testes da função hepática Foram
agudos reversíveis na AST e ALT nammaior parte dos
m
m
O
m
m
doentes.
Yondelis
não
deve
ser
utilizado
em
doentes
com
bilirrubina
elevada.
Os
doentes
com
aumentos
na
AST,
ALT
e
fosfatase
alcalina
entre
ciclos
poderão necessitar de
m
M Muito frequentes
Doençasmdo metabolismo
m
m
m
m
m
redução da dose (ver Posologia e modo de administração). Reações no local de injeção Recomenda-se vivamente o uso de um acesso venoso central (ver Posologia emmodo
G (Grau 3-4%< 1%)
e da nutrição
Anorexia
O Os doentes poderão desenvolvermuma reação potencialmente
m
m
demadministração).
grave no local de injeção caso a trabectedina seja administrada
através de m
um cateter venoso
Frequentes
periférico. A extravasão de trabectedina pode causar necrose nos tecidos requerendo a sua m
remoção. Não existe antídoto específico para extravasão de trabectedina. A
m diminuição do apetite, hipocalemia
m
Desidratação,
O Outros: Deve evitar-se a coadministração
m
m inibidores potentes da enzima
m CYP3A4 (ver Interações
extravasão deve ser tratada utilizando a prática local.
de Yondelis com
m medicamentosas
m
m considerar-se reduções na dose de
Infeções e infestações
Frequentes
e outras m
formas de interação). Caso tal não seja possível, será necessária m
a monitorização atenta das toxicidades e devem
m m
m medicamentos
m
m trabectedina, muma vez que o risco de
Infeção
trabectedina. Deve ter-se cuidado caso sejam
administrados
associados a hepatotoxicidade mem m
simultâneo com
O O uso concomitante
m
hepatotoxicidade poderá ser m
aumentado.
de trabectedina m
com fenitoína poderá reduzir a absorção de fenitoína, conduzindo a m
uma exacerbação das
Vasculopatias
Frequentes
m
m
m
m a vacina
convulsões. Não se recomenda
am
combinação de trabectedina m
com fenitoína ou m
com vacinas vivas atenuadas, e está especificamente
contraindicada a combinação
com
Hipotensão, rubor
m
m álcool (ver Interações
m medicamentosas
m
m
contra a febremamarela (ver Contraindicações). Deve evitar-se o uso concomitante
de trabectedina com
e outras formas
de interação).OOs
M
Perturbações gerais e
Muito frequentes
mhomensmem idade fértil e as
m mulheresmem risco de engravidar terão de usar contraceção eficaz durante o tratamento;
m
m meses após o tratamento,
m
mmulheres devem
m
nos
3
as
G (Grau 3-4%= 9%), astenia
G (Grau 3-4%= 1%)
alterações no local de
Fadiga
m m imediatamente
m
mo médico que está a conduzir o tratamento
m
m se aplica para os homens
m
continuar a usar contraceção eficaz e informar
caso ocorramuma gravidez; m
o mesmo
nos 5
m administração
Frequentes
m meses após o tratamento
m
m
m medicamento
m
m potássiomem concentração inferior a mm
(ver Fertilidade, gravidez e aleitamento).
Este
contém
1 mmol (39mmg) por frasco para injetáveis, ou
m
m
Pirexia, edema, edema periférico, reação no local da injeção
m
m medicamentosas
m
m
m realizados estudos de interação in vivo. Dado que a
seja, é essencialmente
“isento de potássio”. Interações
e outras formas
de interação. Não foram
M Muito frequentes
m
m esta isoenzima,
m
m
Afeções hepatobiliares
trabectedinamé metabolizada sobretudo pela CYP3A4, a coadministração
de substâncias que inibem
por ex. cetoconazol, fluconazol, rotinavir, claritromicina
ou
m G (Grau 3%= 1%),
m
m necessárias combinações
m
Hiperbilirrubinemia*
aprepitant, podemdiminuirmo metabolismo
em
aumentar as concentrações de trabectedina. Caso sejam
deste tipo, será necessária m
umammonitorização
m aminotransferasemaumentada*
G (Grau 3 =%38%,
G Grau 4%= 3%),
m mesma
m
m
m
m indutores potentes desta enzima
m (por ex. rifampicina,
m
alanina
atenta das toxicidades (ver Advertências e precauções especiais de utilização). Da
forma,
a coadministração
com
m aminotransferasemaumentada*
G (Grau 3 =%44%,
G Grau 4%= 7%),
aspartato
fenobarbital,
m
maumentada*
fosfatase alcalina séricamaumentada*,mgama-glutamiltransferase
hipericão) poderá Q Quadro 3.
mdiminuir a expoPerturbações do foro
Frequentes
O
Reações adversas registadasmem •%5% de doentes no ensaio clínico ET743-OVA-301
m
sição sistémica
a
psiquiátrico
Insónia
trabectedina.
O *Obtido de dados laboratoriais
Yondelis+PLD
PLD
Deve evitar-se o
n=333
n=330
m
consumo
de
álcool durante o
Classes de
m
m com trabectedina, devido à hepatotoxicidademdo medicamento
m
O Os dados pré-clínicos
tratamento
(ver Advertências e precauções especiais de utilização).
m
sistemas
de
Frequência
Evento
m demonstraram
m
m
que a trabectedinamé um substrato para a glicoproteína P (P-gp). Amadministração concomitante
de inibidores da P-gp, por ex. ciclosporina e
órgãos
Todos os
Todos os
GGrau 3
GGrau 4
G Grau 3
G Grau 4
m
verapamilo,
poderá alterar a distribuição e/oumeliminação de trabectedina. Não foi estabelecida a relevância desta interação, por ex. toxicidade para o SNC.
graus
graus
%(%)
%(%)
%(%)
%(%)
%(%)
%(%)
Deve ter-se cuidado
m em situações deste tipo. Fertilidade, gravidez e aleitamento.
m
G Gravidez Não estão disponíveis dados clínicos suficientes acerca da
exposição na gravidez. Contudo,mcom basemno mecanismo
de ação conhecido, a trabectedina poderá causar graves anomalias
congénitasmem caso de
m
m
necessário. Se for utilizada
m administração durante a gravidez. A trabectedina não deve ser utilizada durante a gravidezma menos que tal seja claramente
m
Frequentes
Creatina fosfocinase sérica
Exames
m
durante a gravidez, a doente deve ser informada
do potencial risco para o feto e deve ser cuidadosamente
m
m
m monitorizada. Caso a trabectedina seja utilizada
aumentada*
22,0
0,9
0,9
13,7
de
m
mcomplementares
m
no final da gravidez, devem
as potenciais reações adversas nos recém-nascidos.
Desconhece-se se a
m m monitorizar-se cuidadosamente
m
m
mAmamentação
m
diagnóstico
trabectedina é excretada no leitemhumano. A excreção de trabectedina no leite não foi estudada
A amamentação
está contraindicada durante
m em manimais. m
m
Doenças do sangueM Muito frequentes Neutropenia*
91,6
29,7
42,3
73,5
19,7
9,8
o tratamento
e nos
as mulheres
m
m 3 meses seguintes (ver Contraindicações). Fertilidade
O Osmhomens
m em idade fértil e m
m em risco de engravidar terão de usar
e do sistema
m
contraceção eficaz durante o tratamento;
nosm3 meses após o tratamento,
as mulheres devem
continuar a usar contraceção eficaz e informar
m
m
m
m
m
Leucopenia*
linfático
94,9
44,7
17,7
81,8
16,0
4,0
caso ocorra
se aplica para osmhomens nosm5 meses após o tratamento
m imediatamente
m
m o médico que está a conduzir o tratamento
m
m uma gravidez;mo mesmo
m
m
(ver Advertências e precauções especiais de utilização). A trabectedina pode ter efeitos genotóxicos. Deve procurar-se aconselhamento
acerca da
m
Anemia*
m
94,9
12,9
5,7
82,1
6,2
2,2
conservação do esperma
antes do tratamento,
devido à possibilidade de infertilidade irreversível devido à terapêuticamcom Yondelis. Caso ocorramuma
m
m
Trombocitopenia*
gravidez durante o tratamento,
deve considerar-se a possibilidade de aconselhamento
genético.mTambém
o aconselhamento
genético para
m
m
m
m se recomenda
m
m
63,7
12,3
10,8
27,4
2,5
1,8
doentes que desejem
ter
filhos
após
a
terapêutica.
Efeitos
sobre
a
capacidade
de
conduzir
e
utilizar
máquinas
Não
foram
estudados
os
efeitos
sobre
m
m
m
Frequentes
Neutropenia febril*
6,9
4,5
2,4
2,1
1,8
0,3
a capacidade de conduzir e utilizar
foram notificadas fadiga e/ou astenia
m máquinas. Contudo, m
m em doentes a receberem
m trabectedina.
O Os doentesmem quem
m
ocorra qualquer destes acontecimentos
durante a terapêutica não devem
conduzir ou utilizar
m
m
m máquinas. Efeitos indesejáveismA menos que especificado
Doenças do sistema
Frequentes
Cefaleia
6,6
0,3
2,4
m
de
m em contrário, o perfil de segurança de Yondelis, apresentado a seguir, baseia-se na avaliação de ensaios clínicos de doentes tratadosmcom os regimes
m
nervoso
tratamento
recomendados
para
m
m
m ambas as indicações. Pode esperar-se quema maioria dos doentes tratadosmcom Yondelis tenha reações adversas de
Disgeusia
5,4
0,3
2,7
qualquer grau%(91%
em monoterapia e%99%
mm
m em terapêuticamcombinada)me menos de
m um terço reações adversasmcom gravidade de grau 3 ou 4 (10%
% mem
neutropenia, náusea,
m monoterapia e%25%
m em terapêuticamcombinada). As reações adversas
m mais frequentes,mcom qualquer grau de gravidade, foram
m
anemia, fadiga,mtrombocitopenia, anorexia e diarreia.
reações adversas fataism em %
1,9% e %
0,9% dos doentes
m vómito,maumentos da AST/ALT, m
O Ocorreram
m
Doenças
Frequentes
Dispneia
tratados nosmregimesmde monoterapia e terapêuticamcombinada, respetivamente.
Foram
frequentemente
o resultado de
respiratórias,
m
m
m
m umamcombinação de acontecimenm
6,6
0,3
3,3
0,3
0,3
tos, incluindo pancitopenia, neutropenia febril, nalguns casosmcom sepsia, envolvimento
hepático, falência renal oum em vários órgãos e rabdomiólise.
torácicas e do
m
m
Reações adversas A frequência das reações adversas referidas abaixo classifica-se
m em:
m muito frequentes (• 1/10), frequentes (• 1/100, < 1/10) e pouco m mediastino
frequentes (• 1/1. 000, < 1/100).
• 1% dos doentes tratadosmcom o regime
recomendado
para
O O quadro 2 apresenta as reações adversas notificadas
m em %
m
m
Doenças
70,9
8,7
37,6
2,4
M Muito frequentes Náusea
de órgãos da base de dados
sarcoma
dos tecidos
mg/m2, perfusão de 24 horas dem3 em 3msemanas), segundo as classes de sistemas
m
M MedDRA.
m
m moles (1,5
m m
gastrointestinais
Foram
utilizadas tanto as reações adversasmcomo os valores laboratoriais para a obtenção das frequências.
Vómitos
m
O Os efeitos indesejáveis são apresentados por
0,3
23,9
2,1
51,7
9,9
m
ordem
decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
a frequência e a gravidade de efeitos indesejáveis considerados
m
O O quadro 3 contém
m
relacionadosmcom omfármaco do estudo e registados
• 5% dos doentesmcom cancro do ovário randomizados
paramtomar
15,5
0,3
20,4
0,9
O Obstipação
m como estando possivelmente
m
m em %
m
Yondelism1,1mmg/m2/ PLDm30 m
mg/m2 ou PLDm50 m
mg/m2 no ensaio principal ET743-OVA-301.
Foram
utilizadas reações adversas e valores laboratoriais.
O
m
O Os
Estomatite
19,2
0,9
31,2
4,8
0,3
m
efeitos indesejáveis são apresentados por ordem
decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As reações que se seguem
m
m foram
m
registadas
incluídas aqui pela sua relevância clínica: infeção neutropénica
m com
m uma frequência inferior%a 5% no braço da terapêuticamcombinada,
m mas foram
m
Diarreia
17,1
2,1
10
1,2
(< 1%), sepse neutropénica %
(< 1%), pancitopenia %
(1,8%), falência m
da medula óssea (1,5%),
granulocitopenia (1,5%),
desidratação, insónia, neuropatia
%
%
%
sensorial periférica, síncope, disfunção ventricular esquerda %
(< 1%),
edema
pulmonar (<
Frequentes
Dor abdominal
m embolismo
m
mpulmonar (1,2%),
%
m
m
% 1%), tosse, hepatotoxicidade (<%1%),
9,3
0,6
7
0,9
m
edema
m gama-glutamiltransferase
m
maumentada, bilirrubina conjugadamaumentada, dor
m musculosquelética,
m mialgia, creatinina sérica maumentada, edema/
m
m
Dispepsia
periférico, reações no local do cateter. No braço de Yondelis+PLD, os doentes não brancos (principalmente
asiáticos) tiveram
7,5
0,3
6,1
0,6
m
m m uma incidência
m maior do que
os doentes brancos de reações adversas de grau 3 ou 4%(96% versus%87%), e reações adversas graves %
(44% versus%23% todos os graus). As diferenças
da eritrodisestesia
Afeções dos
verificaram-se
principalmente
anemia %
(37% versus%14%) emtrombocitopenia %
(41% versus%19%). No entanto,
M Muitos frequentes Síndrome
m
24
3,9
53,6
18,5
1,2
m
m
m em relação à neutropenia%(93% versus%66%), m
palmar-plantar
tecidos cutâneos e
as incidências demcomplicações clínicas relacionadasmcom toxicidademhematológicamcomo, por exemplo,
infeções graves oumhemorragias, ou que levaram
m
m
m à
subcutâneos
morte
ou
terminação
do
tratamento,
foram
semelhantes
em
ambas
as
subpopulações.
Reações
adversas
mais
frequentes.
Doenças
do
sangue
e
do
Alopecia
12
13,3
0,3
m
m
m
m m
m m
m
sistema
linfático. Neutropenia: A neutropenia é a toxicidademhematológica
m
m mais frequente. Seguiu
m um padrão previsível de início rápido e reversibilidade, e
Frequentes
Erupção cutânea
8,1
16,1
0,9
raramente esteve associada a febre ou infeção.
m
O Os nadires de neutrófilos ocorreram
m mnuma
m mediana de 15 dias e recuperaram
m mnumamsemana. A análise por
ciclo realizada
regimemde monoterapia
4 em cerca de%19% %
e 8% dos ciclos, respetivamente.
Hiperpigmentação
cutânea
m em doentes tratadosmcom o m
m mostrou neutropenia de graus 3 e m
m
5,4
7
m
Nesta população, a neutropenia febril ocorreu
e em %
< 1% dos ciclos. m
Trombocitopenia:
acontecimentos
m em
% 2% dos doentes m
O Ocorreram
m
m
mhemorrágicos
28,8
2,1
20
1,5
Doenças do
associados amtrombocitopenia
< 1% dos doentes tratadosmcom o m
regime m
de monoterapia. A análise por ciclo realizada nestes doentes
M Muito frequentes Anorexia
m em %
m mostrou
metabolismo e da
Anemia:
mtrombocitopenia de graus 3 em4 em cerca de
% 3% e%< 1% dos ciclos, respetivamente.
m
m O Ocorreu anemia
m m em%93% e%94% dos doentes tratadosmcom os m nutriçãom
As percentagens de doentes anémicos
na situação basal foram
35%,
mregimes mde monoterapia e terapêuticamcombinada, respetivamente.
m
m
m %46% e %
respetivamente.
A análise por ciclo realizada
regimemde monoterapia
de graus 3 e m
4 em cerca de%3% e%1% dos
Frequentes
Hipocalemia
m
m em doentes tratadosmcom m
m mostrou anemia
m
m
ciclos, respetivamente. Afeções hepatobiliares Aumentos de AST/ALT: O tempo mediano para atingir os valores de pico foi de 5 dias, tanto para AST como
6,3
2,1
2,1
m
m
O m m
m
para ALT. A maior parte dos valores diminuiu para grau 1 ou resolveu-se até ao dia 14–15 (ver Advertências e precauções especiais de utilização). A análise
m
m
por ciclo realizada em doentes tratados com regime de monoterapia mostrou elevações de grau 3 na AST e ALT em 12% e 20% dos ciclos, respetivamente.
Perturbações gerais Muito frequentes Fadiga
m
m
m
m
m
m %
%
m
42,3
5,7
0,3
29,7
2,4
0,3
M
Ocorreram elevações de grau 4 na AST e ALT em 1% e 2% dos ciclos, respetivamente. A maior parte das elevações de transaminase melhorou para o grau
e alterações no
O
m
m % %
m
m
m
m
1 ou para os valores anteriores ao novo tratamento no prazo de 15 dias, e menos de 2% dos ciclos tiveram tempos de recuperação superiores a 25 dias.
local de
Astenia
m
m
%
m m
15,3
1,2
9,1
0,3
Os aumentos de ALT e AST não seguiram um padrão cumulativo, mas mostraram uma tendência para elevações de menor gravidade ao longo do tempo.
administração
O
m
m m
m
m m
m m
m
m
m
Hiperbilirrubinemia: A bilirrubina tem um pico cerca de uma semana após o início e resolve-se cerca de duas semanas após o início. Os testes à função
Inamação mucosa
m
m m
m
m
m
O
11,4
2,1
18,8
5,8
m
m
hepática prevendo toxicidade grave (indo ao encontro da lei de Hy) e as manifestações clínicas de lesões hepáticas graves, com uma incidência inferior a
m
m m
1% de sinais e sintomas individuais, incluindo icterícia, hepatomegalia ou dor hepática foram pouco frequentes. Ocorreu mortalidade na presença de lesão
%
m
m
m
O
m
Pirexia
10,2
0,9
4,5
0,3
hepática em menos de 1% dos doentes em ambos os regimes. Outras reações adversas. Elevações de CPK e rabdomiólise: Observaram-se elevações de
mm
%
m m
m O
m
O
m
CPK, de qualquer grau, em 23-26% dos doentes em ambos os regimes. Foram notificados aumentos de CPK em associação com rabdomiólise em menos
Afeções
Muito frequentes Hiperbilirrubinemia*
(12,9)
(0,3)
m
%
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
(25,2)
(0,3)
M
de 1% dos doentes. Alopecia: Foi notificada alopecia em cerca de 3% dos doentes tratados com o regime de monoterapia; na maior parte dos casos,
m
hepatobiliares
%
m
% Durante a vigilância pós-comercialização
m
m
m foram comunicados
m
tratou-se
de alopecia de grau 1. Experiência pós-comercialização:
alguns casos de
Alanina aminotransferase
m dos tecidos requerendo a sua remoção m
m
96,1
45,6
4,5
36,0
2,2
m
extravasão de trabectedina com subsequente necrose
(ver Advertências emprecauções
especiais de utilização).
aumentada*
m
m
m
Lista dos excipientes: Sacarose, fosfato monopotássico, ácido fosfórico concentrado (para ajuste do pH), hidróxido de potássio (para ajuste do pH).
Aspartato aminotransferase
89,5
12,0
1,8
42,6
1,2
0,3
Titular da Autorização de Introdução m
no Mercado: Pharma Mar, S. A. Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial La Mina. 28770 Colmenar Viejo (Madrid)
m
aumentada*
M 2012. O RCM
m Mcompleto encontra-se disponível no website da AgênciaMEuropeia do Medicamento.
m
M
Espanha. Data de revisão do texto: janeiro
Consultar
o
m
m
M
m 30 de Agosto. Para
Fosfatase alcalina sérica
RCM da PLD para informação específica sobreOeste M
medicamento.
MSRM restrita-alínea a) do Artigo 118º do Decreto-Lei 176/2006
de
61,3
1,5
41,8
1,2
Mmais informações deverá
m
m
m de Introdução
M M no Mercado.
aumentada*
contactar o titular da Autorização
m
m
m
M
YON0312-465
Nome do medicamento: Yondelis. Composição qualitativa e quantitativa. Cada frasco para injetáveis contém 0,25 mg ou 1 mg de trabectedina. 1 ml de solução reconstituída contém 0,05 mg de trabectedina. Forma farmacêutica. Pó para concentrado para solução para perfusão. Indicações terapêuticas.
Yondelis é indicado para o tratamento de doentes com sarcoma avançado dos tecidos moles, após insucesso das antraciclinas e ifosfamida, ou de doentes a quem não convenha receber estes agentes. Os dados de eficácia baseiam-se principalmente em doentes com liposarcoma e leiomiosarcoma. Yondelis
combinado com doxorrubicina lipossomal peguilada (PLD) é indicado para o tratamento de doentes que sofreram uma recaída de cancro do ovário sensível à platina. Posologia e modo de administração: Yondelis tem de ser administrado sob supervisão de um médico com experiência no uso de quimioterapia.
O uso deste medicamento deve estar limitado a oncologistas qualificados ou outros profissionais de saúde especializados na administração de agentes citotóxicos. Posologia Para o tratamento de sarcoma dos tecidos moles, a dose recomendada é de 1,5 mg/m2 de área de superfície corporal, administrada sob
a forma de perfusão i. v. durante 24 horas, com um intervalo de três semanas entre ciclos. Para o tratamento de cancro do ovário, Yondelis é administrado de 3 em 3 semanas sob a forma de uma perfusão de 3 horas, numa dose de 1,1 mg/m2, imediatamente a seguir a PLD 30 mg/m2. Para minimizar o risco de
reações à perfusão de PLD, a dose inicial é administrada a uma velocidade não superior a 1 mg/minuto. Se não for observada qualquer reação à perfusão, as perfusões de PLD subsequentes podem ser administradas ao longo de um período de 1 hora. Todos os doentes devem receber corticosteroides, por
exemplo, 20 mg de dexametasona por via intravenosa 30 minutos antes da administração de PLD (em terapêutica combinada) ou de Yondelis (em monoterapia), não só como profilaxia antiemética como também porque parece proporcionar efeitos hepatoprotetores. Podem administrar-se antieméticos adicionais
conforme o necessário. É necessário o cumprimento dos seguintes critérios para permitir o tratamento com Yondelis: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) • 1. 500/mm3; contagem de plaquetas • 100. 000/mm3; bilirrubina ” limite superior do normal (LSN); fosfatase alcalina ” 2,5 x LSN (considerar as isoenzimas
hepáticas 5-nucleotidase ou GGT, caso a elevação possa ser de origem óssea); albumina • 25 g/l; ALT e AST ” 2,5 x LSN; depuração da creatinina • 30 ml/min (monoterapia), creatinina sérica ” 1,5 mg/dl (” 132,6 ȝmol/l) ou depuração de creatinina • 60 ml/min (terapêutica combinada); CPK ” 2,5 x LSN;
hemoglobina • 9 g/dl. Devem cumprir-se os mesmos critérios, enunciados acima, antes de novo tratamento. Caso contrário, o tratamento terá de ser adiado durante um período de até 3 semanas até
que os critérios sejam cumpridos. A monitorização adicional dos parâmetros hematológicos bilirrubina, fosfatase alcalina, aminotransferases e CPK deve ocorrer semanalmente durante os primeiros dois
Quadro 1 - Quadro de modicação das doses para Yondelis e PLD
ciclos da terapêutica, e pelo menos uma vez entre tratamentos nos ciclos subsequentes. Deve administrar-se a mesma dose para todos os ciclos, desde que não sejam observadas toxicidades de grau
Sarcoma dos tecidos moles
Cancro do ovário
3–4 e que o doente cumpra os critérios para novo tratamento. Ajustes da dose durante o tratamento Antes de novo tratamento, os doentes têm de cumprir os critérios de referência definidos acima. Caso
ocorra qualquer dos acontecimentos seguintes a qualquer altura entre os ciclos, a dose terá de ser reduzida um nível, de acordo com o quadro 1 a seguir para os ciclos subsequentes: neutropenia <
Yondelis
Yondelis
PLD
500/mm3, que dure mais de 5 dias ou esteja associada a febre ou infeção; trombocitopenia < 25. 000/mm3; aumento da bilirrubina > LSN e/ou fosfatase alcalina> 2,5 x LSN; aumento das
Dose inicial
1,5 mg/m2
1,1 mg/m2
30 mg/m2
aminotransferases (AST ou ALT) > 2,5 x LSN (monoterapia) ou > 5 x LSN (terapêutica combinada), que não tenha recuperado ao dia 21; quaisquer outras reações adversas de grau 3 ou 4 (tais como
náusea, vómito, fadiga). Assim que se faça uma redução da dose devido a toxicidade, não se recomenda a escalada da dose em ciclos subsequentes. Caso reapareça qualquer destas toxicidades em
0,9 mg/m2
25 mg/m2
Primeira redução
1,2 mg/m2
ciclos subsequentes num doente que apresente benefício clínico, a dose poderá voltar a ser reduzida. Podem ser administrados fatores estimulantes de colónias para toxicidade hematológica de acordo
0,75 mg/m2
20 mg/m2
Segunda redução
1 mg/m2
com as práticas locais habituais. Na eventualidade de serem necessárias reduções adicionais da dose, deve considerar-se a descontinuação do tratamento. Duração do tratamento Nos ensaios clínicos,
não houve limites pré-definidos ao número de ciclos administrados. O tratamento foi continuado enquanto se observou benefício clínico. Administrou-se Yondelis durante 6 ou mais ciclos em 29,5% e 52%
Quadro 2.
de doentes tratados com a dose e calendarização de monoterapia e terapêutica combinada, respetivamente. Os regimes de monoterapia e terapêutica combinada foram
utilizados durante até 38 e 21 ciclos, respetivamente. Não se observaram toxicidades cumulativas em doentes tratados com ciclos múltiplos. População pediátrica. A segurança
Classes de sistemas de
Reações adversas noticadas em • 1% dos doentes em ensaios clínicos
e eficácia de trabectedina na população pediátrica não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Doentes idosos. Não se efetuaram estudos específicos em
órgãos
no regime recomendado [1,5 mg/m 2, 24horas de perfusão a cada 3 semanas]
doentes idosos. Globalmente, 20% dos 1164 doentes na análise integrada de segurança de ensaios clínicos de monoterapia tinham mais de 65 anos. Dos 333 doentes com
Exames complementares
Muito frequentes
cancro do ovário que tomaram trabectedina combinada com PLD, 24% tinha uma idade igual ou superior a 65 anos, e 6% tinha mais de 75 anos. Não se observaram diferenças
de diagnóstico
Creatina fosfocinase sérica aumentada* (Grau 3-4 = 4%),
relevantes no perfil de segurança para esta população de doentes. Aparentemente, a depuração plasmática e o volume de distribuição de trabectedina não são influenciados
creatinina sérica aumentada*, albumina sérica diminuída*
pela idade. Por conseguinte, não se recomendam ajustes de rotina na dose com base unicamente em critérios etários. Doentes com afeção hepática: Não se efetuaram estudos
Frequentes
com o regime proposto em doentes com disfunção hepática. Portanto, não estão disponíveis dados para a recomendação de uma dose inicial mais reduzida em doentes com
Diminuição do peso
afeção hepática. Contudo, aconselha-se um cuidado especial e poderão ser necessários ajustes na dose nestes doentes, dado que a exposição sistémica será provavelmente
aumentada e o risco de hepatotoxicidade poderá estar aumentado. Os doentes com bilirrubina elevada não devem ser tratados com Yondelis (ver Advertências e precauções
Doenças do sangue e
Muito frequentes
especiais de utilização). Doentes com compromisso renal. Não se conduziram estudos que incluíssem doentes com compromisso renal (depuração da creatinina < 30 ml/min
do sistema linfático
Neutropenia* (Grau 3 = 26%, Grau 4 = 24%),
para monoterapia, e < 60 ml/min para o regime combinado) e, por conseguinte, Yondelis não deve ser utilizado nesta população de doentes (ver Advertências e precauções
trombocitopenia* (Grau 3 = 11%, Grau 4 = 2%)
especiais de utilização). Considerando as características farmacocinéticas de trabectedina, não se justificam ajustes na dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou
anemia* (Grau 3 = 10%, Grau 4 = 3%), leucopenia*
moderado. Modo de administração Recomenda-se vivamente a administração através de um cateter venoso central. Contraindicações Hipersensibilidade à trabectedina ou a
Frequentes
qualquer um dos excipientes do medicamento. Infeção concomitante ou não controlada. Aleitamento (ver Fertilidade, gravidez e aleitamento). Combinação com vacina contra a
Neutropenia febril
febre amarela (ver Advertências e precauções especiais de utilização). Advertências e precauções especiais de utilização: Afeção hepática Os doentes têm de cumprir
Doenças do sistema
Muito frequentes
critérios específicos relativamente a parâmetros da função hepática antes de iniciarem o tratamento com Yondelis. Dado que a exposição sistémica a trabectedina fica
nervoso
Cefaleia
provavelmente aumentada devido à afeção hepática e, por conseguinte, o risco de hepatotoxicidade poderá estar aumentado, os doentes com patologias hepáticas clinicamente
Frequentes
relevantes, como por exemplo hepatite crónica ativa, têm de ser monitorizados atentamente e a dose terá de ser ajustada se necessário. Os doentes com bilirrubina elevada não
Neuropatia sensorial periférica, disgueusia, tonturas, parestesia
devem ser tratados com trabectedina (ver Posologia e modo de administração). Compromisso renal: A depuração da creatinina tem de ser monitorizada antes e durante o
Doenças respiratórias,
Frequentes
tratamento. Os regimes de monoterapia e terapêutica combinada com Yondelis não devem ser utilizados em doentes com depuração da creatinina < 30 ml/min e < 60 ml/min
torácicas e do mediastino
Dispneia (Grau 3-4 = 2%), tosse
respetivamente (ver Posologia e modo de administração). Neutropenia e trombocitopenia Foram notificadas com muita frequência neutropenia e trombocitopenia de graus 3 ou
4 associadas a terapêutica com Yondelis. Deve efetuar-se um hemograma completo, incluindo a contagem diferencial e de plaquetas na situação basal, semanalmente durante
Doenças gastrointestinais
Muito frequentes
os dois primeiros ciclos e, em seguida, uma vez entre os ciclos. Os doentes que desenvolvam febre devem procurar assistência médica prontamente. Caso tal aconteça, deve
Vómito (Grau 3-4 = 6,5%), náusea(Grau 3-4 = 6%),
iniciar-se imediatamente terapêutica de suporte ativa. Yondelis não deve ser administrado a doentes que na situação basal apresentaram contagens de neutrófilos inferiores a
obstipação (Grau 3-4 < 1%)
1. 500 células/mm3 e contagem de plaquetas inferior a 100. 000 células/mm3. Se ocorrer neutropenia grave (ANC < 500 células/mm3) durando mais de 5 dias ou associada a
Frequentes
febre ou infeção, recomenda-se a redução da dose (ver Posologia e modo de administração). Náusea e vómito Deve administrar-se profilaxia antiemética com corticosteroides
Diarreia (Grau 3-4 < 1%), estomatite (Grau 3-4 < 1%), dor abdominal, dispepsia, dor abdominal superior
como, por exemplo, dexametasona a todos os doentes (ver Posologia e modo de administração). Rabdomiólise e elevações graves de CPK (> 5 x LSN) A trabectedina não deve
Afeções dos tecidos
Frequentes
ser utilizada em doentes com CPK > 2,5 x LSN (ver Posologia e modo de administração). A rabdomiólise foi notificada com pouca frequência, geralmente em associação com
cutâneos e subcutâneos
Alopecia
mielotoxicidade, anomalias graves nos testes da função hepática e/ou compromisso renal ou em vários órgãos. Por conseguinte, a CPK deve ser monitorizada atentamente
sempre que um doente possa estar a experimentar qualquer destas toxicidades ou fraqueza ou dor muscular. Caso ocorra rabdomiólise, devem estabelecer-se prontamente
medidas de suporte, tais como hidratação parentérica, alcalinização da urina e diálise, tal como indicado. Deve descontinuar-se o tratamento com Yondelis até que o doente
Afeções musculosqueléticas
Frequentes
recupere inteiramente. Deve ter-se cuidado caso sejam administrados medicamentos associados a rabdomiólise (por ex. estatinas) em simultâneo com trabectedina, uma vez
e dos tecidos conjuntivos
Mialgia, artralgia, lombalgia
que o risco de rabdomiólise poderá ser aumentado. Anomalias nos testes da função hepática Foram notificados aumentos agudos reversíveis na AST e ALT na maior parte dos
doentes. Yondelis não deve ser utilizado em doentes com bilirrubina elevada. Os doentes com aumentos na AST, ALT e fosfatase alcalina entre ciclos poderão necessitar de
Doenças do metabolismo
Muito frequentes
redução da dose (ver Posologia e modo de administração). Reações no local de injeção Recomenda-se vivamente o uso de um acesso venoso central (ver Posologia e modo
e da nutrição
Anorexia (Grau 3-4 < 1%)
de administração). Os doentes poderão desenvolver uma reação potencialmente grave no local de injeção caso a trabectedina seja administrada através de um cateter venoso
Frequentes
periférico. A extravasão de trabectedina pode causar necrose nos tecidos requerendo a sua remoção. Não existe antídoto específico para extravasão de trabectedina. A
Desidratação, diminuição do apetite, hipocalemia
extravasão deve ser tratada utilizando a prática local. Outros: Deve evitar-se a coadministração de Yondelis com inibidores potentes da enzima CYP3A4 (ver Interações
Infeções e infestações
Frequentes
medicamentosas e outras formas de interação). Caso tal não seja possível, será necessária a monitorização atenta das toxicidades e devem considerar-se reduções na dose de
Infeção
trabectedina. Deve ter-se cuidado caso sejam administrados medicamentos associados a hepatotoxicidade em simultâneo com trabectedina, uma vez que o risco de
hepatotoxicidade poderá ser aumentado. O uso concomitante de trabectedina com fenitoína poderá reduzir a absorção de fenitoína, conduzindo a uma exacerbação das
Vasculopatias
Frequentes
convulsões. Não se recomenda a combinação de trabectedina com fenitoína ou com vacinas vivas atenuadas, e está especificamente contraindicada a combinação com a vacina
Hipotensão, rubor
contra a febre amarela (ver Contraindicações). Deve evitar-se o uso concomitante de trabectedina com álcool (ver Interações medicamentosas e outras formas de interação). Os
Perturbações gerais e
Muito frequentes
homens em idade fértil e as mulheres em risco de engravidar terão de usar contraceção eficaz durante o tratamento; nos 3 meses após o tratamento, as mulheres devem
alterações no local de
Fadiga (Grau 3-4 = 9%), astenia (Grau 3-4 = 1%)
continuar a usar contraceção eficaz e informar imediatamente o médico que está a conduzir o tratamento caso ocorra uma gravidez; o mesmo se aplica para os homens nos 5
administração
Frequentes
meses após o tratamento (ver Fertilidade, gravidez e aleitamento). Este medicamento contém potássio em concentração inferior a 1 mmol (39 mg) por frasco para injetáveis, ou
Pirexia, edema, edema periférico, reação no local da injeção
seja, é essencialmente “isento de potássio”. Interações medicamentosas e outras formas de interação. Não foram realizados estudos de interação in vivo. Dado que a
Afeções hepatobiliares
Muito frequentes
trabectedina é metabolizada sobretudo pela CYP3A4, a coadministração de substâncias que inibem esta isoenzima, por ex. cetoconazol, fluconazol, rotinavir, claritromicina ou
Hiperbilirrubinemia* (Grau 3 = 1%),
aprepitant, pode diminuir o metabolismo e aumentar as concentrações de trabectedina. Caso sejam necessárias combinações deste tipo, será necessária uma monitorização
alanina aminotransferase aumentada* (Grau 3 = 38%, Grau 4 = 3%),
atenta das toxicidades (ver Advertências e precauções especiais de utilização). Da mesma forma, a coadministração com indutores potentes desta enzima (por ex. rifampicina,
aspartato aminotransferase aumentada* (Grau 3 = 44%, Grau 4 = 7%),
fenobarbital,
fosfatase alcalina sérica aumentada*, gama-glutamiltransferase aumentada*
hipericão) poderá Quadro 3.
diminuir a expoPerturbações do foro
Frequentes
Reações
adversas
registadas
em
•
5%
de
doentes
no
ensaio
clínico
ET743-OVA-301
sição sistémica a
psiquiátrico
Insónia
trabectedina.
*Obtido de dados laboratoriais
Yondelis+PLD
PLD
Deve evitar-se o
n=333
n=330
consumo
de
álcool durante o
Classes de
tratamento com trabectedina, devido à hepatotoxicidade do medicamento (ver Advertências e precauções especiais de utilização). Os dados pré-clínicos
sistemas de
Frequência
Evento
demonstraram que a trabectedina é um substrato para a glicoproteína P (P-gp). A administração concomitante de inibidores da P-gp, por ex. ciclosporina e
órgãos
Todos os
Todos os
Grau 3
Grau 4
Grau 3
Grau 4
verapamilo, poderá alterar a distribuição e/ou eliminação de trabectedina. Não foi estabelecida a relevância desta interação, por ex. toxicidade para o SNC.
graus
graus
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
Deve ter-se cuidado em situações deste tipo. Fertilidade, gravidez e aleitamento. Gravidez Não estão disponíveis dados clínicos suficientes acerca da
exposição na gravidez. Contudo, com base no mecanismo de ação conhecido, a trabectedina poderá causar graves anomalias congénitas em caso de
administração durante a gravidez. A trabectedina não deve ser utilizada durante a gravidez a menos que tal seja claramente necessário. Se for utilizada
Frequentes
Creatina fosfocinase sérica
Exames
durante a gravidez, a doente deve ser informada do potencial risco para o feto e deve ser cuidadosamente monitorizada. Caso a trabectedina seja utilizada
aumentada*
22,0
0,9
0,9
13,7
complementares
de
no final da gravidez, devem monitorizar-se cuidadosamente as potenciais reações adversas nos recém-nascidos. Amamentação Desconhece-se se a
diagnóstico
trabectedina é excretada no leite humano. A excreção de trabectedina no leite não foi estudada em animais. A amamentação está contraindicada durante
Doenças do sangue Muito frequentes Neutropenia*
91,6
29,7
42,3
73,5
19,7
9,8
o tratamento e nos 3 meses seguintes (ver Contraindicações). Fertilidade Os homens em idade fértil e as mulheres em risco de engravidar terão de usar
e do sistema
contraceção eficaz durante o tratamento; nos 3 meses após o tratamento, as mulheres devem continuar a usar contraceção eficaz e informar
Leucopenia*
linfático
94,9
44,7
17,7
81,8
16,0
4,0
imediatamente o médico que está a conduzir o tratamento caso ocorra uma gravidez; o mesmo se aplica para os homens nos 5 meses após o tratamento
(ver Advertências e precauções especiais de utilização). A trabectedina pode ter efeitos genotóxicos. Deve procurar-se aconselhamento acerca da
Anemia*
94,9
12,9
5,7
82,1
6,2
2,2
conservação do esperma antes do tratamento, devido à possibilidade de infertilidade irreversível devido à terapêutica com Yondelis. Caso ocorra uma
Trombocitopenia*
gravidez durante o tratamento, deve considerar-se a possibilidade de aconselhamento genético. Também se recomenda o aconselhamento genético para
63,7
12,3
10,8
27,4
2,5
1,8
doentes que desejem ter filhos após a terapêutica. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos sobre
Frequentes
Neutropenia febril*
6,9
4,5
2,4
2,1
1,8
0,3
a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Contudo, foram notificadas fadiga e/ou astenia em doentes a receberem trabectedina. Os doentes em quem
ocorra qualquer destes acontecimentos durante a terapêutica não devem conduzir ou utilizar máquinas. Efeitos indesejáveis A menos que especificado
6,6
0,3
2,4
Doenças do sistema Frequentes
Cefaleia
em contrário, o perfil de segurança de Yondelis, apresentado a seguir, baseia-se na avaliação de ensaios clínicos de doentes tratados com os regimes de
nervoso
tratamento recomendados para ambas as indicações. Pode esperar-se que a maioria dos doentes tratados com Yondelis tenha reações adversas de
Disgeusia
5,4
0,3
2,7
qualquer grau (91% em monoterapia e 99% em terapêutica combinada) e menos de um terço reações adversas com gravidade de grau 3 ou 4 (10% em
monoterapia e 25% em terapêutica combinada). As reações adversas mais frequentes, com qualquer grau de gravidade, foram neutropenia, náusea,
vómito, aumentos da AST/ALT, anemia, fadiga, trombocitopenia, anorexia e diarreia. Ocorreram reações adversas fatais em 1,9% e 0,9% dos doentes
Doenças
Frequentes
Dispneia
tratados nos regimes de monoterapia e terapêutica combinada, respetivamente. Foram frequentemente o resultado de uma combinação de acontecimenrespiratórias,
3,3
0,3
0,3
6,6
0,3
tos, incluindo pancitopenia, neutropenia febril, nalguns casos com sepsia, envolvimento hepático, falência renal ou em vários órgãos e rabdomiólise.
torácicas e do
Reações adversas A frequência das reações adversas referidas abaixo classifica-se em: muito frequentes (• 1/10), frequentes (• 1/100, < 1/10) e pouco
mediastino
frequentes (• 1/1. 000, < 1/100). O quadro 2 apresenta as reações adversas notificadas em • 1% dos doentes tratados com o regime recomendado para
Doenças
Muito frequentes Náusea
37,6
2,4
70,9
8,7
sarcoma dos tecidos moles (1,5 mg/m2, perfusão de 24 horas de 3 em 3 semanas), segundo as classes de sistemas de órgãos da base de dados MedDRA.
gastrointestinais
Foram utilizadas tanto as reações adversas como os valores laboratoriais para a obtenção das frequências. Os efeitos indesejáveis são apresentados por
Vómitos
0,3
23,9
2,1
51,7
9,9
ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. O quadro 3 contém a frequência e a gravidade de efeitos indesejáveis considerados
Obstipação
como estando possivelmente relacionados com o fármaco do estudo e registados em • 5% dos doentes com cancro do ovário randomizados para tomar
15,5
0,3
20,4
0,9
Yondelis 1,1 mg/m2/ PLD 30 mg/m2 ou PLD 50 mg/m2 no ensaio principal ET743-OVA-301. Foram utilizadas reações adversas e valores laboratoriais. Os
Estomatite
19,2
0,9
31,2
4,8
0,3
efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As reações que se seguem foram
registadas com uma frequência inferior a 5% no braço da terapêutica combinada, mas foram incluídas aqui pela sua relevância clínica: infeção neutropénica
Diarreia
17,1
2,1
10
1,2
(< 1%), sepse neutropénica (< 1%), pancitopenia (1,8%), falência da medula óssea (1,5%), granulocitopenia (1,5%), desidratação, insónia, neuropatia
sensorial periférica, síncope, disfunção ventricular esquerda (< 1%), embolismo pulmonar (1,2%), edema pulmonar (< 1%), tosse, hepatotoxicidade (< 1%),
Frequentes
Dor abdominal
9,3
0,6
7
0,9
gama-glutamiltransferase aumentada, bilirrubina conjugada aumentada, dor musculosquelética, mialgia, creatinina sérica aumentada, edema/ edema
Dispepsia
periférico, reações no local do cateter. No braço de Yondelis+PLD, os doentes não brancos (principalmente asiáticos) tiveram uma incidência maior do que
7,5
0,3
6,1
0,6
os doentes brancos de reações adversas de grau 3 ou 4 (96% versus 87%), e reações adversas graves (44% versus 23% todos os graus). As diferenças
Muitos frequentes Síndrome da eritrodisestesia
Afeções dos
verificaram-se principalmente em relação à neutropenia (93% versus 66%), anemia (37% versus 14%) e trombocitopenia (41% versus 19%). No entanto,
24
3,9
53,6
18,5
1,2
palmar-plantar
tecidos cutâneos e
as incidências de complicações clínicas relacionadas com toxicidade hematológica como, por exemplo, infeções graves ou hemorragias, ou que levaram à
subcutâneos
morte ou terminação do tratamento, foram semelhantes em ambas as subpopulações. Reações adversas mais frequentes. Doenças do sangue e do
12
13,3
0,3
Alopecia
sistema linfático. Neutropenia: A neutropenia é a toxicidade hematológica mais frequente. Seguiu um padrão previsível de início rápido e reversibilidade, e
Frequentes
Erupção cutânea
8,1
16,1
0,9
raramente esteve associada a febre ou infeção. Os nadires de neutrófilos ocorreram numa mediana de 15 dias e recuperaram numa semana. A análise por
ciclo realizada em doentes tratados com o regime de monoterapia mostrou neutropenia de graus 3 e 4 em cerca de 19% e 8% dos ciclos, respetivamente.
Hiperpigmentação cutânea
5,4
7
Nesta população, a neutropenia febril ocorreu em 2% dos doentes e em < 1% dos ciclos. Trombocitopenia: Ocorreram acontecimentos hemorrágicos
28,8
2,1
20
1,5
Muito frequentes Anorexia
Doenças do
associados a trombocitopenia em < 1% dos doentes tratados com o regime de monoterapia. A análise por ciclo realizada nestes doentes mostrou
metabolismo e da
mNomemdo medicamento:
m
Yondelis.mComposição qualitativa e quantitativa. Cada frasco para injetáveis contém
m
0,25
m mg ou
m 1 mg de trabectedina.
m 1 ml de solução reconstituída contém
m
0,05
m mg de trabectedina.mForma
m farmacêutica. Pó para concentrado para solução para perfusão. Indicações terapêuticas.
Yondelis é indicado para o m
tratamento de doentes
m com sarcoma
m
avançado dos tecidos
m moles, após insucesso das antraciclinas e ifosfamida,
m
ou de doentes amquem não convenha receber estes agentes.
O Os dados de eficácia baseiam-se
m
principalmente
m
m em doentes
m com liposarcoma
m
emleiomiosarcoma.
m
Yondelis
m combinado
m com doxorrubicina lipossomal
m
peguilada (PLD) é indicado para o m
tratamento de doentes que sofreram
m m uma recaída de cancro do ovário sensível à platina. Posologia
m e modo de
m administração: Yondelis
m tem de ser
m administrado sob supervisãomdemum médico
m com experiência no uso de
m quimioterapia.
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
O O uso deste
m medicamento
m
deve
estar
m
limitado
a
oncologistas
qualificados
ou
outros
profissionais
de
saúde
especializados
na
m
administração
de
agentes
citotóxicos.
Posologia
Para
o
m
tratamento
de
sarcoma
m
dos
tecidos
m
moles,
a
dose
m
recomendada
é
de
m
1,5
m
mg/m2
de
área
de
superfície
corporal,
m
administrada
sob
m
m
m
m
m
m
O
m
m
m
m
m
m
m
m
a forma demperfusão i. v. durante 24
m com
m um intervalo de três
m semanas
tratamento
a forma
m numa
m imediatamente
mm m
amseguir a PLDm30mmg/m2. Para
mm mminimizar o risco de
m
m horas,
m entre ciclos. Para o m
m mde cancro do ovário, Yondelismé administrado dem3 emm3 semanas
m sob m
m mde uma perfusão dem 3 horas,
m dose dem1,1mmg/m2,
é administradama uma velocidade não superiorma 1mmg/minuto. Se não for observada
qualquer reação à perfusão, as perfusões de PLD
m
ser
m administradas
ao longo
de um períodomdem1 hora. Todos os doentes m
devem receber
corticosteroides, por
O reações àmperfusão
m de PLD, a doseminicial m
m
m subsequentes
m podem
m
m m
m
mexemplo,
m20 mg de m
dexametasona por viamintravenosa
m30 minutosmantes da
m administração de PLD
mm (em terapêutica
m combinada) ou de Yondelis
(em monoterapia),
m como m
profilaxiamm
antiemética
m como
m também
m m porque parecemproporcionar
efeitos
hepatoprotetores. Podem
m
antieméticos adicionais
m
m
m mm
m
m não só
m m
m
m mm administrar-se
m m m
m
de plaquetas
000/mm3; bilirrubina
m” limite
m
conforme
m
o necessário. É necessáriomo cumprimento
mm
dos seguintes
critérios parampermitir m
om
tratamento
m com Yondelis: contagem
m
absoluta de neutrófilos (CAN) • 1.mm
500/mm3; contagem
m
m
m • 100.
mmm
m superior domnormal (LSN); fosfatase alcalina
m ” 2,5 x LSN (considerar as isoenzimas
hepáticas
ou GGT, caso a elevação possa
ser de origem
m
m m(monoterapia), creatinina
m ȝmol/l) ou depuração de creatinina •m60mmml/min
m combinada);
CPK ” 2,5 x LSN;
m
m5-nucleotidase
m GG
m
móssea);malbumina • 25
m g/l; ALT e AST
m ” 2,5 x LSN; depuraçãomdamcreatinina •m30m ml/min
m
mséricam”m1,5
m mg/dl (” 132,6
m (terapêutica
m
m hemoglobina
• 9 g/dl. Devem
m m cumprir-semosmmesmos
critérios,
m acima, antes
tratamento.
Caso contrário,
tratamento terá de ser adiado durante
m um período de até
m enunciados
mm de novo m
m
m om
mm3 semanas até
m
m m
m
m
m
m
mm
que os critériosmsejam
m cumpridos.
m A monitorização
parâmetros
m hematológicos
bilirrubina,
m aminotransferases
mmsemanalmente
m
durante os
m primeiros dois
Q QuadroQ 1 - Quadromde modicação
das doses para Yondelis e PLD
GG
m
m
m m m adicional dos m
m
m fosfatase alcalina,
m emCPK deve ocorrer
pelo
m uma
vez entre m
tratamentos nos ciclos
m administrar-se
m ammesma dose
m ciclos da terapêutica,me m
m menos
m m
m subsequentes. Deve
m
m para todos os ciclos, desde que
m nãomsejam observadas
m toxicidades de grau
Sarcoma
m
dos tecidos
m moles
Cancro do ovário
3–4 e que o doente
tratamento.
da dose durante o m
tratamento Antes de novo
tratamento, os doentes
m têm de
m cumprir
de referência
m acima. Caso
m m
m cumpra os
m critérios para novo m
m Ajustes m
mm
m os critérios
m
m definidos
Quadro 1 - Quadro de modicação das doses para Yondelis e PLD
ocorra qualquer dos acontecimentos
seguintesma qualquer altura entre os ciclos, a dosemterá de ser reduzida
m com o quadro 1 a seguir
m m m
m mm um nível, de acordo
m para os ciclos subsequentes: neutropenia <
Yondelis
Yondelis
PLD
Sarcoma dos tecidos moles
Cancro do ovário
m mais de 5 dias ou esteja
< 25. mm
000/mm
m aumento das
mm
500/mm3, que mdure
m associada a febre ou infeção;m trombocitopenia
m
m 3m; aumento dambilirrubina
m > LSN e/ou fosfatase alcalina> 2,5 mx LSN;
Dose inicial
m1,5mmg/m2
m1,1mmg/m2
m 30mmg/m2
m aminotransferases (AST
m (monoterapia) ou > 5 x LSN (terapêutica
m combinada), que
m como
m ou ALT) > 2,5 x LSN
m não tenha recuperado
m ao dia 21; quaisquer outras reações adversas de grau 3 ou 4 (tais
Yondelis
Yondelis
PLD
m vómito,
m uma redução da dose devido amtoxicidade, não semrecomenda
escalada da dose
m em ciclos subsequentes. Caso reapareça qualquermdestas toxicidades
m em
m fadiga).mAssim que se faça
mm a m
mmnáusea,
m 25mmg/m2
m Primeira redução
m1,2mmg/m2
m0,9mmg/m2
Dose inicial
1,5 mg/m2
1,1 mg/m2
30 mg/m2
m ciclos subsequentes
m
m
m num doente que apresente
benefício clínico, a dose poderá m
voltar a ser reduzida. Podem
m
ser
m administrados fatoresmestimulantes de colónias para toxicidade
m hematológica
de acordo
2
2
2
m
0,75
m
mg/m
m
20
m
mg/m
Segunda redução
m 1mmg/m
m
m da dose, deve considerar-se
m a descontinuação do m
m
m commas práticas locaismhabituais. Na eventualidade
demserem necessárias reduções adicionais
tratamento. Duração do m
tratamento Nos ensaios
clínicos,
0,9 mg/m2
25 mg/m2
Primeira redução
1,2 mg/m2
m pré-definidos ao
m
m observou benefício clínico.
m m Administrou-se Yondelis durantemm
não houve
m limites
m número de ciclos
m administrados.
O Om
tratamento foi continuado enquanto
se
6 ou mais ciclos
m em%
29,5%%e 52%
0,75 mg/m2
20 mg/m2
1 mg/m2
m
m
Q Segunda
Quadro redução
2.
de doentes tratados
m comm a dose e calendarizaçãomde monoterapia e terapêutica
m combinada, respetivamente.
m
O mOsmregimesmde monoterapia
e terapêutica
m combinadamforam
m
m
O respetivamente.
mm
m
m pediátrica.
%
% A segurança
utilizados
durante atém38 e 21 ciclos,
Não se observaram
m
toxicidades
m cumulativas
m emmdoentes tratados
m com ciclos
m múltiplos.
População
Classes
sistemas de
Reações adversas noticadas
m em%• 1% dos doentes
m em ensaios clínicos
Quadro
2. de m
m
m nãomforam ainda estabelecidas.
m
m
m
m
e eficácia de trabectedina
na população pediátrica
Não existem
m mdadosOdisponíveis.
Doentes
idosos. Não se efetuaram
m m estudos específicos
m em
órgãos
nomregime m
recomendadom[1,5mmg/m 2, 24horas de perfusão a cadam3 semanas]
m 1164 doentes na análise
m integrada demsegurançamde ensaios clínicosmm
m
doentes idosos.
G Globalmente,
m
% 20% dos
de monoterapia
m
tinham
m mais de 65 anos. Dos 333 doentes
m com
Classes de sistemas de
Reações adversas noticadas em • 1% dos doentes em ensaios clínicos
m m com PLD,
m igual ou superior a 65 anos,%e 6% tinha
mExames
m complementares
m
Mno regime
Muito frequentes
cancro do ovário que
m tomaram
m
trabectedina
m combinada
% 24% tinha
m uma idade
m mais de 75manos. Não se observaram
m m diferenças
órgãos
recomendado [1,5 mg/m 2, 24horas de perfusão a cada 3 semanas]
G no perfil
m de segurança
%
m
de diagnóstico
Creatina fosfocinase sérica
m aumentada*
G (Grau 3-4
% = 4%),
relevantes
para esta população de doentes. Aparentemente,
m
a depuraçãomplasmática
e omvolumemdem distribuição de trabectedina não sãominfluenciados
Exames complementares
Muito
frequentes
m
m
m
m
%
m
%
m
m
creatinina sérica
m aumentada*,malbumina sérica
m diminuída*
pela idade. Por conseguinte, não semrecomendam
m
ajustes de rotina na dose
m com base unicamente
m
m em critérios etários. Doentes
m com afeção hepática: Não se efetuaram
m
estudos
de diagnóstico
Creatina
fosfocinase sérica aumentada* (Grau 3-4 = 4%),
m não estão disponíveis
m dados para ammrecomendação m
Frequentes
m com omregime proposto
m em doentes
m com disfunção hepática. Portanto,
de uma dose inicial
m mais reduzida
m em doentes
m com
creatinina
sérica do
aumentada*,
albumina sérica diminuída*
m mm um cuidado especial e poderão
m ser necessários
m
majustes na dose nestes doentes,
m dado que a exposição m
m será provavelmente
m Diminuição
peso
afeção hepática. Contudo, aconselha-se
sistémica
m
Frequentes
m m aumentada
m
m
m
m
m
m
m
m
e o risco de hepatotoxicidade poderá estar
m aumentado.
O Os doentes
m com bilirrubina elevada não m
devem ser tratados
m com Yondelis (ver Advertências e precauções
Doenças do sangue e
MDiminuição
Muito frequentes
do peso
m
m
especiais de utilização). Doentes
m mcom
m compromisso
m
renal. Não se conduziram
m
estudos que incluíssem
m
doentes
m com
m compromisso
m
renal (depuração
da creatinina
<m30m ml/min
domsistema linfático
Neutropenia*
G (Grau 3%= 26%,
G Grau 4%= 24%),
m
m
O
m
m
m
Doenças do sangue e
Muito frequentes
para
m monoterapia, e <m60m ml/min para omregime
m combinado) e, por conseguinte, Yondelis não deve ser utilizado nesta população de doentes (ver Advertências e precauções
m trombocitopenia*
G (Grau 3%= 11%,
G Grau%4 = 2%)
m m m
m
m
m m m
m m
do sistema linfático
Neutropenia* (Grau 3 = 26%, Grau 4 = 24%),
especiais de utilização). Considerando as características
m farmacocinéticas de trabectedina, não se justificam
m
ajustes na dose
m em doentes
m com
m compromisso
m
renal ligeiro ou
manemia*
G (Grau 3%= 10%,
G Grau%4 = 3%), leucopenia*
m
m m
m
m
trombocitopenia* (Grau 3 = 11%, Grau 4 = 2%)
m moderado.
M Modo de
m administração Recomenda-se
m
mvivamente
ma administração atravésmde um cateter
à trabectedina ou a
Frequentes
m
m venoso central. Contraindicações
m
m mHipersensibilidade
m
anemia* (Grau 3 = 10%, Grau 4 = 3%), leucopenia*
qualquer
medicamento.
m
mm
ou não controlada.
Aleitamento
m
(ver Fertilidade, gravidez e aleitamento).
m
m Combinação
m com vacina contra a
Neutropenia febril
m
M m um dos
m excipientesmdo m
mInfeção concomitante
m
Frequentes
febre
mm amarela (ver Advertências
e
precauções
especiais
de
utilização).
Advertências
e
precauções
especiais
de
utilização:
Afeção
hepática
O
Os
doentes
m têm de
m cumprir
m
m
m
m
m
m
m
febril
Doenças domsistema
MNeutropenia
Muito frequentes
critérios específicos relativamente
m
am
parâmetros da função hepática antes de iniciarem
m
om
tratamento
m com Yondelis. Dado que a exposição
m
sistémica
amtrabectedina fica
m
O
m
nervoso
Cefaleia
Doenças
do sistema
Muito
frequentes
provavelmente
m
m aumentada
devidomà afeção hepática e, por conseguinte, o riscomde hepatotoxicidade
poderá estar
m aumentado, os doentes
m com
patologias hepáticas clinicamente
m
m
m
m
m
Frequentes
nervoso
Cefaleia
relevantes,
mmcomo pormexemplo hepatite crónica ativa,
m têm demser monitorizados atentamente
m
e a dose terámde ser ajustada se necessário.
m com bilirrubina
elevada não
m
m O Os doentes
m
Neuropatia sensorial periférica, disgueusia, tonturas, parestesia
Frequentes
m
devemmser tratados
mm
e modo de
m administração).
m Compromisso
m
renal: A depuração da creatinina
mser monitorizada antes e durante o
mm com trabectedina (ver Posologia
m
m
O m tem dem
Neuropatia
sensorial periférica, disgueusia, tonturas, parestesia
Doenças respiratórias,
Frequentes
tratamento.
O Osm
não m
devem ser utilizados
m em doentes
m com
mm
mregimesmde monoterapia e terapêutica
m m combinada
m m com Yondelis
m m
m depuração
m da creatinina <m30m ml/min e <m60m ml/min
torácicas
m
e do mediastino Frequentes
Dispneia
G (Grau 3-4
% = 2%), tosse
m
m e modo de
m administração).
Neutropenia
m
e trombocitopenia
m
Foram m
notificadas
mm
com
em
trombocitopenia
Doenças
respiratórias,
m respetivamente
O
m (vermPosologia
m
m
m
m muita frequência neutropeniamm
m m de graus 3 ou
4 massociadas a terapêutica
m com Yondelis.
Deve efetuar-se
m um
m hemograma
m
m completo,mincluindo a contagem
m semanalmente
m
durante
torácicas
e dogastrointestinais
mediastino
m
m
m
m m diferencial e de plaquetas namsituação basal,
Doenças
MDispnMuito frequentes%
os
dois
m
primeiros
ciclos
m
e,
em
seguida,
m
uma
vez
entre
os
ciclos.
O
Os
doentes
que
desenvolvam
m
febre
m
devem
procurar
assistência
m
médica
prontamente.
m
Caso
tal aconteça, deve
m
m
m
m
m
m
m
m
G (Grau 3-4 %
= 6,5%), náusea
G (Grau 3-4
% = 6%),
Mm Vómito
iniciar-se
m
não deve ser
m administrado
a doentes
que na situaçãombasal apresentaram
m
contagens de neutrófilos inferiores a
m m imediatamente
m terapêutica
m de suporte ativa. Yondelis
O
m
m
G (Grau 3-4
mobstipação
%% < 1%)
%
3
3
3
e contagem
m
de plaquetas inferior a 100. 000 células/mm
mm
. Se ocorrer neutropenia grave (ANC < 500 células/mm
mm
) durando
m mais de 5 dias ou associada a
1. m
500 células/mm
mm
m
m
m
Frequentes
%
febre ou
infeção,mrecomenda-se
a redução da dose (ver Posologia
m e modo de
m administração). Náuseame vómito Deve
m mm
administrar-se mprofilaxia m
antiemética
m com corticosteroides
m
mm
mm
Diarreia
G (Grau 3-4
% < 1%),mestomatite
G (Grau 3-4
% < 1%), dor m
abdominal, dispepsia, dor m
abdominal superior
m
m e elevações graves de CPK
m (> 5 xmLSN) A trabectedina não deve
m como, pormexemplo,
m
dexametasona a todos os doentes (ver m
Posologia
m emmodo de
m administração).mRabdomiólise
m
%
m
%
m
m
Afeções dos tecidos
Frequentes
m ser utilizada
m m em doentes
m
m com CPK > 2,5 x LSN (ver Posologia
mme modo de
mmadministração). A m
rabdomiólise
m
foi notificada
m com pouca frequência, geralmente
m
m em associação
m com
cutâneos e subcutâneos
Alopecia
m
m
m m compromisso
m m
m Por conseguinte, a CPK
m devemser monitorizada
m atentamente
m mielotoxicidade,
manomalias
graves nos testes da funçãomhepática e/ou
m
renal
ou em vários órgãos.
m
m m sempre que
m m
m
mm
m
m m
um doente possa estar a experimentar
m
qualquer destas
toxicidades ou fraqueza
oumdor muscular. Caso ocorra rabdomiólise,
m
devem estabelecer-se
prontamente
m
m medidas
m de suporte, tais
m
m
m
m como hidratação
parentérica, alcalinização da urina e diálise, tal
mm
como indicado. Deve descontinuar-se
om
tratamento
m com Yondelism até que o doente
Afeções
m musculosqueléticas
Frequentes
m
m Deve ter-se cuidado casomsejam
m associados a rabdomiólise
m m em
recupere inteiramente.
m
m administrados
m medicamentos
m
m
(por ex. estatinas)
mm simultâneo
m com trabectedina,
m uma vez
e dosmtecidos conjuntivos M Mialgia, artralgia,
m lombalgia
m de rabdomiólise
m mmAnomaliasmnos testes
m da função hepática m
m notificados
m reversíveis
m na AST e ALTm
mna maior parte dos
M
m
que o risco
m
poderá ser
m aumentado.
Foram
m aumentosmagudos
m
m m em doentes
m m com bilirrubina elevada.
mm com
m na AST, ALT e fosfatase alcalina entre ciclos
m poderão necessitar de
doentes. Yondelis
não deve ser utilizado
O Os doentes
m aumentos
Doenças
m do metabolismo
m
M Muito frequentes
m
m
O
m
m
redução da dose (ver Posologia
m e modo de
m administração). Reações no local de injeção Recomenda-se
m
mvivamente o uso mde um acesso venoso central (ver Posologia
m e modo
m
m
M Anorexia
e da nutrição
G (Grau 3-4
% < 1%)
m poderão
m desenvolver
m no local deminjeção caso a trabectedina
m
de
m administração).
O Os doentes
m uma reação potencialmente
m
grave
seja
m administrada atravésmde m
um cateter venoso
%
Frequentes
m periférico. AO extravasão de trabectedina pode
m causar necrose nos
m tecidos requerendo a sua
m específico para extravasão
m
m remoção. Não existe antídoto
de trabectedina. A
Desidratação,
m diminuição do apetite, hipocalemia
m
m
extravasão deve ser tratada utilizando a prática local.
O Outros: Deve evitar-se a m
coadministração de Yondelis
m com inibidores potentes da menzima CYP3A4 (ver Interações
m
m
m necessária
m atenta das toxicidades e m
m
Infeções e infestações
Frequentes
m medicamentosas
m
e outras
m formas de interação).OCaso tal não seja possível, será
m a monitorização
devem
considerar-se reduções na dose de
m
m
m
m
m
Infeção
trabectedina. Deve ter-se cuidado caso msejam
m administrados
m medicamentos
m
associados a hepatotoxicidade
m em
m simultâneo
m com trabectedina,
m uma vez que o risco de
m m
m
m
m m
m
m
hepatotoxicidade poderá ser
m aumentado.
O O uso concomitante
m
de trabectedina
m com fenitoína poderá reduzir a absorção de fenitoína, conduzindoma uma exacerbação das
Vasculopatias
Frequentes
m
O
m
m
m
convulsões. Nãomsemrecomenda
ma combinação de trabectedina
m com fenitoína
ou
m com vacinas vivas atenuadas, e estámespecificamente
m
contraindicada
ma combinação
m com a vacina
Hipotensão, rubor
m
m
m
m
m
contra amfebre
m amarela (ver Contraindicações). Deve evitar-se o uso
m
de trabectedina
Interações
m
m
m formas deO interação).
O Os
m concomitante
m m com álcool (ver m
m medicamentosas
me outras
Perturbações gerais e
MM Muito frequentes
m
homens
m
em
idade
fértil
e
m
as
mulheres
m
em
risco
de
engravidar
terão
de
usar
contraceção
eficaz
durante
o
m
tratamento;
nos
m
3
meses
após
o
m
tratamento,
m
as
mulheres
m
devem
m
m
m
m
m
m
m
m
m
alterações no local de
Fadiga
G (Grau 3-4
%
G (Grau 3-4
% = 1%)
%= 9%), astenia
%
continuar a usar contraceção eficaz
m m m o médico que está a conduzir
tratamento caso
m uma m
gravidez;
m homens nos 5
m eminformar
m m mimediatamente
m om
m ocorra
m m ommesmo se aplica
m para os
m madministração
Frequentes
m meses apósmo m
tratamento (ver Fertilidade, gravidez
e aleitamento).
m
Este
m m medicamento
m
contém
m
potássio
m em concentraçãomm
inferiormm
am
1 mmolm(39 mg) por frasco para injetáveis, ou
m
m
m
m
m
Pirexia,mmedema,m
medema periférico, reação no local da injeção
seja, é essencialmente
“isento de potássio”. Interações
m
e outras
m m
m m mmedicamentosas
m mformas de interação.
m Nãomforam realizados estudos de interação in vivo. Dado que a
Afeções hepatobiliares
MM Muito frequentes
trabectedina
coadministração de substânciasmque m
inibem esta
m
por ex. cetoconazol, fluconazol, rotinavir,
claritromicina
m
ou
m m é metabolizada sobretudo pela CYP3A4,
m am
m isoenzima,
m
Hiperbilirrubinemia*
m
%3 = 1%),
aprepitant, mpode
m diminuir
e aumentar as concentrações de trabectedina. mCasomsejam necessárias
m combinações deste tipo, será necessária
m monitorização
m G (Grau%
m m o metabolismo
m m m m
m
m m m uma
alanina
mm aminotransferase
m
G (Grau 3%%= 38%,
G Grau%%4 = 3%),
atenta das toxicidades (ver Advertências e precauções especiais de utilização).
coadministração
m com indutores potentes
m aumentada*
m mmDammesma
m m forma,
m am
m
m destamenzimam(por ex.mrifampicina,
aspartato
mm aminotransferase
m aumentada*
G (Grau 3%%= 44%,
G Grau%%4 = 7%),
fenobarbital,
m
fosfatase alcalina sérica
m aumentada*,
m gama-glutamiltransferase
hipericão) poderáQ Quadro 3.
m
mm
mm aumentada*
m m diminuir a expoPerturbações do foro
Frequentes
Reações adversas registadas
O
m m% em%• 5% de doentes no ensaio clínico ET743-OVA-301
sição
sistémica a
mm
psiquiátrico
Insónia
trabectedina.
O *Obtido de dados laboratoriais
Yondelis+PLD
PLD
Deve evitar-se o
n=333
n=330
mconsumo
m
de
álcool durante o
Classes de
m
m
O O Os dados pré-clínicos
m m
m
tratamento
mmcom trabectedina, devido à hepatotoxicidademdo medicamento
m
(ver Advertências e precauções especiais de utilização).
sistemas de
Frequência
Evento
mmdemonstraram
mm que a trabectedinammé um substrato para a glicoproteína P (P-gp).mmA administração m
concomitante
m
de inibidores da P-gp, por ex. ciclosporina e
órgãos
Todos os
Todos os
G Grau 3 G Grau 4
G Grau 3 G Grau 4
m eliminação de trabectedina. Não foi estabelecida a relevância desta interação, por ex. toxicidade para o SNC.
verapamilo,
mm
poderá alterar a distribuição e/ou
m
graus
graus
%
%
%
% (%)
% (%)
% (%)%
% (%)%
%
m
m
G
% (%)
% (%)
Deve ter-se cuidado
m em situações deste tipo. Fertilidade, gravidez e aleitamento.
m
G Gravidez Não estão disponíveis dados clínicos suficientes acerca da
mno mecanismo
m
m manomalias congénitas
m m em caso de
exposição na gravidez. Contudo,
mmcom basem
m
de ação conhecido, a trabectedina poderá causar graves
m
m
m
m administração durante a gravidez. A trabectedina não deve ser utilizada durante a gravidez
m a menos que tal seja m
claramente necessário. Se for utilizada m mExames
Frequentes
Creatina fosfocinase sérica
mm mm monitorizada. Caso a trabectedina seja utilizadam m
durante a gravidez, a doente deve sermm
informada do potencial risco para o feto e deve ser cuidadosamente
m m aumentada*
22,0
0,9
0,9
13,7
m complementares
m
de
mmm monitorizar-se cuidadosamente
m
mmm m
no final da gravidez, m
devem
m
as potenciais reações adversas nosmmrecém-nascidos.
Amamentação Desconhece-se se a
diagnóstico
m
m
m
m
m
trabectedina é excretada no leite
m humano. A excreção de trabectedina no leite não foi estudada
m emm animais.mAmamamentação está contraindicada durante
M
m
m
O
m
m
m
m
M Muito frequentes Neutropenia*
Doenças do sangue
91,6
29,7
42,3
73,5
19,7
9,8
om
tratamento e nos
m 3 meses seguintes (ver Contraindicações). Fertilidade
O Os
m homens
m em idade fértil m
e as mulheres
m em risco de engravidar terão de usar
m
m
emdomsistema
contraceção eficaz durante o m
tratamento;
nosm
3 meses após o m
m
tratamento,mmas mulheresmm
devem continuar a usar contraceção eficaz me minformar
Leucopenia*
m
m
m
m
m
m m
m
m
m
linfático
94,9
44,7
17,7
81,8
16,0
4,0
m imediatamente
m
m o médico que está a conduzir o m
tratamento caso ocorra
m uma gravidez;
m ommesmo se aplica para os
m homens nos
m 5 meses após o m
tratamento
m
m
(ver Advertências em precauções especiais
de utilização). A trabectedina pode ter efeitos genotóxicos. Deve procurar-se
aconselhamento
m
acerca da
mAnemia*
94,9
12,9
5,7
82,1
6,2
2,2
m
m
m
conservação do esperma
mm
antes do m
tratamento, devido à possibilidade de minfertilidade irreversível
à terapêutica
m com m
Yondelis. Caso ocorra
m uma
m
m m devido m
m Trombocitopenia*
gravidez durantemo m
tratamento, deve considerar-se a possibilidade de aconselhamento
m
genético.
m Também
semrecomenda
m
genético para
63,7
12,3
10,8
27,4
2,5
1,8
mm
m o aconselhamento
doentes que desejem
m
ter filhos mapós a terapêutica. Efeitos
sobre
a
capacidade
de
conduzir
e
utilizar
m
máquinas
Não
m
foram
estudados
os
efeitos
sobre
m
m
m
O
m
m
Frequentes
Neutropenia febril*
6,9
4,5
2,4
2,1
1,8
0,3
a capacidade de conduzir e utilizar
fadiga e/ou astenia
m
trabectedina.
m emmquem
m m máquinas. Contudo,mforam notificadas
m
mm em doentes a receberem
m O Os doentes
m
m
durante a terapêutica não m
devem conduzir ou utilizar
m máquinas. Efeitos indesejáveis
m A menos
que
mocorra qualquer destes acontecimentos
m
m especificado
Doenças domsistema Frequentes
Cefaleia
6,6
0,3
2,4
m em
contrário,
o
perfil
de
segurança
de
Yondelis,
apresentado
a
seguir,
baseia-se
na
avaliação
de
ensaios
clínicos
de
doentes
tratados
m
com
os
m
regimes
de
m
m
m
m
m
nervoso
m
tratamento mrecomendados
para
m ambas
m a maioria
dos doentes tratados
m
de
% mm
% as
m indicações. Pode
m esperar-se
m que
m
m com Yondelis tenha reações%adversas
m
Disgeusia
5,4
0,3
2,7
(91%
mmmem monoterapia
e 99%
m em terapêutica
m combinada)
de um
m com gravidade
de grau 3 ou 4%(10%
m em
m qualquer grau%%
m%
m m e menos m
m terço reações adversas
m
m mmonoterapia
%
e 25%
m em terapêutica
m mais frequentes,
mmcom qualquer grau de gravidade,
m
m m combinada).
m As reações adversas
O
m %mforam%neutropenia, náusea,
m vómito,
m aumentos
m trombocitopenia,
anorexia
e diarreia.
mm
reações adversas
m damAST/ALT,manemia, fadiga,
m
m
m O Ocorreram
m fatais
m em%1,9% e%0,9% mdos doentes
Doenças
Frequentes
Dispneia
tratados nosmregimesmde monoterapia e terapêutica
m combinada,
m
Foram frequentemente
m
o resultado
m combinação dem acontecimenm
m respetivamente.
mm
mmde uma
respiratórias,
3,3
0,3
0,3
6,6
0,3
tos, incluindo pancitopenia, neutropenia febril, nalguns casos
m com sepsia, envolvimento
mm m
hepático, falência renal m
ou em vários órgãos e rabdomiólise.
m
m
torácicas e do
Reações adversas A frequência
m mmem: muito
< 1/10) e poucom mediastino
O das reações adversas referidas abaixo classifica-se
% frequentes (• 1/10),mfrequentes
m (• 1/100,
m
M
m adversas
m
m
M
m
m
frequentes
(• 1/1.m000, < 1/100).
O mO quadro 2 apresenta as reações
notificadas
m em%• 1% dos doentes
tratados
m com omregimemrecomendado
para
Doenças
M Muito frequentes Náusea
37,6
2,4
70,9
8,7
m
de 24 horas de
m3 emm3 semanas), segundo as classesOde m
sistemas de órgãos da base de dados
M MedDRA.
sarcoma
mm
dos tecidos
m molesm(1,5mmg/m2, perfusão
m
gastrointestinais
m utilizadas tanto as reações adversas
O
m
m
Foram
m como os valores laboratoriais
para a obtenção
das frequências.
O Os efeitos indesejáveis são apresentados por
m Vómitos
0,3
23,9
2,1
51,7
9,9
mordem decrescentemde gravidade dentro de
m cadamclasse de frequência.
m
%
m
m
m
O O quadro 3 contém
m
a frequência e a gravidade de efeitos indesejáveis considerados
m mrelacionados
O m em%• 5%
m dos doentes
O m tomar
m mpossivelmente
O Obstipação
m como estando
m
m mcommm
o fármaco do estudo e registados
m com cancro do ovário randomizados
m
para
15,5
0,3
20,4
0,9
m
mmmg/m2 no ensaio principal ET743-OVA-301.
m
m O Os
O
m
Foram utilizadas reações adversas e valores laboratoriais.
Yondelism1,1mmg/m2/ PLDm30mmg/m2 ou PLDm50
mEstomatite
m
m
%
m
m
m
19,2
0,9
31,2
4,8
0,3
efeitos indesejáveis são apresentados por m
ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As reações que se seguem
m
mforam
%
% inferior
% da terapêutica
m combinada,
%foram incluídas aqui pela%sua relevância clínica: infeção neutropénica
registadas
m com
m uma frequência
%a 5% no braço
m
m masm
Diarreia
17,1
2,1
10
1,2
m mdammedula
m óssea%(1,5%),
%
m
m
m
%(< 1%), sepse neutropénica%(< 1%), pancitopenia%(1,8%), %
falência
granulocitopenia
%%
(1,5%), desidratação, insónia, %neuropatia
msensorialmperiférica, síncope,
m disfunção ventricular esquerdam
m medema
m
m %(< 1%),
%(< 1%),
m embolismo
m m m pulmonar%(1,2%),
m pulmonar%(< 1%),mtosse, hepatotoxicidade
Frequentes
Dor m
abdominal
9,3
0,6
7
0,9
m mialgia, creatinina
m sérica
m m aumentada,
m medema/medema
m gama-glutamiltransferase
m
m aumentada, bilirrubina conjugada
m aumentada, mdor musculosquelética,
m
%
%
%
%
periférico, reações no local do cateter. No braço de Yondelis+PLD, os doentes não brancos (principalmente
m
asiáticos) tiveram
m m uma incidência
m maior do que
7,5
0,3
6,1
0,6
M
m Dispepsia
m
m
m
%
%
m
%
%
m
%
%
os doentes brancos de reações adversas de grau 3 ou 4%(96% versus
% 87%), e reações adversas graves%(44% versus
% 23% todos os graus). As diferenças
m
mm
m %(93% versus
m% 66%),manemia
m %(37% versus
m % 14%) m
m %(41% versus
m entanto,
M Muitos frequentes Síndrome
m
da eritrodisestesia
Afeções dos
verificaram-se
m
principalmente
m em relação à neutropenia
e trombocitopenia
% 19%). No
24
3,9
53,6
18,5
1,2
m
m
m
m m
m m
m
m palmar-plantar
tecidos cutâneos e
as incidências de
m complicações clínicas relacionadas
m com toxicidade
m hematológica
m como, pormexemplo, infeções graves ou
m hemorragias, ou que levaram
m
à
m
m
m
m
subcutâneos
m morte ou
m terminação do m
tratamento,mforam
m semelhantes
m em
m ambas as subpopulações. Reações adversas
m mais frequentes. Doenças do sangue e do
Alopecia
12
13,3
0,3
m
O
m m m
m m
m
m
sistema linfático.
Neutropenia:
A
neutropenia
é
a
toxicidade
m
hematológica
m
mais
frequente.
Seguiu
m
um
padrão
previsível
de
início
rápido
e
reversibilidade,
e
m
m
m
m
m
m
% %
m
Frequentes
mErupção cutânea
8,1
16,1
0,9
mraramente esteve associada a febre ou infeção.
Om Os
m mediana
de 15Odias e recuperaram
m semana.
A análise por
% nadires de neutrófilos
m ocorreram
% m m numa
m
m m mmnuma
m
ciclo realizada
m mem doentes tratados
mm mostrou
de graus 3 m
e 4 em cerca de
% 19%%e 8% dos ciclos, respetivamente.
M
Hiperpigmentação
m
cutânea
m m%com omregimemde monoterapia
m neutropenia
m
m m
5,4
7
Nesta
população,
a
neutropenia
febril
ocorreu
m
em
%
2%
dos
doentes
m
e
em
%
<
1%
dos
ciclos.
m
Trombocitopenia:
O
Ocorreram
m
acontecimentos
m
m
hemorrágicos
m
m
m
m
%
%
m
m O
m m %
%
m
M Muito frequentes Anorexia
28,8
2,1
20
1,5
Doenças do
associados
a trombocitopenia
m em%< 1%
m % mostrou
m
mm
m dos doentes tratados
m m com omregimemde monoterapia. A manálise por ciclo realizada nestes
m %doentes
m
e da
m trombocitopenia
de graus 3 m
e 4 em cerca%de
mAnemia:
Om Ocorreumanemia
% 93%%e 94%
m
m 3% e%< 1% dos ciclos,
m respetivamente.
mm m
m m em
m dos doentes
% tratados
% m com osm metabolismo
m
nutrição
mregimesmde m
monoterapia e terapêutica
m combinada,
respetivamente.
m
e 35%,
m
O m As mpercentagens de doentesmanémicos na situação basal mforam% 46%
m %
respetivamente.
m m
A análise por ciclo
m em doentes tratados
m commregimemde monoterapia
m mostroumanemia de graus 3 em4 em cerca%
de 3%%e 1% dos
Frequentes
Hipocalemia
m
m realizada
ciclos, respetivamente.
m m
Afeções hepatobiliares
de AST/ALT:
m mediano para atingir os valores
m como
6,3
2,1
2,1
m
mm Aumentos
m
m O mO tempo
m %de pico
% foi de 5 dias, tanto para
m AST
M
m diminuiumpara
(ver Advertências e precauções
O para ALT.
mm A maior parte dos valores
% grau
% 1 ou resolveu-se atémao dia 14–15
m
m especiais
m de utilização). A análise
por ciclo realizada
m em doentes tratados
m com
mde monoterapia
m mostrou
elevações
de grau 3 namASTme ALT
m em
% 12%%e 20% dos ciclos, respetivamente.
m
m mregime
m
%
M Muito frequentes Fadiga
Perturbações gerais
42,3
5,7
0,3
29,7
2,4
0,3
O O Ocorreram
elevações de grau 4 na AST
e ALT
m %
em 1%
%
m m m A maior parte das elevações
m
m melhoroumpara o graum
mm
m m
me 2% dos
m ciclos,
m respetivamente.
m de transaminase
e alterações no
1 ou para osmvalores anterioresmaomnovo m
tratamento mno prazo
m e menos %
de 2% dos ciclos tiveram
m mm tempos de recuperação
m de 15 dias,
O superiores a 25 dias.
local de
Astenia
m
m
15,3
1,2
9,1
0,3
O Os
m aumentos de ALT e AST não seguiram
m m um padrão
m cumulativo,
m m
mas
m m uma tendência para elevaçõesmde menor
m tempo. m administração
m mostraram
m mgravidade ao longo do
%Hiperbilirrubinemia:
m A bilirrubina
mm semana após o início e m
m
m
m tem
m um pico cerca mde uma
resolve-se cerca de Oduas
m semanas
após o início.
O Os testes à função
mInamação
m mucosa
11,4
2,1
18,8
5,8
m prevendo
m
%
m mao encontromda lei
O de Hy) m
m
O m com
hepática
toxicidade
grave (indo
e as manifestações clínicas de lesões hepáticas
graves,
mmuma incidência inferior a
m individuais,
%
m hepatomegalia
m dor hepáticamforam
m pouco frequentes.
m O Ocorreu
m
m na presença
mm
% 1% de sinais e m
sintomas
incluindo m
icterícia,
m m
ou
m mortalidade
de lesão
M
m
Pirexia
10,2
0,9
4,5
0,3
% m mem menos%
mmregimes.
%
m
mde CPK
m e rabdomiólise:
hepática
de 1% dos doentes
m m
em ambos os
O Outras
reações adversas. Elevações
m
O mObservaram-se
m
elevações de
m
m m com rabdomiólise
CPK, de qualquer grau,
m em 23-26%
%
dos doentes
m m
emm ambos osmregimes. m
Foram notificados
m aumentos
de CPK
m emmassociação
m
m mem menos
Afeções
M Muito frequentes mHiperbilirrubinemia*
(12,9)
(0,3)
m
(25,2)
(0,3)
m Foi notificada alopecia
m tratados
m
%
de 1% dos doentes. Alopecia:
m em cerca %
de 3% dos doentes
m com omregimemde monoterapia;mna maior parte dos casos,
hepatobiliares
m
tratou-se de alopecia de grau 1. Experiência
pós-comercialização:
m
Durante a vigilância pós-comercialização
m
mforam
m comunicados alguns casos de
Alanina
m m aminotransferase
96,1
45,6
4,5
36,0
2,2
M
m dos
M tecidos requerendo a sua
M e precauções
m especiaisMde utilização).
extravasão de trabectedina
m com subsequente
necrose
m remoção (ver Advertências
m m aumentada*
O
M
m
M
m
Lista dos excipientes: Sacarose, fosfato
m monopotássico, ácido fosfórico concentrado (para ajuste do pH), hidróxido de potássio (para ajuste do pH).
Aspartato
m aminotransferase
M
m de IntroduçãoMno Mercado:
m m
m M Mar,
M S.
M A. Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial
89,5
12,0
1,8
42,6
1,2
0,3
Titular
da Autorização
Pharma
MLa Mina. 28770mColmenar Viejo
M (Madrid)
m m aumentada*
m Espanha.
m Data de revisão do texto: janeiro 2012.
M
O OMRCM
m completo encontra-se
disponível no website da Agência EuropeiaMdo Medicamento.
m
Consultar o
m
MRCM da PLD paraminformação específica sobre m
este medicamento.
m
M MSRM
M
restrita-alínea a) do Artigo 118º do Decreto-Lei 176/2006 de 30 de Agosto. Para
maisminformações deverá contactar o titular da Autorização de IntroduçãoMno Mercado.
Fosfatase alcalina sérica
m aumentada*
O *Obtido de dados laboratoriais
61,3
1,5
41,8
1,2
atualize os
seus dados
A Sociedade Portuguesa de Oncologia (SPO) encontra-se a efetuar a atualização da sua
base de dados Dado o desenvolvimento das novas tecnologias a SPO passará de forma
progressiva a comunicar com os seus associados também através do envio de mensagens
por e-mail dando conta das suas atividades
O objetivo é agilizar a comunicação entre a SPO e os seus membros quer no que respeita à
divulgação das atividades promovidas pela Sociedade e seus parceiros quer na dinamização
do debate sobre temas relacionados com a Oncologia e a atualidade
Se já é associado da SPO por favor preencha o seguinte formulário com os seus dados
e envie-o por correio para
Sociedade Portuguesa de Oncologia
Avenida Afonso Henriques Lote 2 nº 55 Escritório 3/8
3000-011 Coimbra
Ou então se preferir basta enviar um e-mail para geral@sponcologia pt com os dados
solicitados
Para mais esclarecimentos por favor contecte-nos através do telefone 217 611 010
Nome
Morada
Código-Postal
Telefone
E-mail
Situação profissional
Hospital de serviço
Localidade
Especialidade clínica
Cargo que ocupa
Cidade
Telemóvel