Universidade de Évora
Licenciatura em Biologia e Biologia Humana
Ano Lectivo 2011/2012
Unidade Curricular: Biologia do
Desenvolvimento
Formação e Malformação dos
Vasos Sanguíneos
Docente: Paulo de Oliveira
Discentes: Bruna Araújo, 28237
Natália Madeira, 24725
28 de Junho de 2012
Formação dos vasos sanguíneos
Vasculogénese
Desenvolvimento de novos
vasos sanguíneos durante a
fase embrionária
Angiogénese
Desenvolvimento de novos
vasos sanguíneos a partir
de vasos pré-existentes
Angiogénese
• Responde a estímulos fisiológicos;
• Essencial em processos de reparação e remodelação
(cicatrização de feridas);
• Intervém ativamente na patogénese de certas doenças.
Mecanismos
• Controlada pelo equilíbrio entre fatores estimuladores
(fatores de crescimento e citocinas) e inibidores;
• Mecanismos de estimulação/inibição da angiogénese estão
sob o controlo de certos genes;
• Telangiectasia com doença multi-sistémica da angiogénese
Telangiectasias
• Malformação vascular (hereditária ou adquirida);
• Lesões/dilatações de vasos pré-existentes, capilares sanguíneos;
• Podem desenvolver-se em qualquer parte do corpo;
• Muitas vezes, não acompanhadas de sintomas;
• Podem causar hemorragias;
• Ocorrem sob a pele ou na superfície de uma mucosa.
Tipos de telangiectasias
Telangiectasias Hereditárias:
Telangiectasia Hemorrágica Hereditária, Ataxia-Telangiectasia, Telangiectasia
Nevoide Unilateral, Síndrome de Sturge-Weber, Síndrome de Maffucci, Síndrome
de Klippel-Trenaunay, Síndrome de Bloom, Telangiectasia Cutis Marmorata,
Angioma Spider.
Manifestam-se preferencialmente: Face, Lábios, Cavidade Oral,
Nariz, Dedos, Trato gastrointestinal .
As telangiectasias surgem devido a
mutações.
Como é que estas mutações nos ajudam a
compreender os processos de
desenvolvimento dos vasos sanguíneos?
Telangiectasia hemorrágica hereditária, é uma displasia
Vascular afetando a via de sinalização TGF -β
ENG
(THH1)
ENG – endoglina
ALK1 - activin receptor-like kinase
Smad – proteína extracelular que faz a
transdução de sinal da TGF-β
THH
Smad4 (THH e poli.
infantil)
ACVRL1/ALK1
(THH2)
Via
NOTCH
AtaxiaTelangiectasia
AT
Gene ATM
Síndrome de
Maffucci
SM
Genes
IDH1
IDH2
Telangiectasia
Nevoide Unilateral
TNU
Gene
CMC1
Os genes envolvidos
ENG
• Codifica a endoglina com a qual os fatores
de crescimento formam um complexo
responsável pela especialização de novos
vasos sanguíneos
ALK1
• Activin Receptor Like Kinase 1, em conjunto
com o TGF-β interfere na especialização de
novos vasos sanguíneos
SMAD4
• Interfere na transmissão de sinais químicos
da membrana para o núcleo afectando as
proteínas produzidas e consequentemente
a via do TGF-β e a angiogénese
Mutações num destes genes…
ALK1
ENG
SMAD 4
Sinalização
BMP/TGF-β
Endoglina e ALK1 são os Genes mutantes em THH
n.º de Mutações
Domínio extracelular
Domínio transmembranar
Domínio citoplasmático
cromossoma
9q33-34 10,11
Cromossoma
12q11-q14
Via de Sinalização TGF-β
Genes
implicados na
THH
Pertencem
Complexo
Heteromérico Tipo 1
(RI) ou de Tipo 2 (RII)
Via sinalização
TGF -β
BMPRII e ALK1
Smad4
Endoglina
• Pertencem
a
famílias RII e RI
(complexo
heteromérico tipo
1
e
2),
respectivamente.
• Pertence à família
de efectores Smad
e
endoglina
(CD105).
É um
receptor endotelial
acessório de TGF -β.
• É uma proteína
transmembranar
homodimérica que
liga vários membros
da
superfamília
TGF-β e interage
com RI e RII, e em
particular com os
dois
tipos
diferentes de RI,
ALK1
e
ALK5,
expressos
por
células endoteliais.
Equilíbrio entre TGF -β/ALK1 e TGF -β/ALK5 em células
endoteliais
ECM - Matriz
extracelular
Interrupção da angiogénese: formação de tubo anormal
em células endoteliais de THH
A via TGF -β/ALK1/endoglina induz proliferação, migração e
formação de células endoteliais de tubo (futuros vasos
sanguíneos).
Uma diminuição de TGF -β/ALK1/endoglina em células endoteliais
de THH, interfere no processo angiogénico.
Como endoglina e ALK1 colaboram na via TGF -β/ALK1/endoglina,
levando à formação de vasos, infere-se que níveis de endoglina ou
de ALK1 abaixo de um limite crítico impedem a formação
adequada durante o processo angiogénico.
Mas a sinalização de ALK1 inibe a angiogénese
cooperando com a Via NOTCH
ALK1
Via
NOTCH
Angiogénese
Mutação
ALK1 /
NOTCH
Agravamento da
hipervascularização
BMP9
Ativação
sinal
ALK1
“Hiperbrotação”
(formação vasos)
Liga-se
NOTCH
Tip cell –
“células ponta”
Stalk cell –
“células caule”
Fator
crescimento
derivado
plaquetas B
VEGFR
3
VEGFR
2
UNC 5
Tip
Cells
DLL 4
VEGF – factor de crescimento vascular endotelial
DLL4 – Delta like 4
UNC5 – uncoordenated 5
A via NOTCH, um
regulador chave
do destino de
célula, mostrou
ser fundamental
para mediar o
interruptor
de
Tip
Cell/célula
caule
VEGF
DLL4
Novos
Vasos
• A estimulação de VEGF em tip cell induz alta expressão de Dll4,
um ligante NOTCH transmembranar
• Expressão DLL4 em tip cells induz a ativação NOTCH em células caule
vizinhas, que regulam a expressão de genes-alvo específicos
• Incluindo genes bHLH da família Hes/Hey e levam para a sobreregulação do
receptor chamariz VEGFR1 e subregulação de VEGFR2 e VEGFR3, limitando
a resposta destas células para VEGF.
• Novos brotos lumenizados, remodelam as redes, apoiando o
fluxo de sangue, então tornam se especificados como artérias
ou veias e recrutam células para estabilizar as paredes dos
vasos.
Conclusão
Vasos sanguíneos com malformações são vistos em muitas
doenças, incluindo a telangiectasia hemorrágica hereditária (THH).
Lesões vasculares de THH caracterizam-se por conexões diretas de
arteriovenosas sem capilares resistentes. Isso resulta na formação de
telangiectasias e de maiores malformações arteriovenosas (SCAV), que
podem ser encontradas no pulmão, cérebro e fígado.
As estruturas vasculares anormais na THH 1 resultam da inativação de
mutações em ENG, que codifica uma endoglina de receptor do TGF-β,
considerando que as observadas no tipo de THH 2 são causadas por mutações
no ACVRL1, que codifica a ALK1 e agrava a doença por utilizar a via NOTCH.
Mutações em SMAD4 são vistas em pacientes com a síndrome
combinada de polipose juvenil e THH.
Embora se saiba que essas três mutações interrompem a
sinalização de BMP/TGF-β, os mecanismos exatos por que eles causam o
fenótipo THH permanecem obscuros.
FIM
Bibliografia
A.Fernández-L., F.Sanz-Rodriguez, F. Blanco et al., (2006), Hereditary hemorrhagic
telangiectasia, a vascular dysplasia affecting the TGF-beta signaling pathway., Clinical
medicine & research, vol. 4, Issue 1, pp.66-78
S. Oh, T. Seki, K. Goss et al., (2000), Activin receptor-like kinase 1 modulates transforming
growth factor- ␤ 1 signaling in the regulation of angiogenesis, Journal Gene, vol. 97, Issue
6
O. Nolan-Stevaux, H. Jun Toni, (2009), Beyond VEGF : The NOTCH and ALK1 Signaling
Pathways as Tumor Angiogenesis Targets, journal Angiogenesis, p. 30
B. Larrivée, C. Prahst, E. Gordon et al., (2012), ALK1 Signaling Inhibits Angiogenesis by
Cooperating with the Notch Pathway, Journal Developmental Cell, vol.22, Issue 3, pp. 489500
K. Damjanovich, C. Langa, F. Blanco et al., (2011), 5'UTR mutations of ENG cause
hereditary hemorrhagic telangiectasia., Journal Orphanet journal of rare diseases, vol.6,
Issue 1, p. 85