Pâncreas endócrino
(2015)
Função – homeostase energética
(glicose)
Hormônios - insulina e glucagon
Somatostatina e PP
Glicose plasmática
99 mg%
75
60
45
30
- disfunção cognitiva
- letargia
- coma
- convulsões
15
- lesão cerebral permanente, morte
0
Difusão Facilitada
SGLT-1
SGLT-2
GLUT1
GLUT2
GLUT3
GLUT4
GLUT5
GLUT6
GLUT7
http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-27302006000200004&script=sci_arttext
Curva de transporte de glicose:
Velocidade inicial, V0 (uM/min)
difusão facilitada vs difusão simples
Km
[substrato, mM]
http://www.reocities.com/CapeCanaveral/launchpad/7758/df.html
http://quizlet.com/13703521/mcm-membrane-and-cellular-boundaries-flash-cards/
TRANSPORTE GLICOSE – Difusão Facilitada
LOCALIZAÇÃO
Km glicose (mM)
duodeno, jejuno, rins
rins
0,8
1,6
GLUT1
GLUT2
GLUT3
placenta, cérebro (BHE), he, rins, colons...
cel. B, hepatócitos, intestino delgado, rins
neurônios, placenta, rins
1-5
6-12
1-2
GLUT4
GLUT5
GLUT6
músculo, adiposo
jejuno (frutose), espermatozoides
pseudo-gen
5-10
GLUT7
fígado (transporte de G6P no RE )
SGLT-1
SGLT-2
(1G/2Na+)
BHE- barreira hemato-encefalica
RE – reticulo endoplasmatico
G6P – glicose 6 fosfato
www.micron.uerj.br/atlas/digest/Pancrea1.jpg
700.000 a 1 milhão de Ilhotas
1-2% da massa total
Cada ilhota tem ~2.500 células
10-15% do fluxo sanguíneo pancreático
Inervação adrenérgica, colinérgica e peptidérgica
Tipos
celulares
A (a)
Origem dorsal
Origem ventral
Porção
anterior da
cabeça, corpo
e cauda
Cabeça
porção
posterior
10%
<0,5%
Produtos secretados
Glucagon, pro-glucagon,
peptídeos semelhantes ao
glucagon (GLP-1, GLP-2)
B (b)
70-80%
15-20%
Insulina, peptídeo C, proinsulina, amilina, ácido
gama-aminobutírico (GABA)
D (d)
3-5%
<1%
Somatostatina
PP (F)
< 2%
80-85%
Polipeptídeo pancreático
Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 February 14; 103(7): 2334–2339.
Published online 2006 February 6. doi: 10.1073/pnas.0510790103.
A- em camundongos
B – em humanos
C/D - humanas
Celulas A - glucagon
Celulas B - insulina
Células D - SS
J Histochem Cytochem. 2005 Sep;53(9):1087-97. Epub 2005 May 27
Insulina e glucagon – reguladores
rápidos e potentes do metabolismo
Coordenam fluxo e destino da glicose, ácidos graxos
livres, aminoácidos
Agem sobre fígado, massa muscular estriada e tecido
adiposo
http://pt.wikipedia.org/wiki/Glicemia#mediaviewer/File:Suckale08_fig3_glucose_insulin_day.jpg
Insulina
• Isolada em 1922 por Frederick Banting and Charles Best
Marjory
Efeitos da insulina:
Hipoglicemiante
Hipolipemiante
Inibidor de lipólise
Inibidor de cetogênese
Crescimento e desenvolvimento do organismo
EFEITOS ANABÓLICOS!
Efeitos da insulina
• Endócrino
– Fígado
– Músculo estriado
– Tecido adiposo
• Parácrino (ou autócrino)
– Células A e D:  secreção de glucagon e SS
– Células B: regula sua secreção
Glicose
•Presente em praticamente todas as
células de mamíferos
S - S
S-S
S-S
Insulina
Lys
P
P
P
•Variação no número de unidades por
células: 4 a 200.000
•Mesma família do IGF-1, porém
especificidade grande
•Cooperatividade negativa
Temporalidade nas Ações Principais da insulina
Rápidas (em segundos a poucos minutos)
Intermediárias (minutos a horas)
Tardias (dentro de várias horas a dias)
Receptor de
insulina
Captação de glicose estimulada pela insulina! – tecidos muscular estriado e adiposo
EFEITO RÁPIDO, OCORRENDO EM MINUTOS!
Ações Principais da insulina
Intermediárias – regulação da atividade de proteínas envolvidas
nos processos metabólicos
1. ativação enzimas glicolíticas e
síntese glicogênio
2. inibição enzimas gliconeogênese
(PEPCK, ) e fosforilase
3. síntese protéica
4. inibição degradação protéica
Intermediárias
1. lipogênese
2. inibição da lipólise
SREBP-1c
Intermediárias –
1. inibição da cetogênese ( lipólise e  atividade da sintase de HMG-CoA )
TG
Lipólise
Acil-CoA
AGL
esterificação
TG
Beta-oxidação
Acetil-CoA
Tecido Adiposo
Ciclo de Krebs
Cetogênese
CO2
Corpos cetônicos
Hepatócitos
Efeitos metabólicos sobre o fígado
• Promotores de anabolismo
–
–
–
–
Síntese e armazenagem de glicogênio
Inibe gliconeogênese
Capacidade máxima de estoque de 100-110g, ~440kcal
Aumenta síntese protéica, das lipoproteínas VLDL colesterol e
TG
– Promove glicólise
• Inibidores de catabolismo
– Inibe glicogenólise
– Inibe conversão de ácidos graxos e aminoácidos em cetoácidos
Efeitos metabólicos sobre o músculo estriado
• Promotores de anabolismo
– Síntese e armazenagem de glicogênio, reposição do glicogênio
usado pela atividade muscular – 500-600g de glicogênio (70kg)
– Promove captação de glicose e a glicólise
– Aumenta síntese protéica através do aumento do transporte de
aminoácidos além estimular atividade ribossomal
• Inibidores de catabolismo
– Inibe glicogenólise
– Inibe degradação protéica
Efeitos metabólicos sobre o tecido adiposo branco
• Promotores de anabolismo
– Síntese e armazenagem de gordura na forma de TG – conteúdo
de energia ~100.000kcal (1g = 9kcal vs 1g = 4kcal)
•  Lipase de lipoproteína, hidrólise de TG extracelulares e o influxo
de ácidos graxos livres;
•  captação de glicose e da disponibilidade celular de glicerofosfato;
•  esterificação dos AG
• Inibidores de catabolismo
– Inibe lipólise (LHS)
Maioria dos tipos celulares
• Aumenta atividade glicolítica
• Aumenta captação de aminoácidos e síntese
proteíca
• Aumenta atividade da Na+/K+ -ATPase
Ações Principais da insulina
Tardias- efeito de promoção de crescimento e mitogênicos (via
MAPK, mTOR/S6K)
aumento RNAm para enzimas lipogênicas e outras
Captação de glicose (músculo e adipócitos)
Captação de aminoácidos (todas as células)
Acetil CoA - ácidos graxos (adipócitos e fígado)
Glicose
Síntese de glicogênio (músculo e fígado)
S - S
S-S
Piruvato - Neoglicogênese (fígado)
S-S
Insulina
Lys
P
P
P
+
Na/K ATPase (adipócitos e músculo)
Apoptose (todas as células)
Síntese protéica (todas as células)
Expressão gênica (todas as células)
Síntese de DNA (todas as células)
http://www.laboratoriocentralmm.com.br/Manual-de-exame-c/?scrollto=curva-insulina
CURVA GLICÊMICO- INSULÍNICA
minutos
Insulina (mU/L)
Glicose (mg%)
Jejum
5-25
70-110
30
20-112
110-170
60
29-88
120-180
90
27-86
100-155
120
22-79
85-140
180
5-25
70-110
Resistência à insulina
• Conceito
• Papel
fisiopatológico
Pró-insulina
Cromossomo 11
Grânulos
Complexo Golgi
RER
Insulina
Peptídeo C
cadeia
Pré-pró-hormônio
Pró-hormônio
Hormônio
cadeia
Relação insulina/peptideo C (nmol/L)
Normal: < 0,2
Secreção endógena ↑ ou eliminação ↓ (renal): 0,2 a 1
Administração exógena ou cirrose: > 1,0
Glicose induz despolarização da célula B pancreática!
Ashcroft, F. et al. Hum. Mol. Genet. 2004 13:R21-31R;
doi:10.1093/hmg/ddh066
b
(insulina)
GIP
GLP-1
Acetilcolina
GLUCAGON
b-Adr
SS
a-Adr
GLICOSE
Glicina,
alanina,
arginina,
Leucina,
AGL
Hormônios GI
(GIP, GLP-1, CCK,
gastrina)
Receptores beta-adr
Parassimpático (Ach)
SNA
Receptores alfa-adr
SNA
cetoácidos
Estimula
Inibe
IMPLICAÇÕES NA DEPURAÇÃO DA INSULINA?
1- Fígado extrai cerca de 40-80% na primeira passagem!
2- Rins depuram cerca de 40% da insulina total.
3- Meio intracelular há ação de proteases.
4- T1/2 5 a 10 minutos (Peptideo C = 20 a 30 minutos)
Glucagon
T1/2 3-6 minutos
Jejum: 60 pg/mL (17,2 pmol/L)
Fígado e rins
www.biology.arizona.edu/.../carbomet/05t.html
Glucagon
• Aumentar a Produção hepática de
glicose (PHG)
• Aumentar a produção de cetonas
– Lipólise
– Entrada de AG na mitocôndria é controlada pela inibição da CPT1 via
malonil-CoA
– Atividade da sintase de HMG-CoA mitocondrial
•
Lipólise
•
Proteólise muscular
Glucose effect is [Ca2+]i-dependent:
Fluo-4 Ca2+-dependent fluorescence (A.U.)
2.8 mM glucose
70 mM KCl
20 mM glucose
Time (s)
Time (s)
a
(glucagon)
Gromada et al. Diabetes 53(S3), 2004;
Göpel et al. J. Physiol. 528(3), 2000.
Hormônios GI:
CCK, gastrina
Alanina
Serina
Glicina
Cisteína
treonina
AGL (palmitato,
Estearato,
Oleato)
EFEITO DOS NÍVEIS
SÉRICOS DE AGL NA
SECREÇÃO DE
GLUCAGON E INSULINA
http://extremosbioquimica.blogspot.com.br/2010/12/o-corpo-e-fome.html
Minutos
Não gestantes
após 75g glicose
(mg%)
Gestantes
Após 100g glicose
(mg%)
Jejum
70-110
70-95
30
110-170
60
120-180
120-180
120
100-155
85-155
180
80-120
70-140
240
70-110
70-110