Neuroterapia Cognitiva para a Esquizofrenia: a Neuroplasticidade em Ação Prof. Dr. Rogério Panizzutti Instituto de Ciências Biomédicas, UFRJ Serviço de Psiquiatria e Psicologia Médica, UFRJ 5o Simpósio sobre Esquizofrenia, UFF – 25/04/2013 Roteiro !   Neuroplasticidade !   Treinamento cognitivo baseado em neuroplasticidade !   Treinamento cognitivo computadorizado para esquizofrenia !   Fatores biológicos que afetam a resposta ao treinamento cognitivo Sintomas de Esquizofrenia ! Positivos: alucinações, delírios e alterações do pensamento ! Negativos: apatia, afeto embotado e pobreza do pensamento ! Cognitivos: atenção, memória de trabalho, aprendizado e memória, resolução de problemas e cognição social Declínio Cognitivo na Esquizofrenia •  Declínios cognitivos estão presentes mesmo antes do
primeiro episódio (Becker 2010; Kravariti 2009; Leeson 2009: Mesholam-Gately
2009)
•  O declínio pode piorar na transição para a psicose
(Jahshan
2010; Keefe 2006)
•  O grau de declínio é preditor do grau funcionamento na
vida (Leeson 2010; Milev 2005)
•  Pacientes apresentam mudanças cerebrais progressivas e
padrões de ativação cerebral alterados (e.g., Crossley 2009; Morey
2005; Sun 2009)
Como melhorar as funções cerebrais? Vida
Cognição
Funções Cerebrais
Social
Lazer
Trabalho
Atenção
Linguagem
Aprendizado e Memória
Resolução de Problemas
Velocidade e acurácia no
processamento de informações
Neuromodulação
Proposta de trabalho: Utilizarmos os mecanismos endógenos de plasticidade cerebral Em um bebê que se desenvolve, as experiências sensoriais,
como o som e a luz, modificam e preparam o cérebro para a
vida.
A experiência pode modificar de forma duradoura o cérebro adulto? Mapa Somatotópico
Dedo 4
Dedo 3
Dedo 2
Mapa Somatotópico
Homúnculo sensorial
A experiência pode modificar os mapas corticais no adulto? Mapa somatotópico no macaco Amputação
Treinamento com recompensa Disco em
rotação
Controle
Treinamento com recompensa
Tamanho do córtex
somatosensorial
Violonistas têm um aumento da região de representação dos dedos no córtex somatosensorial Idade de início
da prática musical
Elbert et al., Science, 1995
O homúnculo é dinâmico A experiência pode modificar o cérebro adulto. Mas como induzir esta modificação? Plasticidade dos mapas corticais depende de: ! Atenção e foco ! Recompensa ! Muitas repetições Neuroterapia cognitiva como jogos de computador Por quê a neuroterapia pode ser útil? Vida
Cognição
Funções Cerebrais
Social
Lazer
Trabalho
Atenção
Linguagem
Aprendizado e Memória
Resolução de Problemas
Velocidade e acurácia no
processamento de informações
Neuromodulação
Presente
Futuro
Melhora cognitiva após treinamento cognitivo (TCT) mas não jogos de computador (CG) TCT (N=40)
CG (N=34)
*p=.05, **p<.01
0,80
Z-Score Change
0,60
0,40
0,20
0,00
-0,20
-0,40
-0,60
-0,80
Global
Cognition**
Speed of
Processing*
Working
Memory
Verbal
Visual
Learning and Learning and
Memory**
Memory
Problem
Solving
Fisher et al., Am J Psych, 2009
Os ganhos cognitivos permanecem 6 meses após o término do treinamento cognitivo computadorizado Baseline
Post-BFP
6-Months
0,0
-0,2
Z-Score
-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
-1,2
-1,4
-1,6
TCT Global Cognition
CG Global Cognition
Fisher et al., Schizo Bull 2009
Efeito de 40h de treinamento cognitivo em pacientes com início recente de esquizofrenia TCT (N=20)
CG (N=21)
* < .05
1,0
0,8
Z-Score Change
0,6
0,4
0,2
0,0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
*Global
Cognition
Speed of
Processing
Working
Memory
*Verbal
Visual Learning
Learning and and Memory
Memory
*Problem
Solving
Adolescentes com alto risco de psicose também se beneficiam do treinamento Z-Score Change
TCT (N=8)
CG (N=6)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
Global
Cognition
Speed of
Processing
Working
Memory
Verbal
Visual
Learning and Learning and
Memory
Memory
Problem
Solving
Recuperação da atividade pré-­‐frontal após neuroterapia Normal
Esquizofrenia
Esquizofrenia após
neuroterapia
Subramanian et al. Neuron 2012
Melhora
na capacidade
Social
functioning
6 monthssocial
after
6 mesescomputerized
após o fim training
do treinamento
Efeitos da neuroterapia na capacidade social 6 meses após o treinamento 6
rs = .61, p = .05
5
4
3
2
1
0
-1
-4
-2
0
2
4
6
Mean
mPFC signal
for self-generated
Mudança
na atividade
minus
externally-presented
do córtex
pré-frontal items
after 80 hours vs baseline
Conclusões I •  Neuroterapia cognitiva melhora a cognição na esquizofrenia. •  A recuperação da atividade pré-­‐frontal se correlaciona com a funcionamento social 6 meses depois. •  Efeitos semelhantes são observados em indivíduos com início recente e adolescentes com alto risco para esquizofrenia. Quais são os fatores biológicos que afetam a resposta ao treinamento cognitivo? Social functioning 6 months after
computerized training
6
rs = .61, p = .05
5
4
3
2
1
0
-1
-4
-2
0
2
4
6
Mean mPFC signal for self-generated
minus externally-presented items
after 80 hours vs baseline
Variações individuais em genes afetam a resposta ao treinamento cognitivo? subjects. In addition, we cannot say whether the observed associations are found only in the kind of neuroplasticity-based
Panizzutti received the Long-T
Science Program. The Nation
Francisco Veterans Affairs Me
Science Program, and Posit Sci
design; collection, analysis, an
the report; and decision to su
Variações no gene da COMT influencia a resposta ao treinamento cognitivo na esquizofrenia Conflict of interest
266
R. Panizzutti et al. / Neuropharmacology 64 (2013) 264e267
Table 2
Association between training-induced change in cognition and SNPs in COMT gene.
SNP
BP
BETA
p
rs165599
rs9265
rs5993891
rs758373
rs2239395
rs2240713
rs739368
rs1544325
19,956,781
19,957,631
19,959,746
19,960,394
19,962,203
19,961,101
19,939,096
19,931,668
#0.29
#0.27
#0.33
#0.33
#0.33
#0.36
0.66
0.19
0.004
0.006
0.021
0.021
0.021
0.027
0.040
0.043
The table lists the SNP ID (SNP), its position on the chromosome (BP), the association
beta (BETA), and the p-value (p). p-values <0.05 are shown.
computerized auditory training studied here, or whether t
would also be found inDr.
other
successful cognitive,
Vinogradov
is a behavioral
consul
pharmacological interventions. Finally, we cannot rule out that
a some
company
a financial
results may reflect
complex with
interaction
between CO
genotype and medication
regimen
used
in
our
participants
training software. She is alsow
schizophrenia. Moreover, the analysis method derived from Ott a
Hoffman
LaRoche.
Drs.
Hoh (2003) has notand
been widely
used in genetic
association
studP
and thus the current
study
must
be
regarded
only
as
hypothe
conflicts of interest.
generating work. It is noteworthy that the use of permutat
provides a means for reducing type I error.
In sum, our preliminary data suggest the possibility t
a functional variantReferences
in the COMT gene may influence the respons
intensive “neuroplasticity-based” computerized cognitive train
in patients with schizophrenia. Indeed, a z-score change of 0.5 S
A., Caforio,
G., asBlasi,
G.,in
in global cognitionBertolino,
may be clinically
meaningful,
seen in
Altamura,
M.,
Nappi,
G.,
Papa,
viduals with the A/A genotype; this is in contrast to individu
with the G/G phenotype,
who showed
no change in global
Scarabino,
T., Weinberger,
D.R., cog
Na
tion after the intervention.
Further
research
must
determine
if t
158)Met) genotype and olanzapin
finding is replicated in larger samples, and if it is observed in ot
patients with schizophrenia. Am.
clinical populations who undergo cognitive training. If y
Bosia,
M., Bechi, M., Marino, E., Ans
“cognitive genotype” may represent an important predictor
Cavallaro,
R., 2007. cognitive
Influence
treatment response in patients undergoing
neu
polymorphism
on
neuropsychol
therapeutics, and may indicate fruitful research pathways for no
rehabilitation
and cognitive rem
agents that can enhance
clinical outcomes.
The COMT variant rs165599 interacts with the COMT Met allele
(rs4680) in predicting inefficient prefrontal working memory
response (Meyer-Lindenberg et al., 2006). In a post hoc analysis, we
did not observe a significant epistatic interaction between rs4680
and rs165599 (BETA ¼ 0.04, p ¼ 0.78) using the linear model
Y w b0 þ b1.A þ b2.B þ b3.AB þ e, where A and B represent each
SNP, and the interaction test is based on coefficient b3. Fig. 1 show
the relationship between rs165599 and the improvement in Global
Cognition. Individuals with the A/A genotype showed a mean Zscore improvement in cognition of 0.53 (S.D. ¼ 0.52), comparing
to #0.04 (S.D. ¼ 0.31) in those with the G/G genotype. In a post hoc
271e274.
analysis, this improvement was significantly different between A/A
Egan,
M.F., Goldberg, T.E., Kolachana,
Financial support
homozygotes and G/G homozygotes (p < 0.05). Overall, the most
Goldman,
D., Weinberger, D.R., 20
associated SNPs, presumably driving much of the statistical signal,
0
on
frontal
lobe
functionDepartmen
and risk
This
project
was
supported
by
the
San Francisco
the 3 end of the COMT gene (Fig. 1).
Fig. 1. VariantslieinatCOMT
gene are associated with training-induced change in cognition
Veterans Affairs Medical
the NIMH Grant MH073358
We do not know if the findings we report here are specific to
98,Center,
6917e6922.
in schizophrenia.
Upper panel,
genetic
between
COMT
SNP rs165599
and theand
UCSF Program
for Breakthrough
Biomedical
schizophrenia
subjects,
or ifassociation
they would also
be seen
in healthy
Fisher,
M., Holland,
C., Research.
Merzen
phenotype defined
byIn“Z-score
insay
global
cognition”
(p ¼associ0.004). The
graphreceived the Long-Term
Panizzutti
Fellowship
from
Human Fron
subjects.
addition, change
we cannot
whether
the observed
neuroplasticity-based auditory
tr
Science
Program. The National Institute of Mental Health,
ationsinare
found only
the kind
of three
neuroplasticity-based
represents changes
cognition
with in
relation
to the
SNP genotypes, with
sample
phrenia. Am. J. Psychiatry 166, 80
Veterans Affairs Medical Center, UCSF, Human Fron
size for each genotype. Lower panel, regional associations plot showing SNPsFrancisco
in COMT
Greenwood,
Hung,
Tropeano,
Science Program, and
Posit Science,K.,
Inc.
had noC.F.,
further
role in stu
cognition.
$5 kb, with the e(log10 p-value) for the logistic regression for the change in design;
tion
between
the
catechol-O-m
collection, analysis, and interpretation of data; writing
Genes are depicted on UCSC genome build hg19, showing predicted alternative
COMTand decisionmorphism
and
cognitive
improve
the report;
to submit the
article
for publication.
COMT: Metil transferase das catecolaminas
Panizzutti et al., Neuropharmacology, 2013
splicing variants.
(CRT) in schizophrenia. Neurosci.
Conflict of interest
to #0.04 (S.D. ¼ 0.31) in those with the G/G genotype. In a post hoc
analysis, this improvement was significantly different between A/A
homozygotes and G/G homozygotes (p < 0.05). Overall, the most
associated SNPs, presumably driving much of the statistical signal,
lie at the 30 end of the COMT gene (Fig. 1).
We do not know if the findings we report here are specific to
schizophrenia subjects, or if they would also be seen in healthy
subjects. In addition, we cannot say whether the observed associations are found only in the kind of neuroplasticity-based
Financial support
This project was supported by t
Veterans Affairs Medical Center, t
and the UCSF Program for Breakth
Panizzutti received the Long-Term F
Science Program. The National In
Francisco Veterans Affairs Medical
Science Program, and Posit Science,
design; collection, analysis, and in
the report; and decision to submit
Associação entre COMT SNP rs165599 e
melhora cognitiva após o treinamento
Conflict of interest
P=0.004
Dr. Vinogradov is a consultant t
a company with a financial inter
training software. She is also a co
and Hoffman LaRoche. Drs. Paniz
conflicts of interest.
References
Bertolino, A., Caforio, G., Blasi, G., De C
G., Papa, S., Ca
Scarabino, T., Weinberger, D.R., Nardini,
158)Met) genotype and olanzapine trea
patients with schizophrenia. Am. J. Psy
Bosia, M., Bechi, M., Marino, E., Anselmett
Cavallaro, R., 2007. Influence of cat
polymorphism on neuropsychological
rehabilitation and cognitive remediatio
271e274.
Egan, M.F., Goldberg, T.E., Kolachana, B.S., C
Goldman, D., Weinberger, D.R., 2001. Ef
on frontal lobe function and risk for sc
98, 6917e6922.
Fisher, M., Holland, C., Merzenich, M
neuroplasticity-based auditory training
phrenia. Am. J. Psychiatry 166, 805e81
Panizzutti et al., Neuropharmacology,
Altamura, M., 2013
Nappi,
A variação rs165599 interage com o COMT Met (rs4680) e afeta a
memória de trabalho (Meyer-Lindenberg et al., 2006).
Fig. 1. Variants in COMT gene are associated with training-induced change in cognition
in schizophrenia. Upper panel, genetic association between COMT SNP rs165599 and
phenotype defined by “Z-score change in global cognition” (p ¼ 0.004). The graph
represents changes in cognition with relation to the three SNP genotypes, with sample
size for each genotype. Lower panel, regional associations plot showing SNPs in COMT
Hipofunção dos receptores de NMDA-­‐
glutamato na esquizofrenia n  Receptores
de NMDA-glutamate são cruciais para
aprendizado e memória
n  PCP
induz sintomas de esquizofrenia (Luby e
cols., 1959)
n  O
efeito do PCP é mediado pelos receptores de
NMDA (Javitt & Zukin, 1991)
Sítio co-­‐agonista do receptor de NMDA •  Essencial para a
ativação do receptor
•  Ligantes endógenos:
D-serina ou glicina
D-­‐serina na Esquizofrenia ! Administração de D-­‐serina melhora os sintomas positivos, negativos e cognitivos da esquizofrenia (Tsai et al 1998, Heresco-­‐Levy, et al 2005) !   D-­‐serina está diminuída no sangue e líquor de doentes com esquizofrenia (Hashimoto et al 2003; Bendikov et al 2007; Cálcia et ai 2012) ! Variações nos genes do metabolismo do D-­‐serina estão relacionadas com a esquizofrenia (Schumakov et ai 2002, e outros) ! Tarefa cognitiva aumenta a D-­‐serinano cérebro de roedores (Vargas-­‐Lopes et al 2011) Redução da D-serina na Esquizofrenia
M.A. Calcia et al. / Schizophrenia Research xxx (2012) xxx–xxx
Calcia et al., Schizo Res, 2012
D-­‐serina atravessa a barreira hemato-­‐encefálica Hipótese
Os ganhos cognitivos após o treinamento são associados a mudanças nos níveis de D-­‐
serina? D-­‐serina está associada com a capacidade cognitiva antes do treinamento Cognition
(Z-Score Change)
ChangeGlobal
in Global
Cognition
(Z-score)
Aumento na D-serina está associado aos ganhos cognitivos
após o treinamento cognitivo na esquizofrenia
Auditory Training Group
Computer Games Control Group
1.5
1.5
1.0
1.0
0.5
0.5
0.0
0.0
-0.5
-0.5
!"#$"%&'()*"+",-.//
!"#$"%&'()*"+",-,./
R2= 0.09*
-1.0
R2 <0.01
-1.0
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
-1.0
-0.5
Change inin
D-serine
(nmol/ml)
Change
serum
D-serine
0.0
0.5
1.0
Podemos usar a D-­‐serina para aumentar os efeitos do treinamento cognitivo? Bado et al., Psychopharmacol., 2011
Table 1
Characteristics of 50 Study Participants (13 Males and 37 Female)
Mean
S.D.
Age, years (range)
73.0 (65-85)
5.0
Education, years (range)
12.2 (1-19)
3.9
29.0
1.1
110.5
10.6
Yesavage
1.62
1.54
MNA
14.5
3.6
MMSE
WAIS IQ
D-serine-induced Change in Z-Score
D-­‐serina oral melhora a função executiva em pessoas idosas 2
0
*
*
-2
Spatial
Problem
Solving
Executive
Function
Visual
Attention
Working
Memory
Avellar et al., in preparation
Conclusões II •  Ganhos cognitivos após o treinamento são
associados a variações no gene da COMT
•  D-­‐serina está reduzida na esquizofrenia e é relacionada a resposta ao treinamento cognitivo Mensagem para casa !   O cérebro adulto tem plasticidade ! A neuroplasticidade utiliza mecanismos endógenos ! Limites da neuroplasticidade: desconhecidos ! Predição: treinamento cognitivo irá ajudar tratar e previnir diversos transtornos neuropsiquiátricos Laboratório de Fronteiras em Neurociências, ICB Charles Vargas-­‐Lopes, Ph.D. Caroline Madeira, Ph.D. Patrícia Bado Filippe Medaber Thuany Cristine da Silva Ingrid Albino Couto Marcos Avellar Juliane Leal Joari De Miranda, M.D., Ph.D. Suzana Kahn, Ph.D. Olavo Amaral, M.D., Ph.D. Sergio T. Ferreira, Ph.D. Homero Leite, M.D. Serviço de Psiquiatria e Psicologia Médica, HUCFF Marco Antonio Brasil, M.D., Ph.D. Nelson Goldenstein, M.D., Ph.D. Flávio Alheira, M.D. Marília Calcia, M.D. Universidade da Califórnia, San Francisco Sophia Vinogradov, M.D. Melissa Fisher, Ph.D. Michael Merzenich, Ph.D. Wai Hong Man, Pharm.D. [email protected]
Obrigado! Program for Breakthrough Biomedical Research
University of California, San Francisco