Alterações
Cromossômicas
Numéricas
Cariótipo Masculino Normal
(46,XY)
Cariótipo Feminino Normal
(46,XX)
2n
2n
2n
MITOSE
2n
2n
2n
2n
gônada
n
2n
2n
2n
2n
2n 2n
2n
2n
2n
2n
n’’
n
n’’
n
n
MEIOSE
MEIOSE
MEIOSE
Sem Crossing-Over
Crossing-Over
MEIOSE
Crossing-Over
LEIS DE MENDEL
Unidade hereditária
Segregação dos alelos na meiose
Distribuição independente dos genes
1a LEI DE MENDEL
As características hereditárias são determinadas por
fatores particulados (hoje, conhecidos como genes).
Esses fatores ocorrem aos pares.
Na formação dos gametas, os fatores segregam, para
cada gameta.
“ALELOS SEGREGAM NA MEIOSE ”
MEIOSE
2a LEI DE MENDEL
Dois ou mais pares de alelos, situados em diferentes
pares cromossômicos, segregam independentemente
na meiose, formando, com freqüências iguais, todas as
combinações possíveis nos gametas.
“GENES SEGREGAM INDEPENDENTEMENTE NA MEIOSE ”
MEIOSE
Segregação Aleatória dos Genes
n=2  4 tipos de gametas
n=1  2 tipos de gametas
XX
KK
SS
X
K
S
XX
KK
SS
X
K
S
X
K
S
XX
KK
SS
XX
KK
SS
X
K
S
X
K
S
n=3  8 tipos de gametas
X
K
S
X
K
S
X
K
S
Tipos de gametas formados considerando a
distribuição casual dos cromossomos
maternos e paternos na placa metafásica
n = 1  2 tipos de gametas
n = 2  4 tipos de gametas
n = 3  8 tipos de gametas
Número de gametas distintos = 2n
n = 4  16 tipos de gametas
n = 23  8.388.608 tipos de gametas
2 irmãos iguais, ao acaso:
1/ 8.388.608 X 1/ 8.388.608 = 1/70.368744.177.664
CONSEQUÊNCIAS GENÉTICAS
DA MEIOSE
Redução do número de cromossomos
Segregação de alelos
Recombinação cromossômica
Recombinação gênica
MEIOSE HUMANA
Síndrome de Down (47,XY,+21)
Síndrome de Turner (45,X)
Alterações Cromossômicas
 Defeitos congênitos, perdas fetais, infertilidade
 Estimativa ao nascimento: 0,6%
numéricas
Alterações cromossômicas
estruturais
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
NUMÉRICAS
Aumento ou diminuição do número
de cromossomos
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
NUMÉRICAS
Aumento ou diminuição do número
de cromossomos
Aneuploidias
Poliploidias
ALTERAÇÃO CROMOSSÔMICA NUMÉRICAS
ANEUPLOIDIA:
 ou  de cromossomos de um par
Ex.: MONOSSOMIA do cromossomo X
TRISSOMIA do cromossomo 21
TETRASSOMIA E PENTASSOMIA
45,X
(2n - 1)
47,XX,+21 ( 2n + 1)
48,XXXX
49,XXXXY
TRISSOMIA
Presença de três representantes de um
cromossomo
(2n + 1)
Ex.: trissomia do cr. 21
Síndrome de Down
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS
Aumento ou diminuição do número
de cromossomos
Não-disjunção
Causas
Perda anafásica
Não disjunção
SÍNDROME DE DOWN - INCIDÊNCIA
SÍNDROME DE DOWN - INCIDÊNCIA
IDADE
MATERNA
15-29
30-33
34
35
39
40
41
42
43
44
45+
NASCIM.
16ªs
1/1200
1/800
1/500
1/350
1/140
1/100
1/85
1/65
1/50
1/40
1/25
1/325
1/250
1/100
1/75
1/60
1/45
1/35
1/30
1/20
9-11ªs
/240
1/75
1/60
1/40
1/30
1/25
1/20
1/10
Perda Anafásica
XX
X
Perda
Anafásica
X
I
n
I
n
n -1
n -1
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
Universal
(presente em todas células)
Mosaico
(presente em algumas células)
Mosaico
Duas ou mais linhagens
celulares diferentes em um
mesmo indivíduo, provenientes
de um mesmo zigoto.
Mosaico
46,XX
47,XX,+21 / 46,XX [70:30]
ORIGEM DO MOSAICISMO
XX
XX X
XX X X
XXX XXX
ZIGOTO
NORMAL
Não
Disjunção
ZIGOTO
TRISSÔMICO
XXX X X
XXX X X
X XX
XXX X X
X
Perda
Anafásica
TRISSOMIA 21
Síndrome de Down
Trissomia do Cromossomo 21:
• ~ 1: 700 nascimentos
• Aumento com a idade materna
• Hipotonia
• RDNPM
• Braquicefalia
• Fissuras palpebrais inclinadas para
cima
• Epicanto
• Base nasal achatada
• Pescoço curto
• Prega palmar única
• Língua protrusa e hipotônica
• Clinodactilia do 5o. dedo das mãos
• Cardiopatia congênita
Síndrome de Down
 RDNPM
 Hipotonia muscular
 Fácies achatada
 Fendas palpebrais oblíquas
 Cardiopatia
TRISSOMIA DO
CROMOSSOMO 21
Síndrome de Down
Prega Epicântica
Face Típica
Prega Palmar Única e
Clinodactilia do 5o Dedo
Crânio
Normal
Braquicefalia
Trissomia do Cromossomo 21
47,XX,+21 (Trissomia Livre)
47,XX,+21/ 46,XX (Mosaico)
46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21
(Alteração Estrutural)
TRISSOMIA 21: Principais cariótipos
~ 95%: 47,XX (ou XY),+21
~ 4%:
~ 1%:
46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21
47,XX,+21 / 46,XX
e outras translocações
Síndrome de Down 47,XY,+21
Síndrome de Down - 46,XY,t(14:21)
Síndrome de Down - 46,XY,t(21:21)
NOMENCLATURA
Alteração cromossômica universal
Ex:
45,X
47,XXY
47,XX,+21
Alteração cromossômica em mosaico
Ex:
47,XY,+21 / 46,XY [12:18]
Trissomia 18 (Síndrome de Edwards)
47,XX,+18 ou 47,XY,+18
Hipertonia
Fenda
Lateral
Externo Curto
Pés Arqueados
Face
Pequena,
Micrognatia
Punhos Cerrados (2 e 5 sobrepõe o 3 e 4), Unhas Hipoplásicas
Trissomia 18 (Síndrome de Edwards)
Cariótipos:
Trissomia Livre
47,XX,+18
47,XY,+18
Mosaicos
47,XX,+18/46,XX
Translocações
(20%)
SÍNDROME DE EDWARDS
47,XX,+18 ou 47,XY,+18
1:7500 nativivos
Características:
RDNPM
Malformações cardíacas
Hipertonia
Micrognatia
Orelhas malformadas e de
implantação baixa
Esterno curto
Posição característica das mãos
Calcanhar proeminente
80% sexo feminino
95% são abortados
Síndrome de Patau
Prosbócide
SÍNDROME DE PATAU
47,XX,+13 ou 47,XY,+13
1:20000 a 1:25000 nativivos
Características:
RDNPM
malformações do SNC
Microcefalia
Microftalmia
orelhas malformadas
fendas labial e palatina
Polidactilia
posição das mãos característica
calcanhar proeminente
malformações cardíacas
malformações urogenitais
Trissomia 13 (Síndrome de Patau)
Cariótipos:
Trissomia Livre
47,XX,+13
47,XY,+13
Translocações
(20%)
disgenesia gonadal
Síndrome de Turner
MONOSSOMIA
Presença de apenas um representante
de um cromossomo
(2n - 1)
Ex.: monossomia do
cromossomo X
Síndrome de Turner
Mosaico
46,XX
45,X / 46,XX [70:30]
ORIGEM DO MOSAICISMO
XX
ZIGOTO
NORMAL
X
X
XX
X
XX
X X XX
XX XX
XX
ZIGOTO
NORMAL
Perda
Anafásica
Não
Disjunção
X XX X X
X XX
SÍNDROME DE TURNER
55%
45,X
10%
45,X/46,XX
45,X/47,XXX
45,X/47,XXX/46,XX
5% Deleção
46,X,del(Xp)
46,X,del(Xq)
46,X,del(Xp)/45,X
46,X,del(Xq)/45,X
20% Isocromossomo
46,X,i(Xq) ou 46,X,i(Xq)/45,X
46,X,i(Xp) ou 46,X,i(Xp)/45,X
5% Anel
45,X/46,X, r(X ou Y)
5% 46,X,i(Yq)
45,X/46,XY
SÍNDROME DE KLINEFELTER
Características:
Azoospermia
Testículos pequenos
Hipogenitalismo e hipogonadismo
Ginecomastia
Membros inferiores mais longos
Obesidade centrípeta
Comprometimento intelectual
Cariótipo mais freqüente: 47,XXY
Síndrome de Klinefelter
SÍNDROME DO DUPLO Y
Estatura elevada
Displasia auricular
Distúrbios comportamentais
Comprometimento intelectual
Comprometimento cognitivo
Hipogonadismo
Cariótipo 47,XYY
Síndrome do duplo Y
47,XXX
POLISSOMIAS MAIORES QUE TRISSOMIAS
 Raro
 Cromossomos Sexuais
 Mosaico Freqüente
SÍNDROMES 48,XXXY e 49,XXXXY
Hipogenitalismo
Clinodactilia
Alterações auriculares
Narinas antevertidas
SÍNDROME 49,XXXXX
Comprometimento intelectual
Fendas palpebrais oblíquas para cima
e para fora
Persistência do conduto arterial
Mãos pequenas com clinodactilia dos
quintos dedos e dedos fusiformes
Hipoplasia genital
CROMATINA X
Mulher
Cromatina Positiva
Cromatina
Negativa
45, X
46, XY
Cromatina
Positiva
46, XX
47, XXY
Cromatina
Dupla
47, XXX ou
48, XXXY
Inativação do
Cromossomo X
ZIGOTO e
1as. clivagens
+
-
INATIVAÇÃO
CASUAL DO X
Mary Lyon - Genet.Res.,4: 93, 1963
HIPÓTESE DE LYON
 Nas células somáticas de mamíferos do sexo feminino,
apenas um cromossomo X é ativo. O segundo X permanece
condensado e inativo e aparece em células na intérfase
como o corpúsculo de Barr.
 A inativação ocorre no início da vida embrionária.
 Em qualquer célula somática feminina, o X inativo pode
ser o paterno ou o materno (XP ou Xm), ao acaso.
Contudo, depois que um cromossomo X foi inativado numa
célula, todas as descendentes clonais daquela célula,
apresentam o mesmo X inativo.
Em outras palavras, a inativação é ao acaso, mas fixa.
ZIGOTO: Xp e Xm ativos
1as. clivagens:
Ambos cromossomos X ativos
Inativação casual de um dos
cromossomos X (Xp ou Xm)
Manutenção do mesmo X inativo nas
células descendentes
Adulto Fêmea:
Mosaico de células com Xp e células com
Xm inativos
INATIVAÇÃO DO X EM FÊMEAS ADULTAS  MOSAICISMO
Cromossomo X materno com alelo A
Cromossomo X paterno com alelo A’
Inativação casual do X
Parte do embrião
mostrando clones de células
Adulto Mosaico:
• algumas células expressam o alelo A
• algumas células expressam o alelo A’
Inativação do cromossomo X
Mecanismo de compensação de dose
p
q
2
2
46,XX
1
46,XY
1
1
1
1
2
3
2
1
2
3
4
5
6
7
8
XCI = Centro de Inativação do X
Genes do cromossomo X sujeitos à inativação e os que escapam à inativação.
Os losangos indicam genes pseudoautossômicos.
Genes que se
inativam
Genes que
escapam à
inativação do X
Gene da Inativação do X = Gene XIST
XIST: Transcrito Específico do X Inativo
• não codifica proteína
• Codifica um mRNA grande e funcional
• mRNA com localização nuclear (correspondendo à
cromatina X)
• Importante para início e propagação da inativação
• X sem o XCI = inviável
ALTERAÇÃO CROMOSSÔMICA NUMÉRICAS
POLIPLOIDIA:
Células com complementos cromossômicos
extras
Ex.: TRIPLOIDIA
69,XXY
( 3n )
TETRAPLOIDIA
92,XXXX
( 4n )
Viáveis em mosaico
3n/2n e
4n/2n
TRIPLOIDIA (NÃO MOLAR)
3n
69,XXY
Iceberg de perda gestacional cromossômica
Aberração dos Cromossomos Autossomos
 Retardo de crescimento
 Deficiência mental
 Dismorfias
 Malformações
Aberração dos Autossomos x Cromossomos Sexuais
 Aneuploidia dos cromossomos sexuais:
Mais freqüente
0,3% cromossomos sexuais
0,1% autossomos
 Mosaicismo:
Mais freqüente nas aneuploidias dos cromossomos sexuais
 Trissomias de autossomos:
Afetam mais o fenótipo
Monossomia X, tetrassomia e pentassomia de
cromossomos sexuais:
Podem ser viáveis
Aberração dos Autossomos X Cromossomos Sexuais
 Deficência mental:
raro nas de cr.sexuais; freqüente nas trissomias de autossosmos
 Expectativa de vida:  nas aberrações dos autossomos
 Estatura:  em 47,XXY e 47,XYY
 Padrões dismórficos:
raros e não específicos nos crs.sexuais (exceto S.Turner)
 Malformações maiores:
mais raras nos cr. sexuais (exceto S.Turner - coartação da aorta)
 Infertilidade: mais marcante nas aberrações dos cr. sexuais
Hibridação In Situ Fluorescente (FISH)
APLICAÇÕES DO FISH NA CITOGENÉTICA
CLÍNICA
Detecção de:
Aneuploidias
Cromossomos marcadores
Duplicações
Deleções (incluindo as síndromes de genes contíguos)
Rearranjos complexos (translocações, inserções, etc.)
Diagnóstico
Pré-Natal
APLICAÇÕES DO FISH NA CITOGENÉTICA
CLÍNICA
Diagnóstico Pré-Natal
I
1
P
II
I1: 37 anos
I2: 40 anos
II2: ?
2
1
2
APLICAÇÕES DO FISH NA CITOGENÉTICA
CLÍNICA
Diagnóstico Pré-Natal
Aneuploidias (células interfásicas)
FITC (verde)
centrômero de 13
Rodamina (rosa)
centrômero de 21
X:vermelho
Y:verde
13:azul
X:azul
Y:vermelho
FIM