I Encontro Campinense de Consenso de Diabetes e Gravidez
2011
TRATAMENTO DO DIABETES NA
GRAVIDEZ
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES
Simone Carvalho
DROGAS ANTI-HIPERGLICEMIANTES
Para
Quem?
Como
Usar?
PRINCÍPIOS DO MANUSEIO FAMACOLÓGICO
Insulina
•Não cruza placenta
•Mínima passagem
Tratamento
escolha
•Injeção SC
•Armazenamento
Adesão?
Custo?
Anti-hiperglicemiantes
orais
Vias Alternativas
TD, VO, bucal, nasal
DIRETRIZES DO TRATAMENTO NA GESTAÇÃO
Seguro
Mãe
Efetivo
Feto
DIRETRIZES DO TRATAMENTO NA GESTAÇÃO
CRUZA PLACENTA?
Não
Feto
protegido
Sim
Seguro?
Eficaz?
Sim
OK
OK
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES
Classificação
SECRETORES DE INSULINA
 Sulfonilréias
- 1a geração: Clorpropamida, Tolazamida, Tolbutamida
- 2a geração: Glibenclamida, Glipizida, Glicazida, Glimeprida
 Meglitinida: Nateglinida, Repaglinida
SENSIBILIZADORES DE INSULINA
 Biguanidas: Metformina, Fenformina*
 Tiazolidinadiona: Pioglitazona, Rosiglitazona, Troglitazona*
INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE
  Absorção de glicose: Miglitol, Acarbose
GLUCAGON-LIKE PEPTÍDEO ( GLP1)
  Secreção insulina /  Glucagon: Exenatide (SC)
Coustan DR. Diabetes Care, 2007 - A
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES
Classe / Droga
Secretores de insulina
Clorpropamida
Tolazamida
Tolbutamida
Glibenclamida
Glipizida
Glicazida
Glimepirida
Nateglinida
Repaglinida
Sensibilizadores de insulina
Metformina
Pioglitazona
Rosiglitazona
Inibidores da alfa-glicosidase
Miglitol
Acarbose
Glucagon – Like Peptídeo
Exenatide
www.fda.gov
Passagem placentária FDA
Sim
?
Sim
Mínima passagem
Sim
?
?
?
?
C
C
C
B
C
C
C
C
C
Sim
?
Sim
B
C
C
?
Não
B
B
Sim
?
Coustan DR. Diabetes Care, 2007 - A
1a GERAÇÃO DE SULFONILUREIAS
Tolbutamida
Clorpropamida
Associadas MF
(In vitro)
Piacquadio K, et al., 1991 – B
Smoak IW, 1993 – B
Prolongada hipoglicemia neonatal
Zucher & Simon, 1968 – B
Anti-hiperglicemiante ?
EFEITO
Descontrole
Metabólico ?
Garcia-Bournisssen F, 2003 - D
Oral hypoglycaemic agents
in 118 diabetic pregnancies
Coorte 118 DMG – 3º trimestre
50
Metformina
HGMO
?
68
Tolbutamida
PE
MPN
42
Insulina
Metformina
Morbidade neonatal - NS
Hellmuth E, et al. 2000 - B
SULFONILUREIAS – na gravidez ?
RCT
n = 404 / gestação única
DMG – 11 e 33 semanas
GLIBURIDE
201
INSULINA
203
MG pré (mg/dL)
114 ± 19,0
116 ± 22,0
MG gest (mg/dL)
105 ± 16,0
105 ± 18,0
8(4,0)

+ Insulina n(%)
Langer O, et al., 2000 - A
SULFONILUREIAS – RN ?
Gliburide (%) Insulina (%)
RN
GIG
SDR
HIPOG
UTI
MF
12
8
9
6
2
13
6
6
7
2
Gliburide x Insulina
Controle glicêmico comparável
Ausência complicações neonatais
Não detectado no cordão
Langer O, et al, 2000 - A
SULFONILUREIAS – na gravidez ?
Associação entre dose, grau de severidade DMG,
nível controle glicêmico, e resultados perinatais
n=404 - gestação única
GDM – 11 e 33 semanas
GJ ≤95mg/dL
201 = gliburide
203 = insulina
GJ >95mg/dL
Insulina
Gliburide
Insulina
Gliburide
38,5 ± 1,9
38,8 ± 1,5
38,2 ± 2,1
38,5 ± 16
GIG (%)
7,7
8,8
17,8
18,4*
Macrossomia (%)
2,0
6,3
8,0
9,2
IP >2,85 (%)
11,7
10,2
11,1
16,1
Compl. metabólicas (%)
18,8
20,9
19,4
28,2
Compl. Neonatais (%)
25,3
27,5
30,7
29,1
16 ± 15
14 ± 09
14 ± 18
15 ± 15
Id. Gestacional
Insulina – cordão (U/mL)
*(p=0.01)
Langer O, et al., 2005 - A
SULFONILUREIAS – na gravidez ?
G1 – insulina (n=36)
72 mulheres /DMG
G2 – gliburide (n=32)
GPP/RN
Insulina
GPP média(%)
Macros.(%)
HipoG (%)
105,1 (17,9)
0
1 (2,8)
Gliburide
p
102,52 (24,9)
5 (15,6)
8 (25,0)
0,62
0,02
0,01
Gliburide – promissor/DMG
  Controle glicemia semelhante insulina
  macrossomia
  hipoglicemia
?
Silva JC, et al., 2007 - A
SULFONILUREIAS – na gravidez ?
GLIBURIDE
Droga de escolha / DMG
Independente da gravidade da doença
Não-invasivo
Baixo custo
Favorece adesão
Langer O, et al., 2005
Não-aprovado pelo FDA
Mais estudos / maior número gestantes
ADA, 2004/06
 AÇÃO INSULINA  METFORMINA
Início controverso
com SOP
Melhora RI
 Insulina
 Andrógenos
 Obesidade
Usado SOP
Início gestação
Ho FLW, et al., 2007 - B
METFORMINA  Melhora RI
 DMG em
com SOP
Glueck CJ, et al., 2004 - B
 PE em
com SOP
Glueck CJ, et al., 2007 - B
Crescimento e desenvolvimento motor
da criança – sem impacto
Glueck CJ, et al., 2004 - B
METFORMINA – na gravidez ?
 Necessidade
INSULINA  Resistência
 Secreção
 GP materno
Não-teratogênico
 DMG
SEGURO
NA GESTAÇÃO
DMG
PREVENÇÃO
Diabete tipo 2
Glueck CJ, et al., 2004 - B
METFORMINA – resultado fetal/neonatal
MIG trial – metformin versus insulin for treatment of
gestational diabetes
 751 gestantes/metformina x insulina
 Objetivos primários:
-
Comparar a ocorrência de hipoglicemia
SDR
Necessidade de foto
Tocotraumatismo
Apgar <7
Prematuridade
 Objetivos segundários:
-
Controle glicêmico
Medidas RN
Complicações maternas
Aceitabilidade
Rowan, JA. et al., 2008 - A
METFORMINA – resultado fetal/neonatal
MIG trial – metformin versus insulin for treatment of
gestational diabetes
Aceitabilidade/
Repetição do tratamento:
• Metformina – 76,6%
• Insulina – 27,2%
• p<0,001
Controle glicêmico (mg/dL)
2h antes do parto:
• Metformina – 119,8
• Insulina – 111,6
• p=0,19
Insulina adicional:
• Metformina – 46,3%
Rowan, JA. et al., 2008 - A
METFORMINA x GLIBURIDA
Metformina compared with glyburyde in gestational diabetes
Comparar a eficácia da metformina com
Gliburida no controle glicêmico
Metformina = 75 / Gliburida = 74
TAXA DE FALHA:
- Metformina – 34,7% (RR-2,1)
- IC 95% (1,2-3,9)
- Gliburida – 16,2%
- p<0,01
Moore LE, et al., 2010 - A
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES
E GRAVIDEZ
Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational
diabetes: a sistematic review and metaanalysis
6 estudos: insulina x metformina ou gliburide
Critérios diagnósticos diferentes
Dhulkotia JS, et al., 2010 - A
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES
E GRAVIDEZ
Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational
diabetes: a sistematic review and metaanalysis
Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES
E GRAVIDEZ
Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational
diabetes: a sistematic review and metaanalysis
Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES
E GRAVIDEZ
Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational
diabetes: a sistematic review and metaanalysis
Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES
E GRAVIDEZ
Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational
diabetes: a sistematic review and metaanalysis
Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES
E GRAVIDEZ
Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational
diabetes: a sistematic review and metaanalysis
Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES
E GRAVIDEZ
Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational
diabetes: a sistematic review and metaanalysis
Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A
Acarbose
intestino
boa opção?
n estudos
pequeno
 absorção de
carboidratos
Segurança?
Eficácia?
ACARBOSE – na gravidez ?
70 mulheres /DMG
RN
Insulina
Não – controle (%)
GIG (%)
HipoG (n)
3,7
-
G1 – insulina (n=27)
G2 – gliburide (n=24)
G3 – acarbose (n=19)
Gliburide
Acarbose
5 (20,8)
25,0
6
8 (42,1)
10,5
-
Gliburide e Acarbose – promissores /DMG
Gliburide:
  Controle glicemia maioria mulheres
 Mais eficiente Acarbose
Bertini AM, et al., 2005 - A
Rosiglitazone
NÃO USAR
DMG
Cruza placenta
Causa
 morte fetal
 RCIU
animais
Classe C  FDA
Ho FLW, et al., 2007 - B
RECOMENDAÇÕES
ADA / ACOG / Consenso Brasileiro 2010 / MS / FDA
TRATAMENTO DE ESCOLHA NA GRAVIDEZ
DMG
DM 2
INSULINA
Eficácia semelhante
Metformina
Gliburida
Pesquisas nível 1
IN -GLICOS
BIGUANID
SULFONILUR
COMO USAR ANTI-HIPERGLICEMIANTES ?
Dose/dia
t ação
Tolbutamida
0,5 – 2mg / 2 a 3x
6 – 12 horas
Tolazamida
0,1 – 1g / 1 ou 2x
> 24 horas
0,1 – 0,5g / 1x
24 – 72horas
1,25 – 20mg / 1 ou 2x
>24horas
Clorpropamida
Gliburidea
Metformin
Rosiglitazona
1000 – 2500 mg / 2 a 3x 7 – 12horas
4 – 8mg / 1 ou 2x
24 – 30horas
Acarbose
75 – 300mg / 3x
4horas
Miglitol
75 – 300mg / 3x
4horas
via SC
< interesse gravidez
GLP1 / exenatide
Greenspan & Gardner, 2004
DÚVIDAS NÃO RESPONDIDAS
 Gliburida pode aumentar o stress
para o pâncreas e o diabetes
pós gestação aparecer mais cedo?
 Metformina atuando na resistência à insulina
pode poupar o pâncreas?
 Fármacos que passam a barreira placentária
podem trazer efeitos a longo prazo?
[email protected]