Colangiocarcinoma: diretrizes 2014
Alessandro Landskron Diniz
Núcleo de cirurgia abdominal
Núcleo de cirurgia abdominal
Introdução
Colangiocarcinomas
•
Grupo heterogêneo de tumores
•
Podem surgir de qualquer ponto da árvore
á
biliar, e ainda por
transdiferenciação de hepatócitos
•
Associado com mortalidade alta
•
60% metastático ao diagnóstico
•
Segundo
g
tumor primário
p
de fígado
g
mais comum
•
Incidência em ascensão.
•
Alguns fatores de riscos semelhantes a HCC (esteatohepatite, cirrose,
vírus C)
NEOPLASIAS DO TRATO BILIAR
 Colangiocarcinoma Intrahepático (periférico)
 Colangiocarcinoma hilar
l
hl
 Colangiocarcinoma distal
g
Sintomas
Cholangiocarcinoma
I
Intrahepatic
h
i
P ihil
Perihilar
Abdominal Pain
X
X
Anorexia
X
X
X
Weight loss
X
X
X
Pruritis
X
X
Jaundice
X
X
Distended palpable GB
Asymptomatic
Di l
Distal
X
X
CCIH
Patologia
“Adenocarcinoma”
Adenocarcinoma
•
No reliable markers to differentiate
ICC from a metastasis
•
Diagnosis of exclusion
Negative: lung (TTF1), colon
((CDX2),pancreas
),p
(DPC4)
(
)
Positive: biliary epithelium
(AE1 / AE3; CK7+ and CK 20-)
•
Look for biliary dysplasia
Objetivos
j
• Colangiocarcinoma Intra-hepático
–
–
–
–
–
Diagnóstico diferencial
Indicações cirúrgicas-controvérsias
Aspectos técnicos
Tratamento sistêmico
Outras alternativas terapêuticas locoregionais.
• Colangiocarcinoma
g
Hilar
–
–
–
–
Diagnóstico diferencial e avaliação inicial
Tratamento cirúrgico
Terapia Adjuvante
Tratamento paliativo
CCIH
Di
Diagnóstico
ó ti diferencial
dif
i l e avaliação
li ã pré
é op.
""Massa hepática incidental….
•
•
•
•
•
•
•
Mamografia (mulheres)
EDA e Colonoscopia
Imagem axial (TC e RM)
PET‐Scan
Marcadores tumorais
Função hepática
Sorologias
CCIH
Di
Diagnóstico
ó ti diferencial
dif
i l e avaliação
li ã pré
é op.
• CEA elevado ~25% dos casos
• CA 19-9 elevado ~50% dos casos
• AFP elevada em < 5% dos casos
Nehls, Sem Liv Dis, 2004
CCIH
Imagem
g
Mass Forming
g
homogenous
low-attenuation mass
capsular retraction
peripheral irregular rim enhancement
Periductal Infiltrating
periductal enhancement
periductal thickening and enhancement
irregularly dilated intrahepatic ducts
Intraductal-Growth
diffuse and marked ductectasia
with or without visible papillary mass
intraductal cast-like lesion
focal intrahepatic ductal stricture
Photos: Han, Radiographics, 2002
CCIH (LCSGJ)
Incidência de acordo com morfologia
50%
10%
10%
30%
Ressonância magnética
Mass forming ICC. MR‐enhanced image demonstrates an ill‐defined hypointense mass with peripheral rim enhancement associated with atrophy of the left hepatic lobe and capsular retraction. PET- CT
PET Scan
85% of ICC cases FDG avid
Changed surgical management in 30%
Identified occult metastatic disease 20-30%
Helpful to rule out occult primary, but more so to
identify other metastatic disease
Anderson et al, JOGS 2004; Kim et al, Eur J Nuc Med 2003
Laparoscopia estadiadora
• Positivo em 17% - 48%* dos casos.
* Weber 2001; Nakagawa 2005; Tamandl 2008; Endo 2008; Lang 2008; Jonas 2009
Study / Year
Time period
N of pts with IHC
Yield of laparoscopy
Accuracy
D’Angelica 2003
1997-2001
20
25%
45%
Goere 2006
2002-2004
11
36%
67%
Ribero, et al
2000-2011
47
19.1%
69,2%
78
23.1%
60%
(
(unpublished
bli h d d
data)
t )
Overall
Causes of unresectability

Carcinomatosis 35%

Additional liver nodules 30%

LN metastases
10%
}
Add LUS
Estadiamento
CCIH
A li
Avaliaçao
pré
é opop- Recomendações
R
d õ
•Fundamental descartar um primário oculto na presença de um d
ld
á
l
d
adenocarcinoma do fígado.(endoscopia, PET, etc).
•Imagem axial fundamental em todos os casos, com resultado um pouco superiores favorecendo a RM.
•A sétima edição da AJCC/UICCA é o método de estadiamento recomendado. CCIH
I di õ e controvérsias
Indicações
é i do
d tratamento cirúrgico.
iú i
 A cirurgia é o tratamento mais efetivo, sendo o único
com potencial curativo.
Contraindicações absolutas
Contraindicações absolutas
• Carcinomatose peritoneal
• Múltiplos tumores bilaterais.
• Metástase extra‐ hepática (pulmão, osso…)
CCIH
Indicações de cirurgiacirurgia controvérsias
Large diameter (11 cm)
Satellite nodules
Lymph node +
Invasion MHV
Biliary dilation
CCIH
The Italian experience
• Multi-institutional series of 574 patients (1995-2011)
Registry sponsored by the IHPBA Italian Chapter
• Setting: 12 tertiary referral centers
• Inclusion criteria

Pathologically confirmed IHC

Curative intent liver resection

Mixed IHC-HCC excluded
•Indications
“if can be completely resected with a sufficient liver
remnant”
t”
* Ribero D et al. Arch Surg 2012; 20:1-7 (updated)
Survival results *
%
Tumor
86%
100
80
54%
% surviv
val
60
Diameter (mm)
60
Multiple
31
N+
N
39
Vascular invasion
49
Perineural invasion
35
G3-4
35
Elevated CA19.9
59
42%
Type of surgery
40
20
0
n 465
n=
0
1
2
3
4
5
Years
Median survival 41 months
* PO mortality and R1 excluded
6
7
8
9
10
Major-extended
66
Associated resection
21
Lymphadenectomy
73
R0 resection
84
CCIH- Indicações de cirurgia- controvérsias
Múltiplos nódulos….
nódulos
•
Problema relevante (~30% up to 59%)
Diferenciar….
Nódulos
satélites??
Metastáses
intrahepáticas??
VS
Yes
No
CCIH- Indicações de cirurgia- controvérsias
Múltiplos nódulos….
nódulos
100
Single (n=370)
Multiple (n=159)
80
% surv
vival
60
55.7
40
20
23.5
P <0.001
0
0
1
2
3
4
5
Years
PO mortality and M1 excluded
6
7
8
9
10
CCIH- Indicações de cirurgia- controvérsias
Ressecção vascular
vascular….
19 p
patients ((3.3%)) had vascular resection
IVC
PV
n=6 – associated to PV in 1 e BD in 1
n=14 – associated to BD in 9
100
No Vascular resection
80
Vascular resection
52%
Major complications 37%
Mortality
60
% survival
Overall Morbidity
40
5.2%
20
0
* Ribero D et al. Arch Surg 2012; 20:1-7 (updated)
* PO mortality excluded
0
1
2
3
4
5
Years
6
7
8
9
10
CCIH- Indicações de cirurgia- controvérsias
Recidiva local….
301 resected IHC
53 5% recurred
53.5%
Intrahepatic
Extrahepatic
Intra-Extrahepatic
61%
21%
18%
CCIH- Indicações de cirurgia- controvérsias
Recidiva local - ressecção….
ressecção
100%
39 re-resections *
88%
100
Single
85%
26
Tumor number(single vs multiple) 12/17
Preoperative CTx
36%
R0 resections
100%
68%
50%
60
% surviva
al
Tumor diameter (mm)
M lti l
Multiple
72%
80
40
20
After
resection
After first
re-resection
0
0
* Patient selection done using the same criteria adopted for primary tumor
1
2
3
4
5
Years
6
7
8
9
10
CCIH- Indicações de cirurgia- controvérsias
Linfadenectomia….
 Doença linfonodal é o principal fator prognóstico depois de margem.
 Acometimento linfonodal è bastante significativo
 Incidência
I idê i significativa
i ifi ti mesmo em llesões
õ menores
25%
Farges
g 2011
36.7%
Ribero 2013
38.9%
deJong 2011
29.8%
Shen 2009
20.5%
Wang 2013
22.3%
CCIH- Indicações de cirurgia- controvérsias
Argumentos a favor da linfadenectomia….
D fi prognóstico
Define
ó ti
 Melhor estadiamento
Pode orientar tratamentos adjuvantes.
•
Redução de recidiva loco-regional
•
Melhora sobrevida
?
Extensão da linfadenectomia
- The
Th 7th Ed.
Ed TNM recommendations
d ti
Regional nodes
Distant metastases
1
7
12
12
13
13
12
7
9
8 9
8
12
9
12
12
9
8 9
8
9
3
3
13
13
Up to 54% of pts have mets in these LNs
Okami J et al. J Gastrointest Surg 2003
50% of pts with mets in these LNs have no hilar mets
Nozaki Y et al. Cancer 1998
Field of lymphadenectomy
Esophagus
Gastric art.
Bile duct
Portal vein
Gastric vein
Hepatic art.
art
Splenic art.
Recomendações cirurgia CCIH
Recomendações•
Ressecabilidade é definida pela possibilidade de ressecção
completa da lesão com um fígado remanescente adequando (R0)
•
D
Doença
extra-hepática,
t h áti
ttumores múltiplos
últi l bil
bilobares
b
e lilinfonodos
f
d
retroperitoneais, são contraindicações para cirurgia
•
Uso da laparoscopia para estadiamento deve ser rotineira
•
Linfadenectomia regional deve ser "standard”
•
A resseção vascular associada
associada, deve ser realizado em casos bem
selecionados, porém, pode conferir pior prognóstico
CCIH
Tratamento sistêmico
•
•
•
•
•
•
•
Evidência baixa em opções de tratamento adjuvante
Evidência
baixa em opções de tratamento adjuvante
Opção inicial, sempre gemcitabine + cisplatin
Outras alternativas gemcitabine / 5‐FU
Outras alternativas gemcitabine / 5‐FU
Segunda linha não está definida
Tratamento regional com Debiri pode ser uma opção
Tratamento regional com Debiri pode ser uma opção
Estudos fase II com tumores extra‐hepaticos…
Clinical trials
ABC-02: Overall Survival (N= 410)
Phase III Gem + Cis vs Gemcitabine
Treatment arm
Gem
N= 206
Gem + Cis
N= 204
Median survival 8.1 mths
11.7 mths
Log rank p‐value
Hazard ratio
Valle, et al. NEJM, 2010
<0.001
0.64 (0.52, 0.80)
CCIH- terapia loco-regional
Quimioembolização intra arterial
•
•
•
•
Opção para os pacientes irressecáveis.
Taxas de resposta podem chegar até a 50%
Melhores resultados com DEBiri x TACE convencional.
Dados em relação a melhor sobrevida ainda inconclusivos
Dados em relação a melhor sobrevida ainda inconclusivos
Consensus Statements
Consensus Statements
• Tratamento adjuvante
– Pacientes ressecados com margem positiva ou linfonodos positivos, a exposição tratamento sistêmico pode ser uma opção. Utilização de esquemas com gencitabina 5Fu.
– Considerar adição da radioterapia sempre após discussão multidisciplinar
– Randomized trials evaluating gemcitabine, capecitabine, gemcitabine and oxaliplatin will mature over next couple of years
• Cholangiocarcinoma avançado
– Quando necessário, o alívio da obstrução biliar é fundamental (stent)
– Phase III trial suporta cisplatin/gemcitabine como front line
– A utilização de terapias regionais podem ser uma opção, mas necessitam de estudos mais robustos
Hepato-colangiocarcinoma
"Tumor
Tumor contendo uma intersecção de elementos de
colangiocarcinoma e hepatocarcinoma"
WHO Classification of Tumours of the Digestive System 4th ed. 2009
Type A.
A Separate nodules
(Double cancer)
Present at different sites within the same
liver.
Type B. Contiguous nodules
Present at adjacent
d
sites and
d mingle
l with
h
continued growth.
Type C. Intermingling nodule
Combined within the same tumor.
“Strict” Combined HCC-CC
Experiences @ Tokyo University Hospital (1995-2009)
681 patients underwent hepatectomy for the primary liver
cancer (Allen-Lisa type C); 3.7% of all the surgical cases
cHCC-CC
cHCC
CC
(n=25)
HCC
(n=577)
ICC
(n=79)
P value
age
61
66
62
ND
Gender (male)
76%
78%
53%
vs ICC, 0.06
HBV
24%
20%
9%
vs ICC, 0.01
HCV
52%
63%
19%
vs ICC,
ICC 0.0003
0 0003
Cirrhosis
52%
56%
4%
0.94, 0.0001
AFP (ng/ml)
172
27
4
vs. ICC ,<0.001
PIVKA-II (mAU/ml)
45
64
19
ND
CEA (ng/ml)
3.2
ND
4.1
ND
CA19-9 (U/ml)
50
24
112
0.02
Experiences @ Tokyo University Hospital (1995-2009)
681 patients underwent hepatectomy for the primary liver
cancer (excluding recurrence, and Allen-Lisa type A)
cHCC-CC
cHCC
CC
(n=25)
HCC
(n=577)
ICC
(n=79)
P value
Number (single)
64%
70%
82%
ND
Size (cm)
3.2
3.5
4.6
ND
Portal venous invasion
64%
28%
78%
vs HCC, <0.001
Bili
Biliary
invasion
i
i
12%
5%
47%
vs ICC,
ICC 0.004
0 004
Intrahepatic
metastasis
32%
16%
18%
vs HCC, 0.056
Surgical margin
(negative)
84%
95%
80%
vs HCC, 0.052
Experiences @ Tokyo University Hospital (1995-2009)
Recurrence pattern
cHCC-CC
cHCC
CC
(n=25)
HCC
(n=577)
ICC
(n=79)
P value
76%
73%
61%
ND
Intrahepatic
95%
93%
67%
vs ICC, 0.027
E t h
Extrahepatic
ti
26%
7%
77%
0 016 <0.001
0.016,
0 001
Both of them
21%
3%
44%
ND
Overall
Breakdown of recurrence
Experiences @ Tokyo University Hospital (1995-2009)
Overall survival
(%)
100
HCC (n=577)
80
60
ICC (n=54)
40
20
Combined HCC-CC (n=25)
0
0
200
400
600
800
1000 1200 1400 1600 1800
HCC vs. cHCC-CC
p <0.001*
ICC vs. cHCC-CC
p=0.25
(d )
(days)
Consensus Statement on
Combined HCC
HCC-CC
CC
 Tumor raro com dois fenótipos no mesmo microambiante.
 Diagnóstico pré operatório é difícil e muitas vezes só ocorre após a diferenciação imuno histoquímica.
ç
q
 O tratamento cirúrgico é a melhor opção quando ressecáveis.
 A sobrevida é inferior ao HCC e Colangiocarcinomas puros.
Colangiocarcinoma Hilar
• Avaliação e diagnóstico diferencial
g
indicações
ç
• Tratamento cirúrgico• Papel do tratamento adjuvante
Introdução
“Adenocarcinoma of the hepatic duct at its bifurcation within the
porta hepatis: An unusual tumor with distinctive clinical and
pathological features”
Am J Med 1965, Feb 38 p241-256.
• Gerald Klatskin –Yale
• N=13
N 13
…”death in this disease is usually attributable to hepatocellular failure and/or
hepatobiliary infection secondary to unrelieved biliary obstruction rather than to
massive invasion of the liver by tumor or to extrahepatic metastases, (3) palliative
surgery aimed at relieving biliary obstruction may restore the patient to a good
state of health for a remarkably long period of time, and (4) such palliation may
be achieved by internal drainage of only one of the major intrahepatic bile
d t”
ducts”….
Colangiocarcinoma Hilar
Abordagem Inicial
 CA 19.9‐
CA 19 9 Prognóstico –
P
ó i
A ili
Auxiliar para laparoscopia l
i
estadiadora.  Tomografia Tórax‐
T
fi Tó
A li
Avaliar metástases. á
 TC ou RM abdome superior…
– Envolvimento ductal
– Extensão radial do tumor‐ envolvimento vascular, etc….
– Avaliar atrofia ou hipertrofia contralateral
A li
fi
hi
fi
l
l
 PET CT
Colangiocarcinoma Hilar
Abordagem Inicial
• Drenagem biliar pré‐ operatória? ?
• Sempre?
• As vezes?
Bilirrubina >5 mg dl? ? > 10 mg dl??
Maioria das vezes decisão inicial não é do Cirurgião hepatobiliar!!
Pacientes com infecção sempre drenar!!
Via percutãnea preferencial!! (permite drenagem seletiva e sem
contaminação ascendente....)
ascendente )
CCH
Diagnóstico diferencial
• Doenças inflamatórias
– Colangite esclerosante (pode coexistir com a g
(p
neoplasia)
– IgG4 (auto imune)
IgG4 (auto imune)
• Litiase intra‐ hepática
• Biópsia pré‐op necessária??
CCH- Cirurgia
Extensão de ressecção
Ressecção hepática associada > R0
D’ Angelica Surgery Today 2004
CCH Cirurgia
CCHCi
i
Tática cirúrgica....
g
3b
Hepatectomia
i Esquerda
d + Caudado+
d d via
i biliar
bili
“Modified Hanging Liver”
CCH- Cirurgia
Linfadenectomia
i f d
i
Papel ainda incerto, do ponto de vista p
terapêutico.
Papel significativo como estadiamento.
Li í d
Limítes devem incluir medialmente a Ao i l i
di l
A
hepática comum, ligamento hepato‐ duodenal e lateralmente linfonodos retropancreáticos.
A presença de doença linfonodal está
A presença de doença linfonodal está associada com pior sobrevida.
D’angelica, M Surg Today 2004
CCH- controvérsias
Ressecção veia porta
Annals of Surgery 2003
GEM vs. GEM + ＣＤＤＰ for relapsed / unresectable biliary cancer
- ABC-02 p
published in N Engl
g J Med,, 2010 -
Hx. with PV and
HA resection
GEM + CDDP
HPD
GEM
No. at Risk
GEM
GEM +
CDDP
RPH
A
LHA from LGA
EIV
g
graft
Pancrea
s
Operative time：15h30m, Blood loss：2600mL
CCH
O õ de
Opções
d tratamento
t t
t adjuvante
dj
t
• Dados
Dados limitados na literatura
limitados na literatura
• Estudos retrospectivos favorecem tratamento combinado de radio e quimioterapia
b d d
d
• Melhor taxa de controle local com tratamento com radio e quimioterapia.
• Melhora de sobrevida??
M lh
d
b id ??
Adjuvant Radiation Treatment
Improved Survival
Todoroki et al. IJROBP 46(3);581-587
MDACC series
Patient Characteristics n=65
• All patients had resected EHBT
– Gallbladder and ampullary tumors excluded
• 42 pts 42 pts – margin positive or pN+
margin positive or pN+
– received post‐op CXRT
• 23 pts – R0 and pN0 – received no adjuvant treatment
j
Borghero Y, Crane et al Ann Surg Onc 2008
Local Control CXRT vs Surg alone
MDACC
Borghero Y, Crane et al Ann Surg Onc 2008
Overall Survival CXRT vs Surg alone
MDACC
Median OS 42 mo ( 26 ‐ 59)
42 mo ( 26 38 mo (29 ‐ 48)
Borghero Y, Crane et al Ann Surg Onc 2008
Role of adjuvant therapy in patients with resectable hilar cholangiocarcinoma (HCA)
resectable hilar cholangiocarcinoma (HCA)
•
•
•
•
Estudos retrospectivos sugerem melhora do controle local, podendo levar a modesto ganho de sobrevida para pacientes com margem positiva, ou linfonodos positivos.
R0 N0? Seguimento é uma opção
Adjuvant chemotherapy should be considered in patient with node positive disease.
Quimioterapia seguida de re‐
Q
p
g
estadiamento e radioterapia é uma p
opção defendida por muitos especialistas.
Conclusões
• Colangiocarcinomas são tumores raros de alta agressividade.
agressividade
• Pacientes
potencialmente
ressecáveis
devem
ser
encaminhados para tratamento cirúrgico após exaustivo
estadiamento, visando descartar doença extra‐hepática,
tendo em vista ser esta a única opção potencialmente
curativa.
• A utilização de terapia multimodal em pacientes operados
d
deve
ser sempre avaliada
li d em reunião
iã multidisciplinar.
l idi i li
• Para os pacientes com recidiva ou doença localmente
avançada o tratamento sistêmico associado ou não
avançada,
radioterapia deve ser a primeira escolha de tratamento.
OBRIGADO!!
[email protected]
@g