Pré-tratamento com dexametasona 24 h versus 6 h para a
prevenção da obstrução das vias aéreas em crianças: ensaio clínico
Randomizado duplo cego
Apresentação:Alessandra Severiano
R4 UTI Pediátrica do HRAS/HMIB/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 3 de novembro de 2014
Introdução
• Obstrução das vias aéreas pós-extubação é comum em Unidades de
Terapia Intensiva Pediátrica (UTIP).
• 10-32% dos crianças intubadas por >24-48 h exigem nebulização
com adrenalina, enquanto 10-13% necessitam de reintubação1-3.
– Aumento da morbidade, mortalidade e custos4-8.
– Reduzindo a incidência de obstrução das vias aéreas pós-extubação
melhora o prognóstico e reduz custos9.
• Pré-tratamento com multidoses de esteróides é eficaz na prevenção
entre pacientes adultos intubados por >36-48 h9-12.
– Não há consenso sobre a melhor abordagem pré-extubação com
corticóide em crianças gravemente doentes10.
• Apesar de evidência inconsistente (uns sem benefício2,13 e outros
favoráveis3,14,15 ) os esteróides profiláticos são largamente
utilizados em regimes variados10,11 e os autores do trabalho utilizam
6 h de pré-tratamento com dexametasona (cada 6h, total de três
doses) para pacientes intubados por >48 h.
• Estudos em adultos mostram efetividade dos esteróides no
pacientes de alto risco6,16, desde que recebam no tempo certo17, no
OBJETIVO DESTE ESTUDO
Este estudo foi conduzido para avaliar a eficácia de 24
horas de pré-tratamento com dexametasona na
redução da incidência de obstrução das vias aéreas
pós extubação, definida como: necessidade de
nebulização com adrenalina e / ou re-intubação em
crianças intubadas por 48 h ou mais, em comparação
com 6 h de pré-tratamento, em uma UTI pediátrica
de um país em desenvolvimento.
Pacientes e métodos
Pacientes
• Estudo realizado em uma UTI pediátrica com 12 leitos
de várias especialidades em Hospital terciário com
1.500 leitos, ao longo de um período de 15 meses
(janeiro de 2009 a março de 2010).
• Critérios de elegibilidade :
– Idade > 3 meses e < = 12 anos
– Intubação por 48 h ou mais
– Previsão de extubação durante as próximas 24 horas.
• Pacientes menores que três meses não foram incluídos por serem
semelhantes aos neonatos, nos quais o pré-
tratamento com esteróides não é praticado na
Unidade neonatal do Hospital.
• Foram excluídos:
– Pacientes com real ou potencial redução dos reflexos das
vias aéreas (ex, síndrome de Guillain-Barre, tétano, etc),
Escala de Coma de Glasgow menor ou igual a 8, anomalias
congênitas, infecções, queimaduras, trauma e cirurgia
envolvendo vias aéreas, história de intubação ou
traqueostomia prévia, doença pulmonar crônica, contraindicações para esteróide, hemorragia gastrintestinal,
hipertensão (> p95), hiperglicemia, tratamento com
esteróides nos 7 dias anteriores ou tratamento crônico
com antiinflamatórios não esteroidais (AINE).
– Se ocorreu extubação acidental ou piora clínica antes da
conclusão das cinco doses iniciais da droga, ou se a
extubação foi adiada pela Equipe,
Randomização:
• Os pacientes elegíveis foram randomizados em
dois grupos,:
– 24-h de pré-tratamento com dexametasona (24hPD)
– 6-h de pré-tratamento com dexametasona (6hPD)
• A randomização foi estratificada por dois fatores
de risco potenciais: idade e tempo de intubação,
para garantir o número semelhante de pacientes
de diferentes idades e duração de intubação nos
dois grupos.
Intervenção :
• Pacientes 24hPD : seis doses IV de dexametasona (0,5 mg / kg /
dose, no máximo 8 mg / dose); a primeira dose 24 h antes da
extubação e, em seguida, a cada 6 horas até um total de seis doses.
A extubação foi realizada de manhã imediatamente após quinta
dose.
• Pacientes 6hPD receberam água destilada intravenosa em um
volume igual nas três doses iniciais, seguido por dexametasona (0,5
mg / kg / dose) para as três doses seguintes: 1 dose 6 h antes,
segunda dose à extubação, e 3ª dose 6 h após a extubação.
• Dois mililitros solução de dexametasona (4 mg / ml) e água
destilada (líquidos incolores) foram embalados em frascos
idênticos. Seis frascos foram numerados sequencialmente na ordem
de sua administração para os dois grupos de tratamento e
colocados em caixas separadas.
Coleta de dados:
• Idade, sexo, altura, peso,índice de massa corporal
(IMC), motivo de admissão na UTIP, Pediatric Risk
of Mortality (PRISM III), tipo do tubo traqueal
(com cuff / sem cuff) e seu diâmetro interno,
número de manipulações das vias aéreas, tempo
de intubação e ventilação assistida, presença de
choque e o máximo de escore inotrópico foram
registrados no momento da inscrição, enquanto
albumina sérica e presença de edema clínico
foram registrados à extubação.
Intubação e cuidado aos pacientes intubados
• Os pacientes foram intubados por via orotraqueal na Sala de
Emergência Pediátrica, Enfermarias de Pediatria ou UTI pediátrica,
por pediatra.
• Sequência Rápida de Intubação foi realizada quando a situação
clínica permitia.
– Maioria: intubação foi parte de reanimação na Sala de Emergência.
• Tamanho do tubo traqueal foi estimado de acordo com as
orientações do PALS22.
• Pacientes >8 anos de idade foram intubados com tubo com cuff.
• Os pacientes tiveram a sedação otimizada para evitar agitação
e movimento excessivo do tubo, e foram manejados de acordo com
o protocolo da Unidade para ventilação mecânica, sedação,
suporte hemodinâmico e nutricional .
Protocolo de extubação
• A extubação foi planejada quando os pacientes mantinham pH arterial
>7,35 e PaO2 >=75 torr no CPAP =<4 cmH2O e FiO2 =<0.4, estavam afebris
e hemodinamicamente estáveis.
• Teste de respiração espontânea com pressão de suporte por um período
razoável foi realizado por 12-24 h de CPAP e / ou peça em T antes da
extubação.
• Pacientes neurológicos foram incluídos somente se a melhor resposta
motora e componente ocular da ECG foi maior ou igual a 8.
• Uma vez considerados aptos para a extubação, sedativos foram parados e
a dexametasona foi iniciada de acordo com o protocolo.
• Alimentação nasogástrica foi suspensa 6 h antes da extubação, a qual foi
realizada depois de fisioterapia respiratória, e aspiração traqueal e oral.
• Pronga nasal com CPAP com 4-5 cmH2O foi continuada para manter SpO2
>95%, e cabeceira foi mantida elevada a 30-45° por 24-48 h.
• Sinais vitais foram monitorados durante todo o período do estudo.
Monitorização pósextubação
• Uma versão modificada do
Westley’s croup score
(mWCS)23 foi utilizada para
avaliação e
monitoramento da
obstrução das vias aéreas.
(Tabela 1)
• Escores baseados na
consciência e cianose
foram omitidos por serem
sinais tardios de obstrução
da via aérea.
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Os sinais vitais (incluindo mWCS, necessidade de adrenalina nebulizada e reintubação) foram monitorados continuamente e registrados em 0 min
(imediatamente após a extubação), 30 min, 1, 2, 3, 6, 12, 24, 36 e 48 h após a
extubação.
A concordância entre observadores não foi avaliada.
mWCS > =4 levou à administração de nebulização de adrenalina (1 ml = 1 mg, 2,5
ml em 2 ml de solução salina; por 15 a 20 min) a cada 20 minutos até a melhora
dos sinais de obstrução ou reintubação.
Os pacientes foram re-intubados depois de falha da adrenalina nebulizada
evidenciada por : estridor audível, entrada de ar acentuadamente diminuída e
retrações torácicas graves e / ou acidose respiratória (pH < 7,35 e PaCO2 >45 torr),
SpO2 < 90% com FiO2 de 0,4, bradicardia ou impressão clínica de fadiga
respiratória iminente.
Hemorragia digestiva alta, hiperglicemia, hipertensão, e infecção foram procurados
ativamente, até 48 h.
Desfecho primário : ocorrência de obstrução clinicamente significativa, (mWCS
>=4 exigindo nebulizações com adrenalina e / ou reintubação durante 48 h pósextubação).
Desfechos secundários : intervalo entre a extubação e a ocorrência de obstrução
alta e tempo para a recuperação da obstrução dentre os pacientes não reintubados ( avaliada pelo tempo para atingir mWCS =<2 irreversivelmente).
Análise estatística
• O tamanho da amostra foi calculado com base
na incidência de 32% de obstrução alta pós
extubação relatada em um estudo anterior da
Unidade dos autores
• O tamanho da amostra de 144 pacientes (72
em cada grupo) foi calculado para ser capaz
de detectar a diferença de 32-16% (α = 0,05, β
= 0,2).
• Análise estatística foi feita usando o SPSS
(version 17; SPSS, Chicago, IL)
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Os dados contínuos foram avaliados pelo teste de Mann–Whitney (Teste U)
Os dados categóricos foram avaliados pelo teste do quiquadrado (ou Fisher
quando indicado)
O risco relativo e intervalo de confiança de 95% (IC) foram estimados para os
desfechos primários.
Análise de de variância (ANOVA) foi utilizada para comparações entre os grupos
de MWCS durante 48 h de extubação.
Tempo de recuperação da obstrução pósextubação foi comparado
pela curva de Kaplan-Meier após censura de re-intubação.
Fatores de risco para a obstrução da via aérea pósextubação foram identificados
por análise univariada seguida de análise de regressão logística multivariada
incorporando as variáveis ​com valor de p <0,05 na análise univariada com
processo de seleção passo a passo para a frente.
Foram estimadas Odds ratio com intervalo de confiança de 95%
Para todos os testes, foram considerados significados se p<0,05
Resultados
• A Figura 1 mostra o perfil do ensaio.
– 388 pacientes foram intubados durante o período
do estudo, 140 pacientes consecutivos que
preencheram os critérios do estudo foram
randomizados em dois grupos.
– 73 pacientes foram excluídos por um ou mais
critérios de exclusão, enquanto 17 foram excluídos
por terem < 3 meses.
– Na Tabela 1: indicação para a internação na UTI
Pediátrica e intubação
– Na Tabela 2: características básicas dos paciente
Fig.1
• 24hPD reduziu a incidência de obstrução das vias aéreas pós
extubação, com redução do risco absoluto de 17%.
– 24hPD, 43/66; 6hPD, 48/58
– RR, 2,02, CI 95%, 1,05-3,88; p = 0,027
• Para evitar o desenvolvimento de obstrução alta em um paciente, o
número necessário para tratar foi de 5,7.
• 11% dos pacientes necessitaram de reintubação, uma
imediatamente após a extubação.
– Embora 24hPD tenha reduzido reintubação pela metade, não foi
estatisticamente significativo (24hPD, 5/61 contra 6hPD, 9/58; RR,
1,09; IC 95%, 0,96-1,25).
• 24hPD também adiou a reintubação, com um intervalo médio de
12 h (intervalo 3-13 h) desde a extubação, contra 6 h (intervalo 0
min a 36 h) entre os pacientes 6hPD.
• Dentre os pacientes não re-intubados (n =
110), 73% desenvolveram obstrução alta
pouco depois da extubação.
• No entanto, apenas 8 pacientes continuaram
a ter sintomas obstrutivos por 2 h, e apenas
um depois de 12 h.
• 24PD foi efetivo na redução da média do
mWCS através de um tempo de observação de
48 h (p=0,0001). Figura 2a
• Necessidade de nebulização com adrenalina:
– 24hPD (64%); 6hPD (84%); RR, 2,21; IC 95%, 1,2-7,3; p = 0,02
(2,2 VEZES MAIS NO GRUPO 6hPD)
– Não houve diferença no número de nebulizações necessárias
nos dois grupos [média (DP); 2,28 (1,59) Vs 2,39 (1,53); p =
0,78].
• Necessidade de nebulizações com adrenalina após 2 horas
da extubação:
– 24hPD 2% e 6hPD 10%.
• 24hPD reduziu significativamente o tempo de recuperação
da obstrução: um maior número de pacientes no 24hPD
atingiu mWCS =<2 irreversivelmente durante as primeiras 3
h de extubação (p = 0,016).Figura 2b (Curva de KaplanMeier)
• A análise univariada identificou como fatores de risco para obstrução pós
extubação:
–
–
–
–
–
–
•
mais tempo de intubação (>7 dias)
tubo traqueal com cuff
manipulação das vias aéreas >1vez
duração da intubação pré-UTIP >1 dia
não ter recebido 24hPD
presença de edema em membros inferiores ou tronco
A análise multivariada identificou intubação >7 dias como o mais
importante fator de risco independente; outros foram: tubos traqueais
com cuff e não ter recebido 24hPD (Tabela 4).
• Um paciente desenvolveu hiperglicemia 12 h após a extubação (grupo
24hPD) e necessitou de infusão de insulina durante 4 h.
• Nenhum desenvolveu hemorragia digestiva alta, hipertensão, sinais de
infecção ou qualquer outro evento atribuível ao esteróide durante as 48
horas de observação.
Discussão
• Necessidade de reintubação é uma medida objetiva e
reprodutível de grande obstrução pós extubação14,18,20,
podendo não ser o melhor indicador para avaliação de
intervenções profilática24.
• A chamada obstrução menor pós extubação (mas
clinicamente significativa) é sugerida por uma
combinação de sinais clínicos (fase inspiratória
prolongada, estridor, taquipnéia, retrações, uso de
musculatura acessória, hipóxia)13,18-20 e o tempo de
recuperação pode ser uma medida de melhor
prognóstico.
• A objetividade pode ser melhorada com o uso de um
escore, o que pode aumentar a reprodutibilidade e
ajudar a seguir um protocolo de manejo clínico, apesar
das questões de concordância entre observadores1,14.
•
Três quartos dos pacientes desenvolveram obstrução, uma incidência muito
elevada em comparação com pacientes tratados com placebo em outros
estudos(10-69%)1-3,13-15.
– Obstrução provavelmente foi subestimada devido avaliação subjetiva.
•
•
•
Incidência de re-intubações no grupo 6hPD (16%) foi semelhante à de doentes
tratados com placebo em estudos anteriores (10-22)1-3,14.
Ao comparar os pacientes 6hPD com pacientes pré-tratados por 6-12h de outros 6
estudos, três tinham menores taxas de reintubação (0-7%)2,3,14, o que foi atribuído
ao fato de incluírem pacientes intubados por menos da metade do tempo2,14
(média de dias do presente estudo, 3.5-4.0 contra 8,5).
A maioria (72%) dos pacientes do estudo foi intubada na Sala de Emergência
durante reanimação e ventilados manualmente em condições sub-ótimas por
período razoável de tempo (43% por >1dia), permanecendo intubados por >=7
dias (52%), múltiplas manipulações das vias aéreas (35%), tubo com balonete
(30%), e edema hipoalbuminemico (40%).
– A presença destes fatores de risco e uso de mWCS podem ser responsáveis ​pela maior
incidência de obstrução alta no presente estudo.
•
•
•
•
•
•
•
Fundamento para o pré-tratamento com esteróides : capacidade de reduzir o
edema inflamatório causado por lesões laríngeas associadas à intubação16,26.
Esteróides, quando administrados 12-24 horas antes, foram eficazes nos ensaios
com adultos, ainda mais em pacientes de alto risco16,19,20 .
Apenas alguns ensaios têm avaliado o uso de esteróides na prevenção de
obstrução alta na pediatria, relatando resultados conflitantes , possivelmente
devido ao pré-tratamento mais curto (=<12 h)13-15.
No presente ensaio, pré-tratamento mais longo reduziu a incidência de obstrução
e reintubação em uma população repleta de múltiplos fatores de risco.
A falta de diferença significativa nas taxas de reintubação entre os dois grupos do
estudo pode ser devida à falta de um braço placebo; qualquer efeito de redução
do edema em 6-h pré-tratamento pode ter reduzido a diferença.
Uma vez desenvolvida obstrução alta, não houve diferença na sua gravidade.
O pré-tratamento mais longo reduziu o tempo para se recuperar da obstrução
dentre os pacientes não re-intubados.
• Menores de cinco anos parecem ter duas vezes
maior risco, em comparação com os mais velhos.
• Choque refratário a fluidos e necessidade de
inotrópico não foram preditivos de obstrução, como
nos estudos de adultos18.
• Investigação separada e mais elaborada pode ser
necessária para abordar estas questões e confirmar
estas tendências observadas, como a identificação de
fatores de risco, o que não era o objetivo principal
deste estudo.
• A presença de edema hipoalbuminêmico, uma observação comum
em UTIPs de economias de baixa renda, tubos com cuff, e
manipulações múltiplas das vias aéreas emergiram como fatores de
risco importantes após análise.
• Assim, a população do estudo representa um seleto grupo de
pacientes de alto risco, e os resultados podem não ser aplicáveis em
outros contextos.
• mWCS foi uilizado para melhorar a objetividade da avaliação da
obstrução, mas a avaliação dos sinais clínicos envolvidos em si é
bastante subjetiva.
• Falta de mensuração entre observadores é uma limitação deste
estudo. Estudos futuros poderão usar meios mais objetivos para
avaliar a obstrução das vias aéreas, enquanto avalia os efeitos de
intervenções profiláticas.
Conclusões
• Pré-tratamento com dexametasona 24 h reduziu a incidência e a
gravidade da obstrução alta, bem como o tempo para recuperar-se
entre os pacientes do cenário do estudo.
• Isto pode ajudar a reduzir a permanência na UTIP e suas
consequências.
• Duração da intubação >7 dias e tubos traqueais com cuff parecem
ser importantes preditores independentes de obstrução alta.
• Outros potenciais fatores de risco foram o número de manipulações
das vias aéreas, longa duração de intubação pré UTIP e presença de
edema hipoalbuminêmico.
• Novos estudos com amostras maiores e em UTIP com diferentes
perfis socioeconômicos, utilizando formas mais objetivas de
avaliação da obstrução das vias respiratórias, são desejáveis ​para
validar os achados.
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R.
Margotto
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Intravenous dexamethasone for extubation of newborn infants.
Davis PG, Henderson-Smart DJ.
Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD000308. Review.
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Intravenous dexamethasone for extubation of newborn infants
Estudos incluídos na metanálise:
•
Courtney 1992
{published data only}
Courtney SE, Weber KR, Gumo SS, Spohn WA, Bender CV, Malin SW. Randomized
trial of dexamethasone (D) for prevention of post extubation laryngeal edema
following extubation. Pediatr Res 1989;25:34A.
* Courtney SE, Weber KR, Siervogel RM, Spohn WA, Guo S, Malin SW, Bender CV.
Effects of dexamethasone on pulmonary function following extubation. J Perinatol
1992;12:246-251.
Courtney SE, Weber KR, Spohn WA, Bender CV, Malin SW, Guo S, Siervogel RM.
Dexamethasone (D) for prevention of post extubation laryngeal edema following
extubation. Pediatr Res 1988;23:502A.
• Couser 1992
{published data only}
Couser RJ, Ferrara TB, Falde B, Johnson K, Schilling CG, Hoekstra RE. Effectiveness
of dexamethasone in preventing extubation failure in preterm infants at increased
risk for airway edema. J Pediatr 1992;121:591-596.
• Ferrara 1989
{published data only}
Ferrara TB, Georgieff MK, Ebert J, Figher JB. Routine use of dexamethasone for
prevention of postextubation respiratory distress. J Perinatol 1989;9:287-290.
* indicates the primary reference for the study
Características dos Estudos Incluídos
Resultados
Vejamos agora os Forest Plot (metagráficos, a representação
gráfica da metanálise)
Para todos os pacientes
Para a reintubação
Estridor pósextubação
Diminuição significativa
Para todos os pacientes
Estenose subglótica
Portanto....
•
•
Sem significância
A dexametasona reduz a necessidade de reintubação nos neonatos após um
período de ventilação mecânica, devendo o seu uso ser restrito aos recémnascidos de maior risco de edema das vias aéreas e obstrução (recémnascidos com intubações repetidas e prolongadas)
Qual dose? Múltiplas doses? Os estudos variaram; uma dose única não pareceu
ser efetiva. Provavelmente 3 doses de dexametasona (0,25mg/kg/dose) de 8/8
horas,iniciando 4 horas antes da extubação seja a melhor escolha (é o que fazemos
na nossa Unidade/HRAS/HMIB/SES/DF e consta no Capítulo Assistência
Respiratória ao Recém-Nascido do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco,
ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013, Editado por Paulo R. Margotto)
Epinefrina tópica + dexametasona para reduzir o
edema das vias aéreas e facilitar a extubação
L-epinephrine and dexamethasone in postextubation airway obstruction: a prospective,
randomized, double-blind placebo-controlled study.
Cesar RG, de Carvalho WB.
Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2009 Dec;73(12):1639-43
•
Os autores(UNIFESP) realizaram estudo prospectivo, randomizado, duplo cego,
placebo controlado com grupos pareados, incluindo crianças de 1 dia a 12 anos
para avaliar o papel do uso da dexametasona 90,2mg/kg a cada 6 horas) +
nebulização com epinefrina (0,5mg/kg a ada 4 horas) administrados
separadamente ou combinados no edema de laringe pós-extubação.
• Já é do nosso conhecimento que a epineprine estimula os receptores alfaadrenérgicos das arteríolas pré-capilares,
o que resulta na diminuição da vasoconstrição e pré-capilares
e pressão pós-capilar. Isto reduz os exsudados inflamatórios
e edema de glote e subglote.
• Os autores concluíram, a partir de 64 pacientes, que o uso de
doses regulares de dexametasona intravenosa, epinefrina
inalada ou a combinação de ambas, NÃO reduziu a
probabilidade do desenvolvimento de edema de laringe em
crianças com obstrução das vias aéreas pós-extubação.