SILVIA REGINA VALDERRAMAS
EFETIVIDADE E SEGURANÇA DA NEBULIZAÇÃO COM SOLUÇÃO
SALINA HIPERTÔNICA EM PACIENTES COM DOENÇA PULMONAR
OBSTRUTIVA CRÔNICA: ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO
Tese apresentada à Universidade
Federal de São Paulo para obtenção do
Título de Doutor em Ciências
São Paulo
2008
SILVIA REGINA VALDERRAMAS
EFETIVIDADE E SEGURANCA DA NEBULIZAÇÃO COM SOLUÇÃO
SALINA HIPERTÔNICA EM PACIENTES COM DOENÇA PULMONAR
OBSTRUTIVA CRÔNICA: ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO
Tese apresentada à Universidade
Federal de São Paulo para obtenção do
Título de Doutor em Ciências
Orientador: Prof. Dr. Álvaro Nagib
Atallah
São Paulo
2008
Valderramas, Silvia Regina
Efetividade e segurança da nebulização com solução salina hipertônica em pacientes com
Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica: ensaio clínico randomizado/ Silvia Regina Valderramas.São Paulo, 2008.
xvii, 69f.
Tese (Doutorado) Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina.
Programa de Pós-graduação em Medicina Interna e Terapêutica.
Título em inglês: Efectiveness and safety of inhaling hypertonic saline in patients with
Chronic Obstructive Pulmonary Disease: a randomized controlled trial.
1. COPD; 2. Hypertonic saline; 3. Quality of life; 4. Physical exercises; 5. Dyspnea.
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
DISCIPLINA DE MEDICINA DE URGÊNCIA
E MEDICINA BASEADA EM EVIDÊNCIAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM
MEDICINA INTERNA E TERAPÊUTICA
Chefe do Departamento de Medicina: Prof. Dr. Ângelo Amato Vincenzo De Paola
Coordenador do Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna e Terapêutica:
Prof. Dr. Álvaro Nagib Atallah
iv
Silvia Regina Valderramas
EFETIVIDADE E SEGURANÇA DA NEBULIZAÇÃO COM SOLUÇÃO
SALINA HIPERTÔNICA EM PACIENTES COM DOENÇA PULMONAR
OBSTRUTIVA CRÔNICA: ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO
PRESIDENTE DA BANCA: Prof. Dr. Álvaro Nagib Atallah
BANCA EXAMINADORA:
Profª. Dra. Maria Lucia Bueno Garcia
Profª. Dra. Simone Dal Corso
Profª. Dra. Eliane Regina Ferreira Sernache de Freitas
Prof. Dr. Clystenes Odyr Soares Silva
Suplentes:
Prof. Dr. Hernani Pinto de Lemos Junior
Prof. Dr. Orsine Valente
Aprovada em: 27/08/2008
v
A Deus.
vi
Aos Meus Pais,
Nelson Valderramas
Neusa Keler Valderramas.
vii
A minha querida filha Marcela.
viii
Aos meus irmãos,
André Henrique e Junior.
ix
Ao meu esposo Luiz Augusto.
x
Agradecimentos
Ao Prof. Dr. ÁLVARO NAGIB ATALLAH, Professor Titular da Disciplina de Medicina
de Urgência e Medicina Baseada em Evidências do Departamento de Medicina da UNIFESP,
Coordenador do Programa de Pós-graduação em Medicina Interna e Terapêutica da UNIFESP e
diretor do Centro Cochrane do Brasil, orientador deste trabalho, um homem empreendedor, que
com grande profissionalismo incentiva seus colaboradores para o desenvolvimento da ciência, o
qual despertou em mim o interesse e a paixão pela pesquisa.
Aos Secretários da Disciplina de Medicina de Urgência e Medicina Baseada em
Evidências do Departamento de Medicina da UNIFESP, Centro Cochrane do Brasil e Programa
de Pós-graduação em Medicina Interna e Terapêutica da UNIFESP, SR. ANDERSON
ANACLETO, SR. DAVI LEITE DA SILVA (em especial), SRA. JOANA AMÉLIA PANTOJA
e SR. MAURO ISHIOKA (em especial) pela atenção e cordialidade a mim dispensada durante
todos esses anos em que estivemos juntos.
À Faculdade Evangélica do Paraná, onde comecei minha vida acadêmica, pelo apoio na
realização desta pesquisa.
À Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina, pela oportunidade de cursar
um centro de excelência em ensino e pesquisa deste país.
À todos os alunos, pacientes e pessoas que de uma maneira ou de outra estiveram envolvidos na
realização deste estudo.
xi
Abreviaturas
DPOC: Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
SSH: Solução Salina Hipertônica
SSI: Solução Salina Isotônica
CFE: Capacidade Funcional ao Exercício
VR: Volume Reserva
CPT: Capacidade Pulmonar Total
CO2: Dióxido de Carbono
VEF1: Volume Expiratório Forçado no Primeiro Segundo
CVF: Capacidade Vital Forçada
TC6: Teste da Caminhada em 6 Minutos
IMC: Índice de Massa Corporal
SpO2: Saturação Periférica de Oxigênio
SF-36: Medical Outcomes Study 36 – Item Short-Form Health Survey
xii
Sumário
Resumo.........................................................................................................................................xiv
Abstract....................................................................................................................................xvi
Introdução....................................................................................................................................01
Métodos........................................................................................................................................03
Tipo de estudo e Locais..............................................................................................03
Participantes........................................................................................................................03
Desfechos e instrumentos de aferição.........................................................................04
Randomização...........................................................................................................05
Intervenção...........................................................................................................................05
Programa de exercícios.......................................................................................................06
Análise estatística................................................................................................................06
Resultados....................................................................................................................................07
Discussão..................................................................................................................................12
Referências...............................................................................................................................15
Anexo 1- Parecer do Comitê de Ética e Pesquisa
UNIFESP...............................................................................................................................22
Anexo 1- Parecer do Comitê de Ética e Pesquisa Sociedade Evangélica Beneficente de
Curitiba.................................................................................................................................23
Anexo 3 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ................................................24
Anexo 4 - Carta do editor chefe da revista Respiratory Care...........................................27
Anexo 5 - Artigo original enviado para publicação na revista Respiratory
Care........................................................................................................................................28
xiii
Resumo a
ID: NCT00639236b
Introdução: O uso de solução salina hipertônica já foi documentado em DPOC como um
método de broncoprovocação e indução de escarro, mas estudos que avaliem outros desfechos
são necessários.
Objetivo: Comparar os efeitos da inalação com solução salina hipertônica (SSH) ou com
solução salina isotônica (SSI) associado a treinamento físico em pacientes com DPOC, em
relação à capacidade funcional ao exercício (CFE), dispnéia e qualidade de vida.
Tipo de estudo e local: O estudo, um ensaio clínico controlado randomizado duplo-cego, foi
conduzido em um ambulatório de Reabilitação Pulmonar.
Métodos: Sessenta e oito pacientes (67 ± 6.5 anos de idade; VEF1 38.9 ± 16.2 do valor predito)
foram randomizados para inalar 3% de SSH (n=34) ou solução salina isotônica (NS) (n=34),
associada a um programa de exercícios três vezes/semana, durante 8 semanas. Resultados: Após
8 semanas de tratamento, ambos os grupos mostraram mudanças significativas na CFE, SSH de
204.11±102.54 metros para 251.3±96.8 metros, p<0.001 e SSI de 237±93.4 metros para 441±121
metros p<0,001; dispnéia, SSH de 3.1 ± 0.87 para 2.3 ± 0.76, p< 0.01 e SSI de 3.5 ± 0.23 para
2.3 ± 0.96, p< 0.01 e qualidade de vida, exceto nos domínios capacidade física e aspecto social
no grupo SSH, p<0,001. Quando os dois grupos foram comparados, o grupo SSI demonstrou
melhora significativa na capacidade funcional ao exercício p<0,001. Houve a ocorrência de
efeitos adversos em quatro (12%) pacientes do grupo SSH: três pacientes relataram aumento da
tosse e um apresentou broncoespasmo.
xiv
Conclusão: O presente estudo conclui que a melhora da CFE não foi significante como aquela
observada no grupo SSI, e que SSH também está associada ao aparecimento de efeitos adversos,
não observados no grupo SSI.
Palavras-chave: DPOC, solução salina hipertônica, qualidade de vida, exercícios físicos,
dispnéia.
a
Versão do artigo aceito para publicação na revista Respiratory Care – 2008 (in press)
b
Ensaio clinico randomizado registrado no clinical trials.gov.
xv
Abstract c
ID: NCT00639236d
Background: The use of inhaled hypertonic saline has been documented in COPD as a method
of bronchial challenge and sputum induction, but studies that evaluate other endpoints are
required.
Objective: To compare the effects of either inhaling hypertonic saline (HS) or normal saline
(NS) in a group of subjects with COPD undergoing exercise training with regards to functional
exercise capacity (FEC), dyspnea and quality of life.
Design and Setting: This was a double-blind randomized parallel controlled trial, conducted at
the ambulatory care clinic.
Methods: Sixty-eight patients (aged 67 ± 6.5 years; predicted FEV1 38.9 ± 16.2) were
randomized to inhale 3% HS (n=34) or NS (n=34), combined with an exercise program, three
times a week, for 8-weeks.
Results: After the 8-weeks treatment period, both groups showed significant changes in FEC,
HS from 204.11±92.2 meters to 251.3±96.8 meters, p<0.001 and NS from 237±93.4 meters to
441±121 meters p<0,001; dyspnea, HS from 3.1 ± 0.87 to 2.3 ± 0.76, p< 0.01 and NS from 3.5 ±
0.23 to 2.3 ± 0.96, p< 0.01 and quality of life, with the exception of the domains of physicalfunctioning and social aspect in the HS group. When both groups were compared, the NS group
was associated with a significant improvement in the FEC p<0,001. There was an occurrence of
adverse effects in four (12%) patients in the HS group: three patients related increase in
coughing and one showed bronchospasm.
xvi
Conclusion: the present study concluded that the improvement of FEC was not as significant as
the one observed with the NS, and that HS was also associated with side effects not seen in the
NS group.
Key words: COPD; hypertonic saline solution, quality of life; physical exercises; dyspnoea.
c
d
Versão do artigo aceito para publicação na revista Respiratory Care – 2008 (in press)
Ensaio clinico randomizado registrado no clinical trials.gov.
xvii
1
Introduçãoe
Pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) podem apresentar
hipersecreção de muco nas vias aéreas1, 2 e hipertrofia das células caliciformes.3
A hipersecreção de muco causa obstrução e aumento da resistência nas vias aéreas,
limitação ao fluxo aéreo, que resulta em aprisionamento aéreo e aumento na relação volume
residual/capacidade pulmonar total (VR/CPT). O aprisionamento aéreo pode diminuir a
eficiência diafragmática e causar uma redução da capacidade funcional ao exercício. Áreas mal
ventiladas levam a um desequilíbrio da relação ventilação/perfusão com conseqüente hipoxemia
e hipercapnia4, 5. Além disso, a redução do transporte mucociliar pode promover a colonização
de bactérias, levando a repetidas infecções respiratórias e exacerbações, particularmente em
DPOC.6 A hipersecreção crônica presente em indivíduos com DPOC está associada à
deterioração de um grande número de variáveis clínicas como função pulmonar, risco de
hospitalização e risco de morte. 6
Medicações que alteram as propriedades do muco e promovem o aumento do transporte
de secreções são denominadas “mucoativas.” Estas medicações incluem drogas expectorantes,
mucolíticas, muco regulatórias, mucossípicas e mucocinéticas.7 Uma revisão sistemática da
Cochrane analisou os efeitos de drogas mucolíticas em pacientes com bronquite crônica ou
DPOC com relação ao número de exacerbações, número de dias afastados do trabalho e/ou das
atividades de vida diária, função pulmonar, efeitos adversos, tolerância ao exercício e qualidade
de vida. Os resultados concluem que o uso de mucolíticos está associado a uma pequena redução
do número de exacerbações e de dias afastados do trabalho e/ou das atividades de vida diária. 8
Solução salina hipertônica (SSH) é um expectorante que atua reduzindo o bloqueio do
muco da camada gel nas vias aéreas.9, 10 Ela também permite a saída osmótica de líquido através
do epitélio, e, portanto aumenta a hidratação do muco. O muco mais hidratado pode então ser
2
removido mais facilmente pelo transporte mucociliar, ou, pela tosse. 11 Finalmente, SSH é fácil e
de pouco custo para produzir.12
O uso de SSH já foi documentado extensivamente em indivíduos saudáveis, asma,
bronquiectasia, fibrose cística e DPOC como um método de indução de escarro, 2, 13-15associado à
técnicas fisioterapêuticas de higiene brônquica,16-18 melhora do transporte mucociliar19,20 e
função pulmonar,15, 20-23 qualidade de vida24 e resposta inflamatória das vias aéreas. 25 Entretanto,
Rubin,
26
em um estudo, concluiu que as alterações da capacidade funcional ao exercício
(descrita como uma adequada ventilação, troca gasosa, circulação sangüínea, transporte de
oxigênio, massa muscular, percepção do esforço e treinamento do paciente) são provavelmente
um indicador de transporte mucociliar mais sensível do que a avaliação de função pulmonar,
assim como, que estudos que avaliem outros desfechos são necessários.
De acordo com o nível mais forte de evidência (nível A), reabilitação pulmonar
utilizando a modalidade de treinamento físico melhora a capacidade funcional ao exercício,
dispnéia e a qualidade de vida em DPOC27, entretanto, ainda permanece obscuro se a associação
de SSH ou solução salina isotônica (SSI) ao treinamento físico resulta em melhores desfechos
clínicos.
Portanto, o objetivo do presente estudo foi comparar os efeitos da SSH ou SSI em
pacientes com DPOC submetidos à treinamento físico, com relação à capacidade funcional ao
exercício (CFE), dispnéia e qualidade de vida, assim como analisar o aparecimento de efeitos
adversos.
e
Versão do artigo aceito para publicação na revista Respiratory Care – 2008 (in press)
3
Métodosf
Tipo de estudo e Locais
O estudo, um ensaio clínico controlado randomizado duplo-cego, foi conduzido no
ambulatório de Reabilitação Pulmonar da Faculdade Evangélica do Paraná e Universidade
Federal de São Paulo, entre 2004 e 2006, após a aprovação pelos respectivos comitês de ética em
pesquisa, sob protocolos nº 017/04 e nº 1021/03.
Participantes
Indivíduos entre 40 e 75 anos de idade, com encaminhamento médico para o Programa de
Reabilitação Pulmonar, com diagnóstico clínico e espirométrico de DPOC de acordo com Global
Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)28 foram incluídos no estudo. O uso de
broncodilatadores e corticóides foram permitidos, mas foi recomendado manter as mesmas
dosagens durante o estudo. Eles deveriam estar clinicamente estáveis por no mínimo um mês, ser
ex-tabagistas (período > 6 meses), sem doença cardíaca grave ou instável (ICC grau II,III e IV)
ou qualquer outra condição patológica que impedissem os mesmos de realizar suas atividades
físicas (ex. doenças cerebrovasculares ou reumatológicas).
Pacientes com história prévia de intolerância a inalação de SSH, em período de
instabilidade da doença (definido como um número maior que duas hospitalizações por DPOC
no último ano), 15 com história de asma foram excluídos.
Os participantes foram informados sobre os objetivos e procedimentos do estudo e
assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido antes de sua participação.
Todos os pacientes foram submetidos a uma avaliação clínica para obtenção dos dados
pessoais e clínicos, incluindo dados antropométricos, teste de função pulmonar, uso de
medicação e saturação periférica de oxigênio (Tabela 1).
4
Desfechos e instrumentos de aferição
O desfecho primário deste estudo foi a capacidade funcional ao exercício (CFE), avaliada
através do teste da caminhada em seis minutos (TC6),
29
o qual apresenta boa reprodutibilidade
na avaliação da capacidade funcional ao exercício em DPOC. 30-32
Foram mensurados, no início e ao término do teste, os seguintes parâmetros: pressão
arterial, freqüência cardíaca, saturação periférica de oxigênio (SpO2), sensação de dispnéia e
cansaço através da escala de Borg. 33
Dispnéia foi avaliada através da escala modificada Medical Research Council.
34
Esse
instrumento consiste em uma escala de cinco pontos, baseada nos graus de dispnéia
desencadeada por diversas atividades de vida diária: 0 - sem dispnéia (exceto em atividades
extenuantes); 1 - ligeiro grau de dispnéia (dispnéia ao andar rapidamente no plano ou
normalmente em uma subida leve); 2 - grau moderado de dispnéia (caminhar mais devagar do
que outras pessoas de mesma idade no plano devido a dispnéia); 3 - severo grau de dispnéia
(parar para respirar após caminhar cerca de 100 metros ou após poucos minutos no plano); e 4 grau de dispnéia muito severa (incapacidade de sair de casa e de se vestir pela dispnéia).
Qualidade de vida foi avaliada através do questionário Medical Outcomes Study 36 – Item
Short-Form Health Survey - SF36.
35
Esse instrumento multidimensional é dividido em oito
domínios: capacidade física, aspecto físico, dor, estado geral de saúde, vitalidade, aspecto social,
aspecto emocional, saúde mental. O score total varia de 0 a 100 para cada domínio, sendo que
alto score indica melhor qualidade de vida. Este instrumento foi validado para a língua
portuguesa36 e mostrou-se aplicável37 e fidedigno em DPOC. 38-41
Os pacientes foram avaliados quanto a todos esses desfechos, no início e após
completarem 8 semanas de tratamento.
O aparecimento de efeitos adversos foi analisado a cada procedimento de inalação. Os
pacientes eram livres para solicitar a descontinuação do procedimento em caso de apresentarem
sintomas ou sinais indesejáveis (como tosse ou sensação de esforço para respirar). 42 A presença
5
de broncoespasmo foi mensurada de acordo com o protocolo para indução de escarro15 (caso o
pico de fluxo expiratório apresentasse uma queda ≥ 20% do valor obtido antes do procedimento,
VEF1 era mensurado. Caso o VEF1 também apresentasse uma queda ≥ 20%, o procedimento era
interrompido).
Todos os dados foram coletados por um mesmo avaliador, que estava cego em relação às
intervenções, assim como os pacientes.
Randomização
Uma tabela randômica padronizada foi utilizada para a alocação de caixas numeradas aos
pacientes. Cada caixa continha 24 ampolas de solução com a dose e seqüência rigorosamente
pré-determinada. No início do tratamento cada caixa foi aberta por uma pessoa não envolvida no
estudo, sendo, então, registrados em uma ficha os dados demográficos os quais deram origem ao
banco de dados do paciente.
Intervenção
Os pacientes foram randomizados para inalar SSH (5 ml de solução a 3%) ou SSI (5 ml
de solução a 0.9%), três vezes/semana, durante 8 semanas, imediatamente antes do programa de
exercícios. Todos os pacientes mantiveram sua medicação regular e dieta habitual durante o
estudo.
Antes da inalação, 200 µg de salbutamol via inalador dosimetrado foi administrado.15
Após 10 minutos deste procedimento, SSH e a SSI foram administradas, utilizando um
nebulizador ultra-sônico portátil Respiramax, NS, São Paulo, Brazil, com um fluxo de 1 ml/min
e partículas de 0.5 mícron. O paciente permanecia na posição sentada, segurando a máscara
bucal próxima à sua boca. Eles eram instruídos a realizar respiração bucal, por um período de 15
minutos.
6
Programa de exercícios
O programa de exercícios consistiu em sessões de 90 minutos, três vezes/semana, durante
8 semanas. Cada sessão consistia em uma fase de aquecimento, treinamento de membros
superiores e inferiores, treinamento aeróbico (20 minutos na esteira ergométrica) e alongamento.
43
A intensidade do treinamento foi individualizada, sendo 80% da freqüência cardíaca máxima43
atingida no teste incremental para membros inferiores, realizado de acordo com o protocolo de
Harbor. 44 Os pacientes foram monitorados durante a realização dos treinamento com relação a
saturação periférica de oxigênio (SpO2) e freqüência cardíaca (FC).
Análise Estatística
Uma amostra de sessenta e oito pacientes foi calculada para proporcionar um poder de
estudo de 80% (α=0.05 β= 0.20), para detectar uma diferença de 20% sobre a capacidade
funcional ao exercício entre os dois grupos. 45
As análises estatísticas e confecção dos gráficos foram efetuados com o pacote estatístico
Statística, versão 7 (STATSOFT, INC.)
A normalidade de todos os dados foi testada utilizando-se o teste Kolmogorov-Smirnov.
Os resultados são apresentados através de média e desvio-padrão. Diferenças entre os grupos
para os dados iniciais foram analisadas utilizando-se o teste-T para amostras independentes. O
teste qui-quadrado foi utilizado para analisar a melhora da dispnéia.
Diferenças na distância percorrida no TC6 entre os grupos foram analisados utilizando-se
o teste-T para amostras dependentes. O teste de Wilcoxon pareado46 foi utilizado para analisar a
dispnéia. Significância foi assumida com p< 0.05.
f
Versão do artigo aceito para publicação na revista Respiratory Care – 2008 (in press)
7
Resultadosg
A Tabela 1 demonstra as características basais antropométricas, de função pulmonar, de
saturação periférica de oxigênio, capacidade funcional ao exercício, dispnéia e uso concomitante
de broncodilatadores e corticóides. Nenhum paciente estava fazendo uso de antibióticos.
Tabela 1 – Características basais antropométricas, espirométricas e clínicas dos pacientes.
SSH
SSI
n = 34
n = 34
Idade (anos)*
68± 6.5
67± 6.5
0.531
Gênero (F/M)
13/21
14/20
0.804
IMC(Kg/m2)
25.7±4.8
26.9±4.6
0.187
VEF1 * (l - % of pred.)
1.27±0.63 (45±0.20)
1.31 ± 0.65 (49±0.21)
0.757
CFV (l- % of pred.)
2.32 ± 0.87 (67±0.26)
2.18 ± 0.86 (65±0.24)
0.697
VEF1/CVF* (% of pred.)
67±0.22
76±0.23
0.123
SpO2 - %
91.4±2.48
90.7±3.43
NS
TC6 (metros)
204.11±102.54
237±93.4
0.136
Dispnéia
3.1 ± 0.87
3.5 ± 0.23
0.131
Broncodilatadores
34 (100%)
33 (97%)
NS
Corticóides
34 (100%)
33 (97%)
NS
Uso
concomitante
Valor p
de
medicações- nº (%)
* média ± DP; SSH: solução salina hipertônica; SSI: solução salina isotônica; F: feminino; M: masculino; IMC – índice de massa
corporal; VEF1 – volume forcado expirado no primeiro segundo; CVF– capacidade vital forcada; SpO2 – saturação periférica de
oxigênio; TC6: teste da caminhada em 6 minutos; NS – não significante.
Dos 68 pacientes randomizados para o grupo SSH (n=34) ou para o grupo SSI (n =34),
sessenta e quatro pacientes (SSH=30, SSI=34) completaram 56 dias de tratamento (Figura 1).
Quatro pacientes do grupo SSH saíram durante o estudo por ocorrência de efeitos adversos.
8
Randomização(n=68)
Grupo SSH (n=34)
Perda (n=4)
Grupo SSI (n=34)
Seguimento de 56 dias
Incluídos na analise (n=34)
Seguimento de 56 dias
Incluídos na analise (n=30)
Figura 1: Perfil do estudo
Capacidade Funcional ao Exercício
Após o período de 8 semanas de tratamento, ambos os grupos demonstraram melhora
significativa da distância percorrida no TC6, (SSH de 204.11±102.54 metros para 251.3±96.8
metros, p<0.001), e (SSI de 237±93.4 metros para to 441±121 metros, p<0.001). (Figura 2)
*
9
TC6 (teste da caminhada de 6 minutos)
(metros)
700
a)
b)
600
500
*
400
300
200
100
0
pré SSH
pré SSI
pós SSI
pós SSH
Média
±DP
±2DP
Figura 2 – Distribuição da média ± DP da distância percorrida no TC6 pré e pós intervenção. a)
grupo SSH; b) grupo SSI respectivamente. * p<0.05
Quando os grupos foram comparados, o grupo SSI demonstrou uma melhora significativa
em relação ao grupo SSH, p<0.001. (Figura 3)
10
400
*
Diferença do TC6 (pós-pré)
350
300
250
200
150
100
50
Media
Média
±DP
±2DP
0
Hipertônica
SSH
Placebo
SSI
Figura 3: Comparação entre as médias ± DP da distância percorrida no TC6 entre os grupos
SSH e SSI. * p<0.05
Dispnéia
Houve uma melhora significativa no score da dispnéia nos grupos, (SSH de 3.1 ± 0.87
para 2.3 ± 0.76, p< 0.01), e (SSI de 3.5 ± 0.23 para 2.3 ± 0.96, p< 0.01). Não houve diferenças
significativas entre os dois grupos, p=0.079.
Qualidade de vida
Houve uma melhora significativa da qualidade de vida em ambos os grupos, exceto nos
domínios capacidade física e aspecto social no grupo SSH.
Não houve diferenças significativas quando os grupos foram comparados, com relação
aos outros domínios (dor, estado geral de saúde, vitalidade, aspecto social, aspecto emocional,
saúde mental). (Tabela 2)
11
Tabela 2 – Distribuição dos scores dos domínios do questionário SF-36 para os grupos SSH e
SSI.
SSH
SSH
SSI
SSI
pre
pos
pre
pos
28,66 ±18,79
54,23±22,52
33.6± 24.3
59,17±23,29*
0.927
Aspecto físico
25,83 ± 30,43
46±42,10*
27.7± 34
55.2±40.4*
0.850
Dor
52,93± 26,84
62,53±26,70*
50.4± 28.3
64.2±24.2*
0.849
Estado geral de
49,96± 22,58
56,6±19,03*
47.8±23.2
56.7±20.3*
0.701
Vitalidade
43± 21,07
54,55±20,01*
39.8±26.1
59.5±18.2*
0.566
Aspecto social
58,35± 33.35
70,83±25,91
55.6±32.6
71.3±32.6*
0.580
Aspecto
40,08 ± 41,13
60,01±43,24*
48.2±42.7
72.5±40.6*
0.621
60,13 ± 28,17
68,93±23*
56.5±40.6
69.9±20.5*
0.597
Capacidade
Valor p
física
saúde
emocional
Saúde mental
* p<0.05 para comparação pré e pós intra grupos; coluna com o valor de p refere-se a comparação entre grupos.
Efeitos adversos
Houve a ocorrência de efeitos adversos em quatro (12%) pacientes do grupo SSH: três
pacientes relataram aumento da tosse e um apresentou broncoespasmo.
g
Versão do artigo aceito para publicação na revista Respiratory Care – 2008 (in press)
12
Discussãoh
Após um período de 8 semanas de tratamento, os resultados do presente estudo mostram
que nebulização com SSH não está associada com uma melhora significativa da capacidade
funcional ao exercício, dispnéia e qualidade de vida quando comparada a nebulização com SSI.
Além disso, SSH esteve associada ao aparecimento de efeitos adversos como tosse e
broncoespasmo.
Os grupos foram similares em relação às características basais antropométricas, de função
pulmonar, saturação periférica de oxigênio, capacidade funcional ao exercício (SSH=204 vs.
SSI=237), dispnéia e uso concomitante de broncodilatadores e corticóides. Houve uma
predominância de homens em ambos os grupos. 47, 48
Além disso, os pacientes demonstraram um comprometimento de moderado a grave de
DPOC segundo classificação do GOLD,
28
o que justifica o uso de broncodilatadores e
corticóides pelos pacientes.
Com relação à distância caminhada no TC6, após o tratamento, os pacientes alocados
para ambos os grupos mostraram um melhora clínica da distância percorrida (onde a diferença
mínima clinicamente importante é estimada em 54 metros31), sendo que no grupo SSI a diferença
foi maior. O pior desempenho do grupo SSH pode estar relacionado à resposta inflamatória da
vias aéreas, a qual, segundo alguns estudos, causa alterações na função pulmonar, 16 assim como
redução da capacidade inspiratória (CI), aumento do volume aéreo intratorácico e volume
residual (hiperinsuflação), 49 acarretando uma má ventilação e conseqüente má oferta de oxigênio
à musculatura periférica.
Com relação à avaliação da dispnéia, ambos os grupos demonstraram melhora em seus
resultados (onde a diferença mínima clinicamente importante foi definida pela transição de uma
unidade de dispnéia50), mas não foi observada diferença significativa entre os grupos. Esses
resultados discordam com os de Makris e colaboradores42, que concluiu que em pacientes em
estágios menos avançados da doença, dispnéia e saturação de oxigênio melhoraram após
13
inalação com solução salina hipertônica. Segundo Taube49e colaboradores, o aumento da
dispnéia está associada com a queda no VEF1, e conseqüente aumento do esforço muscular
ventilatório.
Apesar do pré-tratamento com salbutamol, quatro pacientes do estudo apresentaram
efeitos adversos (três apresentaram tosse e um apresentou broncoespasmo) após a inalação com
SSH. Em um estudo conduzido por Postma e Kerstjens,51 dois terços dos pacientes com DPOC
reportaram efeitos adversos após inalação com SSH. Carpagnano e colaboradores25 sugerem que
SSH causa um baixo nível de inflamação nas vias aéreas, que poderia ser demonstrado
mensurando os níveis de marcadores inflamatórios como interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose
tumoral (TNF-α).
O questionário SF-36 foi escolhido para avaliar a qualidade de vida em pacientes com
DPOC.
37-41
No presente estudo, uma melhora significativa da qualidade de vida foi observada
em ambos os grupos, exceto nos domínios capacidade física e aspecto social no grupo SSH. O
grupo SSI apresentou, em todos os domínios do questionário, valores maiores de média e valores
menores de desvio padrão. Isso pode ser explicado pelo fato de que ambos os grupos estavam
sendo submetidos a treinamento físico. Outro estudo demonstra que a realização de exercícios
aumenta a produção de beta-endorfinas e aminas biogênicas, reduzindo a ansiedade e produzindo
a sensação de bem-estar. 52
Em um estudo, Snoeck-Stroband e colaboradores
24
concluíram que o pior score de
qualidade de vida estava associado a um alto índice de células inflamatórias no escarro induzido.
Pellegrini, 53 estudou os efeitos da inalação de água termal sobre a qualidade de vida em DPOC,
e demonstrou uma melhora nos domínios atividade e impacto da doença do questionário St.
George’s.
A força deste estudo está no fato de que este avalia diferentes desfechos quando
comparado com outros que testaram o uso de nebulização com solução salina hipertônica
14
associada a treinamento (como transporte mucociliar, função pulmonar, número de exacerbações
e indução de escarro).
Uma das limitações deste estudo é o tamanho da amostra e a utilização de um
questionário não especifico para a avaliação da qualidade de vida. Entretanto, os resultados são
consistentes com os já encontrados e podem ser extrapolados para a prática clínica.
Em conclusão, o resultado do presente estudo confirma a evidência de que nebulização
com solução salina hipertônica é pode ser desfavorável à capacidade funcional ao exercício
comparada à nebulização com solução salina isotônica, e está associada ao aparecimento de tosse
e broncoespasmo.
Ainda permanece obscuro se a resposta da CFE à inalação com SSH em pacientes com
DPOC está associada a uma deterioração da função pulmonar. Da mesma forma, se o único
preditor da melhora da CFE é o treinamento físico o que sugere, portanto, a necessidade da
realização de novos estudos comparativos entre três grupos: treinamento físico (TF) versus SSH
+ TF e SSI + TF.
h
Versão do artigo aceito para publicação na revista Respiratory Care – 2008 (in press)
15
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20
ANEXOS
Anexo 1 - Parecer do Comite de Ética em Pesquisa da UNIFESP
21
Anexo 2 - Parecer do Comite de Ética em Pesquisa da Sociedade Evangélica Beneficente de
Curitiba
22
Anexo 3 - Termo Consentimento Livre e Esclarecido
O (a) Sr. (a) está sendo convidado a participar de um estudo intitulado: “Efetividade e
segurança da nebulização com solução salina hipertônica em pacientes com Doença Pulmonar
Obstrutiva Crônica: ensaio clinico randomizado.”
Estas informações estão sendo fornecidas para a sua participação voluntária neste estudo,
cujo objetivo é comparar os efeitos da solução salina hipertônica (SSH) ou solução salina
isotônica (SSI) em pacientes com DPOC submetidos à treinamento físico, com relação à
capacidade funcional ao exercício (CFE), dispnéia (“falta de ar”) e qualidade de vida, assim
como analisar o aparecimento de efeitos adversos (como tosse e dificuldade para respirar).
Caso você participe da pesquisa, será necessário comparecer aos atendimentos para
realizar o tratamento, que consta de inalação de solução salina, imediatamente antes da
realização de exercícios físicos do Programa de Reabilitação Pulmonar. Os atendimentos serão
realizados 3X/semana durante 8 semanas.
Durante o estudo você não deverá se submeter a
outro tipo de tratamento.
Você poderá experimentar alguns desconfortos relacionados à inalação da solução salina,
como tosse e dificuldade para respirar, entretanto, você é quem determinará o máximo tempo
que conseguirá realizar o tratamento, e que solicitará o fim do mesmo. Não haverá riscos
envolvendo seu tratamento, e os benefícios esperados serão a possível melhora da CFE, dispnéia
e qualidade de vida.
Em qualquer etapa do estudo, você terá acesso aos profissionais responsáveis pelo mesmo.
O principal pesquisador é a fisioterapeuta e professora Silvia Regina Valderramas, que poderá
ser encontrada no endereço: Faculdade Evangélica do Paraná, nº 2770 ou no telefone (41)99962208. Se você tiver alguma dúvida sobre a ética em pesquisa, entre em contato com o Comitê de
Ética em Pesquisa da Sociedade Evangélica Beneficente de Curitiba - telefone (41) 3240-5570.
Estão garantidas todas as informações que você queira, antes, durante e após o estudo.
23
A sua participação neste estudo é voluntária. Você tem a liberdade de recusar a participar
do estudo, ou se aceitar, retirar seu consentimento a qualquer momento. Este fato não implicará
na interrupção de seu atendimento, que está assegurado.
As informações relacionadas ao estudo poderão ser inspecionadas pelo pesquisador e
fisioterapeuta e pelas autoridades legais, no entanto, se qualquer informação for divulgada em
relatório ou publicação, isto será sob forma codificada, para que a confidencialidade seja
mantida.
Todas as despesas necessárias para a realização da pesquisa NÃO são da responsabilidade
do paciente. Pela sua participação no estudo você não receberá qualquer valor em dinheiro.
Quando os resultados forem publicados, não aparecerá seu nome e sim um código. Ao
pesquisador cabe o compromisso de utilizar os dados e o material coletado somente para esta
pesquisa.
Eu,..........................................................................................................................acredito ter
sido suficientemente informado a respeito das informações que li ou que foram lidas para mim,
descrevendo o estudo “Efetividade e segurança da nebulização com solução salina hipertônica
em pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica: ensaio clínico randomizado.”
Ficaram claros para mim quais são os objetivos do estudo, os procedimentos a serem
realizados, seus desconfortos e riscos, as garantias de confidencialidade e de esclarecimentos
permanentes. Ficou claro também que minha participação é voluntária. Concordo
voluntariamente em participar deste estudo e poderei retirar o meu consentimento a qualquer
momento, antes ou durante o mesmo, sem penalidades ou prejuízo ou perda de qualquer
benefício que possa ter adquirido, ou no meu atendimento nesse Serviço.
______ ____________________________
Data: ___/___/___.
Assinatura do paciente/representante legal
___________________________________
Data: ___/___/___.
24
Assinatura da testemunha
Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido
deste paciente ou representante legal para a participação neste estudo.
___________________________________
Assinatura do responsável pelo estudo
Data: ___/___/___.
25
Anexo 4 – Carta do editor chefe da revista Respiratory Care.
02‐Jun‐2008 Dear Prof. Valderramas: Manuscript ID RC‐00279 entitled "EFFECTIVENESS AND SAFETY OF INHALING HYPERTONIC SALINE IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE: A RANDOMISED TRIAL," which you submitted to Respiratory Care, has been evaluated by 3 external consultants, whose comments are included at the bottom of this letter. Reviewer #1 makes numerous suggestions for revision in the attached file. Although this reviewer suggests many revisions, many of these relate to style and ways that the wording of your paper can be improved. In addition, there are also comments of substance related to your study that will need to be addressed to satisfy this reviewer. Reviewers 2 and 3 were much more positive about your paper. In their confidential comments to me, they used words like "this is one of the best original investigations that I have reviewed for Respiratory Care" and "A good, solid piece of work." I agree with these reviewers' assessment that your manuscript merits publication, but I also agree that it can be made better with revision. To revise your manuscript, log into http://mc.manuscriptcentral.com/rcare and enter your Author Center, where you will find your manuscript title listed under "Manuscripts with Decisions." Under "Actions," click on "Create a Revision." Your manuscript number has been appended to denote a revision. You will be unable to make your revisions on the originally submitted version of the manuscript. Instead, revise your manuscript using a word processing program and save it on your computer. Please also highlight the changes to your manuscript within the document by using the track changes mode in MS Word or by using bold or colored text. Once the revised manuscript is prepared, you can upload it and submit it through your Author Center. When submitting your revised manuscript, please list the reviewers' comments in the space provided and note the changes you have made to the original manuscript. In order to expedite the processing of the revised manuscript, please be as specific as possible in your responses to the reviewers. IMPORTANT: Your original files are available to you when you upload your revised manuscript. Please delete any redundant files before completing the submission. Once again, thank you for submitting your manuscript to Respiratory Care. I look forward to receiving your revision. Sincerely yours, Dean R Hess PhD RRT FAARC Editor in Chief, Respiratory Care [email protected] 12‐Sep‐2008 Dear Prof. Valderramas: 26
Thank you for revising and resubmitting your manuscript entitled "EFFECTIVENESS AND SAFETY OF HYPERTONIC SALINE INHALATION COMBINED WITH EXERCISE TRAINING AMONG PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE: A RANDOMIZED TRIAL." I am satisfied with the changes, and am therefore pleased to accept it for publication in Respiratory Care. Our copyeditor will be in touch with you via email with any questions, and you will receive page proof prior to final publication. Sincerely yours, Dean R Hess PhD RRT FAARC Editor in Chief, Respiratory Care [email protected] Reviewer(s)' Comments to Author: Reviewer: 1 Comments to the Author The authors have adequately addressed most of my comments and queries. 27
Anexo 5 - Artigo com correção final encaminhado para publicação na revista Respiratory
Care.
EFFECTIVENESS AND SAFETY OF INHALING HYPERTONIC SALINE IN PATIENTS
WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE: A RANDOMIZED TRIAL.
Silvia Regina Valderramas PT, PhD a,b; Álvaro Nagib Atallah MD, PhD a,c
a
Respiratory Rehabilitation Division, Evangelical Faculty of Paraná, Physiotherapy Department,
Curitiba, Brazil. Email: [email protected]
b
Federal University of São Paulo – Escola Paulista de Medicina, Emergence Medicine
Department, São Paulo, Brazil
c
Brazilian Cochrane Center, São Paulo, Brazil.
Registered in clinical trials.gov:
ID: NCT00639236
Abstract
Background: The use of inhaled hypertonic saline has been documented in COPD as a method
of bronchial challenge and sputum induction, but studies that evaluate other endpoints are
required. Objective: To compare the effects of either inhaling hypertonic saline (HS) or normal
saline (NS) in a group of subjects with COPD undergoing exercise training with regards to
functional exercise capacity (FEC), dyspnea and quality of life. Design and Setting: This was a
double-blind randomized parallel controlled trial, conducted at the ambulatory care clinic.
Methods: Sixty-eight patients (aged 67 ± 6.5 years; predicted FEV1 38.9 ± 16.2) were
randomized to inhale 3% HS (n=34) or NS (n=34), combined with an exercise program, three
times a week, for 8-weeks. Results: After the 8-weeks treatment period, both groups showed
significant changes in FEC, HS from 194.7±92.2 meters to 251.3±96.8 meters, p<0.001 and NS
from 237±93.4 meters to 441±121 meters p<0,001; dyspnea, HS from 3.1 ± 0.87 to 2.3 ± 0.76,
p< 0.01 and NS from 3.5 ± 0.23 to 2.3 ± 0.96, p< 0.01 and quality of life, with the exception of
the domains of physical-functioning and social aspect in the HS group. When both groups were
28
compared, the NS group was associated with a significant improvement in the FEC p<0,001.
There was an occurrence of adverse effects in four (12%) patients in the HS group: three patients
related increase in coughing and one showed bronchospasm. Conclusion: the present study
concluded that the improvement of FEC was not as significant as the one observed with the NS,
and that HS was also associated with side effects not seen in the NS group.
Key words: COPD; hypertonic saline, quality of life; physical exercises; dyspnea.
Introduction
Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) can exhibit airway mucus
hypersecretion1, 2 and goblet cell hypertrophy. 3
Mucus hypersecretion leads to airway obstruction, increased airway resistance, and
airflow limitation that result in gas trapping and increase RV/TLC. Air trapping can decrease
efficiency of the diaphragm and cause a reduction in functional exercise capacity. Poorly
ventilated areas cause ventilation/perfusion mismatch, and ultimately results in hypoxemia and
CO2 retention.4,
5
In addition, abnormal mucociliary clearance may promote bacterial
colonization, leading to repeated chest infections and exacerbations, particularly in COPD.6
Chronic mucus hypersecretion in subjects with COPD has been associated with deterioration of a
number of clinical variables that include lung function, risk of hospitalization, and risk of death.
6
The general term for medications that are meant to affect mucus properties and promote
secretion clearance is “mucoactive.”
These include expectorants, and mucolytic,
mucoregulatory, mucospissic and mucokinetic drugs.7 A Cochrane review analysed the effects of
mucolytics in patients with chronic bronchitis or COPD with regards to number of exacerbations,
number of days of disability, lung function, adverse effects, 6MWD and quality of life. The
results concluded that mucolytics was associated with a small reduction in acute exacerbations
and a reduction in number of days of disability.8
29
HS is an expectorant that believed to work by reducing entanglements in the airway
mucus gel.9, 10 It may also osmotically draw liquid through the airway epithelium, and thereby
increase the water content of the airway mucus.11 The hydrated airway mucus may then be more
easily removed by mucociliary clearance, or, by coughing.11 Finally, HS is also easy and
inexpensive to produce12.
The use of inhaled HS has been extensively documented in asthma, bronchiectasis, cystic
fibrosis and COPD as a method of sputum induction,2, 13 effectiveness of chest physiotherapy,1518
improvement of mucus clearance and lung function,19-23 quality of life,24 airway
inflammation.25 However, Rubin26 concluded that changes in functional exercise capacity (is
related to adequate ventilation, gas exchange, blood circulation, oxygen transport, muscle mass,
patient effort, and patient training) are probably a more sensitive indicator of mucus clearance
than the usual pulmonary functional measurements, and studies that evaluate other endpoints are
required.
According to the strongest level of evidence (level A), pulmonary rehabilitation using a
muscle training modality improves the functional exercise capacity, dyspnea and health-related
quality of life (HRQOL) in COPD,27 however, it remains unclear if the addition of HS or NS to
exercise training results in better clinical outcomes.
Furthermore, the objective of the present study was to compare the effects of either
inhaling hypertonic saline (HS) or normal saline (NS) in a group of subjects with COPD
undergoing exercise training with regards to functional exercise capacity (FEC), dyspnea and
quality of life, and also to analyse any adverse effects.
Methods
Study design and Setting
A double blind randomized parallel controlled trial was conducted at the ambulatory care
clinic, between 2004 and 2006, after the respective Institutional Ethics Committee had approved
the protocol (nº 017/04) on 27th April, 2004.
30
Study Subjects
Subjects between 40 and 75 years of age referred by a physician to the Pulmonary
Rehabilitation Program with clinical and spirometric diagnosis of moderate and severe degree of
COPD according to the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 28 were
included in the study. Bronchodilators and inhaled corticosteroids were recommended at the
same dose schedule during the study. They had to be stable for at least a year, be ex-smokers
(period > 6 months), and without severe and/or unstable heart disease or any other pathologic
condition that could impair their physical activities.
Patients with a known history of intolerance to inhaled hypertonic saline, unstable lung
disease (defined as > 2 acute care hospitalizations for COPD in the last year), 16 history of asthma
were excluded. The participants were informed about the procedures of the study and signed an
informed consent form prior to participation.
All patients underwent a clinical examination to obtain clinical and personal data,
including their anthropometric data, a test for pulmonary function, use of medication and oxygen
saturation (Table1).
Measurement of the Outcomes
The primary outcome of this trial was the functional exercise capacity (FEC) as measured
by the 6-minute walking distance test (6MWD), 29 since it provides a good, reproducible measure
of the overall functional capacity in patients with COPD.30-32 The following parameters were
measured at baseline the start and after completing 8-weeks of therapy: blood pressure, heart
rate, oxygen saturation (SpO2), sensation of dyspnea and overall fatigue according to the Borg
scale.33
Functional dyspnea was measured according to the modified Medical Research Council
rating.34 This rating consists of a five-point scale based on degrees for various physical activities
that precipitate breathlessness, as follows: category 0 – no dyspnea (except with strenuous
exercise); category 1 - slight degree of dyspnea (troubled by shortness of breath when hurrying
31
on the level or walking up a slight hill); category 2 - moderate degree of dyspnea (walks slower
than people of the same age on the level because of breathlessness); category 3 - severe degree of
dyspnea (stops for breath after walking about 100 yards or after a few minutes on the level); and
category 4 - very severe degree of dyspnea (too breathless to leave the house or breathless when
dressing or undressing).
The general health status was measured using the Medical Outcomes Study 36 – Item
Short-Form Health Survey - SF36.35 This multidimensional instrument is divided into eight
domains: physical-functioning, physical aspect, pain, general health, vitality, social-functioning,
emotional aspect, mental health, where the total score ranges from 0 to 100, with higher scores
indicating a better quality of life. This instrument is available in the Portuguese language36 and
has been shown to be reliable37 and responsive in evaluating COPD.38-41
The patients were assessed at the baseline and after completing the 8-weeks of treatment.
Adverse effects were analyzed on each inhalation. The patients were free to ask for
discontinuation of the procedure in case they experienced undesired symptoms (cough, sensation
of effort to breath).
42
The presence of bronchospasm was measured in according of sputum
induction protocol16 (if the peak expiratory flow rate had fallen by ≥ 20 percent from the
baseline, FEV1 was measured. If FEV1 had a fallen by ≥ 20 percent from baseline, the inhalation
was terminated).
All the data were collected by the same collector who was blinded to the treatment, as
were the patients.
Randomisation
A standard table of random numbers was used to allocate boxes to subjects. Each box
contained 24 ampoules of the solution with a rigorously predetermined dose schedule and
sequence. Once opened, the number of the box was recorded along with demographic
information by a person not involved in the study.
32
Study Protocol
The patients were randomized to inhale either HS (5 ml of a 3% solution) or NS (5 ml of
a 0.9% solution), three times a week, for two months, immediately before the exercise training
program. All the patients kept their regular medication regimen and followed their usual diet
during the study.
Before inhalation, 200 µg of salbutamol was given by metered dose inhaler.16 After 10
min, the HS and the NS were administered using a portable ultrasonic nebuliser Respiramax, NS,
São Paulo, Brazil, with an output of 1 ml/min and 0.5 micron particles. Patients remained in a
seated position holding the oral mask close to their mouth. They were instructed to breathe
through their mouth for a period of 15 minutes.
Exercise training program
The exercise training program consisted of three 90-minute sessions per week for 8weeks. Each session consisted of a warm-up, mobility training, dynamic strength training of the
upper and lower extremities, whole body endurance training (20 minutes on treadmill) and
stretching exercises.43 The training intensity was individualised to 80 percent of the maximum
heart rate43 reached in the lower limb incremental test, following the Harbor protocol.44
Statistical Analysis
A sample of 68 patients was calculated to provide a power of 80 percent (α =0.05 β=
0.20), in order to detect differences in the treatment of twenty percent in the functional exercise
capacity between the two groups.45
The statistical analyses were conducted using the software Statistica, version 7
(STATSOFT, INC.)
33
All the data were tested for normality using the Kolmogorov-Smirnov test. Results are
presented as the Mean±SD (standard deviation). Differences between the two groups at the
baseline were analysed using a T-test for independent samples. A chi-square test was used to
analyze improvement of dyspnea.
Differences in the 6MWD between groups were analyzed using a T-test for dependent
samples. A Wilcoxon matched pairs test46 was used for dyspnea. Significance was assumed for
p< 0.05.
Results
Table 1 shows the anthropometrical characteristics, pulmonary function, oxygen
saturation, functional exercise capacity, dyspnea and concomitant use of bronchodilators and
corticosteroids at the baseline. None of the patients were using antibiotics.
Table 1 – Anthropometric characteristics and baseline lung function parameters of the patients in
the groups.
HS
NS
n = 34
n = 34
68± 6.5
67± 6.5
Gender (F/M)
13/21
14/20
0.804
BMI (Kg/m2)
25.7±4.8
26.9±4.6
0.187
1.27±0.63 (45±0.20)
1.31 ± 0.65 (49±0.21)
FVC – L- % of pred.
2.32 ± 0.87 (67±0.26)
2.18 ± 0.86 (65±0.24)
FEV1/FVC* - % of pred.
67±0.22
76±0.23
SpO2 - %
91.4±2.53
90.7±3.43
6MWD (meters)
204.11±102.54
237±93.4
Dyspnea
3.1 ± 0.87
3.5 ± 0.23
Bronchodilators
34 (100%)
33 (97%)
-
Corticosteroids
34 (100%)
33 (97%)
-
Age yrs*
FEV1 * - L - % of pred.
p value
0.531
0.757
0.697
0.123
0,41
0.136
0.131
Concomitant therapies - nº
(%)
34
* mean ± SD; HS: hypertonic saline; NS: normal saline; M: male; F: female; BMI – Body mass index; FEV1 –
forced expiratory volume in one second; FVC– forced vital capacity; SpO2 – oxygen saturation; 6MWD: six minute
walk distance.
Of the 68 patients randomized to either HS (n=34) or NS (n =34), sixty-four patients
(HS=30, NS=34) completed at least 56 days of treatment (Figure 1). Four patients in the HS
group dropped out of the study as a result of adverse effects.
Randomisation (n=68)
Assigned to HS group (n=34)
Withdrawn (n=4)
Assigned to NS group (n=34)
Enrollment of 56 days
Included in analysis (n=34)
Enrollment of 56 days
Included in analysis (n=30)
Figure 1: Trial Profile
Functional Exercise Capacity
After the 8-week treatment period, both groups showed significant improvement in their
6MWD, (HS from 204.11±102.54 meters to 251.3±96.8 meters, p<0.001), and (NS from
237±93.4 meters to 441±121 meters, p<0.001). (Figure 2)
35
6MWD (six minutes walk distance) (meters)
700
a)
b)
*
600
500
*
400
300
200
100
0
pre HS
pre NS
post HS
post NS
Mean
±SD
±2SD
Figure 2 – Distribution of the mean ± SD of the distance in the 6MWD test for a) HS, b) NS
groups. * p<0.05
When both groups were compared, the NS group showed a more significant improvement
than the HS group (p<0.001). (Figure 3)
36
400
*
6MWD difference (post-pre)
350
300
250
200
150
100
50
Mean
±SD
±2SD
0
Hipertonic
HS
Placebo
NS
Figure 3: Comparation of the means ± SD of the distance in the 6MWD test for the HS and NS
groups. * p<0.05.
Dyspnea
There was significant improvement in the dyspnea score for both groups, (HS from 3.1 ±
0.87 to 2.3 ± 0.76, p< 0.01), and (NS from 3.5 ± 0.23 to 2.3 ± 0.96, p< 0.01). There were no
significant differences between groups (p=0.079).
Quality of life
There was significant improvement in the overall quality of life for both groups with the
exception of the domains of physical-functioning and social aspect in the HS group.
There
were no significant differences when both groups were compared, with respect to the others
domains (pain, physical aspect, general state of health, vitality, emotional aspect and mental
health). (Table 2)
37
Table 2 – Distribution of the SF-36 scores for the HS and NS groups.
Functional-
HS
HS
NS
NS
pre
post
pre
post
33.6± 24.3
59,17±23,29*
28,66 ±18,79
54,23±22,52
p value
0.927
functioning
Physical aspect
25,83 ± 30,43
46±42,10*
27.7± 34
55.2±40.4*
Pain
52,93± 26,84
62,53±26,70*
50.4± 28.3
64.2±24.2*
49,96± 22,58
56,6±19,03*
47.8±23.2
56.7±20.3*
Vitality
43± 21,07
54,55±20,01*
39.8±26.1
59.5±18.2*
Social aspect
58,35± 33.35
70,83±25,91
55.6±32.6
71.3±32.6*
40,08 ± 41,13
60,01±43,24*
48.2±42.7
72.5±40.6*
60,13 ± 28,17
68,93±23*
56.5±40.6
69.9±20.5*
General state of
0.850
0.849
0.701
health
Emotional
0.566
0.580
0.621
aspect
Mental health
0.597
* p<0.05 for the pre and post intra-group analysis; p-value column compared HS vs. NS.
Adverse effects
There was an occurrence of adverse effects in four (12%) patients in the HS group: three
patients related increase in coughing and one showed bronchospasm.
Discussion
After an 8-week treatment period, the results of the present study show that inhaling HS
was not associated with significant improvements on functional capacity, dyspnea scores and
quality of life when compared to inhaling NS.
In addition, hypertonic saline was associated with the presence of adverse effects such as
cough and bronchospasm.
Both groups were similar in regards to the anthropometrical characteristics, pulmonary
function, oxygen saturation, functional exercise capacity (HS=194 vs. NS=237), dyspnea and
38
concomitant use of bronchodilators and corticosteroids at baseline. There was a predominance of
men in both groups.47, 48
In addition, the patients showed moderate to severe degrees of COPD28, which also
justified the use of bronchodilators and corticosteroids by the patients.
With respect to the distance walked in the 6MWD test, after the treatment, the patients
allocated to both groups showed a clinical improvement (where the minimal clinically important
difference was estimated as 54 m31), but those in the NS group showing a bigger difference. The
less good performance of the HS group can be justified by the inflammatory response, which,
according to some studies, leads to a changes in lung function,
inspiratory
capacity,
(hyperinsuflacion),
49
increase
of
intrathoracic
gas
volume
16
as well as reducing in
and
residual
volume
making pulmonary ventilation difficult and consequently decreasing the
offer of O2 to the peripheral musculature.
With respect to the dyspnea issue, both groups showed an improvement in their results
(where the minimal clinically important difference was defined by a 1-unit change in the
transition dyspnea50), but no differences were observed between the groups. These results
disagree with those of Makris at al42, who concluded that in patients in advanced stages of the
disease, dyspnea and oxygen de-saturation increased after hypertonic saline inhalation. Taube
and colleagues49 analyzed the airway response to HS (3%) and NS inhalation in patients with
moderate to severe COPD with concern lung function and dyspnea (Visual Analog Scale were
used), and concluded that both solutions caused increase in dyspnea, and it was associated with
changes in forced inspiratory and expiratory volumes as well as reduced in inspiratory capacity.
A despite of the pretreatment with β-agonist, four patients in the study had cough and
bronchospasm after inhalation of HS. In a study by Postma and Kerstjens51 two-thirds of patients
with COPD reported adverse effects after inhaling HS. Carpagnano at al25 suggested that HS
inhalation cause low-level inflammation in the airways that could be demonstrated by measuring
the levels of inflammatory markers such as interleukin-6, tumor necrosis factor alpha.
39
The SF-36 was chosen to evaluate QOL in these patients with COPD.37-41 In the present
study, a significant improvement in QOL was observed in both groups with the exception for the
domains: physical-functioning and social aspect in the HS group. The NS group demonstrated a
larger mean and smaller standard deviation in all of the questionnaire domains. This can be
explained by the fact that both groups were undergoing physical training. Other study have
shown that exercise increase the production of beta-endorphins and biogenic amines, reducing
anxiety and producing a sensation of well-being.52
In a study carried out by Snoeck-Stroband at al16, concluded that the worse health status
in COPD patients was associated with higher inflammatory cell counts in induced sputum.
Pellegrini53 studied the effects of inhalation of thermal water on quality of life in COPD, and
showed the improvement in the components activity and impact domains of the St. George’s
respiratory questionnaire.
The strength of this study lies on the fact that it compared different outcomes other than
tested the use of inhaling hypertonic saline combined with exercise training, as in previous
studies (such as mucociliary clearance, pulmonary function, number of exacerbations and sputum
induction).
One of the limitations of this study is the sample size. However, the results are consistent
with previous findings and can be extrapolated to clinical practice.
In conclusion, the results of the present study confirm the existing evidence that inhaling
hypertonic saline may adversely the functional exercise capacity compared with NS, and that is
associated with the presence of cough and bronchospasm.
It remains unclear whether the functional exercise capacity response to inhaled HS was
associated with deterioration of lung function, and whether the only predictor of improvement in
FEC was exercise training only. Clearly, further studies are required comparing no saline vs. HS
and NS.
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45
Anexo 5
5.1 Valores individuais para idade, sexo, dados antropométricos e SpO2 dos pacientes dos
grupos SSH e SSI.
Grupo SSH
n
Idade
Sexo
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
79
64
61
73
78
83
65
60
63
78
68
66
60
71
60
64
57
84
61
74
76
64
60
73
80
57
74
78
74
64
F
F
M
M
M
M
M
F
F
F
F
F
F
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
F
Altura
168
151
162
165
163
169
175
161
148
157
170
153
142
170
168
156
178
171
183
156
177
171
165
167
166
164
165
183
167
151
Peso
65
64
57
72
78
88
96
43,8
36
52,5
65
82
57
77
65
68
106
76
80,5
83
75
58
83
76
78,5
72
45
83
48
64
IMC
23
28
21,72
32,43
29,36
30,81
31,35
16,89
16,43
21,34
23,89
35
28,5
26,64
23
27,98
33,54
26
24
29,6
23,9
19,8
30,5
27,33
28,54
26,8
16,54
24,8
17,55
28
SpO2
%
Pré
92
85
92
95
93
91
95
95
88
93
90
90
92
91
92
92
90
91
90
88
94
96
93
92
92
90
87
90
89
94
SpO2
%
Pós
94
88
94
96
94
91
97
96
89
95
93
91
91
94
93
93
92
93
92
90
94
96
94
93
93
90
89
92
91
94
46
n
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
Idade
58
57
65
68
65
69
46
57
77
73
58
68
77
80
75
69
78
63
62
73
78
65
66
78
71
67
76
85
60
57
64
60
63
76
Sexo
F
M
M
M
F
M
F
F
F56
M
M
M
M
M
F
M
M
M
M
M
M
F
F
F
M
M
M
M
M
M
M
M
F
F
Grupo SSI
Altura
Peso
152
172
170
160
162
175
170
158
153
167
166
174
162
166
165
171
183
177
169
173
163
160
153
157
170
183
177
171
165
178
170
161
148
150
55
71
86,5
63
69
77
93
76,5
60
76
75
83,5
69
79
73,5
96
83
85
67,5
100
75
63
82
52,5
77
80,5
75
76
83
106
58
43,8
36
85
IMC
27
24
29,9
24,6
26,29
25,14
32,17
30,64
25,64
27,25
27,22
27,58
26,29
28,67
27
32,83
24,79
27,13
23,63
33,42
28,23
24,6
35
21,3
26,64
22,99
23,94
25,99
30,49
33,45
20
16,89
16,43
37,77
SpO2
Pré
91
95
92
93
90
90
94
91
88
96
92
93
90
92
91
79
92
90
96
90
84
84
90
92
90
90
90
92
95
90
87
94
89
94
Pós
95
98
97
98
96
98
98
96
93
98
96
98
95
95
95
90
94
94
98
93
93
89
93
96
96
95
95
95
95
96
94
98
94
98
47
5.2 – Valores individuais para as variáveis espirométricas dos pacientes dos grupos SSH e
SSI.
n
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
VEF1
Litros % Prev.
1,49
53%
0,58
25%
1,49
53%
0,84
32%
1,54
56%
3,16
104%
1,9
57%
1,27
65%
0,4
21%
0,84
45%
0,58
25%
0,6
29%
0,84
32%
1,22
51%
2,34
88%
1,43
58%
2,47
64%
1,06
31%
1,37
36%
0,66
29%
0,79
25%
0,66
21%
1,86
62%
1,43
52%
2,34
88%
1,06
31%
0,84
32%
1,49
53%
0,61
22%
1,1
35%
Grupo SSH
CVF
Litros % Prev.
2,66
74%
2,27
76%
2,66
74%
1,37
39%
2,45
71%
2,35
101%
2,85
66%
2,03
87%
1,15
47%
2,1
85%
2,27
76%
0,82
31%
1,37
39%
3,82
118%
4,35
123%
1,67
52%
2,72
56%
2,33
71%
2,45
50%
1,84
67%
1
23%
1,27
31%
2,21
52%
2,38
65%
4,35
123%
2,33
71%
1,37
39%
2,66
74%
2,88
23%
2.31
68%
VEF1/CVF
% Prev.
56
71%
25
33%
56
71%
63
60%
0,63
81%
74
95%
1
36%
62,5
75%
34,8
44%
40
51%
25
33%
73,2
93%
63
60%
54%
54%
56%
56%
86
110%
90,9
114%
45,5
60%
55,9
72%
35,9
44%
79
102%
32%
32%
84
106%
60
78%
56%
56%
45,5
60%
63
60%
56
71%
69,3
90%
47,6
60%
48
n
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
VEF1
Litros % Prev.
1,28
59%
2,64
77%
1,1
35%
2,01
80%
0,83
35%
2,09
88%
2,96
82%
1,25
54%
0,66
29%
1,43
52%
1,1
35%
1,43
52%
1,22
51%
2,34
88%
0,58
25%
0,4
21%
1,49
53%
1,06
31%
1,49
53%
0,84
32%
2,09
88%
0,42
20%
0,6
29%
0,84
45%
1,22
51%
1,37
36%
0,79
25%
1,06
31%
1,86
62%
2,47
64%
0,66
21%
1,27
65%
0,4
21%
1,34
63%
Grupo SSI
CVF
Litros
% Prev.
1,59
57%
3,9
90%
2.31
59%
2,55
77%
0,99
33%
2,32
71%
3,28
74%
2,43
84%
1,84
67%
2,38
65%
2,31
59%
2,38
65%
3,82
118%
435%
123%
2,27
76%
1,15
47%
2,66
74%
2,29
52%
2,66
74%
1,37
39%
2,32
71%
0,77
28%
0,82
31%
2,1
85%
3,82
118%
2,45
50%
1
23%
2,33
71%
2,21
52%
2,72
56%
1,21
31%
2,03
87%
1,15
47%
1,84
69%
VEF1/CVF
% Prev.
40
104%
67,7
85%
47,6
60%
78,8
101%
83,8
106%
90
118%
90
111%
51
64%
35,9
44%
60
78%
47,6
60%
60
78%
54%
54%
56%
56%
25
33%
34,8
44%
56
71%
46
59%
56
71%
63
60%
90
118%
54,5
69%
73,2
93%
40
51%
54%
54%
55,9
72%
79
102%
45,5
60%
84
106%
90,9
114%
51
66%
62,5
75%
34,8
44%
73,6
91%
49
5.3 – Valores individuais para as variáveis clínicas dispnéia e capacidade funcional ao
exercício dos pacientes dos grupos SSH e SSI.
MRC
n
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
Pré
3
4
3
2
4
4
2
2
4
2
3
3
4
3
3
3
2
4
4
4
4
3
3
2
2
4
4
3
3
2
Pós
2
3
2
2
3
3
2
2
4
2
3
3
3
2
2
2
1
3
2
2
3
2
3
1
2
2
2
2
2
1
Grupo SSH
TC6
Pré
Pós
160
200
160
220
260
300
360
420
400
440
80
120
280
320
200
240
160
200
60
120
80
120
120
160
60
100
140
200
300
360
300
340
120
200
180
220
200
300
120
180
240
300
80
120
320
400
240
360
320
340
120
160
180
220
180
320
180
260
240
300
Diferença Efeitos adv.
40
não
não
60
não
40
não
60
não
40
não
40
não
40
não
40
não
40
não
60
não
40
não
40
não
40
não
60
não
60
não
40
não
60
não
40
não
100
não
60
não
60
não
40
não
80
não
120
não
20
não
40
não
40
não
140
não
80
não
60
50
MRC
n
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
Pré
4
3
3
4
3
3
3
3
4
2
3
4
4
3
4
4
2
4
4
4
3
4
3
4
4
4
3
4
2
2
4
3
4
4
Pós
2
1
2
3
2
3
2
2
2
1
2
2
3
2
2
4
2
3
3
2
1
4
2
2
2
2
1
3
1
1
2
2
4
4
Grupo SSI
TC6
Pré
Pós
127
240
360
560
180
420
320
638
300
560
180
360
240
480
320
420
260
460
320
500
320
460
340
580
200
560
204
520
120
380
100
260
480
580
140
420
320
620
320
500
320
420
120
170
100
260
180
440
200
520
320
560
320
443
220
500
320
440
160
240
180
360
180
520
180
220
120
400
Diferença Efeitos adv.
não
113
não
200
não
240
não
318
não
260
não
180
não
240
não
100
não
200
não
180
não
140
não
240
não
360
não
316
não
260
não
160
não
100
não
280
não
300
não
180
não
100
não
50
não
160
não
260
não
320
não
240
não
123
não
280
não
120
não
80
não
180
não
340
não
40
não
280
51
5.2 – Valores individuais para os domínios do SF-36 dos pacientes dos grupos SSH e SSI.
CF
n
Pré
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
35 60
0 60
5
5
10 60
25 30
0 45
55 70
35 60
0 30
35 60
20 55
30 70
30 70
5
5
35 45
55 100
35 75
20 50
35 55
60 65
25 30
35 75
60 75
55 70
20 70
5
5
60 65
20 70
35 40
20 57
0
0
0
0
0
50
50
0
0
0
25
25
25
0
0
75
0
75
25
75
0
0
50
50
75
0
75
75
25
0
AF
Dor
Pós
Pré
0
10 22
100 40 104
15 21 31
0
62 84
0
64 64
100 70 60
60 61 61
0
10 22
0
41 62
0
10 22
25 21 31
25 84 84
25 84 84
15 21 31
0
72 84
100 100 100
50 51 52
100 41 52
25 51 51
100 100 100
0
64 64
50 51 52
100 31 52
50 61 61
100 71 100
15 21 31
100 100 100
100 71 100
25 51 74
100 52 41
EG
Grupo SSH
Vit.
Pós
0
50
40
40
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