Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e Síntese
Heterocíclos Saturados
Exemplos de heterocíclos saturados
1
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos Saturados: Reactividade e síntese
Unidades representativas
O
oxirane
S
thiirane
O
oxetane
S
thietane
O
O
tetrahydrofuran
(THF)
tetrahydro-2H-pyran
(Tetrahydropyran)
S
S
tetrahydrothiophene
tetrahydro-2H-thiopyran
2
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos Saturados: Reactividade e síntese
Heterocíclos contendo átomo(s) de N são mais básicos e nucleófilos
3
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos Saturados: Reactividade e síntese
Heterocíclos de anéis pequenos sofrem abertura mais facilmente
4
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos Saturados: Reactividade e síntese
Formação de heterocíclos saturados por ciclização intramolecular
5
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos Saturados: Reactividade e síntese
Formação de heterocíclos saturados por ciclização intramolecular
6
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Formação de heterocíclos insaturados (pirroles)
Ciclização de compostos 1,4-dicarbonílicos (síntese de Paal-Knorr)
Mecanismo
Exemplo: Síntese do antibiótico roseophilin (Trost et al; J. Am :Chem. Soc, 2000, 122, 3801).
7
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Formação de heterocíclos insaturados (furanos)
Ciclização de compostos 1,4-dicarbonílicos (síntese de Paal-Knorr)
Mecanismo
Passo lento
Exemplos:
F. Stauffer, R. Neier, Org. Lett., 2000, 2, 3535-3537
Hart et al. J. Org. Chem. 1982, 47, 4370,
8
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Formação de heterocíclos insaturados (tiofenos)
Ciclização de compostos 1,4-dicarbonílicos (síntese de Paal-Knorr )
Mecanismo (duas possibilidades em aberto)
Exemplos:
G. Minetto, L. F. Raveglia, A. Sega, M. Taddei, Eur. J. Org. Chem., 2005, 5277-5288
Z. Kaleta, B. T Makowski, T. Soos, R. Dembinski, Org. Lett., 2006, 8, 1625-1628
9
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Formação de heterocíclos insaturados (piridinas)
Reacção de quatro componentes (síntese de Hantzsch )
retro-síntese
Reacção
Mecanismo
1
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Formação de heterocíclos insaturados (piridinas)
Reacção de quatro componentes (síntese de Hantzsch ): Passo de oxidação
1
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Formação de heterocíclos insaturados (piridinas)
Síntese de Hantzsch
Exemplos e importância das di-hidropiridinas
L.-M. Wang, et al. Tetrahedron, 2005, 61, 1539-1543
O. De Paolis, J. Baffoe, S. M. Landge, B. Török, Synthesis, 2008, 3423-3428
1
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Sintese de piridinas a partir de 1,5-dicetonas
Sintese de piridinas por ciclização de aldol
1
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Formação de heterocíclos insaturados (piridinas)
Síntese de Hantzsch
Exemplos e importância das di-hidropiridinas
1
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Importância das di-hidropiridinas na natureza
1
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Formação de pirazoles e piridazinas a partir de compostos dicarbonílicos
piridazinas
di-hidropiridazolona
1
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Formação de pirimidinas a partir de compostos 1,3-dicarbonílicos
Estratégia
antibiótico
Síntese
1
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Formação de isoxazoles e tetrazoles por cicloadição
Intermolecular: mistura de isoxazoles isómeros
Intramolecular: só um isómero
Ex. Aplicação na síntese da Indomethacin (anti-inflamatório não-esteróide)
1
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
1,2,3-triazoles: uma metodologia click chemistry obtida por cicloadição
Example: Drug discovery of HIV protease inhibitors (Sharpless et al. Drug Discovery Today, 2003,
8, 1128)
1
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Preparação de indóis através da síntese de Ficher
Mecanismo
Outras alternativas: ex. Buchwald et al. (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6621)
2
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Preparação de quinolinas
2
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Algumas transformações de heterocíclos por reacções de substituição
• Piridina é pouco reactiva a substituições electrofílicas aromáticas
2
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Algumas transformações de heterocíclos por reacções de substituição
• Piridina é pouco reactiva a substituições electrofílicas aromáticas
• Catalisador eficiente em reacções de acilação
DMAP: Um catalisador único
2
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Algumas transformações de heterocíclos por reacções de substituição
• Piridinas com grupos doadores já são reactivas a substituições electrofílicas
aromáticas
Exemplo
• Óxidos de piridinas já são reactivas a
substituições electrofílicas aromáticas
Exemplo: Nitração
2
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Algumas transformações de heterocíclos por reacções de substituição
• Piridina é reactiva a substituições nucleofílicas aromáticas
Exemplos
2
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Algumas transformações de heterocíclos por reacções de substituição
• Óxido de piridina também é reactiva a substituições nucleofílicas aromáticas
2
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Algumas transformações de heterocíclos por reacções de substituição
Heterocíclos de cinco átomos são reactivos a substituições electrofílicas aromáticas
2
C2
E
3
a)
Z
E
E
a)
C3
2
E
Z
H
H
Z
Z=NH Pirrole
Z=O Furano
Z=S Tiofeno
Z
H
b)
2
1
b)
2
E
E
H
Z
E
Z
E
Mais favorável
H
3
2
3
Z
vPirrole>vFurano >vTiofeno >vBenzeno
2
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Algumas transformações de heterocíclos por reacções de substituição
Heterocíclos de cinco átomos são reactivos a substituições electrofílicas aromáticas
Exemplos
2
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Algumas transformações de heterocíclos por reacções de substituição
Heterocíclos de cinco átomos são reactivos a substituições electrofílicas aromáticas
Exemplos: Reacção de Vilsmeier
H2O
2
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Cicloadições (Diels-Alder) com heterocíclos
a-pirona
3
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Substituição electrofílica aromática em heterocíclos bicíclicos
indole
manutenção de
aromaticidade
perda de
aromaticidade
3
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Substituição electrofílica aromática em heterocíclos bicíclicos
Exemplos
informação adicional
mecanismo
3
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Reactividade e síntese
Substituição electrofílica aromática em heterocíclos bicíclicos
E
E
Quinolina
+
N
N
N
anel mais
reactivo
E
E
E
Isoquinolina
N
anel mais
reactivo
+
N
N
E
Exemplo
3
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Uma companhia ao longo da formação
em ciências farmacêuticas
3
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Uma companhia ao longo da formação
em ciências farmacêuticas
3
Heterocíclos
Química Farmacêutica I
Heterocíclos: Uma companhia ao longo da formação
em ciências farmacêuticas
E MUITOS, MUITOS MAIS!!!!
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